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1 Síndromes mieloproliferativos crónicos Son un grupo heterogéneo de panmielopatías clonales en las que la mutación de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, tanto en sangre periférica como en médula ósea, pero con el predominio de una sobre la otra. CLASIFICACIÓN (OMS 2016): NMPC CLASICAS NMPC NO CLASICAS Leucemia mieloide crónica BCR ABL positivo. Policitemia Vera (PV). Trombocitemia esencial(TE). Mielofibrosis Primaria (MP). Leucemia eosinofílica crónica (LEC). Leucemia neutrofílica crónica (LNC). Neoplasias mieloproliferativas no clasificables. Alteraciones moleculares: Mutaciones en JAK2: constituye la alteración molecular más frecuente en pacientes con NMPCC, detectándose en la mayoría (+95%) de los pacientes con PV y en aproximadamente la mitad (50-60%) de los pacientes con TE y MFP. La presencia de la mutación JAK2V617F NO permite discriminar entre las distintas NPMC, requiriéndose además criterios diagnósticos clínicos, de laboratorio e histológicos para su clasificación. En TE su presencia se asocia con aumento del riesgo de trombosis arterial, y una carga alélica de JAK2V617F mayor al 50% en PV se asocia a mayor transformación fibrótica, mientras que en pacientes con MFP, niveles bajos son de mal pronóstico. Gen de fusión BCR-ABL1: resultado de la translocación (9; 22) = Cromosoma Philadelphia. Presente en el 90-95% de los casos de LMC. Dicha translocación cromosómica da lugar a la unión del oncogén ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del cromosoma 22, originando un híbrido anormal BCR/ABL, causante de la enfermedad, a través de la tirosina-cinasa P-210, que facilita la proliferación e inhibe la apoptosis celular. El cromosoma Philadelphia está presente en las células precursoras de la serie blanca, precursores eritroides y megacariocitos (20% en los linfocitos B). Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL): presente en precursores hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, induce el crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad a la trombopoyetina. Presente en menos del 10% de pacientes con mielofibrosis y trombocitemia esencial con mutación JAK2V617F-negativa. Mutación en la proteína del retículo endoplásmico CALR: produce activación del receptor MPL, presente en el 20-25% de los casos de TE y MF. 2 Es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por hiperplasia mieloide con un gran aumento en la cifra total de leucocitos y granulocitos. La mutación da origen a una proteína oncogénica con actividad de tirosina kinasa incrementada, alterando las vías de proliferación y supervivencia. Incidencia: 1 / 100.000 h / año. 15 % de las leucemias del adulto. Edad: 50 a 60 años, con ligera predominancia en el género masculino. EVOLUCIÓN Fase crónica Fase acelerada Fase blástica En el 85% al momento del diagnóstico. Sangre Periférica: Leucocitosis neutrofílica con precursores mieloides, basofilia < 20%, blastos <10% = células inmaduras en sangre periférica. Esplenomegalia (50%). Hepatomegalia (10%). FAL leucocitaria ausente o reducida. Médula ósea: Hipercelular. Hiperplasia mieloide. Algunos blastos Promielocitos < 10% de la celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina. Incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia. Infiltración de órganos por las células leucémicas. Aumento del porcentaje de células blásticas, tanto en la médula ósea como en la sangre periférica. (CTO) Según la SAH NO hay consenso sobre la definición exacta de la fase acelerada de la LMC. Fase de transformación a leucemia aguda!! El porcentaje de blastos es ≥ 20% en sangre periférica y/o células nucleadas de Médula ósea. En la fase de transformación (80% de los pacientes), predomina la leucemia aguda de tipo NO linfoide o mieloblástica (25% a leucemia aguda linfoblástica). Esta fase ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcionalmente puede ser extra medular, originándose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA. Presencia del cromosoma Filadelfia (Ph), que resulta de la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, generando la yuxtaposición de los genes BCR y ABL1. 3 CLINICA Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un análisis de rutina. La sintomatología típica comporta: Hipermetabolismo: se presenta como astenia, pérdida de peso y sudoración nocturna. Hepatoesplenomegalia: Debido a la infiltración por granulocitos en distintos estadios de maduración. Síndrome anémico progresivo. DIAGNÓSTICO: A. Manifestaciones clínicas. B. Datos de laboratorio: Hemograma y frotis de sangre periférica; hiperleucocitosis (en todas sus etapas madurativas) con marcada desviación a la izquierda. Suele existir anemia normocítica normocrómica con un número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombocitopenia hasta trombocitosis. Disminución de algunas enzimas de los neutrófilos, como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina. C. Estudios citogenéticos: CONFIRMAN el diagnóstico. El estudio citogenético por bandeo G se realiza de médula ósea y es una metodología que tiene alta especificidad y baja sensibilidad. Se recomienda su realización al momento del diagnóstico. Es importante disponer de una buena calidad de médula ósea (1-2 ml del primer aspirado) colectada con heparina y obtenida en forma estéril (dado que cualquier contaminación impide el desarrollo celular). Resultados: En el 95% de los casos se detecta la translocación clásica (9; 22). En el 5% restante el cromosoma Ph puede no detectarse aún ocurriendo la fusión BCR-ABL (Ph enmascarado) o resultar de translocaciones variantes, involucrando a otro/s cromosomas además de los cromosomas 9 y 22 (variantes crípticas de la translocación). En este caso la confirmación del diagnóstico depende de la detección del gen de fusión BCR- ABL1 por otros métodos más específicos y sensibles como FISH y PCR. D. Estudios de biología molecular FISH: La técnica emplea sondas locus específicos y permite detectar el 100% de las fusiones BCR-ABL, aunque no identifica el tipo de transcripto. De gran utilidad cuando el citogenético no es concluyente por falta de células en división o en caso de translocación críptica que no se observa por citogenética convencional. El mismo se puede realizar de sangre periférica. Estudio molecular BCR-ABL1 cualitativo (RT-PCR) y cuantitativo (qRT-PCR): identifica de manera específica el reordenamiento BCR-ABL1 con alta sensibilidad (en toda sus isoformas). Es recomendable identificar la isoforma molecular del gen de fusión al momento del diagnóstico para el correcto monitoreo de enfermedad mínima residual, y así evitar posibles falsos negativos. Utiliza sondas y primers específicos y requiere un equipo de Real Time-PCR. Se realiza a partir de muestras de Sangre periférica (10 ml) o Médula ósea (1 ml) extraídas con estricto control antiséptico. El resultado se expresa como porcentaje de copias detectadas sobre el gen control. 4 TRATAMIENTO 1) Inhibidores de tirosin quinasa: De 1° generación: Imatinib, de primera elección. El mecanismo de resistencia suele ser por la mutación en la cinasa. De 2° generación: Dasatinib y nilotinib, utilizados en resistencia al Imatinib. De 3° generación: Ponatinib que tiene actividad antitirosin kinasa incluso frente a la translocación t315i. Imatinib y nilotinib son selectivos al inhibir a la tirosina kinasa BCR/ABL1, se unen con afinidad a la conformación inactiva del dominio kinasa de ABL. Dasatinib esun inhibidor de múltiples tirosina kinasas e inhibe a la tirosina kinasa BCR/ABL1 al unirse con alta afinidad tanto a la conformación activa como inactiva del dominio kinasa. Trasplante de médula ósea: Es curativo el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, en general no se emplea en fase crónica a menos que haya resistencia a fármacos; y sí cuando hay progresión a fase acelerada o blástica bajo tratamiento. Otros fármacos como medidas de soporte especialmente al diagnóstico o embarazo; Hidroxiurea: Ciclo-específico de la fase S, inhibe la síntesis de ADN al bloquear a la ribonucleótido reductasa. Interferón alfa: Desencadena vía de señalización intracelular responsable del efecto antiviral, antiproliferativo e inmunomodulador. Omacetaxine: Inducción de la apoptosis por disrupción mitocondrial y liberación de citocromo c con activación de caspasas. Control de respuesta al tratamiento: con estudios hematológicos, citogenéticos y moleculares. PRONOSTICO Son factores de peor pronóstico: Edad avanzada. Recuento muy elevado de células blancas en sangre periférica. Anemia grave. Esplenomegalia gigante. Alto porcentaje de blastos en médula y sangre. Trombocitosis grave. Aparición de nuevas alteraciones citogenéticas. La unión más fuerte de nilotinib y dasatinib a BCR/ABL1 se traduce en una mayor potencia con respecto a imatinib. El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfactorio dado el mal pronóstico de la leucemia aguda. 5 Es una neoplasia mieloproliferativa crónica, que compromete en forma primaria la línea de megacariocitos, caracterizada por una persistente trombocitosis persistente, e hiperplasia megacariocítica, en ausencia de eritrocitosis o leucoeritroblastosis. Tiene un curso relativamente benigno, aunque existe un riesgo aumentado de trombosis y/o hemorragia. Los pacientes presentan un aumento del riesgo de transformación a una neoplasia hematológica más severa como la Mielofibrosis Post-trombocitemia esencial (4-8% a 10 años), y menor frecuencia de evolución a Mielodisplasia y Leucemia mieloide aguda. Afecta a pacientes de 50-60 años de edad, sin predilección de sexo (si afecta a más jóvenes, las de mayor riesgo son las mujeres). Incidencia anual de 3/100.000 personas. TROMBOCITEMIA ESENCIAL Esplenomegalia gigante: LMC y mielofibrosis. Es la más frecuente de los SMC. 6 CLINICA ASINTOMATICOS generalmente, puede ser un descubrimiento en un hemograma de rutina. Síntomas vasomotores por obstrucción de la microcirculación; Eritromelalgia: dolor urente en manos, pies y dedos por oclusión microvascular. Trombosis y/o hemorragia; Trombosis arterial: es la + más frecuente; cerebrovascular, coronario y vascular periférico. Trombosis venosa: venas de las extremidades inferiores, venoso esplácnico y en los senos cerebrales. Esplenomegalia moderada en un 10% de los pacientes y hepatomegalia en un 10-15%. Síntomas constitucionales: fatiga, prurito, pérdida de peso, sudoración nocturna y cefalea. DIAGNÓSTICO: Plaquetas mayor a 600.000/ml. Hemoglobina normal. Ausencia de cromosoma Filadelfia. Ausencia de causas de trombocitosis reactiva. JAK 2V617F. Criterios de la OMS Criterios MAYORES Criterios MENORES Recuento plaquetario sostenido >450000 x mm3. Biopsia de MO: proliferación predominante de megacariocitos con aumento de formas grandes, morfología madura y núcleos hiperlobulados, con celularidad normal o ligeramente aumentada de las series granulociticas y eritroide, rara vez aumento de fibras de reticulina. No debe reunir criterios de la OMS para LMC, PV, MFP, SMD o cualquier otra neoplasia mieloide. Demostración de la mutación JAK2V617F, CALR o MPL W515L/K. Presencia de un marcador lineal o ausencia de trombocitosis reactiva. Diagnóstico: Se deben cumplir los 4 criterios mayores o 3 mayores y uno menor. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL de trombocitosis: Causa Primaria: Leucemia mieloide crónica. Trombocitosis hereditaria. Policitemia vera. Síndrome mielodisplásico. 7 TRATAMIENTO Objetivos: Prevenir las complicaciones trombóticas y hemorrágicas. (cifras de plaquetas por debajo de 400.000/mm3 y de leucocitos menor a 10.000/mm3). Resolver los trastornos de la microcirculación. Controlar síntomas. Los principales factores de riesgo son la edad y la historia previa de trombosis. Tratamiento según estratificación de riesgo: Pacientes con bajo riesgo Pacientes con riesgo intermedio Pacientes con alto riesgo Ácido acetilsalicílico 80- 100 mg/día. Ácido acetilsalicílico 80-100 mg/día. Se recurrirá a Citorreducción en: leucocitosis progresiva, esplenomegalia progresiva o sintomática. Ácido acetilsalicílico 80-100 mg/día. + Citorreducción: + 60 años: Hidroxiurea < 60 años: Hidroxiurea o interferón También se emplea anticoagulación (heparina o por vía oral). 1° línea de Citorreducción: Hidroxiurea: la dosis de inicio aconsejada es de 15 a 20 mg/kg/día regulando la dosis de mantenimiento según el hemograma (0.5-1 g/d). Los efectos adversos son leves y están relacionados principalmente a mielosupresión, trastornos gastrointestinales, lesiones cutáneas y úlceras orales y en miembros inferiores. Tiene bajo riesgo mutagénico. Interferón: se recomienda como primera línea en pacientes < 60 años, o en posibilidad de embarazo. Puede utilizarse el interferón-α convencional o las formas pegiladas (peg-IFN- α2a, peg-IFN-α2b y ropeg IFN), que tienen menos efectos adversos y son de aplicación semanal o quincenal. El peg-IFN induce remisión hematológica, reduce la esplenomegalia, disminuye el prurito y reduce la carga alélica logrando niveles indetectables (10-14% de los pacientes). Efectos colaterales: enfermedades autoinmunes, depresión, síndrome gripal y enfermedades oculares. 2° línea de citorreducción: IFN o Hidroxiurea según cual haya sido utilizada en primera línea. Ruxolitinib: en caso de intolerancia o resistente a Hidroxiurea. Anagrelido: puede utilizarse combinada con Hidroxiurea o IFN. Efectos colaterales: palpitaciones, cefaleas, edemas por aumento de la permeabilidad vascular, disnea e insuficiencia cardíaca congestiva. Es necesario el monitoreo de la función cardíaca y está contraindicado en pacientes con disminución de la fracción de eyección del VI menor del 50%. Los pacientes con TE JAK2 positivos tienen el doble de riesgo de desarrollar trombosis. 8 Busulfán: efectiva y con tasa de leucemia de 3.5% que se asume como riesgo intrínseco de la enfermedad. Controlar con laboratorio dado que produce mielosupresión. Pipobromán, fosforo radioactivo y clorambucilo pueden utilizarse en pacientes añosos. Score para predecir trombosis (IPSET-Thrombosis): Edad > 60 años (1 punto) Historia de trombosis (2 puntos) JAK2 positivos (2 puntos) Bajo riesgo: < 2 puntos, Riesgo intermedio: 2 puntos y Riesgo alto > 2 puntos. Las evidencias indican que el menor riesgo trombótico se observa en pacientes con bajo recuento leucocitario, alto recuento plaquetario y ausencia de JAK2V617F. La trombocitosis esencial es la neoplasia mieloproliferativa crónica de mejor pronóstico a corto y largo plazo, con bajo riesgo de evolución a leucemia aguda (2-5%) y Mielofibrosis (5- 10%). Es una neoplasia de células progenitoras hemopoyéticas, con una proliferación celular trilineal, predominantemente de células progenitoras eritroides, con aumento de hematíes circulantes. La mayoría de los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, megacariocitos y eritrocitos, dando lugar a una situación de “Panmielosis". Suele comenzar en la sexta década de la vida en varones generalmente. Su incidencia anual oscila entre 3 y 6 casos por cada 100.000 habitantes/año.Evolución: 1° fase: Predomina una eritrocitosis moderada o borderline. 2° fase: existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria. Fase gastada o pospolicitémica: las citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo. Hay una evolución (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a LAM, que puede incrementarse con el tratamiento citostático. ESTUDIOS 1. Laboratorio: Hemograma completo con índices hematimétricos: aumento de la masa eritrocitaria. Frotis de Sangre periférica. POLICITEMIA VERA ¿Cómo diferencio la PV de una Poliglobulia 2°? En esta última existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina. La trombocitosis extrema (plaquetas > a 1.500.000 x mm3) implica alto riesgo de sangrado. 9 Perfil férrico: los niveles de ferritina suelen estar descendidos, por agotamiento de los depósitos de hierro. LDH: elevado. Ácido úrico: elevado. Gases arteriales y saturación O2: normal. 2. Dosaje de Eritropoyetina sérica: si es elevado es poco probable el diagnóstico de PV y si es bajo es altamente sugestivo de PV (sensibilidad y especificidad del 90-95%). El valor normal no excluye PV. 3. Estudio molecular JAK2 V617F: en caso de que sea negativa, se busca la mutación en el exón 12. 4. Biopsia de Médula ósea: se sugiere realizar al diagnóstico. Útil para confirmar diagnóstico y evaluar el grado de fibrosis inicial con fines pronósticos, ya que ésta podría predecir una progresión más rápida a Mielofibrosis post PV. 5. Estudio citogenético. 6. Medición de tamaño de hígado y bazo por imágenes; ecografía abdominal. 7. Masa eritrocitaria: eritrocitos marcados con 51Cr y albúmina con 125I, permiten evaluar volumen total y masa eritrocitaria en casos dudosos. CLÍNICA: Fase prodrómica Fase policitémica Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas no suficientemente elevado para establecer el diagnóstico. Rubicundez cutánea o mucosa, con sufusión conjuntival y dilatación de los vasos de la retina. Cefalea. Acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro. Hiperviscosidad (provoca HTA), trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaquetaria). Síntomas de hipermetabolismo: pérdida de peso y sudoración nocturna. Hipersensibilidad ósea. Prurito acuagénico: por incremento de la secreción de histamina, al incrementarse la cantidad de basófilos). Ulcera péptica. Eritromelalgia; enrojecimiento y aumento de la T° de la piel con dolor urente en las extremidades. Esplenomegalia (75%) y hepatomegalia. Intolerancia al calor. Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal: Reducción progresiva del hematocrito, anemia. Tendencia progresiva a la fibrosis medular (varios meses a varios años). A diferencia de la PV, la HPN y la LMC, presentan cifras disminuidas de fosfatasa alcalina leucocitaria. 10 COMPLICACIONES: Trombosis arteriales y venosas: son las + frecuentes y principal causa de muerte. Dos tercios de las trombosis son arteriales (cerebrales, cardíacas, mesentéricas, etc.) y dentro de las trombosis venosas, las más frecuentes son las TVP de miembros inferiores. El 25% involucra vasos cerebrales y abdominales. Hemorragias: pueden presentarse entre un 15-30% (causa de mortalidad en un 3%). DIAGNÓSTICO Hay un crecimiento espontáneo de colonias eritroides in vitro, sin añadir eritropoyetina. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: A. Síndromes mieloproliferativos crónicos: LMC, TE. B. Poliglobulia 2° como respuesta a la hipoxia: Hipoxia central: Cardiopatías cianóticas con shunt derecha a izquierda EPOC, apneas del sueño, síndrome obesidad-hipoventilación, grandes alturas, intoxicación por monóxido de carbono y tabaquismo. Hipoxia local renal: Estenosis de arteria renal, quistes renales, hidronefrosis y acidosis tubular renal. 11 C. Poliglobulias 2° independiente a la hipoxia: Carcinoma hepatocelular. Hemangioblastoma cerebral/ Meningioma. Feocromocitoma. Leiomioma uterino. Adenoma paratiroideos. Eritrocitosis post trasplante renal. Uso de eritropoyetina exógena en deportistas. Fármacos: andrógenos, anabólicos y esteroides. D. Tumores productores de eritropoyetina. E. Poliglobulia relativa (hemoconcentración por deshidratación o hipovolemia). PRONOSTICO La mediana de sobrevida es de 19 años, y asciende a 24 años en los pacientes menores de 60 años. La edad avanzada, la leucocitosis mayor de 13 x 109/L, la leucocitosis progresiva, cariotipo anormal y el antecedente de evento trombótico son factores de pronóstico adverso. TRATAMIENTO Objetivos: Prevenir las complicaciones trombóticas y hemorrágicas: disminuir la masa eritrocitaria y mantener cifras hemoperiféricas normales. Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda y/o fibrosis. Control de síntomas. Valorar citorreducción en los pacientes de bajo riesgo con: pobre tolerancia a flebotomía, leucocitosis progresiva, trombocitosis extrema, esplenomegalia sintomática o progresiva, persistencia de síntomas. En menores de 60 años considerar el uso de interferón como opción a la Hidroxiurea. Medidas generales: Cese del hábito de fumar. Control del peso, de presión arterial y de la glucemia. Uso de estatinas en caso de dislipidemias, estableciendo un plan de ejercicios físicos acorde a la edad y función cardiovascular. Flebotomía: Se comienza con 250 a 500 ml día con reposición de volumen con solución fisiológica con una frecuencia que depende de la situación clínica del paciente. El desarrollo de ferropenia no debe ser corregida. En caso de síntomas severos se sugiere citorreducción. Mantener un Hto < 45% en varón y < 42% en mujer, reduce las muertes por eventos cardiovasculares y trombosis mayores. 12 Antiagregación: Todos los pacientes deben recibir dosis bajas de AAS (80-100 mg/día) para prevención y tratamiento de trombosis arteriales. En casos de alto riesgo de trombosis se recomiendan duplicar la dosis de aspirina a 100 mg cada 12 hs. En caso de efectos adversos gastrointestinales por la AAS, se demostró que es mejor su uso combinado con inhibidor de bomba de protones que cambiar por clopidogrel. Citorreducción en pacientes sintomáticos (ídem a Trombocitemia esencial). Hidroxiurea: tratamiento de primera línea. Interferón alfa: si hay resistencia a Hidroxiurea. Anagrelide más Hidroxiurea si persiste trombocitosis. Ruxolutinib: 10mg% 12hs en pacientes con úlceras por Hidroxiurea. Prurito: Medidas no farmacológicas: evitar los factores precipitantes, como la piel seca y realizar control de la temperatura ambiente y del agua utilizada para bañarse. Medidas farmacológicas: Antihistamínicos bloqueantes H1 y H2; difenhidramina, ciproheptadina, hidroxicina, fenoxifenadina, terfenadina. Los términos mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis idiopática, metaplasia mieloide agnogénica y osteomielosclerosis definen a una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por la presencia de fibrosis en la médula ósea, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) principalmente en el bazo y en el hígado, y frecuente presencia de osteosclerosis. MIELOFIBROSIS 1° Es una enfermedad PANMIELOPATIA clonal que afecta a la célula madre totipotencial que produce fibrosis progresiva de la médula ósea con hematopoyesis extramedular. Afecta a mayores de 60 años sin predominio de sexo. ETIOPATOGENIA: Reacción de citoquinas. El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de megacariocitos en la médula ósea. Estas células liberan: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) que intervienen en la proliferación de los fibroblastos. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), que induce la síntesis de colágeno y ósea. Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que interviene en la angiogénesis. MIELOFIBROSIS 13 La liberación de citoquinas por parte de las células neoplásicas, genera la fibrosis de la médula ósea. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea a otros órganos (que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo embrionario), como hígado y bazo, donde se establecen formando colonias hematopoyéticas. CLÍNICA: El 20 % de los pacientes se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico. La anemia es la manifestación clínica más frecuente ya que se presenta en el 50 %. La sintomatología constitucional, en forma de pérdida de peso, sudoración nocturna , fiebre, está presente en el 25 %. Esplenomegalia gigante: genera sensación de saciedad precoz o el dolor en el hipocondrio izquierdo debido a la ocupación de dicho espacio o a infartos esplénicos. También pueden ocasionar diarreas por irritación colónica. Hepatomegalia (50%): puede producir hipertensión portal, lo que ocasiona a su vez mayor esplenomegalia e hiperesplenismo. Lesiones óseas osteocondensantes por la fibrosis medular hasta en e l 25-50% de los casos. Sangrado por trombocitopenia. DIAGNOSTICO OMS CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES Biopsia de MO: proliferación de megacariocitos y atipia acompañando a fibrosis reticulínica o colágena. En ausencia de fibrosis, los cambios deben estar acompañados por aumento de celularidad medular, proliferación granulocitica y descenso de eritropoyesis. NO cumple con los criterios de la OMS para LMC, PV, SMD u otra neoplasia mieloide. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clonal o no evidencia de fibrosis reactiva. Leucoeritroblastosis. Aumento de la LDH sérica. Anemia. Esplenomegalia palpable. Leucocitosis > 11 x 10^9/L. Diagnóstico: 3 criterios mayores + 1 menor LABORATORIO: Hemograma: anemia de origen multifactorial (hipoproliferación, hiperesplenismo, sangrado). Leucocitos y plaquetas suelen estar moderadamente aumentados al inicio de la enfermedad y en fases más avanzadas se detectan leucopenia y trombocitopenia. Imagen leucoeritroblástica: formas jóvenes de todas las series hematopoyéticas en sangre periférica. Química sanguínea que incluya LDH. BIOPSIA DE MO: El hueso es muy duro a la punción y en la aspiración medular NO se obtienen grumos (punción blanca). Para el diagnóstico es necesario realizar una biopsia de médula ósea, que demuestra: proliferación de fibroblastos y aumento difuso de las fibras de la reticulina, rodeado de islotes de tejido hematopoyético en los que es aparente un aumento de megacariocitos atípicos. 14 Estudio molecular JAK 2 V617 F: para determinar la presencia o no de mutaciones en tres genes (JAK2 V617F, CALR exón 9, y MPL) de los cuales se consideran sus genotipos: El genotipo más frecuente es el JAK2 V617F que representa en torno al 60 % de los casos de MFP. Mutación en CALR, que supone en torno al 25 %. Las mutaciones en MPL son infrecuentes y solo se encuentran en el 5 % de los casos. Un 10-15 % de los pacientes carecen de mutaciones en estos tres genes y se denominan triple negativo. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Leucemia aguda megacarioblástica. Tricoleucemia o leucemia de células peludas. Síndrome mieloproliferativos y linfoproliferativos (+ enfermedad de Hodgkin). Metástasis medulares. Tuberculosis. Paget óseo. Mastocitosis. Policitemia vera en estadios avanzados. Pronóstico: es malo depende de número de blastos y leucocitos, la mediana de supervivencia es de 6 años. Riesgo alto de transformación leucémica!!!! TRATAMIENTO: Sintomático: A. Anemia: Eritropoyetina; 10000 UI/ 3 veces por semana. Darbapoyetina; 150 mg/ sem. Prednisona; 15-30 mg/día. Nandrolona o Enantato de testosterona. Danazol. Talidomida 50 mg/día. Transfusión sanguínea. Se recomienda comenzar con EPO, luego continuar con Danazol y en ausencia de respuesta combinar Danazol con metilprednisona y/ o Talidomida. B. Esplenomegalia Ruxolitinib. Interferón pegilado. Hidroxiurea. Hipometilantes (azacitidina o decitabina). Radioterapia. Esplenectomía: en severas citopenias refractarias. C. Síntomas constitucionales: Ruxolitinib. 15 Ruxolitinib: Es un inhibidor potente y selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. Inhibe la transducción de señales de la vía JAK-STAT y la proliferación celular. No tiene acción anti-tumoral y no ha sido demostrado que revierta la fibrosis o induzca remisión molecular o citogenético. Se indica en los pacientes sintomáticos y en los mayores de 65 años. Su indicación es independiente del estado mutacional. Otras opciones se encuentran en una fase más avanzada son dos inhibidores de la vía JAK/STAT, el pacritinib y el momelotinib. RESUMIENDO… Aumento de hematocrito y de hemoglobina: Policitemia. Trombocitosis: Trombocitemia esencial. Hematíes en lágrima con descenso del hematocrito y plaquetas, leucocitosis y esplenomegalia gigante: Mielofibrosis 1°. Medula circulando en sangre (componentes inmaduros): Leucemia mieloide crónica. En un inicio estos pacientes pueden presentar elevación del Hto, leucocitosis y elevación de plaquetas. El único tratamiento curativo es el transplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas para revertir la fibrosis y lograr una respuesta hematológica duradera.
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