Ansiolíticos: Conceitos Básicos e Tratamentos

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Práctico 3
Ansiolíticos
Conceptos básicos:
· Ansiedad 
· Miedo
La ansiedad y el medio son emociones, que tienen una función adaptativa; es decir, que nos preparan frente a un peligro. En el caso del miedo, el peligro es inminente y conlleva activación fisiológica y la preparación de la respuesta de huida o de lucha. Y en el caso de la ansiedad el disparador es un miedo en el futuro, o sea, la anticipación de un peligro futuro; y se encuentra más relacionada con la hipervigilancia y la tensión muscular. 
Ambas emociones son normales, todos las tenemos y las sentimos, y nos sirven para la supervivencia. Tienen una función evolutiva. 
Ansiedad normal y ansiedad patológica
La ansiedad normal es transitoria y es acorde al estímulo, y nos prepara para enfrentar un peligro. Y también depende de la situación. 
La ansiedad patológica tiene una intensidad alta, es independiente del estímulo que la provoca y se vuelve persistente en el tiempo. Esto conlleva a las conductas evitativas y al deterioro, producto por la ansiedad sostenida en el tiempo y al deterioro que produce la evitación. 
Un monto normal de ansiedad nos prepara para enfrentar peligros, pero cuando se vuelve patológica nos empieza a causar deterioro. 
Trastornos de ansiedad
Tienen en común la emoción de ansiedad y miedo. Y por otro lado, se pueden diferenciar a partir de:
· Las creencias que están asociadas
· Las conductas evitativas que se llevan a cabo
· Y el objeto que las gatilla
Aparecen síntomas físicos. 
En el tratamiento con ansiolíticos, vamos a tener por un lado el grupo de las benzodiacepinas y por otro lado los ansiolíticos que funcionan con otros mecanismos de acción, por ejemplo la pregabalina, que se utiliza principalmente en el trastorno de atención generalizada, y no produce tantos efectos de dependencia, tolerancia y abstinencia, como producen las benzodiacepinas. 
Las benzodiacepinas se utilizan para el tratamiento de ansiedad, insomnio, como relajantes musculares y para convulsiones. 
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC, y es sintetizado a partir de su precursor el glutamato, que es el principal neurotransmisor excitatorio. 
El GABA lo que hace es permanecer en las neuronas, está acumulado en vesículas en las neuronas presinápticas, y cuando aparece un estímulo nervioso, las vesículas se acercan y se adosan a la membrana presináptica, y se produce la exocitosis: la liberación del neurotransmisor en la brecha sináptica. 
El NT GABA así viaja hasta la neurona postsináptica, donde se encuentra con los receptores GABA. 
La acción del NT es terminada por captación neuronal, por captación no neuronal o células de la glía. 
Hay tres tipos de receptores GABA:
· A: El GABA A es el que está más relacionado con los efectos clínicos que se producen. 
· B
· C
Los tres actúan produciendo hiperpolarización de las células, o sea, las vuelven más negativas. El receptor es una estructura que conforma un canal de Cloro. 
El sitio para el GABA es el sitio donde el neurotransmisor se acopla con el receptor. 
Y luego hay otro sitio que es para las benzodiacepinas (el cuadrado en rojo en la imagen). Las benzodiacepinas se van a acoplar al receptor en un lugar distinto de donde se va a unir el GABA. 
Cuando se une el NT GABA al receptor, se produce la apertura del canal iónico, que es un canal de Cloro, y lo que va a hacer es producir la apertura de este canal.
Al ingresar el cloro al interior de la célula, lo que va a pasar es que se va a volver más negativa; va a disminuir su umbral excitatorio y esto va a producir que se inhiba la descarga eléctrica. 
Para que la benzodiacepina actúe siempre va a tener que estar presente el NT GABA, porque lo que va a hacer la benzodiacepina es modular al NT (los fármacos no crean funciones nuevas sino que modulan funciones ya existentes). Entonces, lo que va a hacer es modular al GABA. 
¿Cómo van a hacer esto?
Por un lado, van a aumentar el efecto del NT, aumentando su unión al receptor GABA. Y esto va a producir también que se aumente las veces que el canal iónico se abre. Entonces se va a abrir más cantidad de veces. Esto quiere decir, por un lado, que las benzodiacepinas son agonistas completos del receptor GABA A, porque tiene afinidad por el receptor, y también tienen actividad intrínseca sobre el receptor. Y además son moduladores alostéricos positivos. 
Los tipos de interacción con este receptor, van a variar y van a depender de si el fármaco que se une es un agonista, un antagonista o un agonista inverso. O sea, van a ser diversos según su actividad intrínseca, según la actividad intrínseca que tenga el compuesto sobre el receptor y de la manera en que lo module.
Todos, para poder unirse, van a tener que tener afinidad. Pero, solo van a tener respuesta biológica aquellos que tengan actividad intrínseca. 
* Actividad intrínseca: capacidad de activar al receptor una vez que se une la molécula. 
Por ejemplo, tenemos al flumazenil, que es un antagonista, por un lado tiene afinidad entonces se va a unir al receptor, y lo que va a hacer es impedir la acción de un agonista, es decir, impedir la acción de una benzodiacepina. 
Por otro lado, tenemos a los agonistas completos que producen la mayor actividad intrínseca; y los agonistas parciales, que si bien producen actividad intrínseca va a ser menor al 100%. 
Y los agonistas inversos, que pueden ser completos o parciales, y lo que van a hacer es, además de tener actividad intrínseca negativa, van a ser moduladores alostéricos negativos. Entonces en vez de aumentar la apertura del canal, lo que van a hacer es disminuir la frecuencia de apertura del canal. 
Para hablar de potencia, primero tenemos que hablar de dosis. 
La dosis es la cantidad de fármaco que se aplica para lograr un efecto terapéutico. Y cuando hablamos de potencias relativas, hablamos de la dosis que se necesita para lograr el mismo efecto con cada uno de los tipos de benzodiacepinas. 
Un fármaco es más potente cuando alcanza cierta respuesta con menos dosis. 
En cuanto a la farmacocinética, las benzodiacepinas tienen buena absorción por vía oral, se pueden administrar también por vía sublingual, intramuscular y endovenosa. 
Aunque, por ejemplo en vía intramuscular se administra el lorazepam o el midazolam, el resto no porque no tiene tan buena absorción por esa vía. 
En cuanto a la vía sublingual, se puede administrar el lorazepam, alprazolam y el clonazepam. Esta es una via más directa para la llegada a la circulación sistémica. 
La vía endovenosa se usa en situaciones de agitación psicomotriz o en situaciones pre cirujias o preanestesicas, donde el objetivo es lograr una sedación rápida. También se puede usar frente a convulsiones. Ahí se puede usar diazepan, lorazepam o midazolam. 
Absorción 
El tiempo que van a tardar en absorberse, va a ser distinto para cada tipo de benzodiacepina. Eso va a estar relacionado con la Liposolubilidad de cada una. El tiempo que tarda en absorberse también va a dar la velocidad de inicio de la acción. 
En base a eso se va a poder elegir la molécula adecuada para el objetivo que se quiere alcanzar. SI el objetivo es una sedación rápida, o una sedación más alejada en el tiempo, eso nos va a dar la pauta del efecto que se quiera lograr. 
Distribución 
Una vez que las benzodiacepinas ingresan en los vasos, al ser liposolubles, van a necesitar ser transportadas por proteínas, para poder viajar por la sangre. 
Las moléculas que van a estar activas son aquellas que van a estar libres en el plasma, es decir las que no van a estar unidas a proteínas; esas van a ser las que van a poder pasar a los tejidos. 
Llegan al a mayor parte del cuerpo, o sea que tienen una distribución amplia. 
Por estas características, atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, y además, van a atravesar la placenta y se van a secretar por leche materna. 
En el caso que la administración sea por vía endovenosa, en la distribución lo que se va a observar, cuando se inyecta directamente en la sangre, es que se produce una llegada del fármaco a una concentraciónmáxima que cae rápidamente. 
Se llama fase de distribución o fase alfa, y tiene que ver con que, por un tema de concentración plasmática, pasa de la sangre a los tejidos. Y en ese momento se produce esta caída abrupta de la concentración. 
Buscando el equilibrio entre la concentración en los tejidos y la concentración en el plasma, lo que va a hacer es que más tardíamente se produzca el pasaje desde los tejidos al plasma, y así sucesivamente. Eso se denomina fase de eliminación o fase beta. 
En la fase de distribución, la caída no es por metabolismo sino por el pasaje de los compartimentos. Y en la fase de eliminación, ahí si es donde se produce el metabolismo. 
VIDA MEDIA 
Las que tienen vida media prolongada, requieren menor número de tomas, porque se van acumulando con dosis múltiples, y van a producir menor posibilidad de síndrome de abstinencia. 
Las que tienen vida media corta o ultra corta son más propensas a producir síndrome de abstinencia, y requieren mayor número de tomas porque no se acumulan. 
METABOLISMO
El proceso metabólico consiste en transformar las moléculas liposolubles en hidrosolubles, entonces, lo que va a pasar es que la molécula va a pasar por una serie de pasos: 
· Reacciones de fase 1: de óxido reducción
· Fase 2: conjugación 
EXCRECION 
Se produce por filtrado renal y a través de la orina. 
· El efecto ansiolítico: reduce la sintomatología ansiosa
· El efecto sedante: produce una merma en la actividad general de la persona
· El efecto hipnótico: está relacionado con la disminución del tiempo que tarda la persona en dormirse, así como del tiempo de sueño general y el aumento del estímulo que necesita la persona para despertarse. 
· Efecto anticonvulsivante
· Relajante muscular y anti pánico
Las benzodiacepinas son indicadas para trastornos de ansiedad, pero hay otros fármacos que no producen el efecto de abstinencia y dependencia y que son primera línea de elección en los trastornos de ansiedad. 
Las benzodiacepinas son muy seguras aún en dosis muy altas, porque la dosis terapéutica se encuentra lejos de la dosis toxica. Y además porque actúan en presencia del NT GABA. 
El flumazenil es un antagonista del efecto de las benzodiacepinas, por lo cual se utiliza en casos de sobredosis o intoxicación. 
Contraindicaciones absolutas
Intoxicación alcohólica, o en pacientes que están en shock o en coma. 
Contraindicaciones relativas 
Pacientes con insuficiencia renal, EPOC, o en pacientes que han tenido o están actualmente teniendo trastornos por abuso de sustancias. 
Tolerancia: se disminuye el efecto con la misma dosis. O sea, se necesita más dosis para producir el mismo efecto que antes se producía con menor dosis. 
Dependencia: dificultad del fármaco de ser dejado por los síntomas de abstinencia que produce. 
Abstinencia: sintomatología ansiógeno
 
Clase Meet - Práctico 3 
Agonistas promueven la función de un NT actuando sobre los receptores. 
Hay receptores a los que se unen los ligandos (NT o exógenos por ej fármacos) y los fármacos pueden bloquear el efecto el NT o pueden promoverlo.
Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos positivos del complejo receptor GABA A. El receptor GABA A es un receptor ionotrópico, porque tiene un canal y el ion que deja pasar es el cloro. 
Actúan en los distintos circuitos gabaérgicos que tiene el SNC.
Modulan positivamente la acción del GABA. Actúan como agonistas porque potencias el efecto del NT. 
Esto permite explicar que en ausencia de GABA, las benzodiacepinas no actúan. 
El canal tiene dos bolsillitos para que el GABA se ubique, cuando el GABA se ubica se produce un cambio en la estructura del receptor se abre el canal de CLORO. El cloro tiende a ingresar, por diferencia de gradiente (hay más cloro fuera que dentro). La membrana se hiperpolariza, es decir que se vuelve más polarizada. El interior pasa a ser todavía más negativo respecto al exterior.
SALITE nos permite recordar que hay una 
Síntesis del NT. Los neurotransmisores se sintetizan. 
La síntesis de GABA y la síntesis de glutamato están de alguna manera relacionadas. El aminoácido que se utiliza.
A partir del aminoácido glicina, a través de un proceso enzimático (las enzimas tienen la capacidad de poner en marcha o acelerar algunas reacciones químicas que si no tardarían mucho más), actúan una serie de enzimas que lo que hacen es generar a partir de glutamato GABA. 
La membrana en condiciones de reposo está polarizada exceso de cargas positivas afuera y exceso de cargas negativas adentro.
La neurona está polarizada, porque la bicapa lipídica que no deja pasar moléculas que estén eléctricamente cargadas, lo que permite es diferenciar el afuera y el adentro. 
La bicapa de lípidos es impermeable a las moléculas de gran peso molecular, es impermeable a las moléculas hidrosolubles, que son las que están cargadas eléctricamente. 
La célula deja pasar algunas cosas, deja pasar agua, deja pasar moléculas no cargadas (apolares) y deja pasar moléculas que puedan disolverse fácilmente en la grasa. 
Esto explica por qué hay una distribución de cargas asimétrica a uno y otro lado. 
Cuando se despolariza, el interior pasa a ser positivo con respecto al interior (esto siempre bien cerca de la membrana, más cerca del núcleo encontramos neutralidad). 
Lo que nunca puede encontrarse es el equilibrio. 
Cuando se despolariza la membrana, y se alcanza el umbral necesario para que se genere un potencial de acción (el potencial de acción es el código que utiliza el SN para comunicarse a larga distancia, con otras células. Es la forma que tiene el SNC de manejar la información y poner en marcha cosas). 
En la membrana hay canales que están todo el tiempo abiertos, entonces los que generan es una especie de corriente de pérdida. Si esto se mantuviera a lo largo del tiempo, se generaría la tan temida electroneutralidad (igual carga de un lado que del otro). Para evitar esto, la célula cuenta con una proteína que es la sodiopotasio atpsa, que degrada atp y a partir del atp obtiene la energía necesaria para sacar tres sodios y meter dos potasios. Tiene la capacidad de restituir los gradientes, que si esto no pasara, la célula moriría.
El ATP es una molécula que utiliza la célula para liberar energía. Son dadores de energía. 
En condiciones normales, lo habitual es que el sodio tienda a entrar, porque está más concentrado afuera. Pero con la hidrólisis del ATP, uno obtiene la energía suficiente como para que una enzima como la sodiopotasio ATPASA se encargue de sacar el sodio, cuando el sodio tiende a entrar. 
El potencial de acción es lo que produce la neurona, y esa es la forma que tiene de comunicarse y de ponerse en contacto con otras neuronas. Esa forma de comunicación constituye circuitos y esos circuitos a veces se condicen con conductas. 
Cuando se generan señales que son hiperpolarizantes, que aumentan la polaridad de la membrana, nunca se genera un potencial de acción.
La hiperpolarización aleja a la neurona de la posibilidad de descarga del potencial de acción. Mientras que la despolarización acerca a la neurona a la neurona a la descarga del potencial de acción. 
Práctico 3
 
Ansiolíticos
 
Conceptos básicos:
 
·
 
Ansiedad 
 
·
 
Miedo
 
La ansiedad y el medio son emociones, que tienen una función adaptativa; es decir, que nos 
preparan 
frente a 
un peligro. 
En el caso del 
miedo
, el peligro es inminente y conlleva 
activación fisiológica y la preparación de la respuesta de huida o de lucha. Y en el caso de la 
ansiedad 
el disparador es un miedo en el futuro, o sea, la anticipación de un peligro futuro; y 
se encuentra más relacionad
a con la hipervigilancia y la tensión muscular. 
 
Ambas emociones son normales, todos las tenemos y las sentimos, y nos sirven para la 
supervivencia. Tienen una función evolutiva. 
 
Ansiedad normal y ansiedad patológica
 
La 
ansiedad normal
 
es transitoria y es
 
acorde al estímulo, y nos prepara para enfrentar un 
peligro. Y también depende de la situación. 
 
La 
ansiedad patológicatiene una intensidad alta, es independiente del estímulo que la 
provoca y se vuelve persistente en el tiempo. Esto conlleva a las condu
ctas evitativas y al 
deterioro, producto por la ansiedad sostenida en el tiempo y al deterioro que produce la 
evitación. 
 
Un monto normal de ansiedad nos prepara para enfrentar peligros, pero cuando se vuelve 
patológica nos empieza a causar deterioro. 
 
Tra
stornos de ansiedad
 
Tienen en común la emoción de ansiedad y miedo. Y por otro lado, se pueden diferenciar a 
partir de:
 
·
 
Las creencias que están asociadas
 
·
 
Las conductas evitativas que se llevan a cabo
 
·
 
Y 
el objeto que las gatilla
 
 
Aparecen 
síntomas físicos
. 
 
 
En el tratamiento con ansiolíticos, vamos a tener por un lado el grupo de las 
benzodiacepinas 
y por otro lado los ansiolíticos que funcionan con otros mecanismos de acción, por ejemplo la 
pregabalina
, que se utiliza 
principalmente 
en el trastorno de aten
ción 
generalizada, y no 
Práctico 3 
Ansiolíticos 
Conceptos básicos: 
 Ansiedad 
 Miedo 
La ansiedad y el medio son emociones, que tienen una función adaptativa; es decir, que nos 
preparan frente a un peligro. En el caso del miedo, el peligro es inminente y conlleva 
activación fisiológica y la preparación de la respuesta de huida o de lucha. Y en el caso de la 
ansiedad el disparador es un miedo en el futuro, o sea, la anticipación de un peligro futuro; y 
se encuentra más relacionada con la hipervigilancia y la tensión muscular. 
Ambas emociones son normales, todos las tenemos y las sentimos, y nos sirven para la 
supervivencia. Tienen una función evolutiva. 
Ansiedad normal y ansiedad patológica 
La ansiedad normal es transitoria y es acorde al estímulo, y nos prepara para enfrentar un 
peligro. Y también depende de la situación. 
La ansiedad patológica tiene una intensidad alta, es independiente del estímulo que la 
provoca y se vuelve persistente en el tiempo. Esto conlleva a las conductas evitativas y al 
deterioro, producto por la ansiedad sostenida en el tiempo y al deterioro que produce la 
evitación. 
Un monto normal de ansiedad nos prepara para enfrentar peligros, pero cuando se vuelve 
patológica nos empieza a causar deterioro. 
Trastornos de ansiedad 
Tienen en común la emoción de ansiedad y miedo. Y por otro lado, se pueden diferenciar a 
partir de: 
 Las creencias que están asociadas 
 Las conductas evitativas que se llevan a cabo 
 Y el objeto que las gatilla 
 
Aparecen síntomas físicos. 
 
En el tratamiento con ansiolíticos, vamos a tener por un lado el grupo de las benzodiacepinas 
y por otro lado los ansiolíticos que funcionan con otros mecanismos de acción, por ejemplo la 
pregabalina, que se utiliza principalmente en el trastorno de atención generalizada, y no