Capítulo 11_ Farmacodinamia

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Farmacología general. Una guía de estudio
Capítulo 11: Farmacodinamia
Jorge Andrade Sierra; Celina Mora Hernández
Introducción
Se conoce como farmacodinamia al estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción para efectuarlos, es
decir, los efectos del fármaco en el organismo.1-2
Desarrollo histórico
En el avance del conocimiento científico desde que las personas comenzaron a utilizar sustancias exógenas para modificar funciones orgánicas —cabe
mencionar el opio como analgésico o el curare para la cacería y herramienta de guerra. En el transcurso del tiempo se han postulado aportaciones
entre las que es factible mencionar las siguientes:
En 1806 cuando Friederich Wilhelm aisló el elemento narcótico del opio.
En 1841 James Blake declara que los medicamentos son eficaces sólo cuando alcanzan un tejido sensible.
En 1878 John Langley acuñó el término “sustancia receptora” y en 1909 Paul Ehrlich concibió el concepto de “receptor”, ambos aludiendo al
componente al cual se une un fármaco para llevar a cabo su efecto.
En 1954 Ariëns describió la “actividad intrínseca”.
En 1956 Stephenson impulsó el concepto de “estímulo respuesta”.
En 1957 Gadum y Schild hablaron sobre “conformación del antagonismo”.
En 1966 Furchgott publicó la importancia de la “curva de concentración”.
Más recientemente, en el año 2005, Limbird impulsó los “principios de la farmacología de los receptores”.
De esa manera muy somera se delinean las grandes aportaciones científicas en la farmacología, sin dejar de lado a todos los investigadores que han
aportado de incontables maneras al conocimiento actual en este campo (figura 11-1).
Figura 11-1.
Línea del tiempo, avances principales en farmacología.
Generalidades
Las acciones farmacológicas se llevan a cabo mediante las interacciones de los fármacos con sus receptores, entendido por “receptor” a aquellas
macromoléculas celulares con las que el fármaco se une para iniciar sus efectos y provocar una respuesta. Es fundamental hacer notar que los
fármacos no crean efectos ni funciones nuevas, tan sólo modulan las funciones fisiológicas intrínsecas de una célula, tejido u órgano. Asimismo, el
órgano en el que se produce la acción cuyo efecto se mide se designa como “efector”.1-2
Modelo unión fármaco-receptor
La fracción de receptores en cado estado (libre o unido) depende de la constante de disociación (Kd), una propiedad intrínseca del complejo fármaco-
receptor. Es preciso considerar que puede darse un aumento en el efecto de un fármaco por un aumento en la concentración tanto del ligando como
del receptor.2
Donde:
L, ligando (fármaco); R, receptor libre; LR, complejo formado por el fármaco y receptor unidos.
Relación dosis-respuesta
La dinámica de un fármaco puede cuantificarse mediante la relación entre la dosis (concentración) del fármaco y la respuesta del organismo
(paciente) a ese fármaco.2 En donde esta relación dosis-respuesta corresponde de manera estrecha a la unión fármaco-receptor, es decir, la respuesta
a un fármaco es proporcional a la concentración de receptores unidos al mismo. Dicha relación puede ser cuantificada a través de las conocidas
curvas dosis respuesta graduales (efector de varias dosis de fármaco en un individuo) o cuantales (efecto de varias dosis de un fármaco en una
población).2
Interacciones fármaco-receptor
Las propiedades de los fármacos obedecen a los efectos que ejercen sobre el estado estructural de sus receptores (activo o inactivo), que suelen estar
en equilibrio reversible (figura 11-2).1-5
Figura 11-2.
Farmacodinamia. Interacción del fármaco con su receptor fisiológico y respuesta de acción y efecto al estímulo.
Receptores farmacológicos
Las proteínas constituyen el grupo más amplio de receptores farmacológicos (entre ellos se encuentran receptores de hormonas, factores de
crecimiento, factores de transcripción, neurotransmisores, enzimas metabólicas o reguladores esenciales, de transporte, glucoproteínas
secretadoras y estructurales, etc.).1
Los fármacos son selectivos a receptores de ligandos reguladores endógenos que, al unirse a ellos de una manera especializada, identifican y
reaccionan con moléculas de señalización con gran selectividad. De acuerdo con su efecto con el receptor, los fármacos se clasifican en agonistas,
antagonistas, agonistas parciales y agonistas inversos.1-6
Las interacciones fármaco-receptor suelen ocurrir de manera iónica, por enlaces de hidrógeno, hidrófobas, uniones de van der Waals, enlaces
covalentes, entre otras.1-6
Ya que los fármacos actúan al alterar las actividades de sus receptores, el sitio y el grado de acción de un medicamento dependen de la localización y
capacidad funcional de dichos receptores. La localización selectiva de la acción medicamentosa dentro del cuerpo humano no depende
obligatoriamente de la distribución selectiva de los fármacos.
Además, los efectos farmacológicos dependen de su actividad termodinámica —que es la reactividad química de una sustancia a una
concentración determinada— y tiene relación directa con la saturación relativa del medicamento —la relación existente entre la concentración
necesaria para producir un efecto y la concentración con la que se satura el medio líquido—. Y por su afinidad solidez de la interacción reversible
entre un fármaco y su receptor, con base en su constante de disociación. La afinidad de un medicamento y la actividad intrínseca del receptor
dependen de la estructura química, y con cualquier modificación en ella puede tener efectos profundos sobre las propiedades farmacocinéticas de los
fármacos (figura 11-3).1-3
Figura 11-3.
Mecanismo de acción de los fármacos. Acción y efecto.
Receptores de moléculas reguladoras
La función de los receptores fisiológicos consiste en la unión al ligando apropiado y la consecuente propagación de su señal reguladora en la célula
blanco (figura 11-4).
Figura 11-4.
La propagación de la señal para llevar a cabo el efecto farmacológico ocurre mediante la unión del fármaco con su receptor fisiológico y la respuesta
efectuada mediante la transducción de señales. En el sitio de unión fármaco-receptor existen dos dominios, el de unión con el ligando y el efector. El
primero dependiente del medicamento y el segundo de la macromolécula receptora.
Las proteínas efectoras, con capacidad enzimática o trasportadora, son las responsables de crear, desplazar o degradar un metabolito o ion
(segundo mensajero) para lograr el efecto deseado. Los segundos mensajeros llevan la información al lugar blanco y sus acciones intracelulares
están limitadas por la competimentalización, llamada así a la ubicación selectiva de receptor-transductor-efector-complejos que interrumpen la
señal.1-3
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas pertenecen a familias de las cuales se tiene conocimiento acerca de las estructuras de los
dominios de unión con ligandos y de los dominios efectores, así como de la forma en que la unión con agonistas influye en la actividad reguladora.1,3
Los receptores fisiológicos actúan por mecanismos catalíticos, con lo que logran ser amplificadores de señal bioquímica. Es posible que tengan dos
configuraciones: activa e inactiva. Cuando estos estados se encuentran en equilibrio y predomina el estado inactivo en ausencia de un fármaco, la
emisión basal de señales será reducida. La señalización puede estar mediada por segundos mensajeros cuya función es iniciar las señales celulares
a través de una vía bioquímica específica.
La magnitud en la que el equilibrio se desvía hacia el sitio activo depende de la afinidad relativa del fármaco por alguna de estas dos configuraciones.
De esta manera, es factible clasificar a los fármacos de acuerdo con el efecto fisiológico que producen.1-5
Agonista.
Fármaco que al unirse a su receptor favorece una mayor afinidad por la configuración activa.
Agonista parcial.
Fármaco cuya afinidad es ligeramente mayorpor la configuración activa que por la inactiva. El fármaco se une a un receptor en su sitio activo pero sólo
se produce una respuesta parcial, aun cuando todos los receptores estén ocupados por el agonista. Como los agonistas parciales y completos se unen
al mismo sitio de un receptor, un agonista parcial puede reducir la respuesta que produce un agonista completo (agonista parcial puede actuar como
antagonista competitivo).
Agonista inverso.
Fármaco que posee afinidad mayoritaria por la configuración inactiva por receptor, produce un efecto opuesto al del agonista. Este agonista suele
suprimir la actividad intrínseca (constitutiva) del receptor libre (sin ocupar).
Antagonista o compuesto inactivo.
Misma afinidad por las configuraciones activas e inactivas y, por tanto, no modificará el equilibrio de activación y actuará como antagonista
competitivo de cualquier compuesto (cuadro 11-1).
Cuadro 11-1.
Regulación de la actividad de un receptor con fármacos selectivos para la configuración.
Fármaco Configuración activa Configuración inactiva Efecto
Agonista +++ 0 Activación del receptor
Agonista parcial ++ + Menor magnitud en activación del receptor
Agonista inverso 0 +++ Opuesto al agonista (inactivación del receptor)
Antagonista o inactivo + + Antagonista de cualquier compuesto (bloqueo del receptor)
Los antagonistas se dividen en los antagonistas de receptores y de no receptores. Un antagonista de receptores (reversibles e irreversibles) se
une tanto al sitio activo (sitio de unión del agonista) como a un sitio alostérico de un receptor. La unión de un antagonista al sitio activo evita la unión
de un agonista al receptor, mientras que la unión de un antagonista a un sitio alostérico altera la constante de disociación de unión del agonista o
evita el cambio conformacional necesario para la activación del receptor.2 Los antagonistas de no receptores (químicos y fisiológicos); no se
unen al mismo receptor que un agonista, pero aún así inhibe la capacidad de un agonista de iniciar su respuesta.2,6
Clasificación de antagonistas
Los antagonistas también son conocidos como competitivos y no competitivos (figura 11-5).2 Los antagonistas competitivos (reversible) se unen
de forma reversible al sitio activo de un receptor, sin embargo, contrario al agonista, éste no estabiliza la conformación necesaria para la activación de
un receptor, pero sí impide que un agonista se una a su receptor, al tiempo que mantiene al receptor en la conformación inactiva. Los antagonistas
no competitivos (irreversible) pueden unirse tanto al sitio activo como a un sitio alostérico de un receptor; este tipo de antagonista que se une al
sitio activo puede hacerlo mediante enlaces covalentes o una afinidad muy alta, una unión irreversible.2-6 La acción de un antagonista alostérico no
competitivo consiste en evitar que el receptor se active, incluso cuando el agonista esté unido al sitio activo del receptor. Ese tipo de antagonismo
muestra un antagonismo independientemente de la reversibilidad de su unión, ya que dicho antagonista no actúa compitiendo con el agonista por la
unión al sitio activo, sino que evita la activación del receptor (cuadro 11-2).
Figura 11-5.
Clasificación de los antagonistas.
Cuadro 11-2.
Ejemplos de antagonismos.
Fármaco Enlaces U n i ó n Fármaco
Antagonista de no receptores
Químico
Fisiológico
No covalente Reversible Protamina
Antagonista no competitivo Covalente Irreversible Ácido acetilsalicílico
Antagonista competitivo No covalente Reversible Estatinas
Familias estructurales y funcionales de receptores fisiológicos
El cuadro 11-3 muestra un panorama general de estas familias.
Cuadro 11-3.
Familias funcionales y estructurales de los receptores fisiológicos.1, 7, 9- 1 3
F A M I L I A Cinasas Proteasas Canales iónicos
RECEPTOR Factor de crecimiento epidérmico
Factor de neurocrecimiento
Receptor de la hormona de crecimiento
Receptor antigénico de subunidades múltiples
en los linfocitos T y B
Receptor del interferón gamma
Receptor a base de fosfatasas de tirosina
Receptor del péptido natriurético auricular
Péptidos guanilina y uroguanilina
Enzima convertidora de necrosis
tumoral alfa (TACE)
Enzima convertidora de angiotensina
(ACE)
Endopeptidasa neutra (sustancia P)
Trombina/catepsina G (receptor
plaquetario 1-PAR1)
Receptor colinérgico nicotínico
Ácido aminobutírico gamma A
Receptores del glutamato,
aspartato y glicina
Receptor de la sulfonilurea
F A M I L I A Receptores l igados a proteína G Factores de transcripción Segundos mensajeros
citoplasmáticos
RECEPTOR Aminas biógenas, eicosanoides Receptores de hormonas
esteroideas
Hormona tiroidea
Vitamina D y retinoides
AMPc
GMPc
ADP-ribosa cíclica
Calcio
Fosfatos de inositol
DAG
Óxido nítrico
Receptores 7 trasmembrana (ligados a proteínas G)
Es la familia más grande de receptores y es el sitio más común de acción de las drogas terapéuticas (figura 11-6). Son receptores proteicos de
superficie celular llamados 7 transmembranales (7TM) (por sus 7 regiones trasmembrana conectadas por asas intracelulares), también conocidos
como receptores acoplados a proteínas G porque sus señales son activadas por proteínas G heterotriméricas. La importancia del conocimiento del
mecanismo de acción de esta superfamilia de receptores no sólo radica en que trasmite señales químicas en diferentes tipos celulares sino que cerca
de 40% de la señalización de los fármacos es por esta vía. Además, son los receptores más investigados por la industria farmacéutica.7-8
Figura 11-6.
Familia de receptores 7TM7.
En general se describen tres familias, catalogadas como A B y C, las cuales tienen una similitud en 25% de su secuencia de aminoácidos en la región
central trasmembranal. De éstos, la familia A es el grupo más grande e incluye receptores para la luz como la (rhodopsina) y Ad (receptores B) y otros
más (subgrupos olfatorios) y +200 no olfatorios que reconocen 80 distintos ligandos.
La familia B contiene sólo 25 miembros (receptores de la familia de hormonas peptídicas GI (secretina, glucagón, PIV y hormona liberadora de
hormona de crecimiento, de ACTH y PTH, calcitonina) y receptores beta que se acoplan a la activación del efector Ad a través de Gs.7
La familia C también es pequeña y contiene al receptor del glutamato, GABAB y el receptor sensible al calcio, como también algunos receptores de
sabores. Toda esta familia tiene una gran terminación amino extracelular que es crucial para la unión del ligando y su activación.7, 9
Dichos receptores ligados a proteína G son transductores de señal que llevan información desde el receptor hasta una o más proteínas efectoras. En la
actualidad han sido clonadas 18 subunidades alfa, 6 subunidades beta distintas y 12 subunidades gamma (codificados por genes separados) que
difieren entre sí, lo cual sugiere que podrían existir más de 2 000 combinaciones de estas tres subunidades. En la membrana plasmática forman un
complejo de siete hélices alfa, responden a los agonistas iniciando la fijación de GTP a la subunidad alfa de la proteína G y así activar a la proteína
efectora.7,9,10
Las proteínas G se clasifican por sus subunidades alfa y se les identifica por letras que se colocan como subíndices, por ejemplo, Gs (Gsα), Gi (Giα), Gq
(Gqα), y G12. Hay cuatro familias de alfa subunidades: Gs que estimulan Ad, Gi que inhiben la Ad como también activan los canales de potasio
internalizados acoplados a proteínas G (GIRK). Las Gq favorecen la activación de la fosfolipasa C y G12 favorecen la activación de Rho (GEF) factores de
intercambio de nucleótidos de guanina.7,9,10
Enzimas (cinasas y guanilciclasas)
Grupo más grande con actividad enzimática intrínseca, comprende a las cinasas de la superficie celular, carecen de dominios enzimáticos
intracelulares, pero como respuesta los agonistas, ejercen sus efectos reguladores mediante la fosforilación de proteínas efectoras en la cara
membranal intracelular, de esta manera, modificando las actividades bioquímicas de un efectoro de sus interacciones con otras proteínas (la
fosforilación es la modificación proteica covalente reversible más común).1 El sistema de receptores del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)
compuesto por receptores tipos I y II, son un ejemplo típico de receptores del tipo serina/treonina cinasas, involucrados en la transducción de la señal
por vía de las smads, y los receptores tipo III, betaglucano y la endoglina, como receptores no señalizantes y cuya función aún no se conoce.11
Receptores activados por proteasas
Las proteasas unidas a las membranas plasmáticas fragmentan ligandos (receptores) en la superficie celular para iniciar o interrumpir la transmisión
de las señales. Los péptidos agonistas son procesados por proteólisis hasta activarse a nivel de sus receptores.1
Canales iónicos
Localizados en la membrana plasmática, a su unión con el ligando inducen cambios en el potencial de membrana celular o la composición iónica, lo
que permite el ingreso o salida celular de iones (Na+, K+ o Ca2+). Son muy selectivos para cada tipo de ion y la cinética de los canales es muy rápida
(milisegundos) consiste en la alternancia de estados de activación, inactivación y cierre. Esta cinética también puede ser regulada por la activación de
ciertos receptores asociados a proteína G que tienen por efector propio al canal iónico. No hay mediación de segundos mensajeros por ser un proceso
estrictamente de membranas (cuadro 11-4).1
Cuadro 11-4.
Canales iónicos.1- 2
Potasio
Dependiente de
voltaje
Dependiente de calcio De rectificación interna Operado
por el
ligando
Sensibles a ATP
Se cierra ante la
hiperpolarización
y la membrana
regresa al
potencial de
reposo
Aumentan la permeabilidad al potasio cuando
aumenta la concentración intracelular de calcio,
lo que establece una vinculación directa entre el
metabolismo de la célula y el potencial de
membrana
Es más difícil la salida del ion puesto
que está modulada por factores
internos regulados por proteínas G
Se activan
en
respuesta a
la unión de
sustratos al
ligando
Se activan ante el
descenso del ATP
intracelular. En células
musculares, nerviosas y
secretoras de insulina
Sodio
Dependiente de voltaje Epitelial
Su apertura produce despolarización de la membrana como mecanismo excitatorio de
células neuronales, miocárdicas, musculoesqueléticas, neuroendocrinas
En riñones, colon, pulmones y cerebro. Constan de tres
subunidades, a, b y g. La alfa transporta el sodio.
Calcio
Dependiente de voltaje Operado por el ligando Sensible al estiramiento
(L, T, N, P, Q y R)
Mantiene el potencial de acción, contribuye a la contracción,
liberación de neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento,
sinaptogénesis, osteogénesis, procesos de diferenciación celular,
hipertrofia y remodelado
Receptores para el ATP. Se activan en
respuesta a la unión de
determinados neurotransmisores u
otras moléculas. Importantes en la
transmisión sináptica
Responde ante el aumento de tamaño
intracelular que moviliza los
fosfolípidos membranales provocando
su activación
C l o r o
Dependiente de voltaje Operado por el ligando Controlado por cAMP
Dímero, ClC-1, que contribuye a la excitabilidad celular, transporte
transepitelial, regulación del volumen y del pH
Pentaméricos (p. ej., receptores para
el GABA o la glicina en el sistema
nervioso central)
El receptor CFTR, que se encuentra
anormal en la fibrosis quística
Dímero, ClC-1, que contribuye a la excitabilidad celular, transporte
transepitelial, regulación del volumen y del pH
Pentaméricos (p. ej., receptores para
el GABA o la glicina en el sistema
nervioso central)
El receptor CFTR, que se encuentra
anormal en la fibrosis quística
Factores de transcripción
Proteínas fijadores de DNA que regulan la transcripción de ciertos genes.1 Forman parte de la familia más grande de factores de la trascripción cuyos
miembros son regulados por la fosforilación, por su asociación con otras proteínas celulares o por su enlace a ciertos metabolitos o ligandos
reguladores de las células (proteínas de choque térmico).1, 12
Segundos mensajeros citoplasmáticos
Comprenden el monofosfato de adenosina cíclico, monofosfato de guanosina cíclico, bifosfato de adenosina-ribosa cíclica, calcio, fosfatos de inositol,
diacilglicerol y óxido nítrico.1
Regulación de receptores
Los receptores están sujetos a controles homeostáticos y de regulación, como la retroalimentación de su síntesis y degradación, modificación
covalente, vínculo con otras proteínas reguladores y cambio de lugar intracelular. La estimulación ininterrumpida por agonistas suele culminar en un
estado de desensibilización o estado resistente, que es la falta temporal de acceso del receptor agonista o es el resultado de un menor número de
receptores sintetizados y disponibles en la superficie celular.1-2,14
Existe una pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco, esta respuesta homeostática de protección celular a
una estimulación excesiva, crónica o aguda, puede ser debida a procesos patológicos o a consecuencia de una terapia farmacológica. La taquifilaxia
se produce cuando la desensibilización de receptores ocurre rápido (minutos) y con la misma velocidad con que se instaura, también cesa. Pero si es
un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar días en instaurarse, se habla del desarrollo de tolerancia (figura 11-7).1-5, 15
Figura 11-7.
Regulación de los receptores.
Acciones de fármacos no mediadas por receptores
Algunos medicamentos interactúan de modo específico con moléculas o iones pequeños que existen de manera fisiológica o patológica en el
organismo; otros son análogos estructurales de productos biológicos normales con los que pueden competir y modificar su función, dicha propiedad
se llama mecanismo de incorporación espuria.1, 3, 5
Fármacos, sus receptores y los efectos resultantes
La interacción fármaco-receptor se caracteriza por el enlace y por la generación de una respuesta. La teoría de la ocupación de los receptores expresa
que los efectos farmacológicos surgen a partir de la ocupación de los medicamentos en sus receptores, basado en la ley de acción de masas. Una
forma de representar este efecto es mediante la curva de dosis-respuesta, cuyas características básicas definen y cuantifican la actividad de un
fármaco y son forma sigmoidea, umbral, pendiente y asintonía máxima. El enlace del fármaco se rige por su afinidad determinada por fuerzas
químicas; de manera que los fármacos con alta afinidad son aquellos que a una concentración reducida despiertan una respuesta, y los de afinidad
baja necesitan mayor concentración para generar la reacción.1, 3
La generación de la respuesta es de acuerdo a la eficacia, definiéndose como la propiedad intrínseca de cada fármaco que define cuán adecuado es
en el agonista. Así, un medicamento con eficacia alta genera una respuesta agonista completa a cierta concentración y uno con eficacia menor en el
mismo receptor no proporciona una respuesta completa a cualquier dosis. El término de eficacia relativa se utiliza para comparar los efectos
generados de un fármaco comparado con otro actuando en el mismo receptor (figura 11-8).1-5
Figura 11-8.
La potencia depende de cuatro factores, dos relacionados con el sistema biológico y dos vinculados con la interacción fármaco-receptor.
El modelo ideal que describa la unión fármaco-receptor y sus consecuencias, es aquel que prediga el efecto del fármaco a nivel molecular, celular,
tisular (órganos) y del organismo (paciente).2, 15
Niveles de acción de los fármacos
A continuación se listan los diferentes niveles de acción de los fármacos (figura 11-9).
Figura 11-9.
Niveles de acción de los fármacos administrados.
Nivel molecular.
Se llama biofase al sitio de acción molecular de un fármaco, donde se llevan a cabo las interacciones entre las moléculas de los medicamentos y las
moléculas de los sistemas biológicos (receptores, enzimas, mecanismos de transporte ycomponentes moleculares del sistema genético).
Nivel subcelular.
Las acciones evaluadas en organelos o componentes subcelulares en los que se ubican los receptores involucrados a nivel molecular (membrana,
citosol, mitocondrias, microtúbulos, vesículas sinápticas, etc.).
Nivel celular.
La acción de un fármaco sobre las células que resultan afectadas por el mismo.
Nivel tisular.
Donde se ejecutan los efectos farmacológicos en los órganos o tejidos. Debe tenerse en cuenta que mecanismos autorregulatorios a nivel tisular
pueden modificar el efecto del fármaco apreciado en los niveles anteriores.
Nivel organísmico o sistémico.
El efecto se refleja en el organismo entero, su importancia además radica en que se pueden generar efectos colaterales apreciables a este nivel.
Nivel sociológico.
Las interacciones entre organismos pueden ser modificadas por la acción de los medicamentos y viceversa; los factores psicosociales podrán
modificar estos efectos con fines terapéuticos o no.
Referencias
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Mendoza-Patiño. Farmacología Médica . Edición 1:64–88. 2008.
Blade-Font. Apuntes sobre mecanismos de acción de fármacos . Instituto Politecnico Nacional. 1999.
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Capítulo 11: Farmacodinamia, Jorge Andrade Sierra; Celina Mora Hernández
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Jorge Andrade Sierra; Celina Mora Hernández
Introducción
Se conoce como farmacodinamia al estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción para efectuarlos, es
decir, los efectos del fármaco en el organismo.1-2
Desarrollo histórico
En el avance del conocimiento científico desde que las personas comenzaron a utilizar sustancias exógenas para modificar funciones orgánicas —cabe
mencionar el opio como analgésico o el curare para la cacería y herramienta de guerra. En el transcurso del tiempo se han postulado aportaciones
entre las que es factible mencionar las siguientes:
En 1806 cuando Friederich Wilhelm aisló el elemento narcótico del opio.
En 1841 James Blake declara que los medicamentos son eficaces sólo cuando alcanzan un tejido sensible.
En 1878 John Langley acuñó el término “sustancia receptora” y en 1909 Paul Ehrlich concibió el concepto de “receptor”, ambos aludiendo al
componente al cual se une un fármaco para llevar a cabo su efecto.
En 1954 Ariëns describió la “actividad intrínseca”.
En 1956 Stephenson impulsó el concepto de “estímulo respuesta”.
En 1957 Gadum y Schild hablaron sobre “conformación del antagonismo”.
En 1966 Furchgott publicó la importancia de la “curva de concentración”.
Más recientemente, en el año 2005, Limbird impulsó los “principios de la farmacología de los receptores”.
De esa manera muy somera se delinean las grandes aportaciones científicas en la farmacología, sin dejar de lado a todos los investigadores que han
aportado de incontables maneras al conocimiento actual en este campo (figura 11-1).
Figura 11-1.
Línea del tiempo, avances principales en farmacología.
Generalidades
Las acciones farmacológicas se llevan a cabo mediante las interacciones de los fármacos con sus receptores, entendido por “receptor” a aquellas
macromoléculas celulares con las que el fármaco se une para iniciar sus efectos y provocar una respuesta. Es fundamental hacer notar que los
fármacos no crean efectos ni funciones nuevas, tan sólo modulan las funciones fisiológicas intrínsecas de una célula, tejido u órgano. Asimismo, el
órgano en el que se produce la acción cuyo efecto se mide se designa como “efector”.1-2
Modelo unión fármaco-receptor
La fracción de receptores en cado estado (libre o unido) depende de la constante de disociación (Kd), una propiedad intrínseca del complejo fármaco-
receptor. Es preciso considerar que puede darse un aumento en el efecto de un fármaco por un aumento en la concentración tanto del ligando como
del receptor.2
Donde:
L, ligando (fármaco); R, receptor libre; LR, complejo formado por el fármaco y receptor unidos.
Relación dosis-respuesta
La dinámica de un fármaco puede cuantificarse mediante la relación entre la dosis (concentración) del fármaco y la respuesta del organismo
(paciente) a ese fármaco.2 En donde esta relación dosis-respuesta corresponde de manera estrecha a la unión fármaco-receptor, es decir, la respuesta
a un fármaco es proporcional a la concentración de receptores unidos al mismo. Dicha relación puede ser cuantificada a través de las conocidas
curvas dosis respuesta graduales (efector de varias dosis de fármaco en un individuo) o cuantales (efecto de varias dosis de un fármaco en una
población).2
Interacciones fármaco-receptor
Las propiedades de los fármacos obedecen a los efectos que ejercen sobre el estado estructural de sus receptores (activo o inactivo), que suelen estar
en equilibrio reversible (figura 11-2).1-5
Figura 11-2.
Farmacodinamia. Interacción del fármaco con su receptor fisiológico y respuesta de acción y efecto al estímulo.
Receptores farmacológicos
Las proteínas constituyen el grupo más amplio de receptores farmacológicos (entre ellos se encuentran receptores de hormonas, factores de
crecimiento, factores de transcripción, neurotransmisores, enzimas metabólicas o reguladores esenciales, de transporte, glucoproteínas
secretadoras y estructurales, etc.).1
Los fármacos son selectivos a receptores de ligandos reguladores endógenos que, al unirse a ellos de una manera especializada, identifican y
reaccionan con moléculas de señalizacióncon gran selectividad. De acuerdo con su efecto con el receptor, los fármacos se clasifican en agonistas,
antagonistas, agonistas parciales y agonistas inversos.1-6
Las interacciones fármaco-receptor suelen ocurrir de manera iónica, por enlaces de hidrógeno, hidrófobas, uniones de van der Waals, enlaces
covalentes, entre otras.1-6
Ya que los fármacos actúan al alterar las actividades de sus receptores, el sitio y el grado de acción de un medicamento dependen de la localización y
capacidad funcional de dichos receptores. La localización selectiva de la acción medicamentosa dentro del cuerpo humano no depende
obligatoriamente de la distribución selectiva de los fármacos.
Además, los efectos farmacológicos dependen de su actividad termodinámica —que es la reactividad química de una sustancia a una
concentración determinada— y tiene relación directa con la saturación relativa del medicamento —la relación existente entre la concentración
necesaria para producir un efecto y la concentración con la que se satura el medio líquido—. Y por su afinidad solidez de la interacción reversible
entre un fármaco y su receptor, con base en su constante de disociación. La afinidad de un medicamento y la actividad intrínseca del receptor
dependen de la estructura química, y con cualquier modificación en ella puede tener efectos profundos sobre las propiedades farmacocinéticas de los
fármacos (figura 11-3).1-3
Figura 11-3.
Mecanismo de acción de los fármacos. Acción y efecto.
Receptores de moléculas reguladoras
La función de los receptores fisiológicos consiste en la unión al ligando apropiado y la consecuente propagación de su señal reguladora en la célula
blanco (figura 11-4).
Figura 11-4.
La propagación de la señal para llevar a cabo el efecto farmacológico ocurre mediante la unión del fármaco con su receptor fisiológico y la respuesta
efectuada mediante la transducción de señales. En el sitio de unión fármaco-receptor existen dos dominios, el de unión con el ligando y el efector. El
primero dependiente del medicamento y el segundo de la macromolécula receptora.
Las proteínas efectoras, con capacidad enzimática o trasportadora, son las responsables de crear, desplazar o degradar un metabolito o ion
(segundo mensajero) para lograr el efecto deseado. Los segundos mensajeros llevan la información al lugar blanco y sus acciones intracelulares
están limitadas por la competimentalización, llamada así a la ubicación selectiva de receptor-transductor-efector-complejos que interrumpen la
señal.1-3
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas pertenecen a familias de las cuales se tiene conocimiento acerca de las estructuras de los
dominios de unión con ligandos y de los dominios efectores, así como de la forma en que la unión con agonistas influye en la actividad reguladora.1,3
Los receptores fisiológicos actúan por mecanismos catalíticos, con lo que logran ser amplificadores de señal bioquímica. Es posible que tengan dos
configuraciones: activa e inactiva. Cuando estos estados se encuentran en equilibrio y predomina el estado inactivo en ausencia de un fármaco, la
emisión basal de señales será reducida. La señalización puede estar mediada por segundos mensajeros cuya función es iniciar las señales celulares
a través de una vía bioquímica específica.
La magnitud en la que el equilibrio se desvía hacia el sitio activo depende de la afinidad relativa del fármaco por alguna de estas dos configuraciones.
De esta manera, es factible clasificar a los fármacos de acuerdo con el efecto fisiológico que producen.1-5
Agonista.
Fármaco que al unirse a su receptor favorece una mayor afinidad por la configuración activa.
Agonista parcial.
Fármaco cuya afinidad es ligeramente mayor por la configuración activa que por la inactiva. El fármaco se une a un receptor en su sitio activo pero sólo
se produce una respuesta parcial, aun cuando todos los receptores estén ocupados por el agonista. Como los agonistas parciales y completos se unen
al mismo sitio de un receptor, un agonista parcial puede reducir la respuesta que produce un agonista completo (agonista parcial puede actuar como
antagonista competitivo).
Agonista inverso.
Fármaco que posee afinidad mayoritaria por la configuración inactiva por receptor, produce un efecto opuesto al del agonista. Este agonista suele
suprimir la actividad intrínseca (constitutiva) del receptor libre (sin ocupar).
Antagonista o compuesto inactivo.
Misma afinidad por las configuraciones activas e inactivas y, por tanto, no modificará el equilibrio de activación y actuará como antagonista
competitivo de cualquier compuesto (cuadro 11-1).
Cuadro 11-1.
Regulación de la actividad de un receptor con fármacos selectivos para la configuración.
Fármaco Configuración activa Configuración inactiva Efecto
Agonista +++ 0 Activación del receptor
Agonista parcial ++ + Menor magnitud en activación del receptor
Agonista inverso 0 +++ Opuesto al agonista (inactivación del receptor)
Antagonista o inactivo + + Antagonista de cualquier compuesto (bloqueo del receptor)
Los antagonistas se dividen en los antagonistas de receptores y de no receptores. Un antagonista de receptores (reversibles e irreversibles) se
une tanto al sitio activo (sitio de unión del agonista) como a un sitio alostérico de un receptor. La unión de un antagonista al sitio activo evita la unión
de un agonista al receptor, mientras que la unión de un antagonista a un sitio alostérico altera la constante de disociación de unión del agonista o
evita el cambio conformacional necesario para la activación del receptor.2 Los antagonistas de no receptores (químicos y fisiológicos); no se
unen al mismo receptor que un agonista, pero aún así inhibe la capacidad de un agonista de iniciar su respuesta.2,6
Clasificación de antagonistas
Los antagonistas también son conocidos como competitivos y no competitivos (figura 11-5).2 Los antagonistas competitivos (reversible) se unen
de forma reversible al sitio activo de un receptor, sin embargo, contrario al agonista, éste no estabiliza la conformación necesaria para la activación de
un receptor, pero sí impide que un agonista se una a su receptor, al tiempo que mantiene al receptor en la conformación inactiva. Los antagonistas
no competitivos (irreversible) pueden unirse tanto al sitio activo como a un sitio alostérico de un receptor; este tipo de antagonista que se une al
sitio activo puede hacerlo mediante enlaces covalentes o una afinidad muy alta, una unión irreversible.2-6 La acción de un antagonista alostérico no
competitivo consiste en evitar que el receptor se active, incluso cuando el agonista esté unido al sitio activo del receptor. Ese tipo de antagonismo
muestra un antagonismo independientemente de la reversibilidad de su unión, ya que dicho antagonista no actúa compitiendo con el agonista por la
unión al sitio activo, sino que evita la activación del receptor (cuadro 11-2).
Figura 11-5.
Clasificación de los antagonistas.
Cuadro 11-2.
Ejemplos de antagonismos.
Fármaco Enlaces U n i ó n Fármaco
Antagonista de no receptores
Químico
Fisiológico
No covalente Reversible Protamina
Antagonista no competitivo Covalente Irreversible Ácido acetilsalicílico
Antagonista competitivo No covalente Reversible Estatinas
Familias estructurales y funcionales de receptores fisiológicos
El cuadro 11-3 muestra un panorama general de estas familias.
Cuadro 11-3.
Familias funcionales y estructurales de los receptores fisiológicos.1, 7, 9- 1 3
F A M I L I A Cinasas Proteasas Canales iónicos
RECEPTOR Factor de crecimiento epidérmico
Factor de neurocrecimiento
Receptor de la hormona de crecimiento
Receptor antigénico de subunidades múltiples
en los linfocitos T y B
Receptor del interferón gamma
Receptor a base de fosfatasas de tirosina
Receptor del péptido natriurético auricular
Péptidos guanilina y uroguanilina
Enzima convertidora de necrosis
tumoral alfa (TACE)
Enzima convertidora de angiotensina
(ACE)
Endopeptidasa neutra (sustancia P)
Trombina/catepsina G (receptorplaquetario 1-PAR1)
Receptor colinérgico nicotínico
Ácido aminobutírico gamma A
Receptores del glutamato,
aspartato y glicina
Receptor de la sulfonilurea
F A M I L I A Receptores l igados a proteína G Factores de transcripción Segundos mensajeros
citoplasmáticos
RECEPTOR Aminas biógenas, eicosanoides Receptores de hormonas
esteroideas
Hormona tiroidea
Vitamina D y retinoides
AMPc
GMPc
ADP-ribosa cíclica
Calcio
Fosfatos de inositol
DAG
Óxido nítrico
Receptores 7 trasmembrana (ligados a proteínas G)
Es la familia más grande de receptores y es el sitio más común de acción de las drogas terapéuticas (figura 11-6). Son receptores proteicos de
superficie celular llamados 7 transmembranales (7TM) (por sus 7 regiones trasmembrana conectadas por asas intracelulares), también conocidos
como receptores acoplados a proteínas G porque sus señales son activadas por proteínas G heterotriméricas. La importancia del conocimiento del
mecanismo de acción de esta superfamilia de receptores no sólo radica en que trasmite señales químicas en diferentes tipos celulares sino que cerca
de 40% de la señalización de los fármacos es por esta vía. Además, son los receptores más investigados por la industria farmacéutica.7-8
Figura 11-6.
Familia de receptores 7TM7.
En general se describen tres familias, catalogadas como A B y C, las cuales tienen una similitud en 25% de su secuencia de aminoácidos en la región
central trasmembranal. De éstos, la familia A es el grupo más grande e incluye receptores para la luz como la (rhodopsina) y Ad (receptores B) y otros
más (subgrupos olfatorios) y +200 no olfatorios que reconocen 80 distintos ligandos.
La familia B contiene sólo 25 miembros (receptores de la familia de hormonas peptídicas GI (secretina, glucagón, PIV y hormona liberadora de
hormona de crecimiento, de ACTH y PTH, calcitonina) y receptores beta que se acoplan a la activación del efector Ad a través de Gs.7
La familia C también es pequeña y contiene al receptor del glutamato, GABAB y el receptor sensible al calcio, como también algunos receptores de
sabores. Toda esta familia tiene una gran terminación amino extracelular que es crucial para la unión del ligando y su activación.7, 9
Dichos receptores ligados a proteína G son transductores de señal que llevan información desde el receptor hasta una o más proteínas efectoras. En la
actualidad han sido clonadas 18 subunidades alfa, 6 subunidades beta distintas y 12 subunidades gamma (codificados por genes separados) que
difieren entre sí, lo cual sugiere que podrían existir más de 2 000 combinaciones de estas tres subunidades. En la membrana plasmática forman un
complejo de siete hélices alfa, responden a los agonistas iniciando la fijación de GTP a la subunidad alfa de la proteína G y así activar a la proteína
efectora.7,9,10
Las proteínas G se clasifican por sus subunidades alfa y se les identifica por letras que se colocan como subíndices, por ejemplo, Gs (Gsα), Gi (Giα), Gq
(Gqα), y G12. Hay cuatro familias de alfa subunidades: Gs que estimulan Ad, Gi que inhiben la Ad como también activan los canales de potasio
internalizados acoplados a proteínas G (GIRK). Las Gq favorecen la activación de la fosfolipasa C y G12 favorecen la activación de Rho (GEF) factores de
intercambio de nucleótidos de guanina.7,9,10
Enzimas (cinasas y guanilciclasas)
Grupo más grande con actividad enzimática intrínseca, comprende a las cinasas de la superficie celular, carecen de dominios enzimáticos
intracelulares, pero como respuesta los agonistas, ejercen sus efectos reguladores mediante la fosforilación de proteínas efectoras en la cara
membranal intracelular, de esta manera, modificando las actividades bioquímicas de un efector o de sus interacciones con otras proteínas (la
fosforilación es la modificación proteica covalente reversible más común).1 El sistema de receptores del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)
compuesto por receptores tipos I y II, son un ejemplo típico de receptores del tipo serina/treonina cinasas, involucrados en la transducción de la señal
por vía de las smads, y los receptores tipo III, betaglucano y la endoglina, como receptores no señalizantes y cuya función aún no se conoce.11
Receptores activados por proteasas
Las proteasas unidas a las membranas plasmáticas fragmentan ligandos (receptores) en la superficie celular para iniciar o interrumpir la transmisión
de las señales. Los péptidos agonistas son procesados por proteólisis hasta activarse a nivel de sus receptores.1
Canales iónicos
Localizados en la membrana plasmática, a su unión con el ligando inducen cambios en el potencial de membrana celular o la composición iónica, lo
que permite el ingreso o salida celular de iones (Na+, K+ o Ca2+). Son muy selectivos para cada tipo de ion y la cinética de los canales es muy rápida
(milisegundos) consiste en la alternancia de estados de activación, inactivación y cierre. Esta cinética también puede ser regulada por la activación de
ciertos receptores asociados a proteína G que tienen por efector propio al canal iónico. No hay mediación de segundos mensajeros por ser un proceso
estrictamente de membranas (cuadro 11-4).1
Cuadro 11-4.
Canales iónicos.1- 2
Potasio
Dependiente de
voltaje
Dependiente de calcio De rectificación interna Operado
por el
ligando
Sensibles a ATP
Se cierra ante la
hiperpolarización
y la membrana
regresa al
potencial de
reposo
Aumentan la permeabilidad al potasio cuando
aumenta la concentración intracelular de calcio,
lo que establece una vinculación directa entre el
metabolismo de la célula y el potencial de
membrana
Es más difícil la salida del ion puesto
que está modulada por factores
internos regulados por proteínas G
Se activan
en
respuesta a
la unión de
sustratos al
ligando
Se activan ante el
descenso del ATP
intracelular. En células
musculares, nerviosas y
secretoras de insulina
Sodio
Dependiente de voltaje Epitelial
Su apertura produce despolarización de la membrana como mecanismo excitatorio de
células neuronales, miocárdicas, musculoesqueléticas, neuroendocrinas
En riñones, colon, pulmones y cerebro. Constan de tres
subunidades, a, b y g. La alfa transporta el sodio.
Calcio
Dependiente de voltaje Operado por el ligando Sensible al estiramiento
(L, T, N, P, Q y R)
Mantiene el potencial de acción, contribuye a la contracción,
liberación de neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento,
sinaptogénesis, osteogénesis, procesos de diferenciación celular,
hipertrofia y remodelado
Receptores para el ATP. Se activan en
respuesta a la unión de
determinados neurotransmisores u
otras moléculas. Importantes en la
transmisión sináptica
Responde ante el aumento de tamaño
intracelular que moviliza los
fosfolípidos membranales provocando
su activación
C l o r o
Dependiente de voltaje Operado por el ligando Controlado por cAMP
Dímero, ClC-1, que contribuye a la excitabilidad celular, transporte
transepitelial, regulación del volumen y del pH
Pentaméricos (p. ej., receptores para
el GABA o la glicina en el sistema
nervioso central)
El receptor CFTR, que se encuentra
anormal en la fibrosis quística
Dímero, ClC-1, que contribuye a la excitabilidad celular, transporte
transepitelial, regulación del volumen y del pH
Pentaméricos (p. ej., receptores para
el GABA o la glicina en el sistema
nervioso central)
El receptor CFTR, que se encuentra
anormal en la fibrosis quística
Factores de transcripción
Proteínas fijadores de DNA que regulan la transcripción de ciertos genes.1 Forman parte de la familia más grande de factores de la trascripción cuyos
miembros son regulados por la fosforilación, por su asociación con otras proteínas celulares o por su enlace a ciertos metabolitos o ligandos
reguladores de las células (proteínas de choque térmico).1, 12
Segundos mensajeros citoplasmáticos
Comprenden el monofosfato de adenosina cíclico, monofosfato de guanosina cíclico, bifosfato de adenosina-ribosa cíclica, calcio, fosfatos de inositol,diacilglicerol y óxido nítrico.1
Regulación de receptores
Los receptores están sujetos a controles homeostáticos y de regulación, como la retroalimentación de su síntesis y degradación, modificación
covalente, vínculo con otras proteínas reguladores y cambio de lugar intracelular. La estimulación ininterrumpida por agonistas suele culminar en un
estado de desensibilización o estado resistente, que es la falta temporal de acceso del receptor agonista o es el resultado de un menor número de
receptores sintetizados y disponibles en la superficie celular.1-2,14
Existe una pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco, esta respuesta homeostática de protección celular a
una estimulación excesiva, crónica o aguda, puede ser debida a procesos patológicos o a consecuencia de una terapia farmacológica. La taquifilaxia
se produce cuando la desensibilización de receptores ocurre rápido (minutos) y con la misma velocidad con que se instaura, también cesa. Pero si es
un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar días en instaurarse, se habla del desarrollo de tolerancia (figura 11-7).1-5, 15
Figura 11-7.
Regulación de los receptores.
Acciones de fármacos no mediadas por receptores
Algunos medicamentos interactúan de modo específico con moléculas o iones pequeños que existen de manera fisiológica o patológica en el
organismo; otros son análogos estructurales de productos biológicos normales con los que pueden competir y modificar su función, dicha propiedad
se llama mecanismo de incorporación espuria.1, 3, 5
Fármacos, sus receptores y los efectos resultantes
La interacción fármaco-receptor se caracteriza por el enlace y por la generación de una respuesta. La teoría de la ocupación de los receptores expresa
que los efectos farmacológicos surgen a partir de la ocupación de los medicamentos en sus receptores, basado en la ley de acción de masas. Una
forma de representar este efecto es mediante la curva de dosis-respuesta, cuyas características básicas definen y cuantifican la actividad de un
fármaco y son forma sigmoidea, umbral, pendiente y asintonía máxima. El enlace del fármaco se rige por su afinidad determinada por fuerzas
químicas; de manera que los fármacos con alta afinidad son aquellos que a una concentración reducida despiertan una respuesta, y los de afinidad
baja necesitan mayor concentración para generar la reacción.1, 3
La generación de la respuesta es de acuerdo a la eficacia, definiéndose como la propiedad intrínseca de cada fármaco que define cuán adecuado es
en el agonista. Así, un medicamento con eficacia alta genera una respuesta agonista completa a cierta concentración y uno con eficacia menor en el
mismo receptor no proporciona una respuesta completa a cualquier dosis. El término de eficacia relativa se utiliza para comparar los efectos
generados de un fármaco comparado con otro actuando en el mismo receptor (figura 11-8).1-5
Figura 11-8.
La potencia depende de cuatro factores, dos relacionados con el sistema biológico y dos vinculados con la interacción fármaco-receptor.
El modelo ideal que describa la unión fármaco-receptor y sus consecuencias, es aquel que prediga el efecto del fármaco a nivel molecular, celular,
tisular (órganos) y del organismo (paciente).2, 15
Niveles de acción de los fármacos
A continuación se listan los diferentes niveles de acción de los fármacos (figura 11-9).
Figura 11-9.
Niveles de acción de los fármacos administrados.
Nivel molecular.
Se llama biofase al sitio de acción molecular de un fármaco, donde se llevan a cabo las interacciones entre las moléculas de los medicamentos y las
moléculas de los sistemas biológicos (receptores, enzimas, mecanismos de transporte y componentes moleculares del sistema genético).
Nivel subcelular.
Las acciones evaluadas en organelos o componentes subcelulares en los que se ubican los receptores involucrados a nivel molecular (membrana,
citosol, mitocondrias, microtúbulos, vesículas sinápticas, etc.).
Nivel celular.
La acción de un fármaco sobre las células que resultan afectadas por el mismo.
Nivel tisular.
Donde se ejecutan los efectos farmacológicos en los órganos o tejidos. Debe tenerse en cuenta que mecanismos autorregulatorios a nivel tisular
pueden modificar el efecto del fármaco apreciado en los niveles anteriores.
Nivel organísmico o sistémico.
El efecto se refleja en el organismo entero, su importancia además radica en que se pueden generar efectos colaterales apreciables a este nivel.
Nivel sociológico.
Las interacciones entre organismos pueden ser modificadas por la acción de los medicamentos y viceversa; los factores psicosociales podrán
modificar estos efectos con fines terapéuticos o no.
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Blade-Font. Apuntes sobre mecanismos de acción de fármacos . Instituto Politecnico Nacional. 1999.
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Universidad Antonio Nariño
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Capítulo 11: Farmacodinamia, Jorge Andrade Sierra; Celina Mora Hernández
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12. 
13. 
14. 
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Farmacología general. Una guía de estudio
Capítulo 11: Farmacodinamia
Jorge Andrade Sierra; Celina Mora Hernández
Introducción
Se conoce como farmacodinamia al estudio de los efectosbioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción para efectuarlos, es
decir, los efectos del fármaco en el organismo.1-2
Desarrollo histórico
En el avance del conocimiento científico desde que las personas comenzaron a utilizar sustancias exógenas para modificar funciones orgánicas —cabe
mencionar el opio como analgésico o el curare para la cacería y herramienta de guerra. En el transcurso del tiempo se han postulado aportaciones
entre las que es factible mencionar las siguientes:
En 1806 cuando Friederich Wilhelm aisló el elemento narcótico del opio.
En 1841 James Blake declara que los medicamentos son eficaces sólo cuando alcanzan un tejido sensible.
En 1878 John Langley acuñó el término “sustancia receptora” y en 1909 Paul Ehrlich concibió el concepto de “receptor”, ambos aludiendo al
componente al cual se une un fármaco para llevar a cabo su efecto.
En 1954 Ariëns describió la “actividad intrínseca”.
En 1956 Stephenson impulsó el concepto de “estímulo respuesta”.
En 1957 Gadum y Schild hablaron sobre “conformación del antagonismo”.
En 1966 Furchgott publicó la importancia de la “curva de concentración”.
Más recientemente, en el año 2005, Limbird impulsó los “principios de la farmacología de los receptores”.
De esa manera muy somera se delinean las grandes aportaciones científicas en la farmacología, sin dejar de lado a todos los investigadores que han
aportado de incontables maneras al conocimiento actual en este campo (figura 11-1).
Figura 11-1.
Línea del tiempo, avances principales en farmacología.
Generalidades
Las acciones farmacológicas se llevan a cabo mediante las interacciones de los fármacos con sus receptores, entendido por “receptor” a aquellas
macromoléculas celulares con las que el fármaco se une para iniciar sus efectos y provocar una respuesta. Es fundamental hacer notar que los
fármacos no crean efectos ni funciones nuevas, tan sólo modulan las funciones fisiológicas intrínsecas de una célula, tejido u órgano. Asimismo, el
órgano en el que se produce la acción cuyo efecto se mide se designa como “efector”.1-2
Modelo unión fármaco-receptor
La fracción de receptores en cado estado (libre o unido) depende de la constante de disociación (Kd), una propiedad intrínseca del complejo fármaco-
receptor. Es preciso considerar que puede darse un aumento en el efecto de un fármaco por un aumento en la concentración tanto del ligando como
del receptor.2
Donde:
L, ligando (fármaco); R, receptor libre; LR, complejo formado por el fármaco y receptor unidos.
Relación dosis-respuesta
La dinámica de un fármaco puede cuantificarse mediante la relación entre la dosis (concentración) del fármaco y la respuesta del organismo
(paciente) a ese fármaco.2 En donde esta relación dosis-respuesta corresponde de manera estrecha a la unión fármaco-receptor, es decir, la respuesta
a un fármaco es proporcional a la concentración de receptores unidos al mismo. Dicha relación puede ser cuantificada a través de las conocidas
curvas dosis respuesta graduales (efector de varias dosis de fármaco en un individuo) o cuantales (efecto de varias dosis de un fármaco en una
población).2
Interacciones fármaco-receptor
Las propiedades de los fármacos obedecen a los efectos que ejercen sobre el estado estructural de sus receptores (activo o inactivo), que suelen estar
en equilibrio reversible (figura 11-2).1-5
Figura 11-2.
Farmacodinamia. Interacción del fármaco con su receptor fisiológico y respuesta de acción y efecto al estímulo.
Receptores farmacológicos
Las proteínas constituyen el grupo más amplio de receptores farmacológicos (entre ellos se encuentran receptores de hormonas, factores de
crecimiento, factores de transcripción, neurotransmisores, enzimas metabólicas o reguladores esenciales, de transporte, glucoproteínas
secretadoras y estructurales, etc.).1
Los fármacos son selectivos a receptores de ligandos reguladores endógenos que, al unirse a ellos de una manera especializada, identifican y
reaccionan con moléculas de señalización con gran selectividad. De acuerdo con su efecto con el receptor, los fármacos se clasifican en agonistas,
antagonistas, agonistas parciales y agonistas inversos.1-6
Las interacciones fármaco-receptor suelen ocurrir de manera iónica, por enlaces de hidrógeno, hidrófobas, uniones de van der Waals, enlaces
covalentes, entre otras.1-6
Ya que los fármacos actúan al alterar las actividades de sus receptores, el sitio y el grado de acción de un medicamento dependen de la localización y
capacidad funcional de dichos receptores. La localización selectiva de la acción medicamentosa dentro del cuerpo humano no depende
obligatoriamente de la distribución selectiva de los fármacos.
Además, los efectos farmacológicos dependen de su actividad termodinámica —que es la reactividad química de una sustancia a una
concentración determinada— y tiene relación directa con la saturación relativa del medicamento —la relación existente entre la concentración
necesaria para producir un efecto y la concentración con la que se satura el medio líquido—. Y por su afinidad solidez de la interacción reversible
entre un fármaco y su receptor, con base en su constante de disociación. La afinidad de un medicamento y la actividad intrínseca del receptor
dependen de la estructura química, y con cualquier modificación en ella puede tener efectos profundos sobre las propiedades farmacocinéticas de los
fármacos (figura 11-3).1-3
Figura 11-3.
Mecanismo de acción de los fármacos. Acción y efecto.
Receptores de moléculas reguladoras
La función de los receptores fisiológicos consiste en la unión al ligando apropiado y la consecuente propagación de su señal reguladora en la célula
blanco (figura 11-4).
Figura 11-4.
La propagación de la señal para llevar a cabo el efecto farmacológico ocurre mediante la unión del fármaco con su receptor fisiológico y la respuesta
efectuada mediante la transducción de señales. En el sitio de unión fármaco-receptor existen dos dominios, el de unión con el ligando y el efector. El
primero dependiente del medicamento y el segundo de la macromolécula receptora.
Las proteínas efectoras, con capacidad enzimática o trasportadora, son las responsables de crear, desplazar o degradar un metabolito o ion
(segundo mensajero) para lograr el efecto deseado. Los segundos mensajeros llevan la información al lugar blanco y sus acciones intracelulares
están limitadas por la competimentalización, llamada así a la ubicación selectiva de receptor-transductor-efector-complejos que interrumpen la
señal.1-3
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas pertenecen a familias de las cuales se tiene conocimiento acerca de las estructuras de los
dominios de unión con ligandos y de los dominios efectores, así como de la forma en que la unión con agonistas influye en la actividad reguladora.1,3
Los receptores fisiológicos actúan por mecanismos catalíticos, con lo que logran ser amplificadores de señal bioquímica. Es posible que tengan dos
configuraciones: activa e inactiva. Cuando estos estados se encuentran en equilibrio y predomina el estado inactivo en ausencia de un fármaco, la
emisión basal de señales será reducida. La señalización puede estar mediada por segundos mensajeros cuya función es iniciar las señales celulares
a través de una vía bioquímica específica.
La magnitud en la que el equilibrio se desvía hacia el sitio activo depende de la afinidad relativa del fármaco por alguna de estas dos configuraciones.
De esta manera, es factible clasificar a los fármacos de acuerdo con el efecto fisiológico que producen.1-5
Agonista.
Fármaco que al unirse a su receptor favorece una mayor afinidad por la configuración activa.
Agonista parcial.
Fármaco cuya afinidad es ligeramente mayor por la configuración activa que por la inactiva. El fármaco se une a un receptor en su sitio activo pero sólo
se produce una respuesta parcial, aun cuando todos los receptores estén ocupados por el agonista. Como los agonistas parciales y completos se unen
al mismositio de un receptor, un agonista parcial puede reducir la respuesta que produce un agonista completo (agonista parcial puede actuar como
antagonista competitivo).
Agonista inverso.
Fármaco que posee afinidad mayoritaria por la configuración inactiva por receptor, produce un efecto opuesto al del agonista. Este agonista suele
suprimir la actividad intrínseca (constitutiva) del receptor libre (sin ocupar).
Antagonista o compuesto inactivo.
Misma afinidad por las configuraciones activas e inactivas y, por tanto, no modificará el equilibrio de activación y actuará como antagonista
competitivo de cualquier compuesto (cuadro 11-1).
Cuadro 11-1.
Regulación de la actividad de un receptor con fármacos selectivos para la configuración.
Fármaco Configuración activa Configuración inactiva Efecto
Agonista +++ 0 Activación del receptor
Agonista parcial ++ + Menor magnitud en activación del receptor
Agonista inverso 0 +++ Opuesto al agonista (inactivación del receptor)
Antagonista o inactivo + + Antagonista de cualquier compuesto (bloqueo del receptor)
Los antagonistas se dividen en los antagonistas de receptores y de no receptores. Un antagonista de receptores (reversibles e irreversibles) se
une tanto al sitio activo (sitio de unión del agonista) como a un sitio alostérico de un receptor. La unión de un antagonista al sitio activo evita la unión
de un agonista al receptor, mientras que la unión de un antagonista a un sitio alostérico altera la constante de disociación de unión del agonista o
evita el cambio conformacional necesario para la activación del receptor.2 Los antagonistas de no receptores (químicos y fisiológicos); no se
unen al mismo receptor que un agonista, pero aún así inhibe la capacidad de un agonista de iniciar su respuesta.2,6
Clasificación de antagonistas
Los antagonistas también son conocidos como competitivos y no competitivos (figura 11-5).2 Los antagonistas competitivos (reversible) se unen
de forma reversible al sitio activo de un receptor, sin embargo, contrario al agonista, éste no estabiliza la conformación necesaria para la activación de
un receptor, pero sí impide que un agonista se una a su receptor, al tiempo que mantiene al receptor en la conformación inactiva. Los antagonistas
no competitivos (irreversible) pueden unirse tanto al sitio activo como a un sitio alostérico de un receptor; este tipo de antagonista que se une al
sitio activo puede hacerlo mediante enlaces covalentes o una afinidad muy alta, una unión irreversible.2-6 La acción de un antagonista alostérico no
competitivo consiste en evitar que el receptor se active, incluso cuando el agonista esté unido al sitio activo del receptor. Ese tipo de antagonismo
muestra un antagonismo independientemente de la reversibilidad de su unión, ya que dicho antagonista no actúa compitiendo con el agonista por la
unión al sitio activo, sino que evita la activación del receptor (cuadro 11-2).
Figura 11-5.
Clasificación de los antagonistas.
Cuadro 11-2.
Ejemplos de antagonismos.
Fármaco Enlaces U n i ó n Fármaco
Antagonista de no receptores
Químico
Fisiológico
No covalente Reversible Protamina
Antagonista no competitivo Covalente Irreversible Ácido acetilsalicílico
Antagonista competitivo No covalente Reversible Estatinas
Familias estructurales y funcionales de receptores fisiológicos
El cuadro 11-3 muestra un panorama general de estas familias.
Cuadro 11-3.
Familias funcionales y estructurales de los receptores fisiológicos.1, 7, 9- 1 3
F A M I L I A Cinasas Proteasas Canales iónicos
RECEPTOR Factor de crecimiento epidérmico
Factor de neurocrecimiento
Receptor de la hormona de crecimiento
Receptor antigénico de subunidades múltiples
en los linfocitos T y B
Receptor del interferón gamma
Receptor a base de fosfatasas de tirosina
Receptor del péptido natriurético auricular
Péptidos guanilina y uroguanilina
Enzima convertidora de necrosis
tumoral alfa (TACE)
Enzima convertidora de angiotensina
(ACE)
Endopeptidasa neutra (sustancia P)
Trombina/catepsina G (receptor
plaquetario 1-PAR1)
Receptor colinérgico nicotínico
Ácido aminobutírico gamma A
Receptores del glutamato,
aspartato y glicina
Receptor de la sulfonilurea
F A M I L I A Receptores l igados a proteína G Factores de transcripción Segundos mensajeros
citoplasmáticos
RECEPTOR Aminas biógenas, eicosanoides Receptores de hormonas
esteroideas
Hormona tiroidea
Vitamina D y retinoides
AMPc
GMPc
ADP-ribosa cíclica
Calcio
Fosfatos de inositol
DAG
Óxido nítrico
Receptores 7 trasmembrana (ligados a proteínas G)
Es la familia más grande de receptores y es el sitio más común de acción de las drogas terapéuticas (figura 11-6). Son receptores proteicos de
superficie celular llamados 7 transmembranales (7TM) (por sus 7 regiones trasmembrana conectadas por asas intracelulares), también conocidos
como receptores acoplados a proteínas G porque sus señales son activadas por proteínas G heterotriméricas. La importancia del conocimiento del
mecanismo de acción de esta superfamilia de receptores no sólo radica en que trasmite señales químicas en diferentes tipos celulares sino que cerca
de 40% de la señalización de los fármacos es por esta vía. Además, son los receptores más investigados por la industria farmacéutica.7-8
Figura 11-6.
Familia de receptores 7TM7.
En general se describen tres familias, catalogadas como A B y C, las cuales tienen una similitud en 25% de su secuencia de aminoácidos en la región
central trasmembranal. De éstos, la familia A es el grupo más grande e incluye receptores para la luz como la (rhodopsina) y Ad (receptores B) y otros
más (subgrupos olfatorios) y +200 no olfatorios que reconocen 80 distintos ligandos.
La familia B contiene sólo 25 miembros (receptores de la familia de hormonas peptídicas GI (secretina, glucagón, PIV y hormona liberadora de
hormona de crecimiento, de ACTH y PTH, calcitonina) y receptores beta que se acoplan a la activación del efector Ad a través de Gs.7
La familia C también es pequeña y contiene al receptor del glutamato, GABAB y el receptor sensible al calcio, como también algunos receptores de
sabores. Toda esta familia tiene una gran terminación amino extracelular que es crucial para la unión del ligando y su activación.7, 9
Dichos receptores ligados a proteína G son transductores de señal que llevan información desde el receptor hasta una o más proteínas efectoras. En la
actualidad han sido clonadas 18 subunidades alfa, 6 subunidades beta distintas y 12 subunidades gamma (codificados por genes separados) que
difieren entre sí, lo cual sugiere que podrían existir más de 2 000 combinaciones de estas tres subunidades. En la membrana plasmática forman un
complejo de siete hélices alfa, responden a los agonistas iniciando la fijación de GTP a la subunidad alfa de la proteína G y así activar a la proteína
efectora.7,9,10
Las proteínas G se clasifican por sus subunidades alfa y se les identifica por letras que se colocan como subíndices, por ejemplo, Gs (Gsα), Gi (Giα), Gq
(Gqα), y G12. Hay cuatro familias de alfa subunidades: Gs que estimulan Ad, Gi que inhiben la Ad como también activan los canales de potasio
internalizados acoplados a proteínas G (GIRK). Las Gq favorecen la activación de la fosfolipasa C y G12 favorecen la activación de Rho (GEF) factores de
intercambio de nucleótidos de guanina.7,9,10
Enzimas (cinasas y guanilciclasas)
Grupo más grande con actividad enzimática intrínseca, comprende a las cinasas de la superficie celular, carecen de dominios enzimáticos
intracelulares, pero como respuesta los agonistas, ejercen sus efectos reguladores mediante la fosforilación de proteínas efectoras en la cara
membranal intracelular, de esta manera, modificando las actividades bioquímicas de un efector o de sus interacciones con otras proteínas (la
fosforilación es la modificación proteica covalente reversible más común).1 El sistema de receptores del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)
compuesto por receptores tipos I y II, son un ejemplo típico dereceptores del tipo serina/treonina cinasas, involucrados en la transducción de la señal
por vía de las smads, y los receptores tipo III, betaglucano y la endoglina, como receptores no señalizantes y cuya función aún no se conoce.11
Receptores activados por proteasas
Las proteasas unidas a las membranas plasmáticas fragmentan ligandos (receptores) en la superficie celular para iniciar o interrumpir la transmisión
de las señales. Los péptidos agonistas son procesados por proteólisis hasta activarse a nivel de sus receptores.1
Canales iónicos
Localizados en la membrana plasmática, a su unión con el ligando inducen cambios en el potencial de membrana celular o la composición iónica, lo
que permite el ingreso o salida celular de iones (Na+, K+ o Ca2+). Son muy selectivos para cada tipo de ion y la cinética de los canales es muy rápida
(milisegundos) consiste en la alternancia de estados de activación, inactivación y cierre. Esta cinética también puede ser regulada por la activación de
ciertos receptores asociados a proteína G que tienen por efector propio al canal iónico. No hay mediación de segundos mensajeros por ser un proceso
estrictamente de membranas (cuadro 11-4).1
Cuadro 11-4.
Canales iónicos.1- 2
Potasio
Dependiente de
voltaje
Dependiente de calcio De rectificación interna Operado
por el
ligando
Sensibles a ATP
Se cierra ante la
hiperpolarización
y la membrana
regresa al
potencial de
reposo
Aumentan la permeabilidad al potasio cuando
aumenta la concentración intracelular de calcio,
lo que establece una vinculación directa entre el
metabolismo de la célula y el potencial de
membrana
Es más difícil la salida del ion puesto
que está modulada por factores
internos regulados por proteínas G
Se activan
en
respuesta a
la unión de
sustratos al
ligando
Se activan ante el
descenso del ATP
intracelular. En células
musculares, nerviosas y
secretoras de insulina
Sodio
Dependiente de voltaje Epitelial
Su apertura produce despolarización de la membrana como mecanismo excitatorio de
células neuronales, miocárdicas, musculoesqueléticas, neuroendocrinas
En riñones, colon, pulmones y cerebro. Constan de tres
subunidades, a, b y g. La alfa transporta el sodio.
Calcio
Dependiente de voltaje Operado por el ligando Sensible al estiramiento
(L, T, N, P, Q y R)
Mantiene el potencial de acción, contribuye a la contracción,
liberación de neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento,
sinaptogénesis, osteogénesis, procesos de diferenciación celular,
hipertrofia y remodelado
Receptores para el ATP. Se activan en
respuesta a la unión de
determinados neurotransmisores u
otras moléculas. Importantes en la
transmisión sináptica
Responde ante el aumento de tamaño
intracelular que moviliza los
fosfolípidos membranales provocando
su activación
C l o r o
Dependiente de voltaje Operado por el ligando Controlado por cAMP
Dímero, ClC-1, que contribuye a la excitabilidad celular, transporte
transepitelial, regulación del volumen y del pH
Pentaméricos (p. ej., receptores para
el GABA o la glicina en el sistema
nervioso central)
El receptor CFTR, que se encuentra
anormal en la fibrosis quística
Dímero, ClC-1, que contribuye a la excitabilidad celular, transporte
transepitelial, regulación del volumen y del pH
Pentaméricos (p. ej., receptores para
el GABA o la glicina en el sistema
nervioso central)
El receptor CFTR, que se encuentra
anormal en la fibrosis quística
Factores de transcripción
Proteínas fijadores de DNA que regulan la transcripción de ciertos genes.1 Forman parte de la familia más grande de factores de la trascripción cuyos
miembros son regulados por la fosforilación, por su asociación con otras proteínas celulares o por su enlace a ciertos metabolitos o ligandos
reguladores de las células (proteínas de choque térmico).1, 12
Segundos mensajeros citoplasmáticos
Comprenden el monofosfato de adenosina cíclico, monofosfato de guanosina cíclico, bifosfato de adenosina-ribosa cíclica, calcio, fosfatos de inositol,
diacilglicerol y óxido nítrico.1
Regulación de receptores
Los receptores están sujetos a controles homeostáticos y de regulación, como la retroalimentación de su síntesis y degradación, modificación
covalente, vínculo con otras proteínas reguladores y cambio de lugar intracelular. La estimulación ininterrumpida por agonistas suele culminar en un
estado de desensibilización o estado resistente, que es la falta temporal de acceso del receptor agonista o es el resultado de un menor número de
receptores sintetizados y disponibles en la superficie celular.1-2,14
Existe una pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco, esta respuesta homeostática de protección celular a
una estimulación excesiva, crónica o aguda, puede ser debida a procesos patológicos o a consecuencia de una terapia farmacológica. La taquifilaxia
se produce cuando la desensibilización de receptores ocurre rápido (minutos) y con la misma velocidad con que se instaura, también cesa. Pero si es
un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar días en instaurarse, se habla del desarrollo de tolerancia (figura 11-7).1-5, 15
Figura 11-7.
Regulación de los receptores.
Acciones de fármacos no mediadas por receptores
Algunos medicamentos interactúan de modo específico con moléculas o iones pequeños que existen de manera fisiológica o patológica en el
organismo; otros son análogos estructurales de productos biológicos normales con los que pueden competir y modificar su función, dicha propiedad
se llama mecanismo de incorporación espuria.1, 3, 5
Fármacos, sus receptores y los efectos resultantes
La interacción fármaco-receptor se caracteriza por el enlace y por la generación de una respuesta. La teoría de la ocupación de los receptores expresa
que los efectos farmacológicos surgen a partir de la ocupación de los medicamentos en sus receptores, basado en la ley de acción de masas. Una
forma de representar este efecto es mediante la curva de dosis-respuesta, cuyas características básicas definen y cuantifican la actividad de un
fármaco y son forma sigmoidea, umbral, pendiente y asintonía máxima. El enlace del fármaco se rige por su afinidad determinada por fuerzas
químicas; de manera que los fármacos con alta afinidad son aquellos que a una concentración reducida despiertan una respuesta, y los de afinidad
baja necesitan mayor concentración para generar la reacción.1, 3
La generación de la respuesta es de acuerdo a la eficacia, definiéndose como la propiedad intrínseca de cada fármaco que define cuán adecuado es
en el agonista. Así, un medicamento con eficacia alta genera una respuesta agonista completa a cierta concentración y uno con eficacia menor en el
mismo receptor no proporciona una respuesta completa a cualquier dosis. El término de eficacia relativa se utiliza para comparar los efectos
generados de un fármaco comparado con otro actuando en el mismo receptor (figura 11-8).1-5
Figura 11-8.
La potencia depende de cuatro factores, dos relacionados con el sistema biológico y dos vinculados con la interacción fármaco-receptor.
El modelo ideal que describa la unión fármaco-receptor y sus consecuencias, es aquel que prediga el efecto del fármaco a nivel molecular, celular,
tisular (órganos) y del organismo (paciente).2, 15
Niveles de acción de los fármacos
A continuación se listan los diferentes niveles de acción de los fármacos (figura 11-9).
Figura 11-9.
Niveles de acción de los fármacos administrados.
Nivel molecular.
Se llama biofase al sitio de acción molecular de un fármaco, donde se llevan a cabo las interacciones entre las moléculas de los medicamentos y las
moléculas de los sistemas biológicos (receptores, enzimas, mecanismos de transporte y componentes moleculares del sistema genético).
Nivel subcelular.
Las acciones evaluadas en organelos o componentes subcelulares en los que se ubican los receptores involucrados a nivel molecular (membrana,
citosol, mitocondrias, microtúbulos, vesículas sinápticas,