GAMMAPATÍA MONOCLONAL 1

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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES 
Patología que presenta una inmunoglobulina monoclonal en suero y/u orina =COMPONENTE M 
Se asocia frecuentemente a una proliferación linfoplasmocitaria (células B). 
Como repaso… 
 
Las células de la sangre se originan de una célula madre pluripotencial en MO. A través de 
divisiones, va logrando la activación de diferentes programas genéticos hasta convertirse en una 
célula B, que expresa su receptor BCR, el cual es una IgM de membrana. 
Cuando la célula es expuesta a un Ag, madura y se activa para formar una célula de memoria o 
una plasmática, que ya no tiene las IgM en la membrana, si no que las produce y secreta. 
El plasmocito (PC) es de mediano tamaño, con núcleo en “rueda de carro”, citoplasma basófilo, 
un área más clara perinuclear, correspondiente al aparato de Golgi y al retículo endoplásmico. 
Ganglio linfático: en el centro germinal de un folículo secundario, 
ocurren cambios cuando un LB contacta con un Ag a través de una 
célula presentadora de Ag ayudada de LT.  Llevando a estimular 
la producción de CP de vida media corta que producen IgM 
(primera respuesta) y de vida media larga que producen IgA, IgE, 
IgG. 
Las IgD y E tienen muy baja concentración. No es común encontrar 
en orina cadenas pesada por el tamaño.  En el plasma la más 
importante es la cadena liviana KAPPA y en orina la cadena 
LAMBDA por su menor tamaño. 
 
 
 
Anticuerpo que se encuentra en cantidades excepcionalmente grandes en la sangre o la orina. 
Asociado a diferentes patologías: 
 Hematológicas: síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos. 
 Autoinmunes: AR, LES, esclerodermia, tiroiditis, trasplante. 
 Dermatológicas: esclerodermia, pioderma gangrenoso. 
 Hepáticas: Hepatitis C (hay un puente entre Gamma y Beta y es oligoclonal). 
 Endócrinas: hiperparatiroidismo. 
 Misceláneas: hemosiderosis pulmonar, sarcoidosis, neoplasias. 
Se las denominan Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI o MGUS) y pueden 
constituir una fase premaligna de una gammapatía monoclonal maligna. 
Estudio del componente monoclonal: 
Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes: 
• Estudios en sangre: 
 Electroforesis de proteínas séricas: se obtiene un proteinograma donde se objetiva una 
banda densa que corresponde a la paraproteína (pico monoclonal) o componente M. 
 Inmunofijación: caracteriza el tipo de componente monoclonal. En orden de frecuencia, 
en sangre, se objetiva IgG, en el 50% de los casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el 
20%; IgD (el mieloma IgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas ligeras), IgE, 
IgM Y biclonales en menos del 10%. Alrededor del 3% de los mielomas no son secretores 
de paraproteína. 
 
 
- Albumina: más notoria, es la más numerosa. 
- Alfa 1 y 2: reactante de fase aguda. 
- Transferrina: baja con el estado inflamatorio. 
- Complemento: aumenta con el estado inflamatorio. 
1 
Las gammaglobulinas, corren por debajo de las beta, 
hasta llegar a una meseta. Es importante interpretar 
esto porque es lo que nos da la sospecha diagnóstica. 
El gráfico 1, es un proteinograma normal, en el 2 se ve 
un pico monoclonal en zona gamma = 
correspondiente a inmunoglobulinas. 
• Estudios en orina: 
 Detección del componente monoclonal mediante electroforesis en orina de 24 h. 
 Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones). Se 
realiza mediante electroforesis. 
 Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina. 
PROTEINOGRAMA DE ORINA POR ELECTROFORESIS 
 Similar al anterior. En este caso separa las proteínas por carga y por peso molecular. 
- B2 microglobulina: reactante de fase aguda nos habla de la actividad en gammapatías. 
- Gammaglobulina: cadenas livianas. 
 
MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
 
 
*VSG >100. 
**Todas son indicaciones 
de proteinograma. 
 
 
 
 
MIELOMA MÚLTIPLE 
Formas de presentación: 
 Activo o indolente (MMI). 
 Mieloma osteoesclerótico (POEMS). 
 Plasmocitomas solitarios. 
 Plasmocitoma con compromiso mínimo de MO. 
 Leucemia de células plasmáticas. 
MACROGLOBULINEMIA 
DE WALDESTRÖM 
Linfoma linfoplasmocítico IgM +++. 
Síntoma principal: hiperviscosidad. 
AMILOIDOSIS AL Cadenas livianas LAMBDA 80% 
ENFERMEDAD DE 
CADENAS LIVIANAS O DE 
CADENAS PESADAS 
Una u otra. Muy raras. 
 
NOMENCLATURA: 
MM o GMSI + Inmunoglobulina monoclonal (Ig G, A, M, D, E) + Cadena liviana afectada: Kappa 
o Lambda.  Ej.: Mieloma múltiple, Ig G, Kappa → Más frecuente. 
- IgG: 50 – 60%. 
- IgA: 20 – 30%. 
- Solo de cadena liviana: sobre todo Kappa 15%. 
- IgD: 2%. 
- IgM e IgE: rara. 
DIAGNÓSTICO GENERAL: 
Banda monoclonal → Repetir ante duda para confirmar. 
Anamnesis + examen físico. 
 
- Hemograma completo 
- Reticulocitos 
- Hematimetría: VSG específicamente 
 
- Función renal 
- Coagulación 
- Hepatograma 
- LDH: elevada. 
- Uricemia: elevada. 
- Calcemia y fosfatemia: lesiones óseas. 
- Serologías virales: “benignas” no asociadas a mielomas. 
Perfil inmunológico: FR, complemento. 
 
CONFIRMADA LA BANDA MONOCLONAL: 
- Cuantificar el componente M. 
- b2-microglobulina. 
- Inmunoglobulinas G, A y M. 
- Inmunofijación en suero y 
orina. 
- Proteinuria 24 hs. 
- Uroproteinograma por 
electroforesis. 
- Cadenas livianas libres (FLC). 
 
Estudio de MO: 
 
- Citología. 
- Citometría de flujo. 
- Citogenético – FISH. 
 
Imágenes: 
 
- TAC. 
- PET/TC. 
- PET/RMN. 
 
→ Busco lesiones óseas. 
 
 
 
 
1- GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE ORIGEN INCIERTO: 
 
Patología que afecta al 1% de la población mayor de 50 años y al 3% de los mayores de 70 años. 
A diferencia del resto de enfermedades por para proteínas, la persona se encuentra 
asintomática y no hay signos de enfermedad (anemia, insuficiencia renal, lesiones osteolíticas, 
hipercalcemia). El componente monoclonal en suero es escaso (<3g/dL), la proteinuria de Bence-
Jones es mínima o negativa, y la plasmocitosis medular es inferior al 10%. 
Hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraproteínas, como 
MM, macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento. 
Al principio las células 
plasmáticas, tienen más 
supervivencia que 
proliferación. Después 
aumenta la proliferación. 
 
2- MIELOMA MÚLTIPLE: 
 Prototipo de GM maligna. El MM es una neoplasia de células 
plasmáticas que derivan de un mismo clon. 
 Proliferación de CPs aberrantes que producen componente M. 
 Etiología desconocida. 
 1% de las neoplasias. 
 10% de las neoplasias hematológicas. 
 Incidencia: 4/100.000 habitantes/año. 
 Mayor en afroamericanos. 
 Edad media: 60 – 70 años. 
 Sexo masculino. 
 
Manifestaciones clínicas: 
Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su diagnóstico es casual, al 
encontrarse una VSG elevada, anemia leve o presencia de una paraproteína en la sangre. 
 
 
 
Enfermedad ósea 
 
 Lesiones osteolíticas: como consecuencia 
de la proliferación de células tumorales y 
de la destrucción del hueso por parte de 
los osteoclastos activados por la acción de 
factores estimulantes de los osteoclastos 
segregados por las propias células 
tumorales. 
Predominan en huesos hematopoyéticos, 
como cráneo, costillas, vértebras, pelvis y 
epífisis de huesos largos. 
 
 Dolor óseo: aparece en el 70% de los pacientes, es el síntoma más 
frecuente del MM. 
Se manifiesta como dolores de espalda y costillas que empeoran 
con los movimientos (a diferencia de los dolores de las metástasis 
de tumor sólido, que duelen por la noche).  Ante un dolor 
localizado y persistente en un paciente con mieloma, hay que 
sospechar una fractura patológica. 
 Compresión radicular o medular por aplastamientos vertebrales. 
 
 
 
Infecciones 
Como consecuencia de la alteración de la inmunidad humoral, de la 
disminución de la concentración de inmunoglobulinas normales y del 
tratamiento con corticoides y agentes quimioterápicos, aumenta el 
riesgo de padecer infecciones, generalmente porgérmenes 
encapsulados, sobre todo neumonía y pielonefritis, siendo los 
patógenos habituales Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus 
aureus y Klebsiella pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia coli 
y otros gramnegativos, en el riñón. 
 
 
 
Afectación renal 
 
El grado de insuficiencia renal depende fundamentalmente de: 
 Hipercalcemia: produce hipercalciuria y diuresis osmótica que 
conduce a depleción de volumen y a fallo renal prerrenal. 
También puede producir depósitos de calcio y conducir a una 
nefritis intersticial. 
 Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de 
insuficiencia renal en MM). 
 Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia, 
amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de 
hiperviscosidad, consumo de AINE e infiltración del riñón por 
células plasmáticas. 
 
Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal, 
que constituye la segunda causa de muerte después de las 
infecciones. 
 
Insuficiencia de 
médula ósea 
 
Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptísico de 
ocupación de la médula ósea por las células plasmáticas. 
Hipercalcemia 
 
30%. Produce síntomas tales como astenia, anorexia, náuseas, 
vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión. 
Plasmocitomas 
extramedulares 
Masas tumorales que aparecen fuera de la médula ósea y son 
especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. 
 
Hay que destacar que en el mieloma no suele haber adenopatías ni 
otras organomegalias. 
 
Rápida progresión de la enfermedad = INTERVENIR. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y DE MALIGNIDAD 
Infiltración plasmocitaria en MO >10% o biopsia que pruebe plasmocitoma óseo o 
extramedular, y uno o más de los siguientes: 
 Daño de órgano blanco atribuibles a discrasia de células plasmáticas: 
- Hipercalcemia: > 0,25 mmol/L (>1 mg / dl) por encima del valor máximo o >2,75mmol/L 
(>11mg7dl). 
- Insuficiencia renal: creatinina sérica >177 mmol/L (>2mg/dl). 
- Anemia (normocítica normocrómica): Hb 2gr/dl menor al rango normal o <10gr/dl. 
- Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas por imágenes. 
 
 Marcadores de malignidad: 
- Infiltración plasmocitaria en MO >60%. 
- Relación entre CLL involucrada y la no involucrada >100. 
- >1 lesión focal en RMN (cada lesión debe tener 5mm o más). 
3- MIELOMA MÚLTIPLE INDOLENTE: 
Punto intermedio entre GMSI y mieloma activo. No tienen clínica, pero si riesgo de progresión. 
Debe cumplir los 2 criterios: 
 Componente monoclonal (IgA o IgG) >3g/dl o componente monoclonal urinario 
>500mg/24h y/o infiltración plasmocitaria en MO 10-60%. 
 Ausencia de eventos que definen mieloma. 
Riesgo de progresión: 
- 10% anual (primeros 5 años). 
- 3% anual (5-10 años de 
seguimiento). 
- 1% anual (>10 años de 
seguimiento). 
Patrón de progresión: MM. 
 
Factores asociados con alto riesgo de progresión en MMA: 
- BM >3 g/dl. 
- Relación CLL involucrada y no involucrada entre 8 – 100. 
- MMA IgA. 
- Inmunoparesia con reducción de las dos Igs no 
involucradas. 
- Patente evolutiva de la BM. 
- CL en orina >500 mg/24h. 
- Ausencia de CP normales por inmunofenotipo más 
inmunoparesia. 
- Presencia de del(17p), t(4:14), gan (1p21). 
- CP en MO 50 – 60%. 
- Aumento de CP circulantes. 
- Presencia de 1 lesión focal en la RMN o patrón difuso. 
- Lesión focal en PET – TC con incremento de la captación 
sin lesión lítica. 
 
 
CLASIFICACIÓN DE DURIE – SALMON 
 
ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 
 MGUS vs MMI vs MM activo. 
 Mieloma osteoesclerótico POEMS: polineuropatía periférica, organomegalias, 
endocrinopatía, lesiones cutáneas, osteoesclerosis → Incidencia de 2%. 
 MM IgM vs Waldeström → Linfoma. 
 Amiloidosis AL: < 20 % de CP en MO, menor banda, sin osteólisis / con insuficiencia cardíaca, 
síndrome nefrótico, fallo renal, neuropatía. 
 Plasmocitoma solitario: no hay infiltración de MO. 
 Carcinoma metastásico: próstata, mama, pulmón y tiroides. 
CURSO CLÍNICO 
 
TRATAMIENTO 
El tratamiento inicial está condicionado por: 
 Edad. 
 Características clínicas y evolutivas. 
 Condición general del paciente. 
 Factores pronósticos. 
 Calidad y expectativa de vida. 
 Preferencia del paciente. 
A partir de esto dividimos dos grupos: los elegibles para trasplante autólogo (TAPH) y los que 
no lo son → Elegir la combinación más adecuada. 
AGENTES TERAPÉUTICOS 
 Inmunomoduladores (IMIDs) → Modifican la alteración entre la plasmática y células que 
la rodean. 
 Inhibidores de proteosomas (IPs) → El proteosoma es el “basurero” de proteínas en el 
citoplasma. 
 Anticuerpos monoclonales (AcMo) → Atacan moléculas de superficie de la célula 
plasmática. 
 Quimioterápicos convencionales (QT). 
 Inhibidores de HDAC (HDCAi) → Modifica alteraciones epigenéticas. 
 Corticoides. 
 
 
Tratamiento de soporte: Tratamiento de complicaciones: 
 Bifosfonatos en caso de lesión ósea. 
 Adecuada hidratación. 
 Inmunizaciones: antigripal, antineumocócica, 
antimeningocócica. 
 Tromboprofilaxis. 
 EPO recombinante humana (rHuEpo). 
 IGIV: en algunas infecciones recurrentes. 
 
 Radioterapia: en caso de dolor o compresión 
medular. 
 Manejo de la hipercalcemia: SF, dexametasona, 
furosemida, bifosfonatos. 
 Manejo del fallo renal. 
 
 
 
 Trastorno linfoproliferativo B de bajo grado. 
 Se trata de un tumor linfoplasmocitario secretor de IgM con 
infiltración de médula ósea de al menos 10% de células 
linfoplasmáticas clonales. 
 Variante de linfoma linfoplasmocítico. 
 1-2% de las neoplasias hematológicas. 
 Edad media: 65 años. 
 Predominio masculino. 
CLÍNICA 
 Infiltración tisular por células neoplásicas: 
- Síntomas inespecíficos: astenia, anorexia, pérdida de peso: 50%. 
- Síndrome de hiperviscosidad: 20 – 30%. Caracterizado por: 
o Cefalea, visión borrosa, calambre, mareos, mialgias. 
o Hemorragias retinianas, oronasal e intracraneal. 
o Insuficiencia cardíaca. 
 
 
- Esplenomegalia, hepatomegalia, poliadenopatías: 20%. –diferencia con el MM- 
- Síntomas B: 25%. 
- Infiltración pulmonar (con derrame pleural), sistema GI y SNC: poco frecuente. 
 Propiedades físicoquímicas de la IgM. 
 Otros fenómenos: 
- Anemia hemolítica por crioaglutininas. 
- Raynaud, acrocianosis, úlceras, púrpura. 
- Neuropatía periférica sensitivo-motora: Ac anti 
mielina o anti gangliósidos. 
- Glomerulonefritis, artralgias, diarrea, malabsorción: 
Por IgM o amieloide. 
 
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS 
- Hemograma completo con reticulocitos. 
- VSG >100 
- Función renal, LDH, hepatograma. 
- HIV – HBV – HCV. 
- B2 – microglobulina. 
- Viscosidad sanguínea. 
- Proteinograma electroforético e inmunofijación 
en suero. 
- IgM, G y A: No están disminuidas, no tienen el 
mismo riesgo de desarrollar infección. 
 
Aspirado y biopsia de MO / biopsia de 
adenopatías: 
- Citología. 
- Histopatología e inmunohistoquímica. 
- Citogenética (del6q) 
- Mutación gen MYD88L265P. 
 
- Fondo de ojo para valorar hiperviscosidad. 
- Coombs para descartar anemia hemolítica. 
- Crioaglutininas séricas y crioglobulinas si hay lesiones de piel. 
- Ecografías y / o TAC. 
- Electromiograma y Ac anti glicoproteína asociada a la mielina (anti MAG), anti gangliósido M1 
(anti- GM1), en neuropatías. 
 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 Mieloma múltiple IgM. 
 Otros síndromes mieloproliferativos. 
 Linfoma marginal esplénico. 
 Linfoma del manto. 
 Leucemia linfática crónica: no da hiperviscosidad. 
TRATAMIENTO 
¿Cuándo tratar?: si no presenta los siguientes signos, es preferible no tratarlo. El hecho de darle 
una medicación puede generar resistencia. 
 Citopenias. 
 Progresión de adenopatías u organomegalias sintomáticas. 
 Síntomas B. 
 Hiperviscosidad. 
 Neuropatía. 
 Crioglobulinemia sintomática: lesiones cutáneas. 
 Anemia hemolítica. 
 Amiloidosis. 
 Disfunción orgánica. 
TERAPIA 
 Rituximab (anti CD20) + corticoides + QT. 
 Opciones terapéuticas: agentes alquilantes,análogos de purinas, bortezomib, ibrutinib. 
 Síndrome de hiperviscosidad: la plasmaféresis rápidamente disminuye la concentración 
de IgM y revierte las manifestaciones clínicas. 
 TAPH: para consolidar la respuesta. 
 
 
 
Amiloidosis: enfermedades causadas por el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas 
autólogas que se depositan en los tejidos como fibrillas amiloides. El depósito puede ser 
sistémico o localizado. 
 
AMILOIDOSIS AL: 
 Depósito de cadenas livianas (lambda: 80%) 
 Es la forma más común de amiloidosis sistémica. 
 Clon de CPs aberrantes generalmente <10%. 
 Se requiere alto grado de sospecha y rápido diagnóstico. 
 Supervivencia: severidad de afectación cardíaca, 40-60% a 4 años. 
 
 
CLÍNICA: 
Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua y riñón. La clínica depende del 
número y la extensión de órganos comprometidos: 
 Pérdida de peso, fatiga, disnea, ortostatismo, edema. 
 Compromiso cardíaco: 75%, insuficiencia cardíaca. 
 Afección renal: 65%, síndrome nefrótico, fallo renal. 
 Afección neurológica: neuropatía periférica sensitivo-motora (20%) o autonómica (15%). 
 Daño hepático: 15%, FAL y bilirrubina aumentadas. 
 Partes blandas: 15%, macroglosia, ronquera, disartria, apnea obstructiva, púrpura 
periorbitaria, agrandamiento de glándulas submaxilares. 
 TGI: 5-10%, constipación, diarrea, saciedad precoz, sangrado, acidez, náuseas o vómitos. 
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS 
- Analítica general. 
- Elevación del NT–proBNP y de 
troponinas = Severidad de 
afección miocárdica. 
- Coagulación: valor subnormal 
de FX y von Willebrand 
adquirido. 
 
Estudio de médula ósea: 
- Citología 
- Citogenético 
- Citometría de flujo 
- Proteinograma (suero, orina) 
- Inmunofijaciones (suero, orina) 
 
- Ecocardiograma 
- RMN cardíaca 
 
 
 
TRATAMIENTO 
 Esquemas con bortezomib en primera línea (c/ciclofosfamida y dexametasona). 
 Considerar para TAPH. 
 Para disminuir la mortalidad cardiovascular, doxiciclina durante seis meses. 
 Las recaídas requieren el uso de IMIDs, corticoides, AcMo. 
 
Para resumir… 
 
 
 Neoplasia medular de células plasmáticas (infiltración >10%). 
 Hay que pensar en mieloma ante una analítica de edad avanzada, con anemia, VSG 
aumentada, hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglobulinemia. 
 Ante paciente con pico monoclonal aislado lo más frecuente es GMSI (plasmocitosis 
<10%). 
 En mieloma, el síntoma más frecuente es el DOLOR ÓSEO. No sirve la gammagrafía 
para localizar el mieloma, hay que hacer rx. 
 La primera causa de muerte es infecciosa. Por alteración de inmunidad humoral. La 
segunda causa es la insuficiencia renal. 
 Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. La B2 – microglobulina como 
indicador de masa tumoral. 
 Pensar en Waldeström ante tumor linfoplasmocitario con infiltración medular >10%, 
secretor de IgM, con ADENOPATÍAS Y ESPLENOMEGALIA.