Miotonia congenita (1)

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Hindawi  Publishing  Corporation  
Journal  of  Biomedicine  and  Biotechnology  
Volumen  2011,  artículo  ID  685328,  10  
páginas  doi:10.1155/2011/685328
Chih­Yung  Tang1  y  Tsung­Yu  Chen2
1.  Introducción
Copyright  ©  2011  C.­Y.  Tang  y  T.­Y.  Chen.  Este  es  un  artículo  de  acceso  abierto  distribuido  bajo  la  licencia  Creative  Commons  Attribution  
License,  que  permite  el  uso,  la  distribución  y  la  reproducción  sin  restricciones  en  cualquier  medio,  siempre  que  se  cite  correctamente  el  trabajo  
original.
1Departamento  de  Fisiología,  Facultad  de  Medicina,  Universidad  Nacional  de  Taiwán,  Taipei  10051,  Taiwán
Editor  académico:  Lars  Larsson
Recibido  el  26  de  abril  de  2011;  Revisado  el  18  de  julio  de  2011;  Aceptado  el  10  de  septiembre  de  2011
Por  lo  tanto,  es  probable  que  los  mecanismos  subyacentes  de  la  miotonía  sean  bastante  diversos,  y  dilucidar  la  fisiopatología  de  las  mutaciones  
de  la  miotonía  requerirá  la  comprensión  de  múltiples  mecanismos  moleculares/celulares  de  los  canales  CLC­1  en  los  músculos  esqueléticos,  
incluida  la  operación  molecular,  la  síntesis  de  proteínas  y  el  tráfico  de  membranas.  mecanismos.
La  correspondencia  debe  dirigirse  a  Chih­Yung  Tang,  tang@ntu.edu.tw
El  canal  de  cloruro  CLC­1,  un  miembro  de  la  familia  de  transportadores/canales  CLC,  juega  un  papel  importante  para  las  funciones  fisiológicas  
de  los  músculos  esqueléticos.  La  apertura  de  este  canal  de  cloruro  depende  del  voltaje  y  también  está  regulada  por  protones  e  iones  de  cloruro.  
Las  mutaciones  del  gen  que  codifica  CLC­1  dan  como  resultado  una  enfermedad  genética,  la  miotonía  congénita,  que  se  puede  heredar  con  un  
patrón  autosómico  dominante  (tipo  Thomsen)  o  autosómico  recesivo  (tipo  Becker).  Estas  mutaciones  están  dispersas  a  lo  largo  de  toda  la  
secuencia  de  la  proteína  y  no  existe  una  relación  clara  entre  el  patrón  de  herencia  de  la  mutación  y  la  ubicación  de  la  mutación  en  la  proteína  del  
canal.  El  patrón  de  herencia  de  algunos  pero  no  todos  los  mutantes  de  miotonía  puede  explicarse  mediante  una  hipótesis  de  trabajo  de  que  estas  
mutaciones  pueden  ejercer  un  efecto  "negativo  dominante"  en  la  función  de  activación  del  canal.  Sin  embargo,  otras  mutaciones  pueden  deberse  
a  diferentes  mecanismos  fisiopatológicos,  como  el  defecto  del  tráfico  de  proteínas  a  las  membranas.
2Centro  de  Neurociencia  y  Departamento  de  Neurología,  Universidad  de  California,  Davis,  CA  95618,  EE.  UU.
Fisiología  y  fisiopatología  de  CLC­1:
Mecanismos  de  una  enfermedad  del  canal  de  cloruro,  miotonía
Artículo  de  revisión
Dos  sistemas  secundarios  de  transporte  activo  son  los  que  más  
contribuyen  a  la  regulación  del  nivel  citoplasmático  de  Cl−.  El  
cotransportador  Na+­K+­  Cl−  (NKCC)  normalmente  acumula  Cl−  en  la  
célula  [1],  mientras  que  el  cotransportador  K+­Cl−  (KCC)  normalmente  
transporta  Cl−  fuera  de  la  célula  [2].  La  mayoría  de  las  células  epiteliales  
expresan  predominantemente  NKCC  y  muestran  un  ECl  positivo  al  
potencial  de  reposo  [3,  4].  Por  el  contrario,  la  mayoría  de  las  neuronas  
maduras  tienen  una  expresión  mejorada  de  KCC  y,  por  lo  tanto,  
manifiestan  un  ECl  bastante  negativo,  a  veces  incluso  más  negativo  
que  el  potencial  de  reposo  [3,  5].  En  el  músculo  esquelético,  a  pesar  de  
la  presencia  tanto  de  NKCC  como  de  KCC,  la  contribución  de  los  
transportadores  activos  secundarios  al  ECl  es  bastante  pequeña,  
principalmente  debido  a  la  presencia  de  una  permeabilidad  al  Cl  
extraordinariamente  alta  que  es  virtualmente  imposible  de  contrarrestar.
Los  canales  de  cloruro  (Cl­)  son  proteínas  de  membrana  que  consisten  
en  poros  de  permeación  de  Cl­.  Diferentes  tipos  de  células  humanas  
expresan  canales  de  Cl−  en  la  membrana  celular  para  diversos  fines  
fisiológicos.  En  las  últimas  décadas,  los  canales  iónicos  que  conducen  
cationes,  como  los  canales  de  sodio  (Na+),  potasio  (K+)  o  calcio  (Ca2+) ,  
se  han  estudiado  más  extensamente  que  los  canales  de  aniones.  No  
obstante,  los  canales  de  Cl­  son  tan  abundantes  como  los  canales  de  
cationes  y  también  participan  en  muchas  tareas  fisiológicas  importantes,  
incluido  el  mantenimiento  de  la  excitabilidad  celular  normal,  el  control  
de  la  liberación  de  neurotransmisores  y  el  transporte  de  iones  a  través  
de  las  células  epiteliales,  por  nombrar  algunos.  pocos.  El  objetivo  de  
este  artículo  es  proporcionar  una  descripción  general  actualizada  del  
mecanismo  y  la  consecuencia  de  la  interrupción  de  la  función  del  canal  
de  Cl−.  Nos  centraremos  en  la  fisiología  y  la  fisiopatología  de  un  canal  
de  Cl­  crítico  para  la  función  de  los  músculos  esqueléticos,  el  canal  de  
Cl­  CLC­1.
Cl−  es  el  anión  más  abundante  en  la  mayoría  de  los  organismos.  
En  células  de  mamíferos  adultos,  la  concentración  extracelular  de  Cl­  es  
significativamente  más  alta  que  su  contraparte  intracelular,  lo  que  da  
como  resultado  un  potencial  de  equilibrio  de  Cl­  negativo  (ECl)  que  está  
determinado  de  manera  exquisita  por  una  concentración  de  Cl­  intracelular.
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2.  Funciones  fisiológicas  de  los  canales  CLC­1  en  los  
músculos  esqueléticos
3.  Biofísica  Molecular  de  Canales  CLC­1
2
CLC­1  es  un  canal  controlado  por  voltaje  y  la  probabilidad  de  apertura  
de  los  canales  CLC­1  aumenta  con  la  despolarización  de  la  membrana.
Entre  los  cuatro  canales  CLC  de  la  membrana  plasmática,  los  
canales  CLC  Ka  y  CLC­Kb  están  involucrados  en  el  transporte  
transepitelial  en  el  riñón  y  el  oído  interno  [4,  28].  Los  canales  CLC­2  
pueden  activarse  por  hiperpolarización,  inflamación  celular  y  
acidificación  extracelular  [29,  30].  El  análisis  de  Northern  indica  que  el  
cerebro,  el  riñón  y  el  intestino  expresan  niveles  relativamente  altos  de  
canales  CLC­2,  aunque  estos  canales  también  se  expresan  ampliamente  
en  varios  tejidos  [31].  Por  el  contrario,  los  canales  CLC­1  se  expresan  
más  abundantemente  en  el  músculo  esquelético  [32].  Sin  embargo,  se  
ha  informado  un  nivel  muy  bajo  de  expresión  de  CLC­1  en  riñón,  
corazón,  músculo  liso  y,  más  recientemente,  células  gliales  [32,  33].  
Dado  que  el  canal  CLC  1  es  la  principal  conductancia  de  Cl­  del  
sarcolema,  las  mutaciones  del  gen  que  codifica  este  canal  de  Cl­  
conducen  a  una  hiperexcitabilidad  muscular  significativa  en  humanos,  
ratones  y  otros  animales  [34­38],  una  situación  conocida  como  
"miotonía" [ 32,  39].  La  miotonía  es  una  enfermedad  muscular  debida  
a  la  hiperexcitabilidad  de  los  músculos  esqueléticos.  Por  lo  tanto,  esta  
enfermedad  puede  ser  causada  por  la  ganancia  de  función  de  los  
canales  de  Na+  o  por  la  pérdida  de  función  de  los  canales  de  Cl−  en  el  
sarcolema  de  los  músculos  esqueléticos.  En  las  siguientes  secciones  
nos  centraremos  en  el  defecto  de  CLC­1,  comenzando  con  las  
propiedades  moleculares  de  CLC­1.
Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
El  aumento  de  la  concentración  de  K+  extracelular  da  como  resultado  
la  despolarización  del  potencial  de  membrana  y,  en  consecuencia,  una  
inactivación  parcial  de  los  canales  de  Na+  dependientes  de  voltaje.  Si  
los  canales  de  Na+  que  permanecen  activos  no  logran  generar  una  
corriente  de  entrada  de  Na+suficiente  para  superar  las  corrientes  de  
derivación  mediadas  por  la  conductancia  de  Cl−  del  sarcolema  en  
reposo,  no  es  posible  la  activación  del  potencial  de  acción,  lo  que  lleva  
a  la  fatiga  muscular.
el  contratransporte  de  H+  y  Cl−;  es  decir,  son  antiportadores  de  Cl−/H+  
[26,  27].
Además,  se  ha  demostrado  que  el  valor  de  la  actividad  de  Cl­  
intracelular  es  ligeramente  más  alto  de  lo  que  se  esperaría  para  una  
distribución  pasiva  de  Cl­  [13].  Estas  observaciones  subrayan  la  
contribución  de  la  conductancia  del  cloruro  en  la  determinación  del  
potencial  de  membrana  en  reposo  de  los  músculos  esqueléticos.
Aunque  varios  tipos  de  canales  de  Cl−  se  expresan  en  los  músculos  
esqueléticos,  el  canal  de  Cl−  más  abundante  en  el  sarcolema  es  CLC­1  
[4,  22],  que  es  un  miembro  de  la  familia  de  transportadores/canales  
CLC.  La  familia  CLC  de  mamíferos  consta  de  nueve  miembros:  CLC­1,  
CLC­2,  CLC­3,  CLC­4,  CLC­5,  CLC­6,  CLC­7,  CLC­Ka  y  CLC­Kb  [ 22–
24 ] .  Entre  estos  miembros,  CLC­1,  CLC­2,  CLC­Ka  y  CLC­Kb  son  
canales  de  Cl­,  que  residen  predominantemente  en  la  membrana  
plasmática.  Se  cree  que  el  resto  de  los  miembros  de  CLC  (CLC­3  a  
CLC­7)  son  transportadores,  ubicados  principalmente  en  orgánulos  
intracelulares.  Al  igual  que  las  proteínas  CLC  bacterianas  [25],  se  cree  
que  estos  transportadores  CLC  de  mamíferos  median
Debido  a  una  gran  conductancia  de  Cl­  de  la  membrana,  hasta  el  80%  
de  la  conductancia  del  sarcolema  en  reposo  [14­16],  un  ECl  
relativamente  negativo  explica  el  papel  fisiológico  de  los  canales  de  Cl­  
en  la  membrana  celular  de  los  músculos  esqueléticos  (sarcolema).  Por  
ejemplo,  la  activación  de  los  canales  de  Cl−  es  esencial  para  garantizar  
la  estabilidad  eléctrica  del  músculo  esquelético  al  restablecer  la  
excitabilidad  de  su  membrana  al  estado  de  reposo  después  de  disparar  
un  potencial  de  acción.  Además,  una  conductancia  significativa  de  Cl­  
también  se  encuentra  en  el  sistema  de  túbulos  transversos  [15,  17­19],  
lo  que  indica  que  la  presencia  de  un  sistema  efectivo  de  homeostasis  
de  Cl­  es  crucial  para  la  generación  y  propagación  del  potencial  de  
acción  tanto  en  el  sarcolema  como  en  el  tejido.  el  sistema  de  túbulos  
transversos.  Finalmente,  la  evidencia  emergente  sugiere  que  las  
alteraciones  del  equilibrio  de  las  funciones  de  los  canales  iónicos  en  el  
sarcolema  pueden  contribuir  a  la  fatiga  del  músculo  esquelético  [19­21].  
Durante  la  activación  intensiva  de  los  potenciales  de  acción  muscular,  
los  iones  K+  tienden  a  acumularse  en  el  espacio  extracelular  hasta  10  
mM,  ya  que  el  volumen  extracelular  de  los  músculos  esqueléticos  es  limitado.
La  apertura  y  el  cierre  de  los  dos  poros  en  los  canales  CLC­0  y  
CLC­1  están  controlados  por  dos  mecanismos  de  activación  distintos  
[23].  Uno  de  estos  mecanismos  de  puerta  controla  la  apertura  y  el  
cierre  de  dos  poros  simultáneamente  y,  por  lo  tanto,  se  denomina  
"puerta  común".  Además,  cada  poro  también  está  controlado  por  una  
"puerta  rápida"  que  opera  independientemente  de  la  puerta  rápida  
asociada.  Por  lo  tanto,  la  activación  de  la  vía  de  conducción  de  Cl­  de  
los  canales  CLC­1  requiere  la  apertura  tanto  de  la  puerta  común  como  
de  la  puerta  rápida.  La  transición  de  apertura/cierre  de  la  puerta  rápida  
opera  en  una  escala  de  tiempo  de
por  transportadores  activos  [6­9].  La  ECl  en  el  músculo  esquelético  se  
establece  principalmente  por  el  equilibrio  electroquímico  pasivo  de  Cl­  
de  acuerdo  con  el  potencial  de  membrana  en  reposo,  que  está  
determinado  principalmente  por  el  potencial  de  equilibrio  de  K+  (EK).  
Sin  embargo,  la  evidencia  reciente  respalda  la  idea  de  que  el  
transportador  activo  secundario  NKCC  puede  modular  el  potencial  de  
membrana  del  músculo  esquelético  a  través  de  su  función  de  
importación  de  Cl­  [10­12 ].  De  hecho,  el  potencial  muscular  en  reposo  
nunca  es  el  mismo  que  el  valor  de  EK ,  mientras  que  se  ha  demostrado  
que  el  ECl  es  ligeramente  más  positivo  que  el  potencial  de  membrana  en  reposo  [13].
El  estudio  funcional  de  CLC­1  a  nivel  de  un  solo  canal  es  un  desafío  
debido  a  la  pequeña  conductancia  de  un  solo  canal  de  este  canal.  Por  
lo  tanto,  muchas  propiedades  funcionales  de  CLC­1  se  infieren  de  las  
que  se  encuentran  en  su  homólogo  de  peces,  el  canal  Torpedo  CLC­0  
Cl−  [23].  Una  característica  funcional  única  en  los  canales  CLC  es  que  
el  canal  se  abre  a  dos  niveles  de  corriente  separados  por  equidistancia  
en  la  traza  de  registro  de  un  solo  canal  (Figura  1).  Esta  característica  
se  ha  identificado  como  consecuencia  de  la  apertura  de  un  canal  de  
"doble  cañón",  que  se  encontró  por  primera  vez  en  CLC­0  a  principios  
de  la  década  de  1980  [40,  41].  Grabaciones  posteriores  de  un  solo  
canal  confirmaron  que  la  apertura  de  los  canales  CLC­1  también  
fluctúa  entre  tres  niveles  de  conductancia  diferentes  (Figura  1(a)),  
correspondientes  a  los  tres  estados  funcionales:  dos  poros  cerrados;  
uno  abierto  y  otro  cerrado;  y,  finalmente,  ambos  poros  se  abren  [42].  
Estos  registros  funcionales  de  los  canales  CLC­0  y  CLC­1  predijeron  
los  hallazgos  estructurales  recientes  de  las  proteínas  CLC  bacterianas  
en  las  que  se  encontraron  dos  vías  idénticas  de  transporte  de  Cl­  en  
una  unidad  funcional  CLC  [43,  44].
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Correos
[Cl­]ex   (mM)
Correos
C
C
C
(b)
(a)
Cifras,  tomadas  de  Chen  y  Miller  [45]  (©  Rockefeller  University  Press,  1996).
Figura  1:  Funciones  moleculares  de  los  canales  CLC.  ( a )  Grabaciones  de  un  solo  canal  de  CLC­1  que  muestran  el  comportamiento  de  "doble  cañón".  Las  
líneas  punteadas  representan  los  tres  niveles  actuales:  C:  estado  cerrado,  O1:  un  protoporo  abierto  y  O2:  ambos  protoporos  abiertos.  Las  barras  de  escala  
horizontal  y  vertical  representan  200  ms  y  0,2  pA,  respectivamente.  Observe  que  los  tres  niveles  actuales  están  separados  en  equidistancia.  Figura,  tomada  
de  Saviane  et  al.  [42]  (©  Prensa  de  la  Universidad  Rockefeller,  1999).  ( b )  Efectos  del  Cl­  extracelular  en  la  probabilidad  de  apertura  de  puerta  rápida  del  canal  
Torpedo  CLC­0  Cl­ .  El  panel  izquierdo  muestra  grabaciones  de  un  solo  canal  de  CLC­0  a  diferentes  concentraciones  extracelulares  de  Cl−  indicadas  a  la  
izquierda.  Las  probabilidades  abiertas  calculadas  de  la  puerta  rápida  en  cada  concentración  de  Cl−  se  muestran  a  la  derecha.  Los  potenciales  de  membrana  
en  todos  los  registros  son  −60  mV.  El  panel  derecho  muestra  un  resultado  resumido  del  efecto  Cl−  en  la  curva  Po­V  de  puerta  rápida .  Las  concentraciones  
extracelulares  de  Cl−  son  300  mM  y  las  indicadas  en  el  panel  izquierdo.  A  medida  que  se  reduce  la  concentración  de  Cl­  extracelular  (de  300  mM  a  1  mM),  la  
curva  Po­V  de  puerta  rápida  se  desplaza  hacia  el  potencial  de  membrana  más  despolarizado.  Se  ha  observado  un  efecto  Cl­  similar  en  la  curva  Po­V  de  puerta  rápida  en  CLC­1.
Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
milisegundos  a  potenciales  de  membrana  negativos.  En  el  pico  del  
potencial  de  acción,  la  cinética  de  apertura  de  CLC­1  puede  estar  en  
el  rango  de  submilisegundos.Así,  la  apertura  de  la  puerta  rápida  de  
CLC  1  puede  contrarrestar  la  despolarización  generada  por  la  
apertura  de  los  canales  de  Na+  durante  un  potencial  de  acción.  Por  
lo  tanto,  este  mecanismo  de  activación  es  importante  para  que  los  
canales  CLC­1  controlen  el  potencial  de  acción  en  los  músculos  
esqueléticos.  Las  mutaciones  que  revierten  la  dependencia  del  
voltaje  de  los  canales  CLC­1  dan  como  resultado  ciertas  formas  de  
miotonía  (ver  más  abajo)  porque  estos  canales  mutantes  no  pueden  
abrirse  después  de  la  despolarización  de  la  membrana.  Además  del  
control  por  los  potenciales  de  membrana,  la  activación  rápida  también  
está  regulada  por  Cl−  y  H+  [46,  47].  Se  cree  que  la  regulación  de  los  
canales  CLC­1  y  CLC­0  por  Cl−  y  H+  guarda  una  relación  evolutiva  
con  la  función  de  contratransporte  Cl−/H+  de  sus  equivalentes  
transportadores  CLC  [48],  aunque  el  vínculo  exacto
3
Sin  embargo,  a  diferencia  de  los  canales  catiónicos  activados  por  
voltaje  con  el  segmento  transmembrana  "S4"  que  actúa  como  "sensor  
de  voltaje" [52],  no  existe  tal  estructura  en  los  canales  CLC­0  y  CLC­1.
Es  probable  que  la  activación  dependiente  del  voltaje  de  la  puerta  
rápida  de  CLC  0  y  CLC­1  surja  del  acoplamiento  del  transporte  de  
Cl­  con  el  proceso  de  puerta  [45,  46,  53].  Este  mecanismo  de  
acoplamiento  de  permeación  de  puerta  fue  propuesto  por  primera  
vez  por  Pusch  y  su  colega  [53],  quienes  demostraron  que  el  Po­V
entre  el  mecanismo  de  activación  del  canal  y  el  mecanismo  
antiportador  Cl­/H+­  no  se  conoce.  Curiosamente,  un  estudio  
cristalográfico  reciente  de  una  proteína  CLC  procariótica  proporcionó  
un  mecanismo  potencial  para  la  estequiometría  de  intercambio  de  2  
Cl−  por  1  H+  [49].  La  dependencia  del  voltaje  de  la  activación  rápida  
es  similar  a  la  que  se  encuentra  en  los  canales  catiónicos  activados  
por  voltaje;  es  decir,  la  probabilidad  abierta  (Po)  es  mayor  a  
potenciales  de  membrana  más  despolarizados  [40,  41,  45,  50,  51].
−50
150
V  (mV)
0
0.58
−120  mV
1
−150  −100 50
250ms
2  pA
0.5
1000  −200
1
15
−100  mV
0.22
0.82
−140mV
60
4
0.83
0.35
O2
O2
O1
O1
O1
O2
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4.  Relación  estructural/funcional  de  
los  canales  CLC­1
(a) (b)
4
la  curva  de  activación  rápida  de  los  canales  CLC­0  se  desplazó  
hacia  un  potencial  de  membrana  más  despolarizado  al  reducir  la  
concentración  de  Cl­  extracelular.  Por  lo  tanto,  a  un  voltaje  
constante,  la  reducción  de  la  concentración  de  Cl−  extracelular  
inhibe  la  apertura  de  la  puerta  rápida.  Experimentos  más  
detallados  a  nivel  de  un  solo  canal  (Figura  1(b))  mostraron  además  
que  el  Cl−  extracelular  aumenta  la  probabilidad  de  apertura  de  
la  puerta  rápida  al  aumentar  la  tasa  de  apertura  de  la  puerta  rápida  [45].
Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
Aunque  la  estructura  molecular  de  CLC­1  no  ha  sido  resuelta,  
avances  recientes  en  la  obtención  de  la  estructura  cristalina  de  
proteínas  CLC  bacterianas  [43,  44]  y  las  estructuras  cristalinas  
del  dominio  citoplasmático  C­terminal  de  varias  moléculas  CLC  
de  vertebrados,  como  CLC­  0  [54],  CLC­5  [55]  y  CLC­K  [56],  han  
proporcionado  información  estructural  detallada  para  otras  
moléculas  CLC  homólogas.  La  proteína  CLC  de  E.  coli  (CLC­ec1)  
consta  de  solo  ~460  AA,  que  forman  una  estructura  correspondiente  
a  la  porción  transmembrana  N­terminal  de  CLC­1  [44]  (Figura  
2(a),  panel  superior).  Esta  parte  de  la  proteína  del  canal  se  
compone  de  dieciocho  hélices  α  (hélices  1  a  18,  o  hélices  A  a  R),  
diecisiete  de  las  cuales  están  asociadas  a  la  membrana  (la  hélice  
A  no  está  insertada  en  la  membrana).  La  mayoría  de  estas  hélices  
no  son  perpendiculares  a  la  membrana,  sino  que  están  muy  
inclinadas.
Además,  muchas  de  estas  hélices  no  abarcan  todo  el  ancho  de  la  
membrana  lipídica  (Figura  2(a),  panel  superior).  La  característica  
más  interesante  de  la  porción  transmembrana  de  las  moléculas  
CLC  es  que  un  residuo  de  glutamato  ubicado  al  comienzo  de  la  
hélice  N  (hélice  14)  sobresale  su  cadena  lateral  cargada  
negativamente  en  la  vía  de  permeación  de  Cl­  (Figura  2  (a),  
residuos  rojos  en  el  panel  superior).  Con  la  cadena  lateral  de  
glutamato  bloqueando  el  poro  de  permeación  de  Cl­,  la  permeación  
de  Cl­  no  es  posible  [44].  La  mutación  de  este  residuo  de  
glutamato  a  un  aminoácido  neutro  en  los  canales  CLC  da  como  
resultado  canales  que  parecen  tener  un  poro  completamente  
abierto.  Por  lo  tanto,  se  cree  que  la  cadena  lateral  de  este  residuo  
de  glutamato  es  la  puerta  que  controla  cada  protoporo  individual.  
También  se  cree  que  la  competencia  de  Cl­  con  esta  cadena  
lateral  de  glutamato  puede  ser  la  base  del  mecanismo  de  
permeación  antes  mencionado,  caracterizado  minuciosamente  para  los  canales  CLC­0  y  CLC­1  [23,  57­59].
Experimentos  posteriores  también  revelaron  el  mismo  mecanismo  
de  activación  rápida  dependiente  para  los  canales  CLC­1  [46].  
Para  explicar  este  efecto  de  puerta,  los  investigadores  propusieron  
un  modelo  en  el  que  la  unión  de  Cl­  al  poro  del  canal  abre  la  
puerta  rápida  y  el  movimiento  de  Cl­  a  través  del  campo  eléctrico  
de  la  membrana  constituye  el  mecanismo  fundamental  para  la  
dependencia  del  voltaje  observada  [23].  Esta  hipótesis  se  formuló  
antes  de  que  la  estructura  cristalina  de  las  moléculas  CLC  
estuviera  disponible.  La  información  estructural  posterior  de  los  
estudios  cristalográficos  de  las  proteínas  CLC  bacterianas  reveló  
que  la  vía  de  transporte  de  las  moléculas  CLC  parece  estar  
obstruida  por  la  cadena  lateral  cargada  negativamente  de  un  
residuo  de  glutamato,  y  el  Cl­  en  el  poro  puede  competir  con  esta  
cadena  lateral  de  glutamato  [43,  44 ].
El  gen  del  canal  CLC­1  humano  codifica  una  proteína  
transmembrana  que  consta  de  991  aminoácidos  (AA).  La  proteína  
se  puede  dividir  aproximadamente  en  dos  partes,  la  porción  
transmembrana  amino  (N)­terminal  (hasta     590  AA)  y  la  porción  
citoplasmática  carboxilo  (C)­terminal  (Figura  2).
Las  flechas  naranjas  apuntan  a  los  sitios  de  unión  de  ATP.
Figura  2:  Arquitectura  molecular  de  moléculas  CLC  de  mamíferos.  (a)  La  estructura  compuesta  de  una  molécula  CLC  genérica  consta  de  dos  partes:  la  región  de  la  membrana,  
representada  por  la  estructura  cristalina  de  la  molécula  CLC  de  E.  coli  (CLC­ec1)  (arriba),  y  el  dominio  citoplasmático  representado  por  la  estructura  cristalina  de  el  dominio  
citoplasmático  de  CLC­5.  Las  dos  subunidades  están  coloreadas  en  verde  y  azul,  respectivamente.  Las  dos  líneas  curvas  en  la  parte  de  la  membrana  representan  
aproximadamente  las  vías  de  transporte  de  los  iones  Cl−  (esferas  moradas).  Los  residuos  rojos  son  Glu  148  de  CLC­ec1,  que  corresponden  a  Glu  232  de  CLC­1.  La  cadena  
lateral  cargada  negativamente  de  este  residuo  obstruye  la  ruta  de  transporte  de  iones  y,  por  lo  tanto,  se  supone  que  es  la  puerta  rápida  de  los  canales  CLC.  Las  dos  moléculas  
llenas  de  espacio  en  color  naranja  en  los  dominios  citoplasmáticos  (una  en  cada  subunidad)  son  moléculas  de  ATP  que  se  ven  en  la  estructura  cristalina  del  dominio  
citoplasmático  de  CLC­5.La  unión  de  ATP  a  CLC­1  inhibe  la  activación  común  de  CLC­1.  ( b )  Estructura  cristalina  de  rayos  X  de  CmCLC,  una  proteína  CLC  de  un  alga  roja  
termófila  Cyanidioschyzon  merolae.
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Las  mutaciones  con  herencia  dominante  son  menos  frecuentes.
5
La  miotonía  congénita  humana  se  puede  heredar  de  forma  
autosómica  recesiva  (tipo  Becker)  o  autosómica  dominante  (tipo  
Thomsen)  [73].  Hasta  el  momento,  se  han  identificado  más  de  100  
mutaciones  diferentes  en  el  gen  CLCN1  en  pacientes  con  miotonía  
congénita  [74–76].  Las  mutaciones  que  causan  miotonía  están  
dispersas  por  toda  la  secuencia  de  la  proteína  del  canal,  tanto  en  la  
región  transmembrana  como  en  las  partes  N­terminal  y  C­terminal  
citosólicas.  Incluyen  mutaciones  sin  sentido,  de  sitio  de  empalme  y  de  
cambio  de  marco  que  truncan  la  proteína  del  canal.  Las  mutaciones  
de  truncamiento  siempre  se  asocian  con  miotonía  recesiva,  excepto  
cuando  están  muy  cerca  del  extremo  C­terminal.  Las  mutaciones  sin  
sentido  se  pueden  asociar  con  herencia  recesiva  o  dominante.
Durante  actividades  musculares  vigorosas,  el  nivel  de  ATP  en  
las  fibras  musculares  de  contracción  rápida  se  reduce  significativamente  
[64],  lo  que  a  su  vez  reduce  la  inhibición  de  ATP  de  los  canales  CLC­1.  
Se  espera  que  esta  activación  mejorada  de  los  canales  CLC­1  
disminuya  la  excitabilidad  muscular,  un  posible  mecanismo  de  
protección  celular  durante  el  estrés  metabólico  que  puede  contribuir  al  
desarrollo  de  la  fatiga  muscular  [65].  Como  se  discutió  anteriormente,  
la  fatiga  muscular  también  puede  ser  causada  por  la  inactivación  
parcial  de  los  canales  de  Na+  como  resultado  de  la  acumulación  de  energía  extracelular.
Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
Por  lo  tanto,  una  hipótesis  de  trabajo  actual  sobre  la  base  
molecular  de  la  herencia  de  la  miotonía  congénita  es  que
enfermedad  muscular,  miotonía  congénita  [68].  La  miotonía  se  puede  
definir  como  una  hiperexcitabilidad  de  la  membrana  plasmática  de  las  
fibras  musculares  esqueléticas.  La  miotonía  se  debe  a  una  inestabilidad  
eléctrica  de  la  propia  membrana  muscular,  lo  que  da  lugar  a  
potenciales  de  acción  repetitivos  con  un  único  estímulo  (“carreras  
miotónicas”).  La  miotonía  congénita  fue  una  de  las  primeras  
enfermedades  humanas  que  se  comprobó  que  estaba  causada  por  un  
defecto  en  el  canal  iónico  (canalopatía).  Este  descubrimiento  se  basó  
en  estudios  en  cabras  con  miotonía  hereditaria  que  se  parecía  mucho  
a  la  miotonía  congénita  en  humanos  [69–71].  Estudios  posteriores  
también  demostraron  que,  de  hecho,  había  una  conductancia  reducida  
de  Cl­  en  las  fibras  musculares  miotónicas  humanas  y  de  cabra  y  que  
las  fibras  musculares  normales  exhibían  características  miotónicas  
cuando  el  Cl­  se  reemplazaba  con  un  anión  impermeable  [14,  72].  
Este  fenómeno  similar  a  la  miotonía  inducido  por  bajas  concentraciones  
de  Cl­  puede  explicarse  por  el  mecanismo  de  activación  dependiente  
de  Cl­  antes  mencionado  para  los  canales  CLC­1.
Para  la  forma  autosómica  dominante  de  miotonía,  se  espera  que  
los  pacientes  porten  el  genotipo  CLCN1  heterocigoto :  una  copia  de  
cada  uno  de  los  alelos  de  tipo  salvaje  y  mutante.  Con  respecto  al  
mecanismo  molecular  de  la  miotonía  congénita,  un  fenotipo  de  pérdida  
de  función  del  gen  mutante  CLCN1  ciertamente  respalda  la  
haploinsuficiencia  como  un  mecanismo  razonable  que  causa  el  mal  
funcionamiento  de  los  músculos.  Sin  embargo,  para  muchos  otros  
casos  de  mutaciones  relacionadas  con  la  enfermedad,  una  pérdida  
total  de  los  canales  CLC­1  funcionales  en  un  solo  alelo  no  conduce  a  
la  miotonía  [32,  36].  Se  ha  sugerido  que  la  miotonía  dominante  se  
debe  a  efectos  dominantes  negativos  de  la  subunidad  mutante  sobre  
la  subunidad  de  tipo  salvaje  coexpresada  en  los  músculos  de  pacientes  
heterocigóticos.  Por  otro  lado,  muchas  mutaciones  del  gen  CLCN1  
dan  como  resultado  una  miotonía  recesiva  y  las  proteínas  mutantes  
no  tienen  efectos  negativos  dominantes.  Una  razón  probable  de  la  
falta  de  efectos  negativos  dominantes  para  estos  mutantes  recesivos  
es  la  incapacidad  de  las  proteínas  truncadas  para  asociarse  con  la  
subunidad  de  tipo  salvaje  [74].
En  humanos,  las  mutaciones  en  el  gen  CLC­1  del  músculo  esquelético
Por  lo  tanto,  es  muy  probable  que  el  dominio  citoplásmico  C­terminal  
de  CLC­1,  como  los  de  otras  moléculas  de  CLC  de  mamíferos,  también  
contenga  dos  dominios  CBS  en  tándem  que  se  pliegan  en  un  sitio  
potencial  de  unión  a  ATP.  Se  ha  demostrado  que  el  ATP  citoplásmico  
puede  inhibir  la  corriente  de  los  canales  CLC­1  en  condiciones  de  pH  
ácido  [60–62],  y  la  estructura  cristalina  de  la  región  C­terminal  de  la  
proteína  CLC­5  reveló  una  molécula  de  ATP  unida  a  la  prevista.  Sitio  
de  unión  a  ATP  formado  por  los  dos  dominios  CBS  en  tándem  [55]  
(Figura  2(a),  panel  inferior).  Por  lo  tanto,  se  cree  que  la  inhibición  de  
los  canales  CLC­1  por  ATP  se  debe  a  una  unión  directa  de  ATP  al  
extremo  C­terminal  de  los  canales  CLC­1  protonados.  La  evidencia  
experimental  muestra  que  el  efecto  del  ATP  intracelular  es  dificultar  la  
apertura  de  la  puerta  común  [61].  El  mecanismo  de  activación  común  
de  los  canales  CLC  no  está  claro,  pero  se  ha  propuesto  que  este  
mecanismo  de  activación  puede  implicar  el  movimiento  relativo  de  las  
dos  subunidades  del  canal,  incluido  el  movimiento  del  dominio  
citoplasmático  C­terminal  [63] .  La  inhibición  de  la  activación  común  
por  parte  del  ATP  citoplasmático  es  consistente  con  la  característica  
estructural  de  que  el  sitio  de  unión  del  ATP  está  ubicado  en  la  región  
citoplasmática  C­terminal  de  los  canales  CLC­1.
(CLCN1)  en  el  cromosoma  7  se  han  relacionado  con  una  herencia
Con  la  excepción  de  los  truncamientos  muy  cerca  del  extremo  C  
terminal  de  los  canales  CLC­1,  todas  las  mutaciones  dominantes  son  
mutaciones  sin  sentido.  Las  mutaciones  recesivas  son  más  diversas;  
pueden  estar  asociados  con  truncamientos,  inserciones,  defectos  de  
empalme,  errores  de  sentido  o  errores  sin  sentido/parada.  Por  lo  tanto,  
no  es  posible  predecir  sobre  la  base  de  la  ubicación  de  la  mutación  o  
el  tipo  de  mutación  si  la  herencia  será  dominante  o  recesiva.
Se  cree  que  la  mitad  C­terminal  de  CLC­1  (desde  ~AA  591  hasta  
el  extremo  C)  está  completamente  ubicada  en  el  lado  citoplásmico  de  
la  membrana  (Figura  2(a),  panel  inferior).  Esta  estructura  del  dominio  
citoplasmático  C­terminal  se  resolvió  inicialmente  en  varias  moléculas  
CLC  de  mamíferos  independientes  del  dominio  transmembrana.  Un  
estudio  cristalográfico  más  reciente  reveló  la  estructura  de  CmCLC,  
una  proteína  CLC  de  algas  termófilas  que  consta  de  una  región  
transmembrana  y  un  dominio  citoplasmático  C­terminal  [49].  Los  
dominios  transmembrana  y  citoplásmico  de  la  estructura  CmCLC  son  
similares  a  los  resueltos  previamente  en  otras  proteínas  CLC,  incluida  
la  extensa  arquitectura  helicoidal  en  la  región  transmembrana  y  los  
dominios  característicos  de  cistationina  β­sintasa  (CBS)  en  la  región  
citoplasmática  (Figura  2).  b)).
iones  k+  después  de  múltiples  potencialesde  acción.  Además,  el  
ejercicio  intenso  conduce  a  la  acidosis  muscular  [66,  67],  que  en  
presencia  de  ATP  puede  resultar  en  la  inhibición  del  canal  CLC­1  [60].  
Esta  regulación  a  la  baja  de  la  conductancia  de  Cl­  de  la  membrana  
reducirá  notablemente  la  conductancia  de  entrada  del  sarcolema  y,  en  
consecuencia,  aumentará  la  probabilidad  de  inducción  de  picos  para  
los  canales  de  Na+  que  permanecen  activos  y,  por  lo  tanto,  puede  
servir  como  una  respuesta  fisiológica  para  prevenir  el  desarrollo  de  
fatiga  muscular.
5.  Fisiopatología  de  la  miotonía  congénita
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6.  Correlación  Clínica
Sin  embargo,  la  misma  mutación  se  encontró  previamente  en  un  
pedigrí  italiano  recesivo  [88].  Este  es  solo  uno  de  los  varios  ejemplos  
que  muestran  que  las  mismas  mutaciones  están  asociadas  con  la  
miotonía  recesiva  en  algunas  familias,  pero  con  la  miotonía  dominante  
en  otras  [77,  89,  90].  Este  patrón  de  herencia  dual  demuestra  una  vez  
más  la  inadecuación  de  la  hipótesis  de  activación  y  destaca  aún  más  
la  importancia  de  otros  mecanismos  fisiopatológicos  de  la  miotonía  
congénita.  Es  probable  que  algunas  mutaciones  relacionadas  con  la  
miotonía  congénita  puedan  (i)  dar  como  resultado  una  biogénesis  y  un  
ensamblaje  de  subunidades  aberrantes  y/o  (ii)  conducir  a  una  
membrana  defectuosa  dirigida  a  patrones  de  localización  subcelular  
de  los  canales  CLC­1.  De  hecho,  se  ha  demostrado  que  tres  mutaciones  
relacionadas  con  la  miotonía  en  el  extremo  C  distal  de  los  canales  
CLC­1  tienen  una  reducción  de  la  expresión  de  proteínas  en  la  
membrana  superficial  [83].  Por  lo  tanto,  es  probable  que  los  mecanismos  
subyacentes  de  la  miotonía  debida  a  la  canalopatía  CLC­1  sean  
bastante  diversos.
6
sufre  de  miotonía  congénita  [86,  87].  Curiosamente,  una  de  las  
mutaciones  detectadas,  fs793X,  se  encontró  en  una  familia  taiwanesa  
con  un  patrón  de  herencia  dominante  [87].
Como  el  volumen  extracelular  en  el  sistema  de  túbulos  transversos  de  
los  músculos  esqueléticos  es  limitado,  los  iones  K+  tienden  a  
acumularse  en  el  espacio  extracelular  durante  la  activación  intensiva  
de  los  potenciales  de  acción  muscular.  Este  aumento  de  K+  extracelular  
normalmente  tiene  poco  efecto  sobre  el  potencial  de  membrana  debido  
a  la  presencia  de  una  alta  conductancia  de  CLC­1.  Sin  embargo,  en  el  
músculo  miotónico,  una  pequeña  acumulación  de  K+  tubular  dará  
como  resultado  una  despolarización  significativa  de  la  membrana.  En  
presencia  de  sucesiones  rápidas  de  potenciales  de  acción,  la  suma  de  
esta  despolarización  de  la  membrana  inducida  por  la  acumulación  de  
K+  puede  desencadenar  potenciales  de  acción  muscular  espontáneos,  
manifestando  así  síntomas  de  miotonía  como  rigidez  muscular  después  
de  la  contracción  voluntaria.  Por  lo  tanto,  la  medicación  de  elección  
para  los  pacientes  miotónicos  suele  incluir  fármacos  que  suprimen  la  
excitabilidad  muscular  mediante  la  inhibición  de  los  canales  de  Na+  
dependientes  de  voltaje  [92].
Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
Otro  papel  importante  de  la  conductancia  de  CLC­1  en  el  músculo  
es  contrarrestar  el  efecto  despolarizante  de  la  acumulación  tubular  de  
K+  durante  la  descarga  intensiva  de  potenciales  de  acción  [70].
Además  de  la  activación  defectuosa  del  canal,  otros  mecanismos  
también  pueden  contribuir  a  la  fisiopatología  de  la  miotonía  congénita  
[83].  Por  ejemplo,  se  ha  demostrado  que  varias  mutaciones  recesivas  
de  CLCN1  (p.  ej.,  Y150C,  V165G,  F167L,  V236L,  Y261C,  V327I  y  
F413C)  producen  canales  CLC­1  funcionales  con  propiedades  
biofísicas,  ya  sea  solo  ligeramente  diferentes  o  virtualmente  
indistinguibles  de  las  de  los  animales  salvajes .  ­tipo  de  canales  [75].  
De  manera  similar,  se  ha  demostrado  que  algunas  mutaciones  CLCN1  
dominantes  (p.  ej.,  R338Q,  F428S  y  T550M)  no  muestran  defectos  de  
activación  detectables  al  formar  heterodímeros  con  sus  contrapartes  
de  tipo  salvaje  [84,  85].  De  ninguna  manera  el  mecanismo  negativo  
dominante  anterior  puede  explicar  los  patrones  de  herencia  de  estas  
mutaciones.  Estos  ejemplos  demuestran  claramente  que  el  efecto  de  
las  mutaciones  relacionadas  con  la  miotonía  no  puede  atribuirse  
simplemente  a  la  interrupción  de  la  activación  de  los  canales  CLC­1.  
Recientemente  se  han  identificado  varias  mutaciones  novedosas  en  el  
gen  CLCN1  en  pacientes  taiwaneses.
La  miotonía  se  caracteriza  por  la  alteración  de  la  relajación  del  músculo  
esquelético  después  de  una  contracción  voluntaria  repentina.  Como  
se  discutió  anteriormente,  la  conductancia  de  CLC­1  contribuye  hasta  
el  80%  de  la  conductancia  de  la  membrana  en  reposo  en  el  músculo  
esquelético  normal.  Por  lo  tanto,  las  mutaciones  que  causan  miotonía  
en  el  gen  CLCN1  conducen  a  una  reducción  significativa  en  la  
conductancia  de  la  membrana  en  reposo,  lo  que  aumenta  la  resistencia  
de  entrada  del  músculo  esquelético  [72,  91].  En  consecuencia,  una  
menor  despolarización  de  la  membrana  (potencial  umbral)  será  
suficiente  para  desencadenar  un  potencial  de  acción,  es  decir,  se  
potenciará  la  excitabilidad  muscular.  Este  escenario  explica  por  qué  
un  solo  estímulo  nervioso  provocó  un  tren  de  potenciales  de  acción  en  
las  fibras  musculares  de  las  cabras  miotónicas;  por  el  contrario,  el  
mismo  estímulo  solo  indujo  un  único  potencial  de  acción  en  las  fibras  musculares  normales  [70].
Por  otro  lado,  como  el  poro  conductor  de  iones  de  CLC  1  está  
completamente  contenido  dentro  de  cada  subunidad  del  dímero  [43,  
81],  es  poco  probable  que  las  mutaciones  que  afectan  la  función  de  
un  protoporo  afecten  la  conductancia  de  la  segunda  subunidad  en  
salvaje­  canales  heterodiméricos  de  tipo/mutante  y,  por  lo  tanto,  
generalmente  carecerán  de  efectos  negativos  dominantes.  Por  ejemplo,  
el  residuo  equivalente  de  M485  de  CLC­1  en  las  proteínas  CLC  
bacterianas  se  encuentra  en  la  vía  de  transporte  de  iones.  En  los  
sistemas  de  expresión  heterólogos,  la  mutación  M485  V  en  CLC­1  
cambió  drásticamente  la  conductancia  de  un  solo  canal  y  la  activación  
dependiente  del  voltaje  de  los  canales  CLC­1  mutantes  homodiméricos  
[82] .  Esta  mutación,  sin  embargo,  muestra  un  patrón  de  herencia  
recesivo.  Como  ambos  alelos  están  mutados  en  pacientes  con  miotonía  
recesiva,  puede  producirse  una  pérdida  total  de  la  función  del  canal  
CLC­1.  Por  el  contrario,  al  suponer  una  afinidad  de  asociación  igual  
para  las  subunidades  de  tipo  salvaje  y  mutantes  en  la  arquitectura  del  
canal  dimérico,  al  menos  el  25  %  de  las  corrientes  de  tipo  salvaje  
permanecerán  en  pacientes  heterocigóticos  que  portan  mutaciones  
negativas  dominantes.  En  consecuencia,  la  miotonía  recesiva  es  
clínicamente  más  grave  que  la  forma  de  Thomsen  dominante.
[93].  Un  mecanismo  plausible  del  calentamiento  es  el
El  patrón  de  herencia  de  una  mutación  está  determinado  
predominantemente  por  la  consecuencia  funcional  de  la  mutación  en  
la  activación  de  los  canales  CLC­1:  aquellas  mutaciones  que  afectan  
la  puerta  común  conducen  a  un  patrón  de  herencia  autosómico  
dominante,  mientras  que  aquellas  que  afectan  a  los  protoporos  
individualessolo  dan  como  resultado  un  patrón  recesivo  [42,  77].  Como  
se  describió  anteriormente,  un  canal  CLC­1  funcional  es  un  
homodímero.  Con  la  excepción  de  los  truncamientos  muy  cerca  del  
extremo  C­terminal  de  los  canales  CLC­1,  todas  las  mutaciones  
dominantes  son  mutaciones  sin  sentido.  Casi  todas  estas  mutaciones  
desplazan  la  dependencia  del  voltaje  de  la  activación  del  canal  hacia  
voltajes  positivos,  de  modo  que  la  actividad  de  los  canales  mutantes  
es  insuficiente  para  provocar  la  repolarización  de  la  membrana  [53].  El  
efecto  negativo  dominante  de  estas  mutaciones  en  el  canal  
heterodimérico  se  debe  al  hecho  de  que  la  puerta  común  que  controla  
ambos  protoporos  se  ve  afectada  por  la  mutación  en  la  subunidad  
mutante  [42].  De  hecho,  muchas,  pero  no  todas,  las  mutaciones  en  la  
miotonía  dominante  se  deben  a  mutaciones  de  residuos  cercanos  a  la  
interfase  de  la  subunidad  [74,  75,  78].  De  acuerdo  con  esta  observación,  
la  mutagénesis  dirigida  al  sitio  de  los  residuos  que  recubren  la  interfaz  
de  la  subunidad  afecta  la  puerta  común  de  CLC­1  [79,  80].
La  rigidez  muscular  de  la  miotonía  puede  aliviarse  gradualmente  
con  el  ejercicio  (el  llamado  fenómeno  de  “calentamiento”).
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Expresiones  de  gratitud
7.  Observaciones  finales
Referencias
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7
Por  lo  tanto,  la  miotonía  congénita  todavía  carece  de  un  
tratamiento  estándar  y  eficaz.  Por  lo  tanto,  el  campo  pide  más  
esfuerzos  de  investigación  en  múltiples  direcciones.  A  nivel  molecular,  
los  principios  mecánicos  que  subyacen  al  funcionamiento  de  CLC­1  
deben  examinarse  más  a  fondo.  A  nivel  celular,  los  mecanismos  de  
biosíntesis  de  proteínas  de  CLC­1  (biogénesis  de  proteínas,  tráfico  de  
membranas,  así  como  patrones  de  localización  subcelular  in  situ),  
aunque  han  llamado  mucho  la  atención  de  la  investigación  
recientemente,  siguen  siendo  oscuros  y  necesitan  investigaciones  
más  profundas.  A  nivel  clínico,  muchos  síntomas  asociados  a  la  
miotonía  requieren  una  mejor  comprensión  de  sus  mecanismos  
fisiopatológicos.  A  través  de  aclaraciones  de  los  roles  fisiológicos  de  
CLC­1  y  los  mecanismos  fisiopatológicos  de  la  canalopatía  CLC­1,  
eventualmente  se  iluminarán  las  estrategias  terapéuticas  para  la  
miotonía  congénita.
Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
mayor  actividad  de  la  Na+/K+­ATPasa  muscular  inducida  por  el  
ejercicio,  que  facilita  la  eliminación  de  K+  extracelular  de  los  túbulos  
transversos.  Sin  embargo,  un  estudio  reciente  en  pacientes  miotónicos  
no  pudo  respaldar  esta  hipótesis  [94],  lo  que  indica  que  el  mecanismo  
preciso  del  calentamiento  aún  no  está  claro.
También  son  esquivos  los  fundamentos  de  varias  otras  
manifestaciones  clínicas  de  la  miotonía  congénita.  Por  ejemplo,  la  
miotonía  recesiva  suele  ser  más  común  en  hombres  que  en  mujeres,  
y  para  las  pacientes  con  miotonía  dominante,  los  síntomas  empeoran  
durante  el  embarazo  [75].  Se  ha  sugerido  que  la  diferencia  de  género  
observada  puede  surgir  de  la  modulación  de  la  función  del  canal  
CLC­1  por  las  hormonas  sexuales  [95].  Además,  la  miotonía  recesiva,  
pero  no  dominante,  a  menudo  se  asocia  con  debilidad  muscular  
transitoria  al  inicio  del  movimiento  [75,  96],  un  defecto  que  no  se  
predice  por  el  aumento  de  la  excitabilidad  muscular.  Obviamente,  se  
requerirá  una  combinación  de  estudios  biofísicos  y  de  biología  celular  
en  modelos  in  vitro  e  in  vivo  para  comprender  mejor  los  síntomas  
clínicos  de  la  miotonía  congénita.
Los  autores  agradecen  al  Dr.  Tzyh­Chang  Hwang  por  las  lecturas  
críticas  del  artículo.  La  investigación  en  el  laboratorio  del  Dr.  Chih­
Yung  Tang  cuenta  con  el  apoyo  de  una  subvención  (NSC  96­2320­
B­002­069­MY3)  del  Consejo  Nacional  de  Ciencias  de  Taiwán,  
mientras  que  el  trabajo  del  laboratorio  del  Dr.  Tsung­Yu  Chen  cuenta  
con  el  apoyo  de  a  Subvención  (R01GM065447)  de  los  Institutos  
Nacionales  de  Salud  de  EE.  UU.
Los  canales  ClC­1  juegan  un  papel  crucial  en  el  establecimiento  de  la  
excitabilidad  de  la  membrana  en  el  músculo  esquelético.  A  pesar  de  
las  numerosas  documentaciones  de  la  asociación  entre  las  
mutaciones  de  CLCN1  y  la  miotonía  congénita,  la  elucidación  del  
vínculo  mecánico  entre  los  defectos  genéticos  y  la  patogenia  aún  se  
encuentra  en  una  etapa  primitiva.  Una  limitación  importante  para  
nuestra  mejor  comprensión  de  este  problema  radica  en  el  hecho  de  
que  las  vías  biosintéticas  de  proteínas,  así  como  los  patrones  de  
localización  subcelular  de  los  canales  CLC­1  in  situ,  siguen  siendo  
oscuros.  Por  ejemplo,  a  pesar  de  que  se  ha  identificado  una  
conductancia  significativa  de  Cl­  en  el  sistema  de  túbulos  transversos,  
aún  no  es  concluyente  si  los  canales  CLC­1  se  expresan  realmente  
en  el  sistema  de  túbulos  transversos.  En  el  ratón  ADR  (desarrollo  
detenido  de  la  respuesta  de  enderezamiento)  que  se  ha  utilizado  
como  modelo  para  la  miotonía  recesiva  [34,  69],  la  inmunohistoquímica  
de  la  criosección  muscular  localizó  los  canales  CLC­1  principalmente  
en  la  membrana  externa  del  sarcolema,  pero  no  en  el  túbulo  
transverso.  del  músculo  esquelético  [97].  Una  conclusión  similar  sobre  
la  localización  sarcolemal  de  los  canales  CLC­1  también  se  informó  
recientemente  en  las  fibras  musculares  flexor  digitorum  brevis  de  
ratones  de  tipo  salvaje  [98].  Sin  embargo,los  estudios  biofísicos  y  
farmacológicos  en  un  músculo  esquelético  de  rata  sin  piel  demostraron  
que  la  conductancia  del  canal  de  Cl−  del  túbulo  transverso  estaba  
bloqueada  por  9­AC,  pH  intracelular  bajo  y  activadores  de  la  proteína  
quinasa  C  [18,  19,  96],  todos  los  cuales  se  sabe  que  afectan  las  
propiedades  de  los  canales  CLC­1  observados  en  el  sistema  de  
expresión  heteróloga  [32,  60,  61,  99].  Como  se  ha  propuesto  
anteriormente  [19,  100],  esta  aparente  discrepancia  puede  surgir  de  
la  posibilidad  de  que  el  sistema  de  túbulos  transversos  exprese  ciertas  
variantes  de  corte  y  empalme  de  los  canales  CLC­1  que  carecen  del  
epítopo  para  el  anticuerpo  utilizado  en  el  estudio  de  inmunofluorescencia,  
o  que  el  el  microambiente  circundante  en  el  sistema  de  túbulos  
transversos  impide  que  el  anticuerpo  reconozca  correctamente  el  
epítopo  en  los  canales  CLC­1  in  situ.  Por  lo  tanto,  el  campo  requiere  
estudios  más  extensos  no  solo  sobre  los  mecanismos  de  activación,  
sino  también  sobre  el  proceso  biosintético  y  la  localización  subcelular  
de  los  canales  CLC­1.
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8 Revista  de  Biomedicina  y  Biotecnología
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