microbiologia (6)

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Introducción
Recomendación de bibliografía: Goodman es la biblia de la cátedra, mis ayudantes recomiendan Zieher.
La farmacología estudia las interacciones entre las drogas y los seres vivos. 
Las drogas o principios activos son toda sustancia que tienen una acción en un organismo vivo.
Un fármaco es una droga que tiene una utilidad.
Un medicamento, forma farmacéutica o preparado farmacéutico es la droga preparada para ser administrada, en dosis y por una vía determinada.
La terapéutica es la ciencia de tratar enfermedades.
La farmacoterapia es el tratamiento de enfermedades mediante fármacos.
La farmacotoxicología es el estudio de los efectos y reacciones adversas a partir del uso de los fármacos.
Un compartimento es el espacio teórico donde el fármaco está en igual concentración.
La farmacología puede ser dividida en general (estudia los principios generales de los fármacos), y especial (cada grupo de drogas en particular). Todos los medicamentos atraviesan tres fases: farmacéutica (elaborar la forma farmacéutica), farmacocinética (procesos que determinan la concentración del fármaco en biofase), y farmacodinámica (mecanismo de acción).
 	La farmacocinética es el estudio del movimiento dinámico y simultáneo de las drogas hacia, en y fuera del organismo (farmaco-cinetica, duh). Es el conjunto de procesos que determinan la concentración de un fármaco en biofase. Estudia LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. 
Vías de administración
	Hay tres grupos de vías de administración: 
VÍAS ENTERALES
· Vía oral: Cómoda, barata y segura. No es útil en pacientes con disminución de la conciencia, se dificulta su uso si hay náuseas o vómitos, y puede tener un primer paso hepático.
· Vía sublingual: No tiene primer paso hepático (todo lo que se absorbe es todo lo que llega a biofase). El fármaco tiene que tener la presentación sublingual, y si el fármaco se deglute puede inactivarse.
· Vía rectal: Liberación predecible, no tienen primer paso hepático. La desventaja es que la administración es incómoda (a menos que ese sea tu mambo), y la dosis absorbida es impredecible.
VÍAS PARAENTERALES
· Vía subcutánea: Tiempo de acción rápido. Requiere técnica, y produce irritación y dolor, aumenta el riesgo de infecciones.
· Vía intravenosa: No tiene absorción, se puede administrar un mayor volumen que por vía subcutánea y puede utilizarse para infusión contínua, pero aumenta el riesgo de flebitis.
· Vía intramuscular: Efecto rápido, y se puede utilizar medicación de depósito. Aumenta el riesgo de abscesos.
OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
· Vía tópica: Efecto local, pocos efectos sistémicos. La absorción depende de diferentes variables, y no es útil en sitios con lesiones.
· Vía transdérmica: Efectos sistémicos prolongados, evita el primer paso hepático. La absorción depende de variables, y no es útil en sitios con lesiones.
· Inhalatoria: Directamente al aparato respiratorio (requiere menor dosis), pero debe administrarse con técnica correcta, y puede tener efecto sistémico.
Absorción
	Es el movimiento de una droga desde el sitio de administración al compartimento central (posterior al ventrículo izquierdo). El compartimento presistémico es entre el sitio de absorción y venas pulmonares/aurícula izquierda.
	Las características de los fármacos, como su tamaño, ionización, liposolubilidad (+liposoluble, +pasaje), o unión a proteínas modifican el pasaje a través de membranas. 
	El pKa es la tendencia que tiene un ácido débil en una solución acuosa a disociarse. Es el pH en el cual se encuentra disociado en un 50%. En el estómago (pH = 1,4) un ácido débil (pKa=4,4) no disociado, al no tener carga, atraviesa la barrera lipídica gástrica, y se encuentra con el pH plasmático de 7,4, por lo que se disocia en A- y H+. La forma no disociada sigue conservando su gradiente, y sigue pasando hacia el plasma. Este es el concepto de atrapamiento iónico.
	En el riñón, el amoníaco (NH3) plasmático difunde hacia la luz tubular (pH=6., y se disocia a amonio (NH4+) (pKa=9,5). El amonio no puede volver a difundir, y además hay flujo de soluto, por lo que el atrapamiento iónico ocurre en la luz tubular.
	Una droga básica es atrapada en el lado ácido, y una droga ácida es atrapada en el lado básico de la membrana.
La velocidad de absorción de una droga ácida es mayor en el estómago y de las drogas básicas es mayor en el duodeno. La cantidad de droga absorbida también depende de la superficie de absorción (intestino delgado > pulmón > piel > estómago).
Distribución
	Los factores que modifican la distribución de las drogas son: el flujo sanguíneo (+flujo, +distribución), la permeabilidad de las membranas al fármaco, unión de proteínas plasmáticas (+unión, -distribución), fijación a tejidos (+fijación, -distribución) y reservorios (acumulan el fármaco).
	La unión a proteínas plasmáticas de las drogas se clasifican en dos clases:
· Clase I: Pueden ser desplazadas de la proteína plasmática, y tienen una estrecha ventana terapéutica (concentración mínima para que actúe). Ej: anticoagulantes orales, sulfonilureas (hipoglucemiantes orales)
· Clase II: Su fracción libre puede variar sin variar significativamente su efecto. Desplazan a las drogas de clase I, aumentando la fracción libre de estas, y así sus efectos. Ej: AINES y corticoides.
	La barrera hematoencefálica es una membrana celular doble (endotelio y células de la glía). Las sustancias de bajo peso molecular y liposolubles la pueden atravesar. La zona de gatillo bulbar no tiene barrera hematoencefálica.
	La barrera placentaria no constituye una barrera, ya que las sustancias le llegan al feto. Está muy vascularizada, y tiene una amplia superficie. El pasaje de sustancias es por difusión simple, y no pasan fármacos muy ionizados en única dosis.
	La redistribución del fármaco es la terminación del efecto de una droga por su salida del sitio de acción. También se puede generar un segundo pico de acción luego de la administración de la droga, por su almacenamiento en un reservorio.
	Una droga altamente liposoluble disminuye rápidamente en la sangre, aumenta en los órganos con mayor perfusión sanguínea. Se genera un pico, pero en seguida disminuye la concentración de la droga en estas zonas. Los órganos con perfusión media, como el músculo esquelético, tienen un pico posterior; y en zonas con una menor perfusión como el tejido adiposo, la droga se acumula, y el pico es muy posterior. 
Metabolismo
	Los resultados del metabolismo de drogas son metabolitos inactivos, metabolitos tóxicos, o metabolitos con igual o diferente actividad farmacológica. Las reacciones metabólicas se dividen en dos grandes grupos: Fase I, o reacciones de funcionalización, que son óxido-reducciones microsomales (citocromo P450); y Fase II o reacciones biosintética o de conjugación, que es el agregado de grupos por enlaces covalentes, en el retículo endoplasmático o citosol.
	Los inductores genéticos (aumentan la cantidad de citocromo P450) son el alcohol, la nicotina fenobarbital, rifampicina, isoniacida y carbamazepina. Los inhibidores son jugo de pomelo (tiene naranjina que disminuye la actividad enzimática, what the fuck), ácido valproico, ketoconazol y eritromicina.
Inductores: AFRICA: Alcohol, Fenobarbital, Rifampicina, Isoniacida, CArbamacepina
Inhibidores: JAKE: Jugo de pomelo, Ácido valproico, Ketoconazol, Eritromicina
	El primer paso hepático es el metabolismo que puede sufrir un fármaco en el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica.
Excreción
	Es el movimiento de la droga fuera del organismo, principalmente por el riñón. Un 25-30% de las drogas se excretan sin metabolizar. Algunas drogas son secretadas activamente terminando en la bilis, que pueden ser previamente conjugadas o no. Cuando son liberadas al intestino pueden ser reabsorbidas. La alteración de la microflora bacteriana puede alterar la reabsorción de las drogas, alterando la vida media de la droga.
	La eliminación es la disminución de los niveles de un fármaco de un compartimento. Es el metabolismo + la excreción.Bibliografía: videos de la cátedra, Goodman.
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Cinética de dosis única
	La dosis única es una aproximación para el estudio inicial de un fármaco y la biodisponibilidad de sus formas farmacéuticas. Los modelos farmacocinéticos suponen que los fármacos se distribuyen en compartimentos teóricos, compartimientos farmacocinéticos, que se definen como un volumen limitado en el cual el fármaco se encuentra uniformemente distribuido.
	Se considera eliminación a la disminución de los niveles de fármaco en cualquier compartimento. Si la cantidad de fármaco eliminada es un porcentaje de la concentración, se dice que la cinética de la eliminación es de orden 1, o independiente de la dosis. En cambio, cuando la velocidad es constante para cualquier concentración del fármaco (si se satura el mecanismo, y siempre se elimina lo mismo), se dice que la cinética es de orden 0, o dependiente de la dosis. La filtración glomerular es el único mecanismo de eliminación que puede considerarse no saturable. 
	La cinética de eliminación puede ser no lineal, algunas drogas pueden tener un mecanismo saturable pero en bajas concentraciones exhiben una cinética de orden 1, hasta que el mecanismo se satura.
	Eliminación por filtración glomerular
	Cinética lineal (orden 1)
	Eliminación por mecanismos saturables en concentraciones in vivo
	Cinética lineal en el rango de dosis terapéuticas
	Eliminación por mecanismos saturables pero antes de saturarse producen la muerte del paciente
	Cinética lineal
	Eliminación saturable pero con niveles terapéuticos inferiores, toxicidad en dosis mayores
	Cinética lineal a menos que se produzca intoxicación
	Eliminación saturable, donde las dosis alcanzan la zona intermedia de un gráfico de saturación
	Cinética no lineal
	Eliminación saturada a dosis en las que producen efecto.
	Velocidad de eliminación constante. (orden 0)
Parámetros relacionados a la eliminación
	La vida media de eliminación (T½) es el tiempo en el cual la concentración de un fármaco en un compartimento se reduce a la mitad. Es una constante en la cinética de orden 1, pero no en la de orden 0. En una curva logarítmica de concentración-tiempo, correspondiente a una cinética de orden 1, la pendiente es negativa. La pendiente de esta recta es la constante de eliminación (Ke), y es el logaritmo natural de la inversa de la fracción que permanece en el compartimento al cabo de una unidad de tiempo. Si la velocidad de eliminación disminuye, su T 1⁄2 aumenta. 
	En el caso de la cinética no lineal, para cada concentración del fármaco Ke está relacionada con la pendiente de la tangente de la curva en el punto correspondiente. A medida que la cinética se acerca al orden 0, disminuye la pendiente, y aumenta la T1/2. 
	El clearance (Cl) es el volumen de plasma que es completamente depurado de un fármaco en una unidad de tiempo. El Clearance total es igual a la suma del clearance renal, hepático y de otros órganos:
	El clearance renal (ClR) se determina por el clearance de creatinina. Cu y CP son las concentraciones urinarias y plasmáticas, respectivamente. Si el ClR de un fármaco es mayor que el de creatinina, significa que se secreta en el tubo proximal.
	El clearance hepático (ClH) está definido por la relación entre el flujo sanguíneo hepático (QH) y la fracción de fármaco extraída en el pasaje por el hígado (EH). Para los fármacos de muy alta EH, el flujo se convierte en el principal factor limitante de su eliminación.
	El volumen aparente de distribución (Vd) es el volumen que ocuparía el fármaco si todo el organismo tuviera igual concentración que en el plasma. Se supone que la concentración en el plasma a tiempo cero es la misma que la que tiene el fármaco en todo el organismo. La cantidad de fármaco existente en el organismo (CantD) se estima a partir de la dosis:
	Una Vd igual o similar al volumen plasmático solamente se observa con fármacos que permanecen en el plasma. Una Vd igual o similar al volumen extracelular indica una distribución principalmente extracelular. Una Vd mayor al volumen extracelular indica que el fármaco se incorpora a células, y una vd mayor al volumen del agua del organismo indica que el fármaco se debe concentrar en algún órgano o tejido.
RELACIONES ENTRE LOS PARÁMETROS
	En los fármacos de cinética de orden 1, para dos con igual clearance, el de mayor Vd tendrá mayor T1/2.
	El área bajo la curva (AUC) se refiere al área comprendida por la curva concentración-tiempo y el eje de las abscisas. Representa la totalidad del fármaco que llegó a un compartimento y fue eliminada por el mismo.
	El tiempo de resistencia media es el tiempo que cada una de las moléculas del fármaco permaneció en el organismo. El promedio de los tiempos es el tiempo de resistencia media. 
Absorción
	Los fármacos administrados por vía oral, antes de absorberse, deben disolverse en los jugos digestivos. La velocidad de disolución depende de variables farmacéuticas. Una vez liberado, puede ser degradado por el ácido clorhídrico, por la mucosa intestinal, o por bacterias intestinales. Además, la absorción puede ser incompleta. Luego, llega a la vena porta al hígado, donde puede ser extraído. Recién al llegar a la aurícula derecha el fármaco se encuentra en la misma situación que si se hubiera administrado por vía intravenosa.
	La eliminación presistémica es entonces la suma de la no absorción más la eliminación antes de llegar al ventrículo izquierdo. Se puede medir la velocidad de absorción (T1/2 de absorción), mediante la estimación de kabs (velocidad de absorción de orden 1):
	La latencia de absorción es el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y la detección del mismo en plasma. El pico plasmático (Cmax) es la mayor concentración plasmática que se alcanza. 
Biodisponibilidad y bioequivalencia
	La fracción biodisponible (f) es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica. La biodisponibilidad es la fracción biodisponible de un fármaco administrado en un medicamento dado, y a la velocidad con que este fármaco llega a la circulación sistémica. Para calcular f, se utilizan las áreas bajo la curva de la cantidad si el fármaco fuese administrado vía intravenosa, y si fuese administrado por vía bucal:
	Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad del ingrediente activo, tanto en magnitud como en velocidad. El AUC del fármaco en estudio tiene que ser mayor del 75% y menor del 125% de la droga patrón, en al menos el 75% de los individuos estudiados. Las medidas de CMAX y TMAX del preparado deben ser mayores al 80% y menores al 120%. Si los fármacos tienen ventanas terapéuticas estrechas, se deben adoptar márgenes más estrechos.
Cinéticas multicompartimentales
	Los bicompartimentales son los que más se estudian cuando el fármaco se administra por bolo intravenoso. Los compartimentos se denominan central (donde se coloca el fármaco) y periférico (no tiene comunicación con el exterior pero intercambia fármaco con el central).
	En un primer momento, el 100% del fármaco está en el compartimento central, pero inmediatamente comienza a pasar al compartimento periférico y al exterior. Mientras pasa el tiempo, los niveles bajan en el central y suben en el periférico, y se enlentece la eliminación neta, hasta un punto en el que el sentido se revierte. Al final, predomina la salida del fármaco hacia fuera del sistema.
	La curva que se obtiene se puede descomponer en dos rectas, ⍺ y ꞵ. La vida media ⍺, es la vida media de distribución, mientras que la vida media ꞵ, es vida media de eliminación.
	
	Los modelos de tres o más compartimentos se denominan multicompartimentales, y se agregan más vidas medias (𝛾, etc.) al gráfico.
Cinética de acumulación
	Si se aplica un fármaco intravenoso con un intervalo inferior a cuatro vidas medias de eliminación, sus niveles séricos irán subiendo hasta alcanzar una meseta. Es el proceso de acumulación, a medida que aumentan las concentraciones séricas se acelera la eliminación, hasta que la cantidad de fármaco eliminado en unintervalo entre dosis es igual a la dosis administrada. Si se divide una dosis en más tomas, se obtendrán picos más bajos y valles más altos, pero con la misma AUC, y alrededor de una misma concentración media.
	Si un fármaco tiene cinética no lineal, mientras sus niveles se encuentren en el extremo izquierdo de la curva se pueden aplicar los conceptos de cinética lineal. Pero, a dosis mayores, disminuye el porcentaje de fármaco que se elimina en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulación no se autolimita y se alcanzan niveles tóxicos.
	En modelos bi y tricompartimentales la vida media de eliminación es la que se relaciona con la acumulación. Los cocientes entre los picos y los valles son mayores en el modelo bicompartimental.
	Cuando se administra por cualquier otra vía, también se observa la misma cinética de acumulación, pero los cocientes pico/valle son menores que los que corresponden al bolo intravenoso.
Principios de dosificación
	Si se necesitan niveles terapéuticos permanentes, es necesario tener en cuenta la relación entre los niveles tóxicos y los terapéuticos. Los valles deben quedar dentro de niveles terapéuticos y los picos no deben alcanzar los niveles tóxicos. Si la diferencia entre niveles tóxicos y terapéuticos es muy pequeña, una infusión intravenosa continua permite obtener efectos con menor toxicidad. 
Una cantidad de fármaco administrada a intervalos regulares se denomina dosis de mantenimiento. Si se requiere una dosis acumulativa, la dosis de mantenimiento se calcula de manera que la cantidad de fármaco biodisponible sea igual a la eliminada en un intervalo entre dosis. Si no se pueden esperar las cuatro t1/2 elim, se utiliza una dosis de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rápidamente los niveles terapéuticos. Se calcula como la dosis de mantenimiento por el factor de acumulación (FA= [meseta] pico o valle/[1° dosis] pico o valle)
Fuentes: videos de la cátedra, Zieher cap. 2.
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Acción y efecto farmacológico
	La acción farmacológica es la modificación de las funciones de la célula luego de la interacción con el receptor. Pueden actuar a nivel molecular, subcelular, celular, tisular, organísmico o sociológico. Las drogas de acción específica actúan a concentraciones muy bajas, tienen especificidad biológica (se unen a receptores), especificidad química (dependen mucho de su estructura química), y pueden ser antagonizadas mediante compuestos que bloqueen los receptores.
	En cambio,los fármacos inespecíficos requieren cantidades mayores para producir el mismo efecto, tienen muy baja especificidad biológica y química, y no pueden ser antagonizados por mecanismos específicos.
	Algunos fármacos tienen acciones específicas e inespecíficas, como los anestésicos locales, que interaccionan con los canales Na+ voltaje dependientes, pero además, de manera inespecífica con los lípidos de membranas.
DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA - RECEPTORES
	Los fármacos de acción específica solamente pueden producir un efecto celular si este efecto es inherente a esa célula. Todas las drogas que activan de la misma manera un mismo receptor producen el mismo efecto. Asimismo, una misma droga puede producir efectos diferentes en diferentes tipos celulares.
	Las drogas interaccionan reversiblemente con distintas macromoléculas que producen una respuesta celular, los receptores. Los isorreceptores son receptores diferentes que median la misma respuesta. Se dividen según su estructura (secuencia aminoacídica), su operación (ligandos que interactúan con ellos) y su transducción (mecanismos involucrados en generar una respuesta).
	La magnitud de la respuesta biológica es proporcional al porcentaje de los receptores ocupados.
	K1 es la constante de velocidad de asociación del complejo. K2 la constante de disociación. Kd es la constante de disociación en equilibrio. Una droga posee mayor afinidad cuanto más baja es su constante de disociación.
	E es efecto, y [RT] es la concentración total de receptores. La relación [DR]/[RT] indica la proporción de receptores ocupados. [L] es la concentración de ligando. 
La afinidad es la tendencia del ligando a unirse al receptor. La potencia es la cantidad de fármaco necesaria para provocar una respuesta. La eficacia depende de los receptores que haya ocupados y de la actividad intrínseca del fármaco.
Curvas dosis-respuesta graduales
	Las curvas dosis-respuesta graduales representan la relación entre concentraciones crecientes de un fármaco, y cambios de un parámetro biológico. El baño de órgano aislado (in vitro) permite cuantificar la respuesta al fármaco, conociendo exactamente la concentración del fármaco, y eliminar respuestas de carácter reflejo o retroalimentación humoral. No siempre se puede extrapolar al organismo entero. Se tiene un órgano aislado en solución fisiológica conectado a un transductor.
	CE50 es la concentración del fármaco en la que se produce el 50% de la respuesta máxima. Si se hace (-log[CE50]), se obtiene la potencia del fármaco, en forma cuantitativa. Un agonista completo potencia igual al fármaco, y llega al efecto máximo. Un agonista completo con menor potencia llega al efecto máximo, pero a una velocidad menor. Un agonista completo con mayor potencia llega al efecto máximo con una velocidad mayor. Un agonista parcial produce un efecto, pero no llega al efecto máximo.
	pD2 es directamente proporcional a la potencia del fármaco. Se puede calcular como -log(CE50). pA2 es la concentración de antagonista competitivo para la cual se debe duplicar la concentración de agonista para obtener el mismo efecto. pD2’ es la concentración de antagonista NO competitivo necesaria para bajar la Emax del agonista al 50% de su valor inicial.
	La actividad intrínseca es la capacidad que una droga tiene de generar una respuesta. Un agonista completo tiene actividad intrínseca 1, mientras que un antagonista tiene actividad intrínseca 0.
	El antagonismo competitivo se cuantifica haciendo diferentes pruebas con concentraciones diferentes de agonistas completos, con concentraciones iguales de antagonista competitivo. 
El antagonismo no competitivo puede ser pseudoirreversible o de disociación lenta, o propiamente dicho (o alostérico).
Si hay un sistema con 4 receptores totales, 2 de los cuales están ocupados por agonista pleno, el efecto total es de 2. Si en este punto se agrega un agonista parcial con alfa=0.6, se puede conseguir un efecto de 2,6 o 3,2 dependiendo de la concentración del mismo. Este es el efecto del sinergismo de suma. La curva comienza en un sitio más alto, y aumenta el efecto pero nunca exceden los límites del efecto máximo que podría obtenerse con cada droga por separado
El sinergismo de potenciación hace que el efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas supere el efecto máximo obtenido con cada droga por separado. Aumenta la Emáx y disminuye el CE50 (se desplaza la curva hacia la izquierda).
TEORÍA DE OCUPACIÓN DE LOS RECEPTORES
	La ley de acción de masa expresa que una respuesta surge a partir de un receptor ocupado por un fármaco. En el equilibrio, los receptores producen un efecto basal aunque no haya droga. Si la droga se une a un receptor inactivo (Ri), no produce efecto. Los antagonistas tienen mayor afinidad por Ri. Si la droga se une a un receptor activo (Ra), potencia el efecto. Los agonistas tienen mayor afinidad por Ra. Los antagonistas se unen de igual manera a Ra y a Ri, de manera que el efecto total es nulo. Un agonista inverso se une al Ri, y anula la actividad constitutiva (actividad intrínseca -1).
Medición de la unión ligando-receptor - BINDING
	Los experimentos de binding se hacen con ligando radiactivo. Permite ver la cantidad de receptores disponibles y la afinidad del ligando por los mismos. Se realiza en tres pasos:
1. Binding total: Se agregan concentraciones crecientes del ligando radiactivo, que se va a unir a sitios específicos e inespecíficos.
2. Binding inespecífico: A concentraciones fijas de ligando radiactivo se agregan concentraciones crecientes de ligando no radiactivo, que solose une a los sitios de unión específicos.
3. Binding específico: Se resta el inespecífico del binding total.
	La BMax indica la densidad de receptores. Kd es la constante de disociación, y se marca a la mitad de los receptores cubiertos. Es inversamente proporcional a la afinidad.
	El estudio de Scatchard mide la relación ligando unido/ligando libre por el Bmax.
Tolerancia y taquifilaxis
	La tolerancia es una disminución gradual de la respuesta o efectividad de la droga cuando es administrada repetidamente en períodos prolongados. Se requiere aumentar la dosis para producir el efecto deseado. La taquifilaxia es la disminución de la sensibilidad a una droga por exposición a dosis sucesivas separadas por intervalos cortos. Se requiere esperar para volver a administrar la dosis.
	La tolerancia de tipo morfina aumenta la resistencia a los niveles tóxicos y a los terapeuticos, por lo que la ventana terapéutica se mantiene, pero a concentraciones superiores. La tolerancia de tipo barbitúrico aumenta la resistencia a la concentración mínima efectiva pero no a la tóxica, por lo que la ventana terapéutica se estrecha.
Fuentes: videos de la cátedra, Zieher cap. 3
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Investigación biomédica
Investigación es una actividad inscripta en un Protocolo formal, con etapas bien definidas, desarrolladas para probar una hipótesis, derivar conclusiones y contribuir a un conocimiento generado. La investigación clínica es cualquier investigación para descubrir o verificar efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos, identificar una reacción adversa, estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción, o establecer la seguridad y eficacia de un medicamento.
	El ICH es el consejo internacional de armonización. Las normas GCP (Good Clinical Practice) son un estándar internacional de calidad ética y científica, para ensayos que implican la participación de personas. Un ensayo clínico debe estar correctamente diseñado y éticamente justificado. El comité de ética realiza una evaluación metodológica, una evaluación ética, del investigador y su equipo, toda la información que se le dará a los sujetos y un monitoreo del estudio.
	El consentimiento informado es un proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntariamente su participación, después de haber sido informado, por escrito, firmado y fechado.
	El diseño de un ensayo de fase I debe ser controlado y randomizado, de manera tal que la distribución sea al azar; debe ser controlado, con un grupo placebo y otro activo; con grupos paralelos, o con el propio individuo como control; o puede ser abierto, simple ciego o doble ciego. Debe haber estrictos criterios de inclusión y exclusión. Debe haber una o más variables a evaluar y el “n” debe ser adecuado a la hipótesis planteada.
	Los objetivos de la investigación clínica son los siguientes:
· Eficacia (fase II-III): Es la aptitud de un medicamento para producir los efectos propuestos.
· Eficiencia (III): Es la eficacia comparada entre el nuevo medicamento y el medicamento gold standard.
· Efectividad (IV): Es el desempeño de un medicamento de comprobada eficacia y efectividad.
	El químico, la denominación común internacional, o el nombre comercial son los nombres que pueden tener los medicamentos. Los medicamentos se categorizan según: IND (Investigational New Drug), hasta que termina el ensayo clínico, NDA (New Drug Application), hasta que se rechaza o acepta, y el registro es el comienzo de la fase IV. 
Fases de la investigación clínica
FASE 0: FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA
	Se realiza un estudio en animales, que en general primero se enferman. Se trabaja con principios activos, y dura 2-3 años. La hipersensibilidad es muy diferente en animales y en seres humanos. Se investigan estudios de farmacocinética, farmacodinamia, cuánta dosis se puede dar sin efectos adversos, y estudios de toxicidad.
	La toxicidad aguda es una aplicación a corto plazo en el animal, de dosis única, en por lo menos 3 especies (una no roedor). Determina el DL50, el índice terapéutico y el índice de seguridad. El índice terapéutico es la relación entre la DE50 y la DL50. Idealmente se busca un valor mayor o igual a 10. El índice de seguridad es la relación entre la dosis letal 1 y la dosis efectiva 99, y se busca un valor mayor o igual a 2.
	Si el índice de seguridad es menor a 1, se superpone la dosis terapéutica más alta con las dosis letales más bajas. Se utilizan en enfermedades con alta mortalidad.
	La toxicidad subaguda o subcrónica se realiza a mediano plazo, con varias dosis repetidas. Mínimo dos especies, una no roedor, con 4 grupos (1 de control). Se determina la dosis tóxica mínima y máxima tolerada, la acumulación y tolerancia, la anatomía patológica, y la tolerancia local.
	La toxicidad crónica son estudios a largo plazo, con dosis en forma continua, con mínimo 3 niveles de dosis, en dos especies, una no roedor. Se determina teratogénesis, fertilidad, períodos perinatales y postnatales, mutagénesis y carcinogénesis.
	Un mismo teratógeno actuando en períodos distintos puede producir malformaciones diferentes. Diversos teratógenos en el mismo periodo pueden producir malformaciones iguales; y un teratógeno actuando en un periodo dado produce las malformaciones de ese periodo o no produce ninguna.
	La FDA clasificaba a los fármacos en 5 categorías (A, B, C, D y X), yendo de mayor a menor riesgo teratógenos. Hoy en día, la PLLR (Pregnancy And Lactation Labeling Rule) divide en periodos, informa si hay absorción sistémica del fármaco, en el trabajo de parto y en la lactancia, y su efecto en la fertilidad.
FASE 1: CONTACTO DE LA MEDICACIÓN CON SERES HUMANOS
	Estudia la farmacodinamia, farmacocinética, dosis máxima tolerada, rango de dosis, niveles de sangre de la droga, dosis recomendada, y seguridad. Utiliza 20-50 voluntarios sanos salvo drogas de alta toxicidad, y puede durar hasta dos años. La hipersensibilidad se evalúa en esta etapa.
FASE 2: ENSAYO CLÍNICO RESTRINGIDO
	Es el primer contacto de la medicación con pacientes seleccionados. 
· Fase IIa, temprana o inicial: Estudia la farmacocinética, farmacodinamia, el rango de dosis y la seguridad, en pacientes sin tratamiento farmacológico activo. Demuestra estadísticamente la eficacia sin descuidar la seguridad.
· Fase IIb, tardía o final: Estudia la farmacocinética, se elige la dosis definitiva, la farmacodinamia, el efecto terapéutico y la seguridad, en pacientes con mayor flexibilidad en criterios de inclusión/exclusión (200 a 500 personas).
FASE 3:
	Se busca confirmar la eficacia terapéutica de la dosis elegida.
· Fase IIIa: Se establece eficacia/eficiencia con dosis seleccionadas, interacciones, biodisponibilidad con y sin alimentos. Población heterogénea (2000-5000).
· Fase IIIb: Confirma la información sobre eficacia y seguridad. Se agregan pacientes que tengan alguna patología que modifique la farmacocinética de la droga.
FASE 4:
	Aprobación del medicamento para su comercialización. Se evalúan los resultados a largo plazo (RWE), estudios de seguridad (farmacovigilancia), detecta nuevas indicaciones y/o vías de administración, farmacoepidemiología, comparación con competidores, y estudios de farmacoeconomía.
	El descubrimiento de una nueva indicación supone que hay que volver a fases previas de la investigación.
Farmacovigilancia
	Durante las primeras tres fases de la farmacología clínica se detectan las reacciones adversas más frecuentes. Las de incidencia menor al 0,4% se detectan en la fase IV. La farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de los posibles problemas de los medicamentos.
	El sistema de notificación espontánea o farmacovigilancia pasiva está basado en la comunicación relacionada por profesionales sanitarios o por pacientes o familiares. Se realiza a través de un formulario específico, que es derivado al centro de farmacovigilancia y comparado a una base de datos nacional y a una base de datos de la OMS. La farmacovigilancia activa son las actividades orientadas a alentar alos profesionales de la salud a notificar reacciones adversas. La farmacovigilancia intensiva es el monitoreo sistemático de efectos adversos durante la etapa de prescripción.
	Un evento adverso es cualquier ocurrencia médica adversa al que se le administró un producto farmacéutico. No necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Un efecto adverso es una reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente. Es causal a la administración del medicamento.
CRITERIOS DE CAUSALIDAD
	Los criterios para definir la causalidad de un efecto adverso a un fármaco son:
1. La sintomatología reportada como reacción adversa, 
2. La sintomatología tiene secuencia temporal razonable con la administración o supresión del fármaco,
3. La sintomatología revierte al suspender el fármaco o disminuir su dosis,
4. La sintomatología no puede explicarse por otra droga o patología del paciente,
5. La sintomatología reaparece al volver a administrar el fármaco.
	Una causalidad definida cumple con los cinco criterios de causalidad. Una probable solo cumple los primeros cuatro. Una posible cumple los primeros tres. Una condicional cumple 2, 3 y 4. Una dudosa es todo el resto de las posibilidades.
	
	Un evento adverso serio (SAE) o reacción adversa medicamentosa seria (RAM seria) es cualquier ocurrencia médica desfavorable que a cualquier dosis resulta en fallecimiento, amenaza la vida, requiere hospitalización o prolongación de la existente, da como resultado incapacidad/invalidez, o es un una anomalía congénita.
	Según el grado de severidad, pueden ser: leves, no modifica la actividad diaria; moderado, modifica o interfiere de manera importante en la actividad diaria; o severo, impide la actividad rutinaria. Un efecto nocebo es el evento adverso observado en un grupo de control placebo.
Un medicamento puede causar intoxicación (sobredosis), efectos colaterales, efectos secundarios, síndrome de supresión, respuestas inmunológicas, e idiosincrasia.
	Los efectos colaterales se observan con dosis terapéuticas, y son la consecuencia de la distribución de un mismo receptor y la acción de la droga a niveles de más de un receptor. Los efectos secundarios son indirectos del resultado del efecto terapéutico del fármaco.
	Un individuo puede tener idiosincrasia frente a un medicamento. Es una respuesta anormal debido a diferencias genéticas en el metabolismo del fármaco o por mecanismos inmunológicos. Causa una diferencia cualitativa en cuanto a los efectos farmacológicos. La intolerancia es una respuesta muy exagerada. Produce una diferencia cuantitativa en la respuesta al fármaco. La hipersusceptibilidad adquirida se da debido a un estado patológico o a un tratamiento no farmacológico, y puede ser consecuencia de la interacción entre fármacos. La alergia o hipersensibilidad se debe desarrollar, es decir, el individuo debe ser sometido a una exposición previa. Es consecuencia de una respuesta inmune a un fármaco o compuesto.
	
Interacciones medicamentosas
	Las interacciones pueden ser las que ocurren por incompatibilidad, ya sea por el orden de administración de los fármacos, vía de administración, formulación y duración del tratamiento; o por interacciones farmacodinámicas (el fármaco altera la concentración de otro fármaco por acción sobre su tejido diana, produce sinergia, potenciación o antagonismo) y farmacocinéticas (produce una modificación en la concentración plasmática del otro fármaco).
	Hay interacciones que están relacionadas por el genotipo de un individuo, su edad, género, etnia, comorbilidades y factores ambientales a los que está expuesto.
	Para disminuir el riesgo de interacciones se individualizan las dosis, se busca la mínima dosis efectiva, se utiliza un número limitado de medicamentos, se evalúan factores de riesgo en cada paciente, y se vigila buscando detección precoz de las interacciones cuando deben utilizarse fármacos que interaccionan entre sí.