ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPÓSITO DE GRASA - Karen Maury

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ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPÓSITO DE GRASA (EHDG)
Es la presencia de acúmulos de ácidos grasos (predominantemente triglicéridos) en los hepatocitos, y se denomina esteatosis hepática. Esta enfermedad tiene un amplio espectro de lesiones:
· Esteatosis simple: solo hay grasa, sin lesión hepatocitaria.
· Esteatohepatitis: esteatosis con lesión hepática en forma de balonización de hepatocitos e infiltrado inflamatorio lobulillar.
· Fibrosis: cuando aparecen depósitos de fibra intrahepática.
· Cirrosis: cuando el deposito de fibra provoca desestructuración de la arquitectura hepática, formando nódulos de regeneración con o sin esteatohepatitis.
La causa mas frecuente de EHDG es la asociada al síndrome metabólico.
	Factores de riesgo para el desarrollo de EHDG de causa no alcohólica
	Factores de riesgo clásicos
	· Obesidad 
· Dislipemia 
· Resistencia a la insulina/DBT tipo 2
· Síndrome metabólico 
	Factores de riesgo emergentes
	· Síndrome de apnea-hipopnea del sueño
· Síndrome del ovario poliquístico 
· Hipotiroidismo 
· Hipogonadismo 
· Hipopituitarismo 
EPIDEMIOLOGÍA 
La EHDG es la primera causa de hepatopatía en el mundo occidental. Del total de pacientes con EHDG un 10-20% presentan lesión compatible con esteatohepatitis no alcohólica, y un 2% cirrosis.
La obesidad central, el IMC, el perímetro abdominal y el grado de adiposidad visceral tienen una relación directamente proporcional con la presencia de EHDG, porque lo que son predictores de esteatosis.
ETIOPATOGENIA 
· Menos del 25% de los casos de acumulo intrahepatocitario de grasa se acompaña de inflamación y daño hepatocelular, con el riesgo de fibrosis y progresión de la enfermedad.
· Teoría de múltiples impactos paralelos: explica por qué algunos casos permanecen como esteatosis estables y otros progresan a formas graves. Se postula que la inflamación y el daño hepatocelular pueden llegar a preceder al desarrollo de esteatosis en el tiempo, por aparición de múltiples noxas, que provienen fundamentalmente de intestino y tejido adiposo.
	Desarrollo de la esteatosis hepática 
	En la obesidad hay mayor movilización de ácidos grasos a sangre y después a hígado, ya que el tejido adiposo sobrepasa su capacidad de acumulación. Cuando hay resistencia a la insulina (RI), se agrava el cuadro, ya que esta hormona se encarga de inhibir la lipolisis en el adipocito.
El hiperinsulinismo aumenta la lipogénesis de novo en hígado en pacientes con EHDG.
El 15% de los ácidos grasos proceden de la dieta.
Estas son las tres fuentes alteradas que pueden estar en la EHDG. Pero, además de la alteración en la fuente de ácidos grasos, se suma la alteración dentro del hepatocito, que puede ser la oxidación mitocondrial, la síntesis de triglicéridos y su almacenamiento en vacuolas lipídicas, y el acoplamiento y eliminación como VLDL.
	La dieta como factor esteatogénico 
	Las dietas hipercalóricas se asocian a hipertrofia del tejido adiposo y a RI, favoreciendo la esteatosis. Las dietas ricas en fructosa traen un riesgo añadido porque la fructosa de absorbe en intestino a través de circulación portal y llega a hígado, donde estimula la lipogénesis de novo. La fructosa también inhibe la producción y secreción de adiponectina, promoviendo la RI.
Las dietas ricas en ácidos monoinsaturados estimulan obesidad y esteatosis, mientras que los ácidos grasos poliinsaturados promueven la sensibilización a la insulina.
	Mediadores de lesión hepática de origen intestinal
	Cambios en el microbioma habitual intestinal “disbiosis” se relaciona con desarrollo de EHDG, porque modifica la absorción de algunos nutrientes y su metabolismo. Además, aumenta la permeabilidad de la pared intestinal favoreciendo la traslocación de diferentes componentes bacterianos con endotoxemia secundaria (aumento plasmático de lipopolisacáridos) y su consecuente respuesta inflamatoria. 
	Mediadores de lesión hepática originado en tejido adiposo
	La expansión de tejido adiposo se acompaña de hipoxia y estrés oxidativo, lo que genera infiltración de células inflamatorias y un estado proinflamatorio crónico. El tejido adiposo disminuye al secreción de adipoquinas (efecto antiinflamatorio) y comienza a secretar citocinas proinflamatorias y leptina que, además de ser proinflamatoria, es profibrogénica, y pierde su efecto anorexígeno sobre SNC.
	Fibrogénesis en la EHDG
	La oxidación de ácidos grasos produce especies reactivas de oxígenos que provocan daño celular. En la EHDG los mecanismos contra el estrés oxidativo se ven saturados y aparece el daño por medio de peroxidación lipídica y activación de vías inflamatorias. Hay disfunción mitocondrial, activación de células inflamatorias hepáticas y de células estrelladas. Las células estrelladas son fibroblastos hepáticos que sustituyen el parénquima hepático por fibras de colágeno y distorsionan su arquitectura pudiendo generar cirrosis.
CUADRO CLÍNICO 
Es asintomática frecuentemente, y su diagnostico se hace a partir de hallazgos analíticos en un control de salud, o por encontrar esteatosis en una imagen hecha con otro fin.
La sintomatología, si se presenta, es inespecífica y leve. Puede presentar astenia y molestias abdominales en hipocondrio derecho. A la exploración física se puede encontrar hepatomegalia, y si es una enfermedad avanzada puede aparecer esplenomegalia o ascitis cuando se acompaña de cirrosis e hipertensión portal.
HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO 
Esteatosis simple el 10-25% progresa a Esteatohepatitis de estos, el 20-25% progresa a Fibrosis Cirrosis.
La progresión de fibrosis en una EHDG tiene un plazo de 6-15 años, por lo que el mejor predictor evolutivo de la enfermedad es la fibrosis.
Los pacientes con EHDG tiene una mortalidad a los 15 años de 34-60% por causas cardiovasculares asociadas a la alta comorbilidad, le sigue como causa el cáncer y la causa hepática ocupa el tercer lugar. Mientras que la etiología hepática es la principal causa de muerte en enfermedad avanzada en estadio de cirrosis.
Otra complicación es el carcinoma hepatocelular, que puede aparecer incluso en ausencia de cirrosis, sin embargo, no se hace cribado de carcinoma hepatocelular en pacientes con EHDG, pero sí en aquellos que tienen cirrosis por EHDG, mediante ecografía semestral.
DIAGNÓSTICO 
Se deben cumplir los siguientes criterios:
1- Demostración histológica o por imagen de un acumulo de grasa en hígado.
2- Descartar consumo de alcohol significativo (>30gr/día en hombres, y >20gr/día en mujeres).
3- Excluir otras causas secundarias de esteatosis hepática.
4- Exclusión de otras causas de hepatopatía crónica concomitante.
Estos pacientes suelen tener pruebas de función hepática normales, o mínimamente alteradas con elevación de GPT sobre GOT, y en casos de enfermedad avanzada con cirrosis, las transaminasas son normales y hay inversión del cociente GPT/GOT. Otro hallazgo frecuente es la elevación de ferritina plasmática, que no traduce necesariamente un aumento en el depósito hepático de hierro.
La ecografía es la técnica inicial de cribado de esteatosis, se ve aumento de la ecogenicidad en el hígado, y se ve brillante en comparación con la corteza renal o el bazo. Su sensibilidad es de 60-94% y su especificidad es del 84-95%. La ecografía abdominal te permite evaluar también si hay esplenomegalia, el calibre de la vena porta, si hay ascitis o circulación colateral.
La TC también sirve para diagnostico de esteatosis, su coste es mas alto y expone a la radiación.
Para diagnosticar la fibrosis hepática se utiliza la elastografía de transición que mide la velocidad de propagación de ondas de baja frecuencia a través del parénquima hepático. La velocidad esta directamente relacionada con el grado de rigidez del tejido. 
La biopsia hepática sigue siendo el Gold Standard en el diagnostico de EHDG, pero debido a su coste y riesgos de morbilidad, se desaconseja. Sin embargo, se debe indicar en 3 escenarios:
1- Sospecha de enfermedad hepática avanzada.
2- Imposibilidad para descartar presencia de otras entidades concomitantes con rasgos comunes a EHDG (sobrecargaférrica de hierro o positividad de autoanticuerpos).
3- Elevación persistente de los niveles de transaminasas en los pacientes con pruebas de imagen no concluyentes para esteatosis.
Finalmente se debe evaluar las comorbilidades asociadas a la EHDG ya que tiene un comportamiento multisistémico. Hay que descartar síndrome metabólico y en especial DM2 cuyo riesgo se duplica en esta población, por lo cual se debe medir hemoglobina glucosilada y glucemia en ayunas. Además, hay que tener en cuenta el desarrollo de enfermedad renal crónica, síndrome de apnea-hipopnea del sueño, osteoporosis, psoriasis, cáncer colorrectal y SOP. Existe un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares, por lo que se debería tener en cuenta, a pesar de no estar en las guías de manejo clínico, el uso de técnicas no invasivas como la medición de índice tobillo-brazo, ecografía carotidea, o la TC y RM para detección de placas ateromatosas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
	Diagnostico diferencial de enfermedades hepáticas por depósito de grasa de causa no alcohólica
	Enfermedades hepáticas con deposito de grasa secundario
	· Consumo excesivo de alcohol.
· Enfermedad de Wilson.
· Hepatitis crónica C.
· Hepatotoxicidad mediada por fármacos (acido valproico, tamoxifeno, glucocorticoides, antirretrovirales, amiodarona, metrotexato).
· Hígado graso agudo del embarazo. 
	Otras condiciones con deposito de grasa secundario 
	· Lipodistrofia.
· Inanición.
· Derivación yeyunoileal.
· Nutrición parenteral total.
· Abetalipoproteinemia.
· Errores innatos del metabolismo.
· Golpe de calor.
· Síndrome de Reye.
· Síndrome HELLP. 
TRATAMIENTO 
Se debe hacer seguimiento de todos los pacientes por el riesgo que posee de progresar a diferentes estadios de fibrosis.
El tratamiento es diferente en pacientes con esteatosis sin fibrosis, que son seguidos en atención primaria, de los que tienen EHDG con fibrosis, que deben ser derivados a hepatología.
El objetivo de la terapéutica es doble:
· Realizar diagnóstico, tratamiento y seguimiento de comorbilidades cardiovasculares.
· Detectar presencia de fibrosis y/o cirrosis para que el tratamiento sea dirigido
	Modificación del estilo de vida 
	Primer escalo terapéutico: dieta hipocalórica y actividad física regular, para perdida de peso gradual. La perdida de un 3-5% de peso corporal mejora la esteatosis, mientras que para mejorar la necroinflamación y la fibrosis se requieren perdidas de al menos un 10%.
El ejercicio físico, 2-3 veces por día, durante 6-12 meses mejora la histología hepática de manera independiente a la pérdida de peso ponderal.
Se recomienda dieta mediterránea, con mayor proporción de ácidos poliinsaturados, eliminar consumo de procesados y bebidas azucaradas, eliminar consumo de alcohol. 
	Agentes sensibilizantes a la insulina, hipolipemiantes y antihipertensivos
	Antidiabéticos orales se deben indicar solo en casos que la EHDG se asocie a diagnóstico de RI.
La principal causa de muerte en la EHDG es de origen cardiovascular, por lo que es importante el tratamiento de posibles dislipemias, aunque el uso de estatinas puede asociarse a un aumento de transaminasas plasmáticas, la aparición de hepatotoxicidad asociada al uso es excepcional. Por esto las estatinas se indican en pacientes que tengas asociada dislipemia.
Los ARA-II tienen un efecto beneficioso sobre la histología hepática, por lo que son los fármacos de elección en pacientes que tienen EHDG e HTA. Losartán tiene la capacidad de reducir la fibrosis hepática, y telmisartán es, además, capaz de reducir esteatosis y mejorar la RI.
	Cirugía bariátrica 
	Se indica cuando fracasan las medidas anteriores promovidas para perder peso y mejorar el control metabólico en la obesidad mórbida.
En pacientes, sin cirrosis, mejora la esteatosis, la necroinflamación y la fibrosis en la mayoría de los casos.
	Agentes de acción directa hepática 
	Los agentes antioxidantes, como la vitamina E, se indican en pacientes no diabéticos y sin cirrosis, con confirmación histológica de EHDG como primera línea farmacológica, y ha demostrado ser eficaz en la mejoría histológica de la lesión hepática.
	Trasplante hepático 
	Se debe considerar en casos de EHDG con cirrosis descompensada.
Casi la mitad de los pacientes presentan esteatosis a los 5 años del trasplante, mientras que la EHDG recidiva en menos del 10%. Los factores de riesgo para la recurrencia son la persistencia de los factores de riesgo y el empleo de glucocorticoides tras trasplante.