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INTRODUCCIÓN A INMUNOLOGÍA 08-14 Síntesis Juan Carlos Fino V El sistema inmunitario Es momento de sacarnos bioquímica de la cabeza para pasar inmunologia ¿qué es la inmunidad? estado de protección frente a las infecciones y alteraciones de las propias células→ La inmunocompetencia o inmunodeficiencia hace referencia al escudo protector que poseemos. • La infección sucede cuando un organismo ingresa al cuerpo y genera patología, es decir que no se enferma si se le permite proliferar • Algunos microorganismos crecen en la sangre y hay otros que se incorporan en una célula, en cualquiera de las dos formas los patógenos afectan el funcionamiento y se manifiesta entonces la patología • También debemos protegernos de las propias células que están alteradas son las tumorales, por eso→ existe un sistema de defensa contra los tumores (tema que no se detallará porque los tiempos no dan) Algunas definiciones: Sistema inmunitario y respuesta inmunitaria Sistema inmunitario: • El conjunto de órganos, tejidos, células y moléculas responsables de la inmunidad. Es por lo tanto un sistema como cualquier otro en el cuerpo • El sistema inmune tiene distintas paradas en sus órganos, los linfocitos T y B, neutrófilos se encuentran permanentemente en circulación y por lo tanto llegan a todas partes del cuerpo, desde el sistema nervioso central hasta la punta del pie. El sistema inmune funciona como la policía que está continuamente patrullando para ver si encuentra algo extraño Respuesta inmunitaria: • Mecanismos puestos en marcha de forma global y coordinada del sistema inmunitario ante un agente extraño. • Se habla de mecanismos porque dependiendo del microorganismo que ingrese se tendrán diferentes estrategias para poder eliminarla de la forma más eficiente posible, por lo tanto son todas las células y moléculas que se activan para eliminar el patógeno • La respuesta inmunitaria es muy agresiva, ya que con el afán de eliminar el agente patógeno se activa con todo y la mayoría de las veces son eliminados los patógenos pero es inevitable haya daño colateral del tejido sano. Existen patógenos que prolongan su estadía en el organismo ocasionando enfermedades crónicas, y es aquí donde el sistema inmune pasa a ser parte del problema (termina siendo peor el remedio que la enfermedad) La respuesta inmunológica puede ser de dos tipos: Innata y adaptativa Ambos tienen una respuesta celular y humoral Respuesta innata • Se trata de una respuesta muy básica, genera y rápidal, es decir que sí entró un virus una bacteria o un hongo la respuesta innata funciona más o menos igual. La R Innata se da en el lugar de la infección • La respuesta innata es la primera línea de defensa, no es muy efectiva pero trata de controlar la situación para que la infección no se disemine demasiado • La respuesta innata está formada por celula →macrófagos neutrófilos eosinófilos • También tienen una respuesta humoral, está relacionada entonces con moléculas disueltas en la sangre o en el líquido extracelular, un ejemplo de ello es el sistema de complemento el cual es similar a la cascada de coagulación, ya que son proteínas presentes en la sangre y que al ingresar una bacteria por ejemplo comienzan a clivarse y a formar toda una cascada para poder eliminar esa bacteria, a pesar de ser una respuesta muy general y básica Respuesta adaptativa: • Es una respuesta más específica, también denominada respuesta adquirida, La R Adaptativa comienza en los OL secundarios • Esta respuesta tarda más tiempo en aparecer ya que viene después de que se genera la respuesta innata • Cuando la respuesta innata no puede controlar el agente infeccioso, la adaptativa y soluciona todo (en la mayoría de los casos), ya que es más eficaz y especifica contra el patógeno que ingresó • Mediada por células: Como el Linfocito T y B • Mediada humoralmente: Mediante sustancias solubles en este caso los anticuerpos (tema visto en el seminario) ¿Tiene relación con las citoquinas? si, las citoquinas son→ moléculas solubles por lo tanto hace parte de la respuesta Humoral tanto innata como adaptativa De hecho cuando vimos control del peso corporal, hablamos de TN F α , IL-1, IL-6, esas son citoquinas proinflamatorias qué hacen parte de la respuesta humoral innata ¿qué es lo que quiere la inmunología? quiere→ reconocer lo propio y cuando ingresa algo que no es propio no lo reconoce • Puede tener un sistema que reconoce lo no propio, y lo que es propio no lo reconoce • sistema de reconocimiento molecular: Es lo que hace el sistema inmune a través de una batería de receptores presentes en la membrana para citoquinas, y como vimos en bioquímica algunas están asociados a proteína GS, generan la vía de Jack stat (no nos interesa saber la cascada que generan), todas estas células se basa en la presencia de receptores en la membrana las cuales estarán continuamente sensando el exterior • Estos receptores celulares permiten diferenciar lo que es propio de lo que no es propio • Algunas células tienen la capacidad de reconocer células y moléculas propias, por lo tanto cuando se unen a una molécula que no reconoce como propia dice "A... Eso debe ser extraño" y de esa manera la célula se activa • Otras células no reconocen lo propio, pero si tienen receptores para reconocer lo extraño • Por lo tanto tenemos 2 tipos de funciones celulares, es decir aquellos que reconocen lo extraño (sin reconocer lo propio), y otros receptores que permiten saber si la célula que tengo adelante es una célula propia o no ¿Cómo sabe la célula que es propio? por su educación, las células del sistema inmune (algunas de ellas) se→ educan para saber lo que es propio, durante su formación les son mostrado moléculas que son propias • Cuándo esa célula se vuelve loca (auto reactiva) cuando se le muestra algo propio, la célula muere... Es un proceso que ocurre en masa porque la educación que sufre la célula es muy estricta (selección + y -) Objetivos del sistema inmune Eliminación de lo "no propio" → Dianas exógenas: • Microbios o microorganismos • Alergenos • Materiales extraños Dianas endógenas: • Tumores Microorganismos dianas del sistema inmunitario • Existen microorganismos de diferentes grados de evolución (no por ellos son mejores o peores) • No es lo mismo analizar un virus que una tenía, ya que este último es un microorganismo enorme (visible a simple vista) • Los virus son moléculas muy simples, es muy difícil clasificarlos como seres vivos ya no pueden reproducirse por sí mismos, están formados Sencillamente por material genético muy pequeño, formados por una proteína que protege el material genético, nos presentan membrana plasmática. Carecen de organelas, núcleo, no realizan respiración celular → no es un organismo • Bacterias: Cada una de ellas es un organismo unicelular, la bacteria no tiene núcleo pero tiene un gran cantidad de genes, realiza respiración celular, tienen organelas • Parásitos como el trypanosoma cruzi en la enfermedad del Chagas, es unicelular eucariota con núcleo, organelas y es bastante compleja • El sistema inmune se fortalece a medida que se encuentran con estos microorganismos en el tiempo, el sistema inmune siempre hace frente a estos Invasores que sólo buscan dar descendencia • Los patógenos han desarrollado con el tiempo muchas estrategias de evasión, se esconden del sistema inmune y es posible que viva mucho tiempo ese patógeno en nuestro cuerpo y No necesariamente hacen daño, pero el sistema inmune es el que se causa el daño como en el caso del trypanosoma cruzi en la enfermedad del Chagas. • El HIV es muy inteligente generando mecanismos de evasión todo el tiempo para escapar de sistema inmune. Alergenos • No son microorganismos (ni unicelulares y pluricelulares), si son moléculas y, como mucho, celulas • El ácaro entero no es el que produce la alergia sino las moléculas qué desprende el ácaro suspelos→ • Polen son los espermatozoides de las plantas, son células que no se multiplican en nuestro organismo ni van a producir infección La alergia Es una reacción exagerada del sistema inmune contra algo que no merece tal reacción • Los alérgenos no son microorganismos completos (como una bacteria que puede replicarse por sí misma o el trypanosoma cruzi o ningún virus), simplemente son moléculas que deberían ser inocuas ya que son parte del contacto con el medio externo Cuerpos extraños • Se puede activar el sistema inmune con objetos extraños en el cuerpo, como una aguja • Un traumatismo también puede activar el sistema inmune y de hecho hay un caso clínico donde aparece un proceso inflamatorio y una reacción del sistema inmune esteril, ejemplo martillazo en el dedo que→ causa inflamación Dianas endógenas: Tumores • Es un mundo aparte el tema de los tumores y la reacción inmune en relación a ellos, porque es una respuesta que no terminan de ser eficaz • A pesar de ser células propias no son normales y por eso el sistema inmune se activa BARRERAS INMUNOLÓGICAS: Esas son células que no son Realmente de sistema inmune pero se pueden incluir en ellas, ya que sirven de defensa Piel • Barrera de protección • Sudor • Lágrimas • Glándulas sebáceas Tracto gastrointestinal • Saliva • Lisozima • Acidez del jugo gástrico Tracto respiratorio • Mucus y cilias Tracto urinario • Acidez de la orina Tracto reproductivo • Acidez vaginal • Flora microbiana ÓRGANOS ESPECÍFICOS DEL SISTEMA INMUNE Órgano linfoide primario y secundario Primario: Médula ósea y timo Médula ósea: • La característica principal es la producción de las células del sistema inmune • La médula ósea produce todas las células de la sangre con lo cual los los leucocitos son producidos allí, desde los monocitos neutrófilos células dendríticas, hasta los linfocitos B y T • La médula además de ser un tejido productor también es un tejido de maduración de células inmunológicas Timo: • Aquí no se producen células inmunes, pero las células inmaduras provenientes de la médula ósea llegan al timo y allí terminan de madurar completamente (linfocitos T) Importante repasar la circulación linfática en estos órganos, y es muy específica para evitar cuerpos extraños contenidos en ellos, es decir que no tiene contacto con patógenos Secundarios: Bazo Ganglios linfáticos MALT: Tejido linfoide asociado a mucosas • NALT: Nasofaringe • GALT: Tubo digestivo • BALT: Bronquios Glándulas mamarias y salivales Organos genitourinarios En estos no se producen células del sistema inmune pero aquí terminan de madurar (10% de todas las células inmunológicas maduran en la periferia O.L secundario) → En estos órganos secundarios se da el contacto con el patógeno y se genera la respuesta inmune adaptativa, contrario a los primarios que no tienen contacto con el patógeno ya que éstos son órganos de Educación y no deben haber patógenos extraños Síntesis Juan Carlos Fino V FAINBOIM Intrincado de entender pues es para quienes ya saben. Hades impresiones para estudiar (FB e instagram). De no ser necesario aprenderse toda la información es muy elemental adquirir el hábito de la lectura en inmunología • cp1 los conceptos introductorios son muy densos porque dan mucha información, capítulos salteable → • cp2 1 2 3 barreras naturales piel y mucosas→ → • cp2 5 Complemento→ • cp2 4 rec de nmunidad innata→ • cp3 3 4 5 Células del sistema inmune, inmunidad innata: Neutrófilos macrófagos y natural Killer (si hay→ → información dudosa recurrir a anatomía e histología del sistema inmune) • cp5 2 3 rec inmunidad adaptativa→ • cp6 2 células dendríticas → • cp21 2.4 mastocitos y eosinófilos→ • cp11 1 a 5 trafico linfocitario: Menciona la anatomía del sistema inmune y cómo se desplazan las células→ • cp10 5 6 inmunidad mediada por linfocitos B para Seminario de anticuerpos y antígenos, interacción→ → antígeno anticuerpo 22-35 87-118 185-195 501-505 307-316 295-301 22-35, 87-118, 185-195, 501-505, 307-316, 295-301 ABBAS Dibujos de las impresiones, hay que saber cortar la lectura cuando comience hablarte biología molecular, factor de transcripción que se activan durante la diferenciación celular • cp1 Propiedades y generalidades de las respuestas inmunitarias (opcional) → • cp2 células y tejidos del sistema inmune (está todo junto)→ • cp3 circulación y migración de los leucocitos a los tejidos → • cp4 rec inmunidad innata Citoquinas→ → • cp5 Seminario de anticuerpos y antígenos→ • cp13 Mec efectores de inmunidad humoral (todo)→ 10-63, 98-115 CÉLULAS Y MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN LA INMUNIDAD 08-21 Síntesis Juan Carlos Fino V Después del cronograma se encuentra el temario y contenido de inmunología donde se mencionan todos los temas que se incluyen en cada módulo de inmunología, es en concreto los temas que debemos conocer tanto de la parte teórica como de seminario Leer el capítulo 2 de El Fainboim, el capítulo 1 y 4 no son necesarios (quizás una pequeña parte del capítulo 4 para conocer algo de las células) Del Abbas leer capítulo 2, 3 y 5, además tiene un apéndice al final que habla de las citoquinas, quién las produce y sus efectos (muy bueno) • cp2 células y tejidos del sistema inmune (está todo junto)→ • cp3 circulación y migración de los leucocitos a los tejidos→ • cp5 Seminario de anticuerpos y antígenos→ Recordando: • Recordemos las características del sistema inmune, defensas conformadas por células y moléculas que iremos detallando gradualmente • El objetivo del sistema inmune es poder reconocer aquello que es extraño y poder eliminarlo • se elimina todo aquello que es extraño para el cuerpo, como patógenos que son microorganismos que invaden y se multiplican, y aquellos que no lo son como los alérgenos que en definitiva son moléculas o células de otra naturaleza como el polen • También Hablamos de procesos inflamatorios en una situación estéril, donde no hay ningún patógeno. Ejemplo de ello es un traumatismo donde se rompen estructuras lo cual es una señal para que el sistema inmune se activa porque debe resolver ese proceso • El proceso inflamatorio es necesario ya que es la forma en que el sistema inmune resuelve la situación con los patógenos • Las barreras naturales: somos un organismo que se encuentra en contacto con el medio externo continuamente a través de la piel y mucosas. Aquí pueden haber celulas que tengan un sistema defensivo sin pertenecer al sistema inmune Órganos linfoides primarios y secundarios, tema que se debe conocer a profundidad ya que son tejidos muy distintos: Primario: Médula ósea y timo Médula ósea: • La característica principal es la producción de las células del sistema inmune • La médula ósea produce todas las células de la sangre con lo cual los los leucocitos son producidos allí, desde los monocitos neutrófilos células dendríticas, hasta los linfocitos B y T • La médula además de ser un tejido productor también es un tejido de maduración de células inmunológicas Timo: • Aquí NO se producen células inmunes, pero las células inmaduras provenientes de la médula ósea llegan al timo y allí terminan de madurar completamente (linfocitos T) Importante repasar la circulación linfática en estos órganos, y es muy específica para evitar cuerpos extraños contenidos en ellos, es decir que no tiene contacto con patógenos. Secundarios: Bazo Ganglios linfáticos MALT: Tejido linfoide asociado a mucosas • NALT: Nasofaringe • GALT: Tubo digestivo • BALT: Bronquios Glándulas mamarias y salivales Organos genitourinarios en estos no se producen células el sistema inmune pero aquí terminan de madurar (10% de todas las células inmunológicas maduran en la periferia O.L secundario) → en estos órganos secundarios se da el contacto con el patógeno y se genera la respuesta inmune adaptativa, contrario a los primarios que no tienen contacto con el patógeno ya que éstos son órganos de Educacióny no deben haber patógenos extraños Respuesta innata • Se trata de una respuesta muy básica, genera y rápidal, es decir que sí entró un virus una bacteria o un hongo la respuesta innata funciona más o menos igual. La R Innata se da en el lugar de la infección • La respuesta innata es la primera línea de defensa, no es muy efectiva pero trata de controlar la situación para que la infección no se disemina demasiado • La respuesta innata está formada por celulas →macrófagos neutrófilos eosinófilos • También tienen una respuesta humoral, está relacionada entonces con moléculas disueltas en la sangre o en el líquido extracelular, un ejemplo de ello es el sistema de complemento el cual es similar a la cascada de coagulación, ya que son proteínas presentes en la sangre y que al ingresar una bacteria por ejemplo comienzan a aclararse y a formar toda una cascada para poder eliminar esa bacteria, a pesar de ser una respuesta muy general y básica Respuesta adaptativa: • Es una respuesta más específica, también denominada respuesta adquirida, La R Adaptativa comienza en los OL secundarios • Esta respuesta tarda más tiempo en aparecer ya que viene después de que se genera la respuesta innata • Cuando la respuesta innata no puede controlar el agente infeccioso, la adaptativa y soluciona todo (en la mayoría de los casos), ya que es más eficaz y especifica contra el patógeno que ingresó • Mediada por células: Como el Linfocito T y B • Mediada humoralmente: Mediante sustancias solubles en este caso los anticuerpos (tema visto en el seminario) Recordemos la circulación linfática, la linfa y sus características distintivas con la sangre, se encarga de filtrar todo el contenido del líquido intersticial que se extravasa de la sangre, su función de acarrear los elementos que necesitan ser testeadas • El sistema inmune está ubicado en todo el cuerpo, es muy extenso y formado por una red del sistema linfático. Los nódulos linfáticos son los puntos específicos en lugares específicos • De estos nódulos linfáticos tienen vasos aferentes y eferentes que se comunican con el nódulo siguiente, por eso un Linfocito puede estar circulando por todo el cuerpo • La circulación linfática Acompaña a la sanguínea y su función es muy importante abarcando todo el cuerpo Timo: Haremos una mención breve de la anatomía de los órganos linfáticos como el timo Los linfocitos T maduran en el timo y tienen que pasar por un camino tortuoso desde la corteza del timo en su desplazamiento hacia la médula, durante dicha movimiento son educados. El timo presenta además tejido epitelial, células dendríticas macrófagos y demás Ganglio linfático • Más adelante cuando veamos la reacción del ganglio, veremos que tiene una circulación aferente y otra diferente • La linfa inunda todo el ganglio y termina saliendo no sin antes ser testeado por las células presentes en el ganglio Nótese como los linfocitos B y T están ubicados en sectores anatómicos distintos. Los linfocitos B ubicados a la periferia forman el folículo: • Primario: Cuando aún no tienen contacto con el patógeno todavía • Secundario: Incrementa de tamaño al entrar en contacto con el patógeno, aquí los linfocitos B están activos y presentan antígenos. El centro germinal del folículo se encuentra el centro y aquí comienzan a producirse anticuerpos de muy buena afinidad contra el antígeno en resumen los antígenos que llegan por la linfa son transportados a los ganglios. Pero los antígenos que son transportados por los vasos sanguíneos llegan al Bazo el cuál es un órgano linfático muy importante: Bazo • Es importante recalcar en el Bazo tiene estructuras similares a las del ganglio linfático, con zonas dónde están específicamente ubicados los linfocitos B, y también se forman centros germinales • Presenta también una zona de linfocitos T y macrófagos CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE La respuesta inmune es como una gran obra de teatro y tenemos que entender que cada célula tiene un papel muy importante en su participación inmunitaria, por eso a la entrada de un virus no se van a activar todas las células ni tampoco se van a liberar todas las moléculas Tenemos que conocer entonces cuales son las células específicas que actúan contra un patógeno, cuales se activan con otro patógeno. Por lo tanto hay protagonismo en distintas situaciones en el temario, primera parte introducción a sistema inmunológico, una parte dice características estructurales y→ funcionales de las células del sistema inmune. Esas 4 características de todas las células en el estudio de inmunología 1. Ubicación tisular: Si está en los tejidos o en circulación, la ubicación es muy importante ya que su función depende de ello también 2. Tiempo de vida media: Sí dura poco o mucho 3. Mecanismo de activación: cuales son los sucesos para despertar esa célula ante la presencia de un patógeno por ejemplo. Esto tiene que ver con receptores que reconocen patógenos 4. mecanismo efector: La forma en que actúa la célula y su papel en el sistema inmune, es una célula que mata patógenos, o que no mata pero elige el lugar de la respuesta inmune, es decir como contribuye cada célula a la respuesta inmune. Unas fagocitan, otras inoculan sustancias al patógeno, otras que matan a la célula que contiene el patógeno Hematopoyesis Haremos una breve mención del este proceso en el cual de un mismo precursor salen los distintos grupos celulares. Estas celulas de una forma muy temprana se separan en 2 progenitores distintos mieloide y linfoide→ Serie linfoide tendremos: • Linfocito B y Linfocito T: Son células de la inmunidad adaptativa y son muy específicas • Natural Killer (citocinas naturales): Proviene de los precursores T, forman parte de la inmunidad innata (más parecido a las células mieloides) Serie mieloide: • Nos otorga el grupo de granulocitos que tienen vesículas con gránulos en su interior con diversidad de composición (basofilo eosinofilo y neutrofilo), y el monocito que se convierten en macrófagos. • Finalmente las células dendríticas que son las Estrellas del sistema inmune Mastocitos: Podrían provenir de la celula pluripotencial hematopoyetica (se desconoce su origen exacto) ¿como hace una única célula dar origen a tantas células con características tan distintas? diferenciación (no es→ necesario saber los procesos de diferenciación) Aquí juega un rol importante las citoquinas presentes en el organismo, las citoquinas son moléculas muy pequeñas de naturaleza proteica (péptidos que nos llegan hacer proteínas). La citoquina no deja de ser un mensajero, por lo tanto es un ligando para un receptor Como cada citoquina es distinta el mensaje que envía también lo es... Tenemos un stem cell en la médula ósea, la cual es expuesta a la IL 3 para que se diferencie en los progenitores mieloide y linfoide, por ello necesitan otra citoquina para diferenciarse • IL-3 + GM-CSF mieloide→ • IL-3 + IL-6 linfoide→ Y así consecutivamente las diversas citoquinas irán aplicando el abanico hasta formar finalmente todas las células de la serie mieloide y linfoide La mayoría de las células del sistema inmunitario se encuentra en la sangre. • La fórmula leucocitaria (cantidad en porcentaje de célula en la sangre) me habla de la importancia de las células y la función que tiene • Los neutrófilos en grandes cantidades llegan al foco de infección y tienen una gran actividad sin embargo duran poco tiempo, como dos a tres días. Otras células llegan a menor cantidad pero su efecto puede ser más prolongada. • Hay poblaciones poco representadas como los eosinófilos y basófilos, y su incremento me refiere procesos particulares, cuando hay una patología parasitaria o alérgica los eosinófilos aumentan • Los monocitos son los precursores de los macrófagos, duran poco en circulación porque se encuentran migrando a los tejidos donde se diferencian en macrófagos • Los linfocitosy sus poblaciones no son diferenciables al microscopio CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA Fagocitos: Macrófagos y neutrófilos Natural Killer, eosinófilos y mastocitos (se incluye también a las células dendríticas) en definitiva son células muy generales por que actúan siempre igual, sin importar cuantas veces entraron en contacto con la misma bacteria reaccionan de la misma forma fagocitandolas (a diferencia la adaptativa que al ingresar el mismo patógeno y la memoria le permite actuar mejor) Macrófagos: Sistema fagocitico mononuclear Provienen de los monocitos los cuales por un proceso de extravasación pasan a los tejidos donde duran mucho tiempo y se quedan allí como macrófagos (hasta un año) Están en muchos tejidos tomando características muy particulares: • Hígado: Celula de kupffer • Células mesangiales • Sistema nervioso: Microglía • Macrófago alveolar en definitiva están dispersos por todo el organismo haciendo de malla de protección → sistema fagocitico mononuclear Por lo tanto cuando un patógeno entra al organismo lo primero que se encuentra es un macrófago hace de vigía en el sistema inmune → El macrófago reconoce los agentes patógenos ya que tienen receptores en su membrana para los mismos tema que se profundizará en las siguientes clases. El objetivo del→ macrófago es eliminar la mayor cantidad de patógenos del tejido Mecanismo efector: Fagocitosis y eliminación de patógenos por estallido respiratorio. "limpieza" de celulas apoptoticas por recambio normal de las células Presentacion antigenica: Los antígenos son en definitiva todas las moléculas que se obtienen de un patógeno, son de naturaleza proteica, lipídica, glúcidos, ácidos nucleicos, básicamente cualquier elemento es un antígeno los cuales expone de manera profesional en su membrana, pero solamente los antígenos de naturaleza proteica. Células profesionales: Una parte muy importante de su función en la presentación de antígenos • 1. Células dendríticas • 2. Macrófagos • 3. Linfocitos B El resto de las células del organismo también pueden presentar antígenos si son infectados por un patógeno (hepatocito, miocardiocito, célula endotelial, etcétera) Macrófago de la señal de alerta al resto del sistema inmune porque es uno de los primeros en ser activados → Las citoquinas proinflamatorias → TNF-alfa, IL-6, IL-1 fueron mencionadas cuando estudiamos tejido adiposo como endocrino, por lo tanto estas sustancias proinflamatorias: • TNFa: Factor de necrosis tumoral Alfa, IL-6 y IL-1 Citoquinas antiinflamatorias → IL-10, TGF Beta (factor de crecimiento transformante) Liberación de quimioquinas (QQ): Son péptidos pequeños que funcionan como ligando pero se difieren de las citoquinas en: Tipos de citoquinas: • Citoquinas que se liberan en el proceso inflamatorio propiamente dicho • Citoquinas constitutivas: Se liberan de manera continua independientemente de la condición, aún sin proceso inflamatorio • Otras citoquinas se liberan cuando ya está más o menos resuelto el proceso de eliminación del patógeno, cambiando el perfil de las citoquinas proinflamatorias a las anti-inflamatorias • Por lo tanto los macrófagos se encargan de iniciar la respuesta inmune y, es el que termina de resolver el proceso inflamatorio • La acción de las citoquinas pueden solaparse en sus efectos, algunos aumentando sus efectos y disminuyendolos, por lo tanto tiene mucha redundancia Comparación y Fx de Citoquinas y Quimioquinas Citoquinas: • Ponemos el ejemplo de la celula dendritica que está liberando citoquinas como IFN Gama, al frente tiene un Linfocito T que tiene receptor en la membrana para esta citoquina (Cada ligando tiene un receptor específico), el Linfocito tiene además muchísimos receptores para otras sustancias • La unión del IFN Gamma con el receptor en el Linfocito T genera una cascada de señalización (que no veremos en este caso) y de esta manera se activa el Linfocito • Puede ocurrir que el Linfocito T prolifere, o que genere que sus propias citoquinas también • en definitiva las citoquinas se encargan de activar a las células que se encuentran en su entorno ~paracrina, a diferencia de las quimioquinas que llaman a celulas (leucocitos) a distancia Quimioquinas: • Tiene la naturaleza muy similar a las citoquinas, las quimioquinas realizan quimiotaxis (atracción) • Pongamos el ejemplo de un macrófago está presente en el tejido que sufre un corte e ingresan bacterias • El macrófago se activa rápidamente al reconocer la bacteria, si bien es una población estable los macrófagos no están en grandes cantidades por lo tanto no puede hacer frente sólo a estas bacterias, para eso necesita Llamar a los neutrófilos mediante las quimioquinas→ • El neutrofilo se encuentra dando vueltas en la circulación esperando a que sea llamado, el cual comienza a acercarse al macrófago que se encuentra liberando quimioquinas, entre más cercano mayor es la densidad de las quimioquinas • El contacto de la quimioquina con el receptor del neutrofilo permite un cambio estructural del citoesqueleto comienza a perseguir el→ gradiente de quimioquinas • El neutrofilo llega a la zona de lesión y se encuentra con el macrófago y las bacterias, ayudándole luego en la fagocitosis Proceso de fagocitosis y estallido respiratorio: Ocurren en los macrófagos y neutrófilos Vemos como los microorganismos se unen a los receptores del fagocito, los receptores tiran hacia dentro a la bacteria y empieza a invaginarse la membrana Se forma un fagosoma (vacuola) con el microbio ingerido Los lisosomas son vacuolas donde se degradan moléculas (tanto celulares como ajenas) ya que contienen enzimas en su mayoría ácidas digestivas Fagolisosoma: El lisosoma se fusiona con el fagosoma ya que externamente tienen la misma membrana plasmática Esta es un tipo de actividad que favorece la muerte del patógeno, la otra es la producción de especies reactivas del oxígeno Las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno son moléculas oxidantes muy fuertes ya que dañan proteínas o lípidos hidratos de carbono cambiándole se la estructura, también dañan al ADN. • Contamos con mecanismos para evitar este daño a través de sistema antioxidante (que ya vimos en bioquímica) Macrófagos y neutrófilos: Aquí donde se producen a propósito las especies reactivas del oxígeno, las cuales se producen por un proceso llamado estallido respiratorio. Estallido es porque es una reacción brusca y respiratorioa porque se consume oxígeno que sirve de sustrato formando: • Anión superóxido • Peróxido de hidrógeno • Radical hidroxilo a partir de los 2 anteriores NADPH oxidasa: La enzima que se encarga de catalizar la formación de estas moléculas. Es una enzima formada de varias subunidades que se ensambla en esta membrana sólo cuando se forma el fagolisosoma El problema radica en que muchas de estas especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno pueden salir al exterior del macrófago causando daño colateral al tejido aledaño El óxido nítrico hace parte de estas especies y ya lo vimos como vasodilatador, pero en grandes cantidades es tóxico ya que se combina con las ERO formando radicales más agresivos como el peróxido de nitrito Sintetasa del óxido nítrico iNOS: De la misma forma que se produce en el endotelio, usa como sustrato la arginina. i inducible, sólo en procesos inflamatorios→ Estos procesos permiten que el macrófago y el neutrofilo eliminen los patógenos de forma intracelular El macrófago produce mucho óxido nítrico en comparación al ERO, de manera inversa ocurre con el neutrofilo Neutrófilos: Los neutrófilos representan el 50 a 70% de los leucocitos sanguíneos, normalmente no están los tejidos salvo en procesos inflamatorios y por quimiotaxis Vida media muy corta: Llega rápidamente a los tejidos como “Barras bravas” pero duran poco tiempo, por eso el efecto que tiene los neutrófilos sobre la eliminación de los patógenos obedece a la cantidadde neutrófilos presentes Los neutrófilos moribundos terminan siendo fagocitados por el macrófago (limpia el quilombo después de una fiesta) Mecanismo de activación: Fagocitosis y eliminación de microorganismos al igual que el macrófago (no profundizaremos en otra clase): • Estallido respiratorio: O2, principal ERO. Enzima la NADPH oxidasa, mieloperoxidasa genera aniones Hipohalitos (ox Haluros I, Br, Cl) • Enzimas lisosomales degradativas: Algunas de ellas son la lisozima colagenasa y elastasa. • Sustancias microbicidas defensinas que pueden liberar al exterior, y→ otras moléculas que permite interrumpir pared celular bacteriana permitiéndole lisarla Los gránulos y los lisosomas se fusionan con el fagosoma que contiene al patógeno, el problema radica en que estos gránulos pueden ser liberados al exterior e inevitablemente causan daño colateral NET: Trampa extracelular del neutrofilo expulsión de cromatina y→ enzimas degradativas. Luego ocurre NETosis del neutrofilo • Consiste en exponer cromatina afuera del neutrofilo, y por ello su vida es muy corta ya que se suicidan en este proceso debido a que liberan el contenido de su núcleo al exterior. Esta cromatina es pegajosa como una tela de araña y atrapa a las bacterias • Con la liberación de la cromatina también se liberan los gránulos (por cambios estructurales del neutrofilo) entonces se inmoviliza→ la bacteria y se le bombardea con enzimas degradativas para matar in situ, funciona muy bien este mecanismo cuando el microorganismo se reproduce fuera de la célula CÉLULAS DENDRÍTICAS: Existen 3 clases: Dendríticas convencionales, plasmocitoides y folicular (esa última será detallada en otras clases) • Convencionales: posee una respuesta inmune de acuerdo al patógeno que ingresa. • Plasmocitoides: Secreción de IFN 1 (alfa y beta) en infección viral Ubicación anatómica: Tejido linfoide 1° y 2°, sangre, piel y mucosas Mec Efector: Ingestión, digestión y presentación antigénica Conexión entre inmunidad innata y adaptativa, conviene agruparlos dentro de la inmunidad innata ya que está presente en los tejidos ¿que función tiene una célula dendrítica dentro de un órgano linfoide 1°, siendo una célula de respuesta innata? dentro de los órganos linfoides→ primarios no debe haber respuesta inflamatoria por patógenos, pero estos órganos se encargan de presentar antígenos propios moléculas propias de→ nuestro cuerpo A pesar de no ser una población representativa, sus ramificaciones y extensiones cubren amplias superficies para sensar continuamente el entorno en búsqueda de antígenos extraños Vida media: Es bastante estable, relativamente larga Veamos ahora cuál es el papel de la célula dendrítica. Cuando ingresa un patógeno es seguro que se encuentra con un macrófago y también con una celula dendritica cercana • La célula dendrítica no destruye el patógeno, no hace estallido respiratorio, una vez activada incorpora pocos patógenos y los degrada con lisosomas para obtener los antígenos (recordar que los lisosomas están presentes en todos los tipos celulares), se retrae y pierde su adhesividad adquiriendo una forma redonda • Luego esta célula dendrítica se desprende del tejido llevándo la muestra el patógeno por la circulación linfática hasta el ganglio más cercano La mucosa tiene tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) por lo tanto hay dendritas y estás NO se desplazan No importa si llega al ganglio o se queda en la mucosa (ambos son órganos linfoides secundarios), allí se inicia la respuesta adaptativa, por lo tanto la celula dendritica despierta la respuesta adaptativa mediante la presentación de antígenos De las células profesionales la dendritica es la más específica, porque su activación es la que dirige la respuesta adaptativa, respuesta que es específica para un patógeno Sí ingresa un helminto o un virus no se le puede atacar con el misma arsenal, por eso las células dendríticas direccionan la respuesta y hace de "cerebro del sistema inmune" porque a través de todos los receptores de su membrana va censando que tipo de patógeno acaba de endocitar • Entonces la célula dendrítica es la que va a desarrollar la respuesta adaptativa y aquella que es más eficiente contra el patógeno que ingresó Los antígenos son presentados a los linfocitos T que se encargan de la respuesta adaptativa Infección Crónica: Algunos patógenos desarrollan mecanismos de evasión que bloquean a la celula dendritica impidiendo que se active o madure y se desplace, de esta manera la infección se cronifica El mecanismo de accion de la celula dendritica es por receptores que reconocen patógenos y su mecanismo efector es la presentación antigénica (muy profesional) MASTOCITOS Y BASÓFILOS MASTOCITOS Este tema está detallado en el capítulo 21 del Fainboim Esta población de granulocitos es muy pequeña en la sangre, tiene mayor concentración en los vasos sanguíneos cercanos a las mucosas del aparato respiratorio y digestivo Vida media: Semanas o meses, son muy estables Mecanismo de activación: Son activados luego de que un antígeno se une al anticuerpo IgE y, que a su vez se encuentra unido a sus receptores (anticuerpos IgE) de superficie En reposo El citoplasma de estas células está llena de vesículas con gránulos. Con la activación su mecanismo es la liberación de los gránulos degranulacion→ Eso sucede porque en la membrana del mastocito estaba previamente sensibilizado se encuentran receptores IgE a la espera para liberar Se activa Generalmente cuando hay helmintos o en una enfermedad alérgica y ahí libera sus gránulos • El contenido de los gránulos son moléculas relacionadas al proceso inflamatorio, NO tiene que ver con moléculas agresivas que afecten al patógeno • Estás moléculas generan inflamación, la histamina la detallaremos muy bien que Tiene efectos vasodilatadores y en el caso de las vías aéreas genera broncoconstricción, es decir que tiene un efecto sobre el tejido que está siendo infectado para que así el tejido se pueda liberar del patógeno (y no precisamente en atacar al patógeno) • Los mastocitos y basófilos no tienen en sus gránulos moléculas que sean tóxicas, más bien atraen a los eosinófilos, genera un proceso inflamatorio, modificar el entorno pero no dañan al patógeno EOSINÓFILOS Se encuentran circulando en sangre generalmente, en mucosas del aparato respiratorio, digestivo y urinario Vida media: Relativamente estable Son activados luego de que un antígeno se une al anticuerpo IgE, que a su vez se encuentra unido a sus receptores de superficie (el mecanismo de acción es el mismo que el de los mastocitos y basófilos) Inmunidad contra helmintos parasitos. Más allá que también libera mediadores inflamatorios, muchos tienen que ver con el llamado de otros leucocitos, vasodilatación entre otras: • Liberación de enzimas: Algunas de ellas tóxicas • Liberación de proteínas tóxicas: ◦ Proteína básica mayor ◦ Proteína catiónica del eosinofilo ◦ Neurotoxina derivada de eosinófilos Esas molécula son tóxicas y como son liberadas sobre la superficie del helminto para destruirlo de forma extracelular ya que su tamaño es enorme A las patologías alérgicas crónicas el daño que causan los eosinófilos es muy importante Averiguar de que se trata en cada una de las moléculas y diferenciarlas del eosinofilo, el cual es muy agresivo sobre el patógeno. Mastocitos y basófilos que no son agresivos pero que sí se encargan de generar proceso inflamatorio que acompaña al eosinofilo Para la siguiente clase leer las natural Killer, el Fainboim tiene mucha información pero sólo tomemos aquellos receptores activadores e inhibidores de las nk (no es importante los nombres) Luego veremos las células de la inmunidad adaptativa: Linfocitos T y B y algunas moléculas Síntesis Juan Carlos Fino V Generalidades de InmunidadInnata y Adquirida 08-25 13:15→ Síntesis Juan Carlos Fino V Introducción: La clase pasada llegamos hasta eosinófilos y mastocitos, fagocitos cómo neutrófilos y macrófagos y sus diferencias, mecanismos efectores, en definitiva realizan fagocitosis, los dos hacen estallido respiratorio cuyo objetivo es la eliminación del patógeno. Las células dendríticas son puestas dentro de la inmunidad innata pero son tipo bisagra, es decir que hacen parte de la innata porque están preformadas en la médula y llegan al tejido quedando a la espera, pero su función NO es eliminar los patógenos que estén presentes en el tejido puede de esa labor se encargan los fagocitos. Las células dendríticas toman una muestra del patógeno inmigra desde el tejido hacia el ganglio linfático más cercano, por eso la funcion de la celula dendritica es la activación de la respuesta adaptativa que comienza en el órgano linfoide secundario (como el ganglio o el MALT), es decir que prende un botón de alarma y permite la activación de las células que se encargan de la respuesta adaptativa linfocitos T CD4 y CD8→ “Esto es comparable a la serie de narcos, donde la célula dendrítica sería Pablo Escobar y el CD4 sería su mano derecha, el cual no se ensucia las manos pero llama a los sicarios para que maten, por lo tanto tenemos escalafones de celulas” Luego las células de la respuesta adaptativa que estaban en el ganglio y fueron activadas allí, migran al foco de infección. Porque una célula se mueve desde el tejido al ganglio y otras del ganglio hacia el tejido, esto es tráfico de citoquinas y de quimioquinas (tráfico linfocitario) que permiten direccionar las células También mencionamos a los mastocitos y eosinófilos las cuales se parecen entre sí ya que son granulocitos, tienen el mismo mecanismo de activación es decir que necesitan de la aparición de la IgE para activarse el mecanismo efector de estas células es la degranulación, no fagocitan ni realizan nada por el estilo pero si liberan el contenido de sus gránulos; para esto la IgE se unen a receptores específicos (Fce epsilon) para ello Cada uno de los anticuerpos vistos en el seminario tiene una región variable y una constante, la constante es una parte de la cadena pesada del anticuerpo y los isotipos de anticuerpos varían por que varía la cadena pesada. por lo tanto la IgE tiene una cadena pesada epsilon y la IgG tiene una cadena pesada Gamma Entonces esa parte de la cadena pesada epsilon tiene un receptor celular al que se une específicamente IgE Fce→ receptor para la fracción constante epsilon Este receptor está presente en la superficie de mastocitos, basófilos y Eosinófilos Como es el mecanismo de activación realmente?: Estos granulocitos cuando están unidos a la IgE No degranulan, porque sino estaría degranulando muy seguido, pero cuando se une el antígeno a la IgE (de hecho ya veremos que estos anticuerpos IgE se agrupan para unirse al antígeno) y esa es la señal para la degranulación el estímulo del anticuerpo unido al antígeno produce un estímulo al receptor el cual se traduce en una señal intracelular para que el granulocito se active y libere su contenido La característica los de los mastocitos es que carecen de moléculas dañinas, pero si moléculas que favorecen el entorno inflamatorio y afectan el tejido donde está el patógeno, este proceso inflamatorio favorece la activación de células del sistema inmune, y el arribo de más cantidad de células el eosinofilo en cambio si tiene moléculas dañinas además de proinflamatorias, las dañinas son proteínas tóxicas y enzimas degradativas, con esta batería de sustancias del eosinofilo es muy agresivo liberando Su contenido en la membrana del patógeno casi exclusivamente para parasitos helmintos CÉLULAS NK NATURAL KILLER→ Provienen del progenitor linfoide, también conocidas como citocidas / citoliticas naturales También son células de la inmunidad innata, y como todo debemos saber 4 cosas básicas • Ubicación: En circulación 15% linfocitos circulantes.y migran al tejido inflamado. Vida media 2 semanas • Principal mecanismo efector: Citotoxicidad por gránulos secretores (además Fas/FasL y ADCC -Ac dependiente de Citotoxicidad Celular-) • Importante en: Primera línea de defensa en inmunidad antiviral (y patógenos intracelulares), eliminación de células tumorales • No requiere de una exposición previa para sensibilizarse • Secretan IFN Gamma y TNF Alfa Las células NK destruyen tumores de manera específica se unen a las células→ que pierden los MHC 1 • fas-fas-L • Liberan perforinas y granzimas • ADCC (Ac dependiente de Citotoxicidad Celular) Existe una gran cantidad de receptores, pero solo nos concentraremos en el número definido de familias receptor activador y receptor inhibidor (nada más)→ NK mecanismos de activación→ Algo propio de la respuesta innata y que diferencia haremos con la adaptativa, es que las células de la respuesta innata cuando se activan no proliferan Es decir que poniendo ejemplo del ingreso de un patógeno y existen 100 macrófagos en el lugar, yo puedo tener esos 100 macrófagos (y como mucho llegarán algunos monocitos de la sangre que pueden diferenciarse en macrófagos) que se encargarán del patógeno y por lo tanto el número es limitado, lo mismo ocurre con los neutrófilos que provienen de la sangre y comienzan a fagocitar pero no proliferan cuando se activan. Las células de la respuesta adaptativa si proliferan cuando se activan expansión clonal→ Contacto de NK y el hepatocito sano: No hay activación de la NK Todas las células de nuestro cuerpo presentan en su membrana la molécula MIC A/B (entre muchas otras moléculas) y MHC 1 (complejo mayor de histocompatibilidad) MHC 1 indica identidad y está presente en todas las células nucleadas (los GR son de la misma familia que le otorga identidad), La NK tiene básicamente 2 tipos de receptores que se unen respectivamente a MIC A/B y MHC 1 que serían sus ligandos • Receptor activador (+) de la NK y favorece la muerte, cuando se une a MIC activa la NK y esta busca destruir al hepatocito • Receptor inhibidor (-) de la NK, e inhibe la muerte, cuando se une al ligando MHC-1 también genera una cascada de señalización negativa en la NK Esta es una especie de juego entre los receptores activadores e inhibidores, y la cantidad de ligandos que se encuentran en la célula del frente, ejemplificando que 5 receptores se unen con 5 MIC A/B, y 5 receptores se unen con 5 MHC 1, por lo tanto la cantidad de receptores está más o menos equiparada con los ligandos y como resultado se obtiene que la NK no se activa Es decir que cuando la NK recibe la señal que debe migrar desde la sangre hacia el hígado por ejemplo, comienza a circular por los hepatocitos testeándolos, se une a su membrana y verifica que estén presentes las moléculas MIC A/B y principalmente MHC-1 más o menos en la misma cantidad y ese equilibrio de señales evitan que la NK se active, se desprende de la membrana y se dirige a testear otra Contacto de NK y el hepatocito infectado: Activación de la NK por lo general las NK se activan ante infecciones virales, porque es muy común que los patógenos intracelulares sean virus, en el caso de una bacteria o parásito intracelular la NK se activa también La NK no puede evaluar sí hay virus dentro de la célula pero si puede testear que le sucede a la cédula ante la duda mata al hepatocito (por que le falta el MCH 1) Lo que suele pasar con las células infectadas disminuyan la expresión del MHC 1 en la membrana, quedando sin ligando para el receptor inhibidor de la muerte de la NK, recibiendo este último sólo señal activador de muerte Muchos virus como mecanismo de evasión al sistema inmune, disminuye la expresión del MHC 1, esta disminución también se ve en otro tipo de infecciones intracelulares y en células tumorales el NK es un tipo de poblaciónmuy limitada (por se de la Rta Innata) por lo tanto no podrá eliminar todas las células que contengan virus, por eso se necesitan a los linfocitos T CD8 que actúan igual que la NK, vienen en más cantidad y son más agresivos aún, pero el problema radica en que los CD8 se activan cuando contactan el MHC 1 el hepatocito además expresa en su membrana muchos más MIC A/B (señal de muerte) como señal para que la indica la elimine y así cortar el reservorio viral. También puede pasar que no se reduzca la expresión del MHC-1 ante una infección pero sí se exprese mucho más MIC A/B estimulando al receptor activador de la muerte del NK Otra forma de activar a la NK es liberandole citoquinas proinflamatorias propias de la respuesta innata, pero da la impresión según está escrito en el Fainboim, que la NK apagada en reposo puede ser activada directamente con citoquinas, aunque Romina discrepa afirmando que puede ser más bien un mecanismo de potenciación a la NK que se encuentra activada. por lo general las citoquinas ayudan a potenciar y mejorar los efectos de las células Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Después de que un virus ha infectado una célula luego debe salir de ella, algunos virus rompen la membrana y otros se llevan un segmento de membrana (virus envueltos). Para que puedan salir los virus exponen en la membrana de la célula antígenos virales (proteínas) lo cual es una señal para que lleguen los anticuerpos y por lo general generan una respuesta muy específica (parte de la respuesta adaptativa humoral) y por lo general son Ac IgG La fracción constante gama de las IgG quedan expuestas para que el receptor para Fcg (gama) de las NK, generando una reacción de activación intracelular de la NK (esto sucede cuando el anticuerpo está unido a los antígenos y luego se une a los receptores de la NK) Es posible que además de la unión a al antígeno IgG, la NK requiera unirse también a los mecanismos activadores e inhibidores de la muerte Recordar que los anticuerpos están formados por una cadena pesada que forma el pie y una parte del brazo, y la cadena liviana que sólo forma parte del brazo, cada una de estas cadenas tiene regiones, la variable (formada por pesada y liviana) y la constante (formada solo por la pesada). La región variable es la que varía por supuesto y contacta con el antígeno, el resto de la cadena liviana y lo que queda de la pesada no contactan con el antígeno y solamente el extremo final de la cadena pesada es denominada la fracción FC es muy importante repasar la→ estructura del anticuerpo y entender cada uno de sus segmentos y los cambios de isotipos que pueden ser distintos pero la región variable que se une al antígeno puede ser idéntica, por lo tanto se puede unir al mismo patógeno pero la Fc es distinta, por lo tanto activará distintos tipos celulares Este mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos también es compartido por los macrófagos Hasta acá vimos el mecanismo de activación de la NK, ahora veremos su mecanismo efector para matar a la célula→ Aquí termina gráfico 1 Mecanismo Efector de las natural Killer • Lisis secretoria • Lisis no secretoria LISIS SECRETORIA Es el mecanismo efector más importante. La NK también es una célula que tiene gránulos en su interior, en contacto muy estrecho con la célula que está testeando, y cuando degranula lo hace sobre la membrana de la otra célula Degranulación de la NK: Entre otras sustancias tenemos • Granzimas • Perforinas Si bien puede haber un desequilibrio osmotico, estás perforinas forman poros en la membrana de la célula infectada y permite la entrada de las granzimas, que son enzimas que activan caspasas Las caspasas son enzimas propias de todas las células que normalmente se encuentran inactivas, y cuando se les da la señal se activan → comienzan a cortar el ADN y la célula entra en apoptosis, sacándonos de encima el reservorio del patógeno LISIS N O SECRETORIA Tenemos en cuenta a cada otro tipo de receptores, todas las células normalmente tienen un tipo de receptor FAS el cual es un receptor de muerte, las células tienen toda la maquinaria necesaria que ante el menor estímulo se mueran La NK tiene el ligando FasL para el receptor FAS (R), que en el caso de la célula infectada expone más este tipo de receptores para que la NK, a través de su ligando contacte con el sostenida y estrechamente En éste caso no hay liberación de gránulos sino que se induce la apoptosis a través de ligando-receptor (autodestrucción) Habiendo visto la NK terminamos de ver las células de la inmunidad innata, vimos que papel cumple cada una de las células de la inmunidad innata y que no Todas se activan ante la entrada de cualquier patógeno, como por ejemplo: • Las NK que se activan ante un patógeno intracelular y principalmente virus • Mastocitos y eosinófilos se activan principalmente frente a un Helminto (parásito extracelular) • Los neutrófilos y macrófagos se activan principalmente con bacterias INMUNIDAD ADAPTATIVA (ADQUIRIDA O ESPECÍFICA) Las células de la inmunidad innata actúa siempre de la misma manera, sin embargo las células de la inmunidad adaptativa tienen una alta especificidad, y mejoran su reacción cada vez que ingresa el mismo patógeno • Comprende las células linfocitarias B y T Linfocitos B • LB1 y BMZ • LB2 (también llamados foliculares) • La característica de los linfocitos B es la liberación de anticuerpos • Son células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales Reconocen distintos tipos de antígenos de diferente naturaleza: • LB1 y BMZ se activan cuando los antígenos son → hidratos de carbono y lípidos (moléculas no proteicas) • LB2 antígenos → proteicos lo activan, esta población será ampliamente detallada en la clase. Los patógenos tienen una composición muy grande de proteínas, si bien tienen otras moléculas (lípidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos) realmente es más importante la parte proteica. los LB2 están presentes en los folículos del ganglio La función de los anticuerpos (recordar que son liberados por los linfocitos B) es la neutralización: • Si tenemos un virus por fuera de una célula, para que el virus infecte la célula debe atravesarla y por eso presenta espículas (proteínas) en su parte externa la cual aprovecha un receptor de membrana de la célula para ingresar • Todos los patógenos se aprovechan los receptores comunes de la célula para ingresar, ya que las moléculas son muy parecidas a las nuestras • Ejemplo el trypanosoma cruzi presenta en su membrana una molécula que se parece a la LDL, APO-B100 es el receptor de la LDL, al cual el trypanosoma cruzi se adhosa, y luego es endocitada por la célula, incorporando el parásito • Si recubrimos con anticuerpos las espículas del virus, lo bloquean o neutralizan ya que no pueden eliminar el virus, pero activan al sistema inmune para que los macrófagos los fagociten (también Algún neutrofilo) reconociendo el factor FC del anticuerpo. Esta marcación del patógeno se llama opsonización, es decir que queda marcado para que luego sea fagocitado. • La neutralización por los anticuerpos impiden que el patógeno pueda infectar a la célula, es decir que pierde su capacidad infecciosa Linfocitos T • LT helper CD4 colaboradores o ayudadores→ • LT citotoxicos CD8 → • LT reguladores Los linfocitos T no producen anticuerpos y su función es otra el Linfocito T regulador baja un poco el tono de la respuesta inflamatoria, ya que se la respuesta inflamatoria no regulada genera mucho daño al tejido tratando de eliminar al patógeno • por lo tanto necesitamos bajar la respuesta inmune de manera que sea eficiente contra un patógeno sin hacer demasiado daño al tejido propio esta modulación es gracias a los linfocitos → T reguladores • Estación ocurre aún en un proceso inflamatorio sin presencia del patógeno. Más adelante veremos que los linfocitos te puede salir mal educados del timo y se pueden activar en los tejidos formandoenfermedades autoinmunes, aquí de nuevo actúan los linfocitos T reguladores Al microscopio los linfocitos T no se pueden diferenciar, sin embargo con las técnicas inmunológicas que veremos en seminario nos damos cuenta que cada célula tiene en su superficie distintas moléculas que son distintas entre las poblaciones, si puedo determinar que una molécula está presente en una población determinada y la otra celular no lo tiene, puedo diferenciar una población de otra Cluster de diferenciación (CD): En general está moléculas son muy conocidas y se denominan claster de diferenciación. Existen muchas clases de CD y su presencia en la membrana de los linfocitos T me indican: • Diferencias entre poblaciones que nos permiten diferenciar los helper (CD4) de los citotoxicos (CD8) • Durante el proceso de formación de los cluster de diferenciación veremos que los linfocitos T pasan por un estado que tienen las dos moléculas (CD 4 y 8) “doble positivo” y luego toman una dirección “simple positivo” A lo largo de la vida de una misma célula, ejemplo el helper, cuando es virgen (aún no se ha encontrado con ningún antígeno) tendrá otros CD además de CD4 en la membrana que indican su estado de virginidad • Cuando pasa a estar activada cambia esas moléculas de la superficie demostrando que está maduro o recién activado • Cuando se convierte en efector tiene otras moléculas en la membrana que antes no tenía • por lo tanto en el mismo tipo celular podemos ir viendo como va cambiando de estadio madurativo a través de la presencia o ausencia de estas moléculas En la actualidad la inmunología está enfocada al estudio de las distintas poblaciones y cómo van madurando por la aparición o ausencia de las moléculas CD Linfocito T helper CD4→ Recordando la serie de “narcos” vimos que pablo Escobar es la celula dendritica y el helper sería el que viene inmediatamente al mando La celula dendritica (convencionales, aún no hemos detallado sus poblaciones) es el cerebro del sistema inmune y es la única capaz de poder activar al Linfocito T CD4, y éste no se va a ensuciar las manos sino que transmite las órdenes, es decir que va ayudar a: 1. Linfocitos B2 (o foliculares) que reconocen antígenos proteicos para que produzca anticuerpos. Estos linfocitos B2 necesitan de la ayuda del linfocito T helper porque de lo contrario no liberan anticuerpos 2. Ayuda a los CD8 a potenciar su respuesta citotoxica, ya que éstos son realmente los sicarios celulares, pero no la activa porque es la célula dendritica quién lo hace (lo veremos más adelante) 3. Ayuda a células de la inmunidad innata a potenciar su mecanismo efector, lo cual también depende mucho del perfil → Nótese como la respuesta adaptativa ahora ayuda a la respuesta innata recordemos que primero viene la→ respuesta innata y luego se activó la adaptativa, una vez que se genera la adaptativa viene a ayudar a la innata, porque los sicarios también son las células de la inmunidad innata ya que los macrófagos y neutrófilos son los encargados de fagocitar las bacterias, porque las NK está eliminando las células infectadas, porque los mastocitos y eosinófilos están matando un elemento. En definitiva los CD4 van a ayudar a las células de la inmunidad innata para que ellas sigan matando Expansión clonal: Colocando el ejemplo de un corte en la mano donde la celula dendritica toma una muestra el patógeno y viaja hasta el ganglio más cercano (axila) • Aquí la célula dendrítica se encuentra con 10mil linfocitos T y por el tipo de antígeno que está presentando la celula dendritica, para lograr la respuesta que se desea generar no solo se limitára a la activación • De esos 10mil me van a servir a 100, lo cual es un número muy bajo de células ya que se requiere una respuesta potente • Cada uno de estos linfocitos comienza a proliferar (expansión clonal) teniendo un grupo de CD4 • Una vez que está diferenciado el CD4 y es eficiente para eliminar el patógeno comienzan a proliferar pasando de 100 a 10 millones de CD4 • Es decir que la célula inmune adaptativa se amplifica de una manera descomunal, cosa que no pasa con la respuesta innata • Uno de estos clones CD4, dependiendo del perfil objetivo, irán a ayudar a la célula que corresponda (LB2, CD8, Cel innata) Existen varios tipos o perfiles de CD4. Ejemplificando: si entra un helminto no puedo usar el mismo armamento como si fuese un virus, con el cañón podré matar al helminto porque es enorme pero con el cañón mataré a “25.000 células” que tiene el virus porque es una respuesta exagerada → dependiendo del patógeno que ingreso es la respuesta que yo debo generar • Esta diferenciación de CD4 en distintos perfiles es gracias a la celula dendritica, debido a las citoquinas liberadas por la celula dendritica (tema que profundizaremos más adelante) Linfocito T Citotóxico CD8→ La celula dendritica es la única capaz de poder activar al CD8 y eso ocurre porque la célula dendrítica también llegó al ganglio habiendo procesado el antígeno que tomó en el lugar de la entrada del patógeno, lo procesó y entonces madura la celula dendritica (veremos más adelante qué características adquiere esta célula dendrítica que lo convierte en una buena presentadora de antígenos) y finalmente es capaz de activar a CD8 también CD8 no se activa ante cualquier respuesta a diferencia de la NK, se va a activar cuando la célula esté infectada con un patógeno intracelular sea un virus, bacteria o parásito el CD8 no se activa si entra un helminto o bacteria extracelular Expansión clonal: el CD8 Cuando se activa sufre expansión clonal, y son CD8 específicos contra ese patógeno, este proceso de respuesta inmune ocurre en el ganglio o en el MALT, pero luego, tanto el CD4 como el CD8 deben migrar desde ese lugar (órgano linfático secundario) a donde está el patógeno en el tejido infectado y en el caso del hígado irá a matar a los hepatocitos infectados el CD8 también tiene el mismo mecanismo de las natural Killer, como el FasL, pero es la degranulación el 80% de su mecanismo efector El contenido de sus gránulos también son granzimas y perforinas, por lo tanto el efecto el efecto es el mismo: • Las perforinas permiten el ingreso de granzimas que activan caspasas intracelulares estimulando la apoptosis celular Luego de la activación del CD8 sufre expansión clonal creando una banda de de CD8 amplificando la respuesta específica contra el patógeno y migran hacia el tejido infectado Mecanismo de activación de CD8: • Difiere bastante de la NK . La célula infectada muestra en su membrana el MHC 1 exponiendo el antígeno que tiene en su interior • Estos antígenos pueden ser propios o ajenos, en el ejemplo es un antígeno viral • el CD8 tiene un receptor de reconocimiento de MHC 1 y va a reconocer este antígeno expuesto como extraño y ahí es cuando se activa liberando el contenido de sus gránulos granzimas y perforinas. por lo tanto si el MHC 1 no está expuesto el Linfocito CD8 no se puede activar • por ello muchos virus como mecanismo de evasión para el CD8 buscan disminuir la expresión de MHC 1, pero ésta disminución activa las NK, pero estos son insuficientes para erradicar todas las células infectadas • En caso contrario si el MHC-1 expone antígenos propios celulares, el CD8 NO lo va a reconocer porque, al igual que el CD4, es extremadamente específico llegando al punto de reconocer diferencias mínimas moleculares (es una masa!!) • En la interacción de la célula infectada con el CD8, existen más moléculas Sinapsis inmunológica: El contacto del CD8 con el MHC 1 que permiten afianzar mucho más La unión por más tiempo para que pueda eliminar la célula Notese Entonces como el CD8 reconoce al MHC 1 de las células, más adelante veremos que la CD4 interactúa con MHC 2 Comparación entre inmunidad innata y adaptativa La clase que viene veremos receptores tanto de la inmunidad innata como adaptativa, remarcando bien la diferencia entrelos dos Síntesis Juan Carlos Fino V Innata - No es antígeno específica: Reconoce motivos conservados - Respuesta inmediata - Componentes presentes previo a la infección - No es clonal - No es más eficiente ante subsecuentes exposiciones al mismo organismo: No genera memoria Adaptativa: - Respuesta antígeno específica - Existe un lapso de tiempo entre la exposición y la respuesta - Sí es clonal - La exposición genera memoria inmunológica Rc asoc a I innata. Reconocimiento antigénico de linfocitos T y B Aspectos generales de mec de→ generación de la diversidad en los Rc (Romina) 08-27 → 09:30 Síntesis Juan Carlos Fino V Receptores tenemos de 2 tipos o familias • Aquellos que reconocen patógenos → receptor de antígenos o de patógenos • Aquellos que reconocen otro tipo de moléculas que no son antígenos o patógenos, signo de señales, dentro de ellos tenemos receptores de citoquinas, quimioquinas, de anticuerpos. Recordemos que los mastocitos tienen un receptor que reconocen la fracción Fc de la IgE Es decir que al receptores sobre la superficie una célula son muchos y son necesarios para comunicarse con el medio externo Hoy nos enfocaremos en los receptores que reconocen patógenos, pero la realidad es que tenemos otro montón de receptores que son para reconocer señales. como vimos en complemento, sabemos que hay moléculas del complemento que me sirven como señales (C3a, C4a y C5a), y para que funcione como tal debe haber un receptor en la célula que reconozca esa señal o molécula del complemento Vamos a adentrarnos al reconocimiento de los patógenos y al principio veremos los receptores de la inmunidad innata y posteriormente la adaptativa Receptores de sistema inmune 1. Receptores de reconocimiento de antígenos • Inmunidad innata • Inmunidad adaptativa 2. Receptores de reconocimiento de señales comunicación celular→ Receptores de reconocimiento de antígenos: Inmunidad innata La clase pasada terminamos viendo la diferencia entre la respuesta innata y adaptativa, una de las características más llamativas de La respuesta innata es que actúa siempre de la misma manera sin importar cuantas veces haya tenido contacto con el mismo patógeno, y tiene la capacidad de reconocer moléculas presentes en la superficie de los patógenos (también moléculas que están adentro de la célula), es un mecanismo inespecifico pero rápido por lo general esa moléculas están sobre los patógenos pero no están en nuestras células, por lo tanto las células del sistema inmune se fijan más sí reconocen moléculas de los patógenos: • PAMP: Patrones moleculares asociados a patógenos • RRP: Receptores de reconocimiento de patrones Patrón es algo que se repite mucho en distintas cosas, como por ejemplo existen moléculas que están presentes en los virus, bacterias y helmintos, y por lo tanto son muy generales en patogenos distintos. Si bien cada uno tiene sus particularidades hay moléculas que son compartidas por los distintos patógenos aún cuando existe una gran diferencia evolutiva entre los patógenos (virus vs helminto) Si bien algunas de estas moléculas también pueden estar en nuestras propias células, tiene una configuración distinta • Para reconocer las PAMP necesitamos RRP Los RRP en las células de la inmunidad innata no presentan variabilidad, su especificidad es codificada genéticamente (no varían en la población), es decir que no hay variabilidad genética, por eso en cuanto a la respuesta innata todos reaccionamos de la misma forma. A diferencia de los adaptativa donde los receptores son muy hipervariables, y sí varían en la población con mucha variabilidad genética Entre los receptores de la inmunidad adaptativa encontraremos al BCR que son anticuerpos unidos a la membrana del Linfocito B, la cantidad de BCR distintos que tenemos es enorme (muchos millones distintos) y depende de la genética de cada uno Características de los PAMPs • Se encuentran en los microorganismos pero no en los organismos hospedadores. • Esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos. • Son compartidos por distintos tipos de microorganimos. • Son de todo tipo de naturaleza: Lípidos, H de C, proteínas, lipoproteínas, glucoproteínas, ácidos nucleicos microbianos. • Son discriminados por el Sistema Inmune Innato como no propios, mediante RRP (Receptores de Reconocimiento de patrones). Los PAMPs son muy importante para los patógenos, por son moléculas esenciales para su vida, existen moléculas que varían mucho en un patógeno y es difícil llamarlas PAMP Ejemplo el virus de la gripe: Sabemos que todos los años nos infectamos con gripe y todos los años cruzamos una gripe porque éste cambia de año a año, este virus sólo puede hacer ligeros cambios, no puede cambiar totalmente, ya que hay moléculas elementales que le sirven por ejemplo para infectar una célula Una de las grandes diferencias de las bacterias con las células nuestras es la pared celular Pared gruesa y resistente que→ tienen las bacterias gram positivas y está compuesta por peptidoglicano el cual es un PAMP. Las vellosidades que afloran a través de la pared son acido lipoteicoico Las gram negativas no se tiñen, si bien tienen pared la tienen escondida debajo de una membrana plasmática externa, el PAMP más llamativo es el lipopolisacarido (LPS) los cuales son reconocidos como antígenos extraños y activan el sistema inmune el cuadro muestra los PAMP que recién vimos con distintas naturalezas con algunos ejemplos y el patógeno asociado el ARN monocatenario lo tienen los virus y también nosotros, entonces... ¿como hace el sistema inmune para darse cuenta que está haciendo infectado con el virus y que no es un ARN mensajero común y corriente? → • el ARN viral tiene en uno de sus extremos 5' tienen 3 fosfatos unidos, moléculas que nuestro ARN no tiene • el ADN doble cadena es muy distintivo de los virus y por lo tanto es un buen PAMP • CpG es citosina y guanina en una configuración propia de los virus y bacterias que nosotros no tenemos • Proteínas y lípidos de la pared celular también son PAMP • Algunos glúcidos son compartidos con nosotros pero su configuración tridimensional es distinta entre los patógenos y el nuestro DAMP patrones moleculares asociados a lesión (Daño)→ También mencionamos que podemos tener un proceso inflamatorio en ausencia de patógenos ¿que se quiere eliminar con la inflamación cuando no hay patógeno? • Cuando hay daño celular la ruptura libera contenido citoplasmático, mitocondrial, nuclear etcétera. Hay muchas moléculas que liberadas a la sangre son señales de alarma de que las células se están lisando por lo tanto también activan al sistema inmune • Esta moléculas propias pueden activar al proceso inflamatorio en ausencia de patógeno (habrá un caso clínico a resolver en relación a DAMP), eran los mismos RRP que reconocerán estas moléculas • lo primero que debemos observar es si las moléculas que se están presentando son distintas a las nuestras • Esta aclaración viene al caso porque si no son distintas a las nuestras, tendrán algo distinto para que el sistema inmune, principalmente la innata, no se activan frente a moléculas nuestras DAMP El ATP es un DAMP ya que normalmente es intracelular y cuando aparece mucho ATP en el citoplasma o fuera de la célula implica una lisis de la membrana mitocondrial o plasmática y es indicador de daño HSP las vimos en comunicación celular como HSP90 que está unida al receptor intracelular como por ejemplo del cortisol, son chaperonas que permiten el ensamblaje de las proteínas y demás, son de naturaleza citoplasmática y por lo tanto su presencia extracelular indica daño celular Urato monosódico lo vimos en el caso clínico de gota, es la sal del ácido úrico y se deposita en las articulaciones. En el ataque gotoso se genera mucho dolor porque es un proceso inflamatorio muy agudo (en ausencia de patógenos)por el depósito donde los cristales de urato monosódico en las articulaciones Proteína nuclear como HMGB1 cuya presencia extracelular indica daño • el sistema inmune se activa cuando encuentra estas moléculas propias fuera de lugar y en mucha cantidad FAMILIAS DE RRP RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES Recordemos que al principio de la cursada de inmuno menciona más elementos básicos a saber de las células que no pueden faltar • Ubicación de la célula • Activación • Mecanismo efector • Vida media etcétera Los RRP expresados en células del sistema inmune y en otros tipos celulares como endoteliales y mucosas epiteliales, si bien no forman parte del sistema inmune son células que pueden estar en contacto con patógenos La respuesta de esta celular no inmune NO van a eliminar un patógeno pero permiten activarse lo cual implica la liberación de citocinas proinflamatorias y estás terminan ayudando a instalar el proceso inflamatorio con lo cual, una célula endotelial sin ser del sistema inmune por lo menos colabora Otro aspecto importante de esas familias de receptores RRP es que tipo de moléculas reconoce (PAMP), algunas especializan más en reconocer material genético (ADN ARN), otros en reconocer moléculas de membrana (lípidos o proteínas), y particularmente si alguno de ellos reconoce DAMP No es importante conocerlos todos de memoria, pero si detallar algún ejemplo porque de hecho lo tomamos en los exámenes → de un ejemplo de RRP y que tipo de PAMP reconoce, y se reconoce DAMP También debemos conocer cual es la consecuencia de la activación de estos RRP, es decir que señalización intracelular generan, es decir en que forma reacciona la célula en reconocimiento de un patógeno como de un DAMP, pues no todos los RRP generan lo mismo. • Ejemplo algunos RRP favorecen el estallido respiratorio y en ese caso la celula fagocitica potencia su actividad • Otro ejemplo en que RRP captan los patógenos y los puede internalizar • La mayoría de los RRP estimulan la liberación de citoquinas cuando son activados Familia de RRP Nótese como las siglas LR (receptor-like) se repiten en todas las familias RRP • Tipo Toll (Toll like receptor): TLR Es el más descrito de los RRP y tiene un montón de miembros de familia→ • Tipo NOD: NLR • Tipo RIG-I: RLR • Lectina tipo C: CLR Ya vimos uno en complemento→ • Depuradores (scavengers) Los comentamos cuando vimos la formación de la placa de ateroma→ Algunos RRP también reconocen señales indicativas de daño celular DAMP (patrones asociados a daño celular) → ATP, HSP, Péptido B-amiloide Los RRP en células de inmunidad innata permiten: • Reconocimiento de microorganismos → PAMPs • Reconocimiento de daño celular por procesos inflamatorios → DAMPs • Ubicación: Leucocitos de inmunidad innata, células endoteliales, epiteliales y mucosas. Presentes en linfocitos T y B • La expresión de RRP varía según el estado de activación celular → Una célula que aún no está activa (durmiendo) y aún no encontró ningún antígeno, y supongamos que yo tengo una cantidad limitada de RRP en la membrana, ejemplo un macrófago que tiene 100 RRP en la membrana, y cuando algunos de estos receptores activó al macrófago por que reconoció la entrada de un patógeno, esa activación del macrófago hace que en vez de tener 100 RRP tenga 10.000 lo cual ayuda a reconocer mejor el resto de los patógenos. • Por lo tanto estos receptores expresados en la membrana irán cambiando su número dependiendo del estado de activación de la célula • El patrón de respuesta varía según el tipo de célula y el conjunto de receptores activados El gráfico ejemplifica la complejidad de las membranas celulares inmunes: • Receptores para patógenos en gran cantidad y de muchos tipos distintos en la misma célula • También receptores de citoquinas, quimioquinas • Receptores para anticuerpos y complemento Las células de la inmunidad innata tienen además una gran cantidad de receptores y por lo tanto está siempre en contacto con el exterior, y en función del receptor que se active es la que determinará el comportamiento de la célula inmune innata: • Producción de citocinas y quimiocinas • Citotoxicidad • Quimiotaxis • Fagocitosis • Producción de especies reactivas del oxígeno • Liberación de enzimas • Producción de lípidos bioactivas Ubicación celular de los RRP Estos receptores no solamente están en la membrana plasmática de las células del sistema inmune, también están presentes en los endosomas que se forman durante la invaginación de la membrana plasmática incorporando el contenido del exterior, por lo tanto estas vesículas endosómicas tienen receptores También hay RRP que están en el citoplasma ya que hay patógenos que ingresan directamente al citoplasma (no pasan por el endosoma ni son reconocidos por sus receptores de membrana), este tipo de receptores citoplasmáticos reconocen principalmente material genético Frente de una bacteria que presenta en su membrana los LPS (PAMP), que son reconocidos por los receptores específicos para LPS de la membrana plasmática de la célula inmune, de esta forma se activa el receptor • La bacteria al ser una célula tiene muchas moléculas en su interior, algunos de ellos pueden ser PAMP incluyendo su material genético • Los virus También tienen un material genético que puede ser ADN o ARN, tiene una cubierta de proteínas o cápside, protegen aún más este material y tienen membrana plasmática tomada de la célula a la cual previamente infectó ¿tiene sentido que exista un receptor para en la membrana del macrófago? si bien es cierto que algún RRP pueden reconocer material genético (aunque específicamente ese no es su→ ligando) de un microorganismo extracelular lisado, es necesario que el material genético esté desnudo y no protegido para que pueda ser reconocido. No tiene mucho sentido un receptor de membrana para material genético cuando éste se encuentra dentro del patógeno y no está expuesto Sin embargo en el endosoma los receptores si podrían reconocer el material genético: Supongamos que el virus ingresa a la célula por receptores no relacionado a los patógenos (los virus no son boludos como ningún patógeno), es decir por receptores que tienen funciones comunes, “como por ejemplo el trypanosoma cruzi que ingresa por varios receptores pero específicamente por el receptor de la LDL (APO B100 presente en todas las células del organismo)” • Una vez el virus ingresa a la célula rompe la cápside y libera su material genético (desnudamiento) para poder replicarse y luego utilizar la maquinaria celular para fabricar las proteínas del virus. Este desnudamiento viral puede ocurrir dentro del endosoma o directamente en el citoplasma, por eso estos lugares son muy buenas para tener receptores • Lo mismo puede ocurrir ante infecciones bacterianas intracelulares, dónde se expone el material genético como consecuencia de la lisis ocurrida en el endosoma o en el citoplasma Por eso es fácil entender dónde están los RRP y el material que reconocen (PAMP): • Membrana plasmática están aquellos que reconocen moléculas presentes en la superficie del patógeno • En endosomas o citoplasma están aquellos que reconocen material genético principalmente • Es decir que sin importar el lugar por donde ingresa el patógeno la célula cuenta con mecanismos (RRP) para reconocer dicho ingreso Estos RRP son activados al reconocer el PAMP generando una cascada de señalización en la mayoría de los casos estimulando la liberación de citoquinas por ejemplo. Algunos RRP ubicados en membrana pueden incorporar al patógeno y, dependiendo de la célula, el fagocito forma un fagolisosoma, luego aplica especies reactivas del oxígeno y estallido respiratorio etcétera. Pero en el caso de una celula dendritica (o endotelial por ejemplo) no realizará estallido respiratorio y su mecanismo de activación será otro RRP tipo
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