PANCITOPENIA - Agustina Indovina

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PANCITOPENIA
Es la disminución simultánea de los valores de las TRES series hematológicas (anemia, leucopenia y trombocitopenia)por debajo de rangos normales en sangre periférica y puede manifestarse con distinto grado de intensidad. 
El conjunto de enfermedades que lo producen es muy amplio, pudiendo afectar o no a la médula ósea. Es importante saber enfocar el cuadro de manera inicial, distinguir las situaciones de gravedad, y conocer las indicaciones del estudio de médula ósea.
 (
No es una enfermedad en sí, sino el signo de una patología subyacente.
)
1
Existen diferentes consensos con respecto a los valores de corte, pero los marcados en negro son los que vamos a tomar en cuenta.
En la pancitopenia severa hay una disminución específicamente de los neutrófiloscon alto riesgo de infecciones y sangrado.
CLINICA
Los síntomas y signos asociados a pancitopenia son habitualmente secundarios a ésta, e independientes de la etiología: 
· Asintomáticos.
· Síndrome anémico (+ frecuente); palidez y astenia.
· Fiebre y equivalentes; indica la leucopenia.
· Púrpura: indica la trombocitopenia.
· Adenopatías: raras, pero se observan en leucemia aleucémica, linfoma no Hodgkin y en la tuberculosis diseminada.
· Organomegalias; la esplenomegalia es frecuente (menos en anemia aplásica).
 (
Actuar en base a la severidad del cuadro clínico
.
)
CAUSAS
· 
18
· Deficiencias nutricionales: déficit de vitamina B12.
· Toxicidad: quimioterapia.
· Infiltración medular: leucemias agudas y tumores sólidos.
· Agentes infecciosos: brucelosis.
· Patología congénita.
· Autoinmunidad: enfermedad de graves, LES.
· Destrucción y secuestro: 
Hiperesplenismo, CID, enfermedad injerto contra transplante.
CLASIFICACIÓN:
	ADQUIRIDAS
	CONGÉNITAS
	Fallos medulares 2°
· Aplasia medular adquirida idiopática.
· Fármacos y tóxicos.
· Infecciones: micobacteriosis, parvovirus B19, HIV, micosis, parasitosis.
· Neoplasias sólidas y hematológicas (agudas y crónicas).
· Enfermedades por depósito.
· Inmunes: EICH, fascitis, LES, embarazo.
· Hiperesplenismo.
· Deficiencias nutricionales.
	Fallos medulares 1°
Pueden ocurrir a edad temprana, o más adelante en el transcurso de la vida, como manifestación de varios síndromes hereditarios:
· Anemia de Fanconi; suele ser asintomática.
· Disqueratosis congénita.
· Schwachman – Diamond.
· Blackfan – Diamond.
· TAR: trombocitopenia y ausencia de radio.
· Aberraciones cromosómicas.
	MEDULA ÓSEA HIPOCELULAR
	MEDULA ÓSEA HIPERCELULAR
	· Aplasia medular adquirida idiopática.
· Algunas mielodisplasias; relacionados con autoinmunidad.
· Fármacos y tóxicos: Quimioterápicos, benceno, tolueno, formol, antimicrobianos, AINEs, metales pesados, antitiroideos, anticonvulsivantes, Litio, Alfametildopa y Alopurinol.
· Infecciones: micobacteriosis, parvovirus B19, HIV, micosis.
· Congénitas.
· Estados preleucémicos; cuando se gesta el cuadro más en la linfoblástica aguda.
· Linfoma de médula ósea.
· Necrosis de médula ósea: en la punción la medula es de color marrón. 
· Embarazo.
· Inmunes: Enfermedad de injerto contra huésped (EICH), fascitis.
	· Mielodisplasias.
· Hemoglobinuria paroxística nocturna.
· Mielofibrosis.
· Mieloptisis.
· Leucemias agudas.
· Linfomas.
· Tumores sólidos.
· Gammapatías monoclonales.
· Hiperesplenismo.
· Déficit de B12 y folatos.
· Infecciones severas.
· Infecciones específicas: HIV, CMV, EBV, brucelosis.
· Inmunes: LES, sarcoidosis, hipertiroidismo.
· Síndrome hemofagocítico: médula hipercelular para intentar compensar.
	CENTRALES
	PERIFÉRICAS
	Hay una disminución en la producción.
· Aplasia medular adquirida idiopática.
· Fármacos y tóxicos.
· Enfermedades granulomatosas.
· Enfermedades por depósito.
· Neoplasias sólidas y hematológicas.
· Embarazo.
· Inmunes: EICH, fascitis.
	Hay un aumento del consumo (sistema mononuclear fagocítico intra y extramedular) con una medula ósea normal;
· Hiperesplenismo.
· Inmunes: LES, hipertiroidismo.
· Hemofagocitosis.
· Infecciones severas.
ESTUDIOS EN EL PACIENTE CON PANCITOPENIA.
1) Hemograma con reticulocitos.
2) Bioquímica de la sangre: estudios de función renal, lactato deshidrogenasa (LDH), bilirrubina total y directa, haptoglobina, función tiroidea. 
3) Frotis de sangre periférica. 
4) Serologías virales: antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B (HBsAg), virus de la Hepatitis C (HCV), virus de la Hepatitis A (HAV), virus de Ebstein Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), virus Herpes 6 (HHV6) y Parvovirus B19.
5) Citometria de flujo de médula ósea/sangre periférica: para descartar la presencia de blastos y pequeños clones HPN.
6) Estudio Citogenético:FISH para alteraciones en los cromosomas 5 y 7.
7) Descartar otras enfermedades autoinmunes, como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES).
8) Estudio de fragilidad cromosómica con diepoxibutano (DEB) para descartar Anemia de Fanconi. 
9) Estudio de HLA en búsqueda de potenciales donantes familiares en pacientes menores de 50 años para la eventual indicación de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas (TCPH).
ESTUDIO DE MEDULA ÓSEA:
Indicaciones 
· 
· Citopenias aisladas o pancitopenia (excepto en deficit de B12).
· Trombocitosis inexplicada.
· Hiperleucocitosis (+100.000).
· Leucemias agudas y crónicas.
· Síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos.
· Síndromes linfoproliferativos (estadificación).
· Estadificación de linfomas.
· Esplenomegalia, hepatomegalia y Linfadenopatías.
· Síndrome hemofagocítico: fiebre, pancitopenia, TAG elevadas, ferritina elevada y visceromegalias.
· Estadificación de tumores sólidos (para determinar metástasis)
· Fiebre de origen desconocido.
· Hipercalcemia inexplicada: tumores sólidos, discrasias sanguíneas.
· Enfermedad granulomatosa diseminada.
· Enfermedades óseas metabólicas.
· Enfermedades de depósito lisosomal.
· Discrasias de células plasmáticas (para hacer recuento).
· Valoración previa y posterior a trasplante de progenitores hematopoyéticos.
· Monitoreo de citopenias aisladas.
· Monitoreo de efectos de la quimioterapia en leucemias.
· Evaluación del hueso trabecular en enfermedades metabólicas.
· Valoración previa y posterior a trasplante de progenitores hematopoyéticos.
	PUNCIÓN ASPIRATIVA DE MO
	BIOPSIA DE MO
	Para estudio citológico (expando sobre un frotis), imprescindible (evalúa por separado las células).
Previa a cualquier biopsia.
Ventajas:
· Superior en citología.
· Menores dificultades técnicas.
· Menos doloroso.
· Material para otros estudios.
Limitaciones:Aspirado seco
· Leucemia aguda: la médula esta infiltrada
· Mielofibrosis.
· Aplasia medular: NO hay médula.
Es la más utilizada en el estudio de las pancitopenias.
	Estudio histopatológico.
Ventajas:
· Métodos perfeccionados.
· Superior en el diagnóstico.
· Celularidad (veo todo junto).
· Impronta para citología.
· Tinciones especiales: gérmenes, colágeno.
· Inmunohistoquimica.
Limitaciones: 
· Dificultoso y doloroso (en niños con anestesia general).
· Requiere de la Descalcificación.
· Medida del cilindro, debe superar los 2 cm para tomar todo el espesor del hueso.
Habitualmente ambos procesos se realizan en simultáneo.
¿Dónde se realiza?Cresta ilíaca: espina ilíaca postero-superior. Depende de la edad del paciente;
En niños: superficie anterior medial de la tibia (punción aspirativa).
Esternón: sólo cuando otros sitios sean inaccesibles. Nunca para biopsia.
¿Qué estudios realizar?
· Citología: extendidos en portaobjetos (frotis).
· Citometria de flujo: transporte con heparina o EDTA (mieloma).
· Citogenética: convencional o FISH, se utilizará transporte con heparina.
· Biología molecular: transporte con EDTA (anticoagulante).
El hueso se puede transportar en formol (menos para Citometria, donde uso Solución Fisiológica) o líquidos especiales para tinción hematológica (mantiene la celularidad).
Complicaciones:Baja probabilidad;
· Dolor residual (más frecuente), hemorragia, hematoma, incidentes relacionados con la punción.
· Muy raramente: taponamiento cardíaco, paro cardíaco, embolismo pulmonar.
Precaución enpacientes con trombocitopenias severas y trastornos de coagulación.
Es un estudio seguro y necesario
Valoración general a tener en cuenta en el estudio de MO:
· 
· Edad del paciente: calculo la celularidad.
· Datos clínicos.
· Hueso cortical / trabecular.
· Celularidad (%).
· Tejido adiposo (%).
· Evaluación de cada progenie.
· Depósitos de hierro (Perls).
· Relación mielo-eritroide.
· Serie eritroide.
· Serie mieloide.
· Megacariocitos.
· Linfocitos.
· Plasmocitos.
· Mastocitos.
· Monocitos.
· Células reticulares.
· Fibras y vasos.
· Células atípicas.
 (
A menor edad más celularidad en MO
)
¿Cómo se calcula?100- edad de la persona = CELULARIDAD esperada.
La medula osea roja va ir siendo reemplanzada por tejido adiposo (medula osea amarilla)a medida que el niño crece. RECORDAR que en casos especiales de pérdida hematica, la médula amarilla puede convertirse en roja para iniciar la hematopoyesis.
La médula osea roja en los adultos se localiza en las costillas, esternón, columna vertebral, cráneo, escápula y pelvis.
 (
En base a la severidad del 
cuadro definiremos si se tratará
 por consultorio externo o si se procede a internación.
)
LDH siempre pedirla para demostrar hemólisis.
Si el paciente estáneutropénico (<500mm3) y febril se procederá a tomar muestra de sangre para hemocultivo (ideal sería pancultivar en caso de no encontrar foco) y luego se iniciará con antibioticoterapia empírica (nunca descartar la posibilidad de transfusión). Siempre tener en cuenta la intensidad de la quimioterapia y los días de duración.
Según el hemograma, la pancitopenia se puede categorizar en: 
· Leve: recuento de leucocitos totales (RLT) mayor a 2500/mm3 , hematocrito (Hto) mayor a 26%, recuento plaquetario (RP) mayor 75000/mm3 . 
· Moderada: características intermedias, que no cumple los criterios que categorizan la leve ni los de la severa.
· Severa: recuento de leucocitos totales (RLT) por debajo de 1500/mm3 , hematocrito menor a 20% y recuento plaquetario menor a 45000/mm.
 (
APLASIA MEDULAR
)
Marcada reducción o ausencia de precursores hematopoyéticos en médula ósea, con afección de los tres linajes más importantes. El paciente presenta:
· Médula ósea hipocelular.
· Compromiso de al menos 2 líneas celulares en sangre periférica.
Es de Baja incidencia con 5 casos por millón/año. Afecta a un amplio rango de edad.
 (
Síndrome anémico
.
Ictericia
.
Fiebre y equivalentes
.
Púrpura
.
Adenopatías
.
)
CLÍNICA
Fisiopatología:
· Daño químico o físico.
· Destrucción inmune.
· Síndromes constitucionales.
	ETIOLOGÍA
	Adquiridas 80%
	Congénitas 20%
	· Idiopática.
· Quimioterapia.
· Otros fármacos y tóxicos.
· Radioterapia (dosis, zona).
· Infecciones: micobacteriosis, parvovirus B19, HIV, EBV, HHV-6.
· Inmunes: EICH transfusional, fascitis eosinofílica, embarazo.
· Hemoglobinuria paroxística nocturna.
	· Anemia de Fanconi.
· Disqueratosis congénita.
· Schwachman – Diamond.
· Diamond – Blackfan.
· TAR.
· Aberraciones cromosómicas.
Los pacientes presentan antecedentes familiares.
ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA 
Es un síndrome caracterizado por pancitopenia periférica y médula ósea hipocelular más al menos 2 de los hallazgos siguientes:
· Hb <10 g/dL
· Recuento plaquetario < 50 x 10ˆ9/L
· Recuento de neutrófilos: < 1,5 x10 ^9/L (< 0,2 x 109/L en aplasia muy severa)
Incidencia de 2/1000000. Con dos picos etarios de mayor incidencia: 10-25 años y en mayores de 60 años.
Patogenia: Procesoautoinmune Se produce la activación, por un mecanismo aún no identificado, de células T citotóxicas = destrucción inmune de células stem y progenitoras hematopoyéticas. 
Aunque en el 15-30% de los pacientes en la edad pediátrica (y en algunos adultos) hay alteraciones genéticas subyacentes que predisponen a la aplasia medular. Este subgrupo constituye los llamados Síndromes de Fallo Medular Hereditarios.
Diagnostico 
· Antecedentes: Evaluación de exposición a tóxicos, e ingesta de medicamentos de los últimos 6 meses.
Si bien la relación causal entre exposición a un fármaco y la aparición ulterior de aplasia medular es dudosa, en caso de detectarse un fármaco sospechosodebe evitarse la reexposición posterior al mismo.
· Examen físico: Organomegalias(esplenomegalia, adenomegalias).
Realizar el mismo algoritmo que el estudio en paciente con pancitopenia.
Se deberá realizar doble biopsia de medula ósea para no entrar en un sector más afectado que otro. En los niños se realizara estudios de fragilidad para determinar la sensibilidad a los quimioterápicos (anemia de Fanconi).
Exámenes complementarios:
· Perfil férrico, B12 y folatos: 
Tomar muestra de suero antes de una potencial transfusión siempre.
· Función renal.
· Coagulación.
· Hepatograma.
· LDH.
· Serologías virales y otras.
· Perfil inmunológico: FAN, FR
· Coombs.
· Citometria de sangre periférica: para descartar una Hemoglobinuria paroxística nocturna.
· Histocompatibilidad: al paciente y a los hermanos para un Trasplante de progenitores hematopoyéticos
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
· Síndrome Mielodisplásico Hipoplásico (SMDH): en la biopsia de MO puede observarse intensa displasia de la serie roja. PERO en la aplasia adquirida NO se observa displasia de las series megacariocítica ni granulocítica (propios de un SMDH).
· Leucemias agudas hipoplásicas (mieloide y linfoide) hipocelulares.
· Leucemia de células vellosas sin esplenomegalia.
· Linfoma Hodgkino no Hodgkin en médula ósea con mielofibrosis.
· Infección micobacteriana.
· Anorexia nerviosa o desnutrición prolongada.
· HPN: hasta 50% de los pacientes presentan pequeños clones HPN en ausencia de anemia hemolítica. Estos pacientes tienen mayor tasa de respuesta al tratamiento inmunosupresor.
TRATAMIENTO
· Trasplante de células progenitoras hemopoyéticas (TCPH) de donante relacionado:500 mm3 de médula ósea a través de múltiples punciones.
1° opción:
· En pacientes pediátricos o adultos hasta 50 años 
· Ausencia de comorbilidades significativas 
· Presencia de un donante familiar haploidéntico (familiar de 1° grado con más del 50% de compatibilidad)
Complicaciones: Enfermedad injerto contra huésped.
· Tratamiento inmunosupresor (IS): en pacientes sin indicación de TCPH o que no cuenten con donante histoidéntico relacionado;
Gammaglobulina anti-timocito: obtenida por inmunización de conejos o caballos (más efectiva) con timocitos humanos. En la actualidad, en la Argentina no se comercializa la GAT equina. Mecanismos de acción:
· Produce intensa depleción de las células T en sangre, bazo, ganglios, por lisis mediada por complemento.Ocurre a las 24 horas de la primera dosis, y el efecto es profundo y prolongado.
· Modula los mecanismos de activación, homing y citotoxicidad de las células T.
· Induce apoptosis de células B, NK y monocitos, pero de mediana magnitud.
 Globulina Anti – Timocitos de conejo: 3,75 mg/kg/día x 5 días o 1,5 fco. Ampolla/10 kg peso/día x 5 días.
La infusión se realiza durante 12 - 18 horas, a través de un acceso venoso central, con intensa premedicación (difenhidramina, antitérmicos, hidrocortisona), para reducir las reacciones a la infusión que suelen ser severas (anafilaxia, fiebre, temblores, rash, hipertensión, hipotensión, plaquetopenia).
Complicaciones: Enfermedad del suero,ocurre entre 7 y 14 días de iniciada la infusión y se manifiesta por artralgias, mialgias, rash, fiebre y/o proteinuria. 
Se previene con el empleo de metilprednisona y se trata con hidrocortisona hasta la mejoría del cuadro.
· Metilprednisona: dosis de 2 mg/kg/día desde el día 1 a 5 de GAT, de 1 mg/kg/día desde el día 6 al 11 y descenso gradual hasta suspensión el día 21.Premedicación de la gammaglobulina.
· Ciclosporina A (CsA): inhibidor potente de los linfocitos T, vía inhibición de la calcineurina.
Dosis: 5 mg/kg/día repartido en dos tomas, cada 12 horas, comenzando el mismo día que la GAT, o más tardíamente, una vez suspendida la metilprednisona.
 (
Se debe iniciar el tratamiento inmunosupresor lo más tempranamente posible, pero luego del tratamiento y control de infecciones severas, dado que su estado inmune seagravará los primeros meses post infusión de la GAT.
)
La respuesta al tratamiento es del 50-70%, los pacientes no respondedores se definen a partir de los 6 meses de iniciado el tratamiento (no obtienen la independencia transfusional).
En los pacientes refractarios al tratamiento el único tratamiento efectivo es el transplante.
· Filgrastim (G-CSF): no ha demostrado aumentar la tasa de respuestas, ni la sobrevida global. Existe una menor incidencia de infecciones y reducción en los días de internación.Estimulante de colonias de granulocitos.
Recaída: Es la reaparición de pancitopenia, luego de por lo menos 3 meses de independencia transfusional, tras excluir la progresión clonal a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) o Síndrome Mielodisplásico (SMD).
Eltrombopag:Agonista de receptor de TPO. 
Interactúa con el dominio transmembrana del R-TPO humano e inicia las cascadas de señalización similares pero no idénticas a las de la trombopoyetina endógena (TPO), induciendo la proliferación y diferenciación de los megacariocitos desde las células progenitoras de la médula ósea.
· Estimulación de la stem cells residuales (CD34+).
· Efecto trilinaje: mayor estimulo plaquetario.
· Mejora la respuesta al 80%.
 (
Tratamiento inmunosupresor + Eltrombopag: Respuestas globales del 80% en jóvenes durante los primeros 6 meses.
)
Según edad:
· <18 años: si tiene donantes procedo a trasplante, sino prosigo a tratamiento inmunosupresor (esperar 6 meses la respuesta). Si no responde recurrimos a buscar donantes no emparentados.
· <50 años: ídem 
Tratamiento de soporte
· Transfundir plaquetas si el nivel es < 10.000/mm3 (en paciente febril con < 20.000 plaquetas/mm3.)
¿Por qué se debe tener precaución con las transfusiones de plaquetas?
Generan el riesgo de sensibilizar a un paciente que potencialmente requiera de un transplante aunque el primer episodio de sangrado en un paciente puede ser fatal. 
· Mantener una Hb ≥7 g/dL, de acuerdo a las comorbilidades y estado hemodinámico del paciente. 
· Leucodepleción de glóbulos rojos y plaquetas. 
· Transfundir productos irradiados para evitar el Injerto contra Huésped (GVH) transfusional.
· Tratamiento de urgencia en neutropénico febril.
· En paciente neutropénico severo se recomienda: aislamiento, higiene bucal, antisepsia local, dieta baja en contenido bacteriano y habitación con filtros HEPA de estar disponible esta opción.
Se sugiere evaluar en cada caso individual y en cada institución la administración de profilaxis antibiótica y antifúngica en los pacientes con neutropenia severa.
Evolución clonal:
El 10% a 15 % de los pacientes pueden presentar progresión clonal a LMA, MDS o expansión de un clon HPN con franca hemólisis a 5-10 años del diagnóstico.
 (
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
)
Es una enfermedad clonal no maligna de la hemopoyesis que se origina a partir de una mutación del gen PIG-A (en stem cell hemopoyética) Impide la síntesis del ancla glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) que mantiene unidas a la membrana celular a múltiples proteínas que constituyen defensas celulares contra componentes del complemento.
Se puede manifestar de diferentes formas:
· Anemia por hemólisis intravascular.
· Episodios de hemoglobinuria.
· Leucopenia y/o plaquetopenia acompañante que son de grado variable.
· Trombosis, con frecuencia en sitios inusuales. 
CLÍNICA:
· Disnea.
· Fatiga.
· Disfagia.
· Episodios de dolor abdominal.
· Disfunción eréctil en los varones.
· Trombosis.
· Daño renal.
· Hipertensión pulmonar.
DIAGNÓSTICO:
La técnica de elección para el diagnóstico de la HPN es la Citometria de Flujo multiparamétrica, tomada de sangre periférica. Indicada en:
· Hemólisis intravascular evidenciada por hemoglobinuria o hemosiderinuria.
· Hemólisis no explicada + 1 de los siguiente: Ferropenia, Dolor abdominal o espasmos esofágicos, Trombosis y Neutropenia o trombocitopenia.
· Anemia hemolítica adquirida Coombs negativa sin anormalidades morfológicas celulares (ejemplo: esquistocitos) y no infecciosa.
· Trombosis con ≥ 1 de los siguientes:
· Localizaciones venosas atípicas: esplácnica, cerebral o dérmica.
· Con signos de hemólisis.
· Con citopenias no explicadas.
· Anemia aplásica o mielodisplasia de bajo grado (ensayos de alta sensibilidad para clones muy pequeños).
Es necesario demostrar el déficit de expresión de 2 ó más proteínas asociadas a GPI en 2 ó más líneas celulares hematopoyéticas distintas (pueden ser 2 proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI + FLAER).
El tamaño del clon HPN se debe evaluar en granulocitos y monocitos pero no en linfocitos, debido a su larga vida media.
Estudios recomendados:
· LABORATORIO: Hemograma completo, recuento de reticulocitos, hepatograma, LDH, haptoglobina, hemoglobina libre en plasma, hemosiderinuria, uremia, creatininemia, ferremia, transferrina, saturación de la transferrina, ferritina, dosaje de eritropoyetina, test de Ham (acidificación del plasma), complemento hemolítico total, C3, C4 y dímero D, clearance de creatinina y orina completo.
· ASPIRADO y BIOPSIA de MEDULA OSEA con estudio citogenético e inmunomarcación.
· ECOCARDIOGRAMA BIDIMENSIONAL con Doppler para detectar hipertensión pulmonar.
· ECOGRAFIA ABDOMINAL CON DOPPLER VENOSO o ANGIORRESONANCIAVENOSA espleno-porto-mesentérica y de venas suprahepáticas ante síntomas de dolor abdominal para detectar trombosis venosas.
	CLASIFICACIÓN
	Hemolisis intravascular
	Sin hemolisis intravascular
	· HPN clásica:con hemólisis intravascular clínicamente manifiesta y SIN antecedentes ni evidencias actuales de otra mielopatía que causa fallo medular (aplasia, mielodisplasia o mielofibrosis).
· HPN en el contexto de otra enfermedad medular:con hemólisis intravascular clínicamente manifiesta y antecedentes o evidencias actuales de otra enfermedad con fallo medular.
	· HPN en el contexto de otra enfermedad medular:pacientes con una mielopatía con fallo medular, presencia de un clon HPN >10% y sin clínica ni laboratorio de hemólisis.
· HPN subclínica:pacientes con fallo medular (por aplasia, mielodisplasia o mielofibrosis), sin clínica ni laboratorio de hemólisis, a los que se les detecta una pequeña población de células hemopoyéticas GPI negativas por citometría de flujo.
TRATAMIENTO
Modalidades terapéuticas
1) Soporte: en pacientes con enfermedad hemolítica sin criterios de severidad. Incluye las siguientes medidas:
· Transfusiones: para anemia severa y/o sintomática. Los glóbulos rojos deben estar leucodeplecionados, para evitar reacciones inmunes contra antígenos leucocitarios.
· Suplementos de ácido fólico y de hierro: para compensar las pérdidas urinarias de hierro (por hemoglobinuria y hemosiderinuria) y por mayor demanda por aumento de la eritropoyesis.
· Eritropoyetina: cuando el fallo medular contribuya a la anemia manifiesto por recuentos reticulocitarios <100.000/μLy la eritropoyetina endógena sea <200 mU/μL.
· Anticoagulación: para profilaxis del tromboembolismo venoso.
Indico fibrinoliticos en caso de trombosis venosas severas, con riesgo de vida del paciente y tras el fracaso de la anticoagulación.
2) Esteroides:
· Corticoides: para reducir la severidad de la hemólisis intravascular y mitigar los síntomas asociados a la misma.
· Anabólicos(Danazol): Se desconoce su mecanismo de acción, posee efectos virilizantes, toxicidad hepática y riesgo de favorecer las trombosis, por lo que debe ser empleado a las menores dosis posibles.
3) ECULIZUMAB: es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino humanizado) dirigido contra la fracción C5 del complemento Bloquea su activación, por lo que no se generan C5a (un potente quimiotáctico) ni C5b, lo que impide la formación consiguiente del complejo de ataque de membrana del complemento. Efectos:
· Reducción veloz y sostenida de la hemólisis intravascular (descenso de los niveles de LDH).
· Mejoría de la fatiga y de la disnea.
· Reducción de los requerimientos transfusionales.
· Aumento de los niveles de hemoglobina.
· Reducción >80% en la incidencia de eventos tromboembólicos.
· Reducción de la presiónarterial sistémica y de los niveles del péptido natriurético cerebral (BNP).
El bloqueo de la formación del complejo de ataque de membrana origina una susceptibilidad aumentada a infecciones por Neisserias, por lo que se requiere vacunar a los pacientes contra el Meningococo al menos 2 semanas previas al inicio del tratamiento con eculizumab.
 (
La LDH es el marcador más sensible y fidedigno de la presencia de hemólisis intravascular.
)
4) Trasplante alogénico de stem cells hemopoyéticas:
Es la única estrategia de tratamiento curativa para esta entidad, sin embargo, se asocia a una alta morbimortalidad. Sus indicaciones son:
· Evolución a aplasia severa, o a otra mielopatía clonal.
· Refractariedad al eculizumab.
· Presencia de un donante singénico.
Criterios de severidad; presencia de 1 ó más de los siguientes:
· Trombosis o embolia que requiera anticoagulación.
· Transfusión de ≥ 4 unidades de glóbulos rojos en 12 meses o anemia sintomática.
· Requerimiento de corticoides en dosis >8 mg/d de metilprednisona.
· Deterioro de la función renal (clearance de creatinina <60 mL/min).
· Hipertensión pulmonar o disnea secundarios a la HPN.
· Síntomas severos:
· Fatiga que impide las actividades habituales.
· Dolor gastrointestinal crónico o episódico.
· Disfagia severa.
 (
SÍNDROMES DE FALLO MEDULAR HEREDITARIO
)
Son enfermedades genéticas raras caracterizadas por diversos grados de déficit en la producción de eritrocitos, granulocitos y plaquetas en la médula ósea, lo que genera anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Comienzan en forma temprana en la vida, en algunos casos los SFM congénitos pueden NO ser hereditarios, sino provocados por factores adquiridos tales como virus o tóxicos ambientales. 
Patologías congénitas:Baja estatura, retraso mental, pigmentación anormal, anomalías esqueléticas y cardíacas, hipogonadismo.
ANEMIA DE BLACKFAN DIAMOND- DBA
Sinónimos: anemia hipoplásica eritroide congénita- aplasia pura de serie eritroide.
Se diagnostica generalmente en la infancia temprana, presenta disminución o ausencia de precursores eritroides, anormalidades físicas congénitas variables y predisposición a enfermedades malignas.
Incidencia de 2 a 7 casos por millón de nacidos vivos, sin predilección étnica, ni de género. 
 (
El 90% de los pacientes se diagnostican dentro del primer año de vida (12 semanas en promedio)
. 
)
PATOGENIA 
Formas familiares y esporádicas.
La más frecuente es la forma autosómica dominante, que se presenta en varones y mujeres. 
La afectación del gen que codifica la proteína ribosomal RPS19 (en el 25% de los casos) localizado en el cromosoma 19. Ribosomopatía, es decir un defecto en el funcionamiento ribosomal.
El RPS 19 está involucrado en la síntesis de proteínas y su afectación origina “in vitro” una alteración de la diferenciación y proliferación eritroide. No está claro aún como el déficit de la función ribosomal aumenta la actividad de p53.
	CLINICA
	NO hematológicas
	Hematológicas
	El 50% presentan retardo de crecimiento y anormalidades físicas:
· Defectos de la línea media craneofacial (paladar hendido).
· Hipertelorismo.
· Malformaciones renales, cardíacas de diversa gravedad.
· Alteraciones en falanges y talla corta. 
· Se describen algunos casos de deficiencia mental.
	· Anemia macrocítica.
· Reticulocitopenia.
· Disminución o ausencia de precursores eritroides.
Hay una persistencia de Hb fetal aumentada, presencia de antígeno “i” y elevados niveles de adenosina deaminasa (ADA) en los hematíes. 
Las plaquetas usualmente son normales en número y función.
El examen de médula ósea presenta alteración o falta de precursores eritroides con el resto de las series hematopoyéticas conservadas.
DIAGNÓSTICO
Complicaciones: las más frecuentes son leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos (SMD), seguidas de osteosarcoma. Otras son carcinoma hepatocelular, carcinoma gástrico, linfomas Hodgkin y no Hodgkin.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
TRATAMIENTO
	
Corticoides
	Efectivo en el 60% a 80% de los pacientes.
La dosis convencional es de 2 mg/kg/día. La respuesta se monitorea mediante el ascenso de reticulocitos, que suele ocurrir a los 10-15 días.
No se deben administrar corticoides en etapas críticas en el crecimiento: primer año de vida y prepuberal. 
En estos períodos se recomienda realizar transfusiones periódicas con el objeto de lograr la mejor talla posible. 
El 20% de los pacientes se tornan independientes de todo tratamiento en la adolescencia,PERO no significa curación, ya que la eritropoyesis continúa mostrando alteraciones.
	
Transfusión de GR
	Indicaciones:
· Períodos de rápido crecimiento (menores de un año o en pubertad).
· Resistencia a corticoides.
· Toxicidad por corticoides.
· Embarazo.
· Perioperatorio de cirugías programadas.
Su indicación depende del ritmo de crecimiento y de la capacidad de desempeño del paciente y no de lograr un determinado valor umbral de hemoglobina para suprimir la eritropoyesis (a diferencia de las hemoglobinopatías).
	
Quelación de Fe
	La hemocromatosis secundaria a transfusiones constituye la 2° causa de fallecimiento de los pacientes con DBA. 
Se inicia el tratamiento quelante del hierro en >10 transfusiones de hematíes y/o ferritina >1.000 ng/mL. 
Se emplean el deferasirox (por vía oral), la deferoxamina por (vía subcutánea o intravenosa).
	
Trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.
	En caso de ser exitoso, restaura la hematopoyesis normal. 
Existe consenso de realizar el procedimiento en aquellos pacientes dependientes de transfusiones con hermano histoidéntico. En estos casos el trasplante es exitoso en 90% de los casos en pacientes entre 3 y 9 años y en el70% en los mayores de 9 años. El trasplante con dador no relacionado tiene indicación en complicaciones hematológicas severas como aplasia medular, mielodisplasia o leucemia.