BHE Y LCR

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BHE Y LCR
SNC 3 barreras 
1. Principal: H-E es una especialización del endotelio separa parénquima de vaso
2. Epitelio aracnoídeo (meninges – LCR)
3. Epitelio plexo coroideo (LCR y parénquima)
BARRERA HEMATO ENCEFÁLICA:
· Su impermeabilidad no es homogénea en neuronas que secretan hormonas es más permeable
· Astrocitos son importantes en su formación?
Capilar SNC:
· No hay fenestraciones
· Capilar rodeado de pericitos y luego de podocitos, que son “pies” formdos por astrocitos generan mecanismos de inducción para la especialización del endotelio
· Uniones estrechas entre cels endoteliales generan densidad hacia cara extern de celula endotelial aportan a la BHE
IMPORTANCIA DE LA BHE PARA LA FUNCIÓN DEL SNC = REGULA EL MICROAMBIENTE CEREBRAL
· Pero igual puede participar en enfermedades cerebrovasculares, enf autoinmune, daño traumatico
· Barrera terapéutica dificultad para tratamientos
· Compuestos profundamente hidrosolubles tienen poco paso al SN + liposolubilidad + permeabilidad + pasan
· Pero hay excepciones… como la glucosa y phenytoin por qué? por transportadores específicos (glucosa y l-dopa) o que se unen a prot, son metabolizadas o transportadas a circulación sistemica (fenitoina)
ENTONCES… FUNCIÓN DE BARRERA DE LA BHE DEPENDE DE:
1. Barrera física uniones estrechas, etc
2. Barrera por transporte selectivo no hay paso de todo, está dirigido de a cuerdo a necesidades
3. Barrera metabólica
1. BARRERA FÍSICA
a. Uniones estrechas: 
i. Restringen permeabilidad vía paracelular (es una via de importante paso de agua…) 
ii. Endotelio vascular tenga alta resistencia eléctrica 
iii. Polarización celular: por sistemas de unión (GAP y adherentes) porque se estabiliza la estructura la celula ya no tiene distribución homogénea de receptores, sino que se destinan diferencialmente a membrana apical o basolateral direccionalidad del transporte (vectorial)
b. Uniones adherentes: 
i. ¿Dificultarán el desplazamiento de receptores?
2. BARRERA TRANSPORTE SELECTIVA
a. El transporte paracelular (que estaba controlado por uniones adherentes)
b. Transporte lipofílico transcelular (recordar que son más permeables los liposolubles, pasan libremente sin proteínas transportadoras)
c. Presenta transportadores específicos
d. Trancitosis mediada por receptor es como pinocitosis pero “ordenada” depende de presencia de receptores que se unen ligando, como transferrina o insulina, se induce endocitosis que transporta el ligando hasta ¿intracerebral?
e. Trancitosis absortiva por ej albumina u otras proteínas con cargas positivas interactúan con cargas negativas de la membrana inducen endocitosis transportan a la albumina hacia interior del SN
i. OJO: Se ha intentado usar este mecanismo para fármacos (b a e)
· OJO 2: ¿CÓMO PASAN LOS HIDROSOLUBLES Y IONES?
· Entrada al LCR se logra por
1) Canales iónicos (ej. Canal de Na+)
2) Difusión facilitada a favor corriente de concentración (por ej. GLUT, o L-system para L-dopa)
3) Transporte activo contra gradiente de concentración (por ej. aminoácidos como glicina)
3. BARRERA METABÓLICA
· Sistemas enzimáticos
· Ejemplo: L-DOPA hay enzimas en la celula endotelial que son capaces de degradar dopamina si hay L-DOPA, la AADC va a activarla a dopamina PERO la MAO va a degradar en DOPAC IMPIDE QUE ENTRE LA CONCENTRACIÓN SUFICIENTE DE DOPAMINA PARA QUE SEA TERAPÉUTICO
· MDR (resistencia a drogas múltiples): transportador transmembrana especialmente abundante y relevante en la bhe impide paso de muchos compuestos……
ENTONCES, FAMILIA DE RECEPTORES MDR:
· Ejemplo: Transportador glicoproteína P (P-gp) transportador ABC captura y expulsa drogas que atraviesan la barrera (wea pesá…) hacia la circulación sistémica otra vez -> drogas las remueve directamente de la membrana plasmática
· Requiere ATP
· No son muy específicos, reconocen patrones (ej. moléculas con hartas cargas negativas) actúan sobre muchas drogas
¿Qué moléculas pueden ser blanco de esta wea pesá?
· Proteasas inhibidoras de VIH
· Opioides, como morfina
· Agentes antineoplásicos
· Antibióticos
· Etc…
Esto afecta la administración de fármacos… Por lo tanto, hay menos drogas que puedan funcionar en el SN
¿Es la BHE un “privilegio inmune” del SNC?
· Privilegio inmune se refiere a que, por ejemplo en el ojo o testículo, tiene que ver con forma en cómo se desarrolla en etapas tempranas, el sist inmune no tiene contacto con proteínas constituyentes en estos órganos nunca las ha visto así que no las reconoce
· Sir Peter Medawar dijo que el cerebro no rechazaba transplantes no había reacción de rechazo o daño local a diferencia de transplatnes en la piel???
· Sir Frank Macfarlane habló de tolerancia inmune adquirida
Cuál es la respuesta entonces…
Bueno, entonces se sabe que existe BHE, pero no implica que necesariamente no hay respuesta inmune 
 la poca participación de linfocitos es para vigilancia inmunológica (de memoria)
 en cambio, el innato está en microglías, es el sist de defensa, junto con astrocitos son los mediadores de la respuesta autoinflamatoria
Entonces… ¿Linfocitos en el SNC?
· Normalmente no hay linfocitos en el parénquima cerebral/medular
· Sí hay en espacios perivasculares, asociados en espacios subaracnoides y a nivel de BHE
· También hay en plexo coroideo y en LCR (en sist ventricular y espacios subaracnoideos)
· Asociado a respuestas tróficas (positivo????)
LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
· COLABORA EN LA MANTENCIÓN DE LA HOMEOSTASIS 
· Se dice que se dice “sistema linfático virtual” su flujo vectorial permite que se propaguen señales?????
· ¿Dónde se forma? 
· En plexo coroideo (ventrículos laterales, tercero y un poco en el cuarto)
· ¿Qué son los plexos coroideos? Son capilares en las paredes de los ventrículos pero que están cubiertos de células ependimales son las que forman el LCR a través del plasma sanguíneo
· Las sustancias que pasan atraviesan citoplasma de las céls ependimales transporte específico pero no es un epitelio con tanta resistencia, pero es resistente igual (o sea es menos impermeable)
· ¿Cómo se distribuye?
· Desde plexo coroideo avanza por el sistema intraventricular y el canal central, en la cauda equina termina
· También puede fluir en el espacio subaracnoideo
· Barrera sangre-LCR
· Hay mecanismos de transporte específicos, para vitaminas por ej, desde plasma entrando a la cel ependimaria por transporte activo?? pasan por difusión facilitada en la membrana apical hacia LCR
· Entrada Na+ y Cl- a la cel por contratransporte en basal también hay contratransporte en la zona apical
· Concentración de proteínas es mucho menor en el LCR
· Concentraciones de iones mas baja
· pH mas bajo
· Agua similar
¿Cómo se reabsorbe?
· En vellosidades de la aracnoides cñeuas tienen uniones estrechas intercelulares
· Tasa de producción muy similar a la de absorción por eso se mantiene estable
· Se producen vacuolas gigantes transporte masivo unidireccional, hacia senos venosos