microbiologia (12)

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Inmunodeficiencias
	Las inmunodeficiencias son patologías que afectan componentes del sistema inmune, y causan una disminución de la función. Se diferencian en primarias, por alteraciones genéticas, con baja frecuencia; y secundarias, dadas por drogas o radiaciones, infecciones por VIH, desnutrición, endocrinopatías, quemaduras, o edad avanzada, con una alta incidencia.
La mayoría de las inmunodeficiencias primarias se asocian a componentes humorales, seguido por defectos de fagocitos, celulares, otros defectos.
Las inmunodeficiencias de la respuesta inmune adaptativa comprende a las inmunodeficiencias predominantes de anticuerpos, a las combinadas, y a otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos.
	Las inmunodeficiencias de la respuesta inmune innata son las deficiencias de fagocitos y deficiencias del complemento.
	Las inmunodeficiencias que confieren susceptibilidad a infecciones particulares, como el caso de infecciones por micobacterias.
	Las inmunodeficiencias primarias se tratan con reemplazo con inmunoglobulinas I.V., en dosis que permiten mantener niveles séricos de anticuerpos IgG superiores al nivel de protección. También se pueden realizar reemplazos enzimáticos, por administración de ADA bovina conjugada; o trasplantes de médula ósea, idealmente, tanto el paciente y el donante tienen idénticos HLA-A, B, C y DR.
Inmunodeficiencias 1° de la Respuesta adaptativa
DEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS
	Las manifestaciones clínicas de inmunodeficiencias predominantes de anticuerpos se relacionan con el déficit de IgA, por lo que hay mayor incidencia de sinusitis, otitis, bronquitis, neumonía, meningitis, infecciones cutáneas, diarreas y síndromes malabsortivos.
	La agamaglobulinemia ligada al sexo o enfermedad de Bruton se da por mutaciones en la tirosina-quinasa de Bruton (BTK), involucrada en la señalización del Pre-BCR, que bloquean el desarrollo y diferenciación de los linfocitos a Pre-BCR, y la muerte de los mismos. Es una enfermedad ligada al X, sólo manifestada en masculinos. Se manifiesta con infecciones bacterianas recurrentes, y con <0.1% de linfocitos B en sangre periférica, con depleción de folículos linfoides y centros germinativos, por lo que los ganglios linfáticos no son palpables. No hay inmunoglobulinas.
	Se manifiesta entre los 9 y los 12 meses, ya que antes se utilizan los anticuerpos de la madre. Se diagnostica por citometría de flujo, inmunodifusión radial o hemograma. El tratamiento es a través de la infusión intravenosa de gammaglobulina una vez al mes.
	Las agammaglobulinemias autosómicas recesivas son mutaciones en distintos genes, como en la cadena pesada 𝜇, en Ig⍺ o Ig, en la cadena liviana sustituta 𝜆5, o en BLNK, la proteína involucrada en la señalización del BCR. En los proteinogramas electroforéticos se ve una ausencia total de la banda de inmunoglobulinas, y con una citometría de flujo se ve que son indistinguibles de la enfermedad de bruton, con ausencia de células CD19+ e IgM+.
	En el síndrome de hiper IgM hay un compromiso del switch de isotipo y del proceso de hipermutación somática, por lo que hay muy bajos niveles de IgG, IgA e IgE, y niveles normales o elevados de IgM, con un número normal de linfocitos B. Son mutaciones en los genes de CD40L (ligado al X, más frecuente), CD40 (autosómica), o AID (autosómica). 
Las mutaciones en CD40 y CD40L llevan a una insuficiente interacción entre linfocitos TCD4 y células presentadoras de antígenos, y a una inadecuada expresión de moléculas coestimuladoras, con una insuficiente activación de linfocitos CD8, ni de linfocitos B. Los ganglios linfáticos no son palpables, y sólo se produce IgM de baja afinidad en altas concentraciones.
Mutaciones en AID causan que no se produzca el switch de isotipo ni la hipermutación somática. Hay niveles muy bajos de IgG, IgA, e IgE, y niveles muy altos de IgM de baja afinidad. Hay ganglios linfáticos palpables porque los linfocitos B si se activan y forman centros germinales.
Se manifiesta entre los 9 y 12 meses, ya que antes se utilizan los anticuerpos de la madre, con infecciones bacterianas y virales recurrentes. Se diagnostica por inmunodifusión radial, ELISA, proteinograma electroforético, y se trata con gammaglobulinas IV.
La inmunodeficiencia común variable tiene incidencia autosómica, con bajos niveles de Ig totales. Ocurre por mutaciones en ICOS, una proteína relacionada a CD28 que se induce en linfocitos T activados, que estimula al unirse a ICOS-L, y entonces, no hay expansión clonal T, ni activación B. No hay ganglios linfáticos palpables, pero hay IgM normal, con disminución de IgG y otro isotipo
También se puede dar por mutaciones en CD19, que integra el correceptor B, disminuyendo el umbral de activación frente a antígenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b, por lo que no hay potenciación B, y tienen un mayor umbral de activación. Hay IgM normal con disminución de IgG y otro isotipo.
Se manifiesta entre los 20 y 30 años. Hay esplenomegalia, y mucho dolor abdominal. Un 20% de los pacientes tienen otras enfermedades autoinmunes asociadas. Se diagnostica por proteinograma electroforético, ELISA, inmunodifusión radial, y se trata con gammaglobulinas.
INMUNODEFICIENCIAS SEVERAS COMBINADAS
	Son un severo compromiso en la respuesta inmune celular y humoral, y llevan a la muerte si no son tratadas. Pueden ser por células T, células B o células NK, ausentes o disminuidas. Las manifestaciones clínicas son candidiasis oral recurrente, diarreas, detención del crecimiento, e infecciones por diversos microorganismos. El tratamiento es el trasplante de médula ósea.
	Se caracterizan en mutaciones en la cadena gamma común, en JAK3, ADA, IL-7R⍺, artemis, RAG1 y 2, CMH II, RIL-2 o CD3. La mutación en la cadena gamma común es la forma más frecuente. Es una cadena común de receptores de citoquinas, produciendo linfopenia T extrema. JAK3 es una tirosin quinasa asociada a la cadena gamma común, y de ella depende la transducción de señales.
	La deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) resulta en la acumulación de 2-desoxiadenosina, que tiene un efecto citotóxico sobre los linfocitos (ADA está involucrada en el catabolismo de purinas). 
	Mutaciones en la cadena alfa del receptor de IL-15 producen linfopenia extrema y células NK ausentes. Mutaciones en artemis, la nucleasa que participa en la recombinación V-D-J y mecanismos de reparación del ADN, provoca ausencia de linfocitos T y B. La ausencia de recombinasas RAG1 y 2 produce el mismo efecto.
	La deficiencia de expresión de CMH II produce linfocitos T totales normales, con disminución de los linfocitos T CD4+.
	/////////////////
	LT
	LB
	NK
	ℽ-común o JAK
	NO
	SI
	NO
	ADA
	NO
	NO
	NO
	RAG/Artemis
	NO
	NO
	SI
	CD3
	NO
	SI
	SI
SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA DEFINIDOS
	El síndrome de DiGeorge es una deleción en el brazo largo del cromosoma 22, que afecta varios genes. Los pacientes tiene cardiopatías congénitas, y una facie característica. Produce hipoplasia o aplasia tímica y paratiroide (pueden desarrollar hipocalcemia), y pueden, o no, presentar compromiso inmune (si lo presentan es “DiGeorge completo”). Tienen un perfil inmunológico variado, con deficiente respuesta LT.
	El síndrome IPEX (Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked), se da por mutaciones en el factor de transcripción FOXP3, necesaria para el desarrollo de Treg naturales. Produce diabetes, hipotiroidismo, diarrea, eccemas, hepatitis, nefritis o anemias hemolíticas. Tiene herencia asociada al X.
	El síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) se da por mutaciones en Fas, FasL, caspasa 8 o caspasa 10. Produce linfadenopatías no malignas, hepatoesplenomegalia, anemia, neutropenia y trombocitopenia autoinmunes.
Inmunodeficiencias 1° de la inmunidad innata
DEFICIENCIAS DE FAGOCITOS
La neutropenia congénita grave, una enfermedad dada por mutaciones en diferentes genes, que inhibe la producción de neutrófilos maduros en la médula ósea. Los pacientes tienen niveles de neutrófilos circulantes menores a 200/mm3, y tienen severos cuadrosinfecciosos bacterianos y micóticos. El tratamiento se basa en la administración de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) y el trasplante de médula ósea.
	
	En la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-1), hay mutaciones en las ꞵ2 integrinas, que producen una migración defectiva de neutrófilos a tejidos infectados, con neutrofilia en sangre periférica. Se manifiesta como infecciones bacterianas recurrentes, lesiones sin pus, de aspecto necrótico por ausencia de neutrófilos. Se diagnostica por citometría de flujo.
	En LAD-2, las mutaciones ocurren en la fucosil transferasa (que interviene en la síntesis del sialyl lewis X, el ligando de las P y E-selectinas en el neutrófilo). Produce defectos en el rolling y migración temprana, con clínica similar a LAD-1, con estatura corta, retraso mental y anormalidades craneofaciales. El diagnóstico es la citometría de flujo.
	En LAD-3 existe deficiencia de RAP-1 (involucrada en la activación de las integrinas por los receptores de quimiocinas), por lo que hay defectos en la adhesión estable y migración leucocitaria.
	
	Producen enfermedad granulomatosa crónica, por mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa (gp91, p22, p40 y p47). Produce infecciones bacterianas y micóticas recurrentes, con frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario, neumonías, forunculosis, impétigo, abscesos hepáticos y esplénicos y osteomielitis. Se diagnostica por reducción de NBT, o por oxidación de DHR en citometría de flujo.
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
	Se diagnostican por el dosaje de los niveles séricos por inmunodifusión radial o elisa; o por la valoración funcional de la capacidad hemolítica del complemento (CH50 y AP50).
Deficiencias en los componentes de la vía clásica como C1, C2, C3, o C4 producen como manifestaciones infecciones bacterianas y autoinmunidad, por depósito tisular de complejos inmunes. 
	Deficiencias en C5, C6, C7, C8 o C9 produce infecciones por Neisseria, Haemophilus influenzae B por incapacidad de formar el CAM.
	Deficiencias en C1 inhibidor provocan angioedema hereditario, donde se activa el complemento, y produce mucha inflamación.
Inmunodeficiencias secundarias
	El virus HIV es un virus con genoma compuesto por dos cadenas de ARN, e infecta principalmente linfocitos T CD4 y de memoria en mucosas, macrófagos y células dendríticas. Luego de varios años de infección, produce SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Hay un desbalance en la flora comensal, y una liberación continua de PAMPs. Esto produce un reclutamiento de células TCD4, que produce una mayor infección por HIV. Las células TCD4 nunca se llegan a reponer, por lo que los niveles son muy bajos.
	Existe una incapacidad de montar una respuesta de anticuerpos neutralizantes contra el HIV, por la alta variabilidad que tiene el virus, su extensiva glicosilación (proteína gp120), y por sus epítopes crípticos, solamente accesibles al BCR en algunos estadíos del proceso infeccioso.
	El HIV-1 tiene una alta tasa de replicación, con una alta tasa de error de la transcriptasa reversa, y una alta tasa de recombinación, lo que favorece su variabilidad. Las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden tener una envoltura viral lo suficientemente variable como para poder escapar a la respuesta de linfocitos TCD8 y a anticuerpos neutralizantes.
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Hipersensibilidad (al fin)
	Las reacciones de hipersensibilidad son una reacción exacerbada del sistema inmune ante un antígeno o alergeno, que se definen por ocasionar daño tisular por mecanismos inmunológicos. Pueden ser locales (conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica) o sistémicas (dermatitis atópica, vasculitis, glomerulonefritis, anafilaxia). Existen 4 tipos de hipersensibilidad según la clasificación de Gell y Coombs, las tres primeras están mediadas por anticuerpos, y la cuarta por linfocitos T y macrófagos.
Hipersensibilidad de tipo I
	Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (enfermedades alérgicas) se desarrollan en individuos atópicos (personas que producen anticuerpos IgE frente a sustancias normalmente inocuas, alérgenos). Los alérgenos son proteínas o glicoproteínas de bajo peso molecular, de alta solubilidad, alta estabilidad, y muchas tienen actividad enzimática.
	Son mediadas mayormente por anticuerpos IgE, mastocitos, y células Th2. Existe un 60% de probabilidades de desarrollar atopía si uno de los padres es atópico, y 80% si ambos padres lo son. Se relaciona a genes como MHC II, la cadena ⍺ del receptor T, la cadena ⍺ del receptor de IL-4, TAP-1, y el receptor ꞵ adrenérgico. Los factores ambientales que influyen son historia de infecciones previas (durante el embarazo y primeros años de vida), madre fumadora, exposición intrauterina a alérgenos y contaminantes ambientales, y estrés.
En la hipersensibilidad de tipo I, se produce una fase temprana, luego de minutos, con prevalencia de células Th2, IgE y mastocitos. Luego, se produce una fase tardía, luego de horas, con prevalencia de Células Th2, IgE, mastocitos y eosinófilos. Patologías crónicas (asma alérgico) producen hiperplasia del epitelio y de la capa muscular, incremento de las secreciones mucosas, y depósitos incrementados de proteínas en la MEC.
La hipótesis de la higiene plantea que la ausencia de desafíos infecciosos en el transcurso de la infancia puede condicionar las células T, facilitando la activación en perfiles Th2, por lo que hay menor prevalencia de alergias en entornos rurales. Tratamientos reiterados con antibióticos en el primer año de vida se asocia con un aumento de la incidencia de enfermedades alérgicas.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I se desarrollan en dos fases:
FASE DE SENSIBILIZACIÓN
1- Fase de sensibilización: El alérgeno es reconocido por el epitelio, por receptores de lectina tipo C, TLRs, y PAR-2 (y algunos alérgenos tienen actividad proteolítica), que comienza a sintetizar TSLP, IL-33 e IL-25, condicionando la respuesta inmune. Las células dendríticas se activan, maduran, y secretan IL-4, polarizando a los linfocitos hacia un perfil Th2. Los Th2 activados por esta vía pueden producir TNF-⍺. Además, aumentan la diferenciación hacia un perfil TFH, que inducen en los plasmoblastos el switch isotípico hacia IgE. 
TSLP condiciona a las células dendríticas para inducir un perfil Th2, al aumentar la expresión de OX40L. La diferenciación a un perfil Th2 es en ausencia de IL-12, ya que favorece la diferenciación hacia un perfil Th1. Además, las células dendríticas producen CL22 y CCL17, quimiocinas atractantes de Th2. IL-33 e IL-25 activan a los ILC2, para que produzcan citoquinas correspondientes al perfil Th2 (IL-13, IL-4 e IL-5). 
La IgE producida se une a sus receptores específicos en mastocitos y eosinófilos. Los mastocitos poseen el receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) de forma constitutiva, que puede unir IgE que no está unida al alérgeno. En individuos no atópicos, los receptores se encuentran asociados a IgE de diversas especificidades, pero los individuos atópicos tienen receptores asociados a anticuerpos IgE específicos hacia el alérgeno.
El FcεRI se encuentra siempre saturado por IgE, y la unión de IgE al FcεRI estimula la síntesis y expresión del receptor y aporta una señal de sobrevida. El alérgeno induce el entrecruzamiento de los FcεRI, activando al mastocito y produciendo su degranulación, liberando mediadores preformados (histamina, serotonina, heparina, peroxidasa y proteasas), y estimulando la síntesis de novo de citoquinas, quimiocinas, prostaglandinas y factores del crecimiento.
Las manifestaciones de los mediadores son el aumento de la permeabilidad capilar (urticaria, angioedema, edema laríngeo, hipotensión), edema de mucosas (edema laríngeo, rinitis asma), y contracción del músculo liso (asma, dolor abdominal).
FASE EFECTORA
2- Fase efectora: La liberación de los mediadores de los mastocitos provoca la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y la broncoconstricción en minutos. Esto favorece el reclutamientode eosinófilos y células Th2. Las células Th2 producen IL-5, que favorece la producción y movilización de eosinófilos.
El receptor de IgE CD23 (FcεRII), contribuye a la perpetuación del estado alérgico. Se encuentra en linfocitos B y células del epitelio respiratorio. CD23 transporta el complejo alergeno-IgE a través del epitelio de forma bidireccional, y desencadena una respuesta inflamatoria local, que afecta la integridad del epitelio. Además, promueve el switch de isotipo a IgE, ya que interactúa con CD21 de los linfocitos B. Las citoquinas IL-4 e IL-3 promueven la expresión de CD23 en los linfocitos B.
El FcεRII en eosinófilos, monocitos, y plaquetas media citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en parásitos. En respuesta, los eosinófilos liberan proteasas que destruyen al parásito.
La anafilaxia es una reacción sistémica grave, tras la exposición a un alergeno en un individuo sensibilizado. Puede producir edema laríngeo, broncoespasmo severo, hipotensión, urticaria, vasodilatación sistémica, contracción muscular uterina y gastrointestinal. Se trata con epinefrina, antihistamínicos y corticoides.
La prueba intraepidérmica o prick-test mide la reactividad de la IgE unida a los mastocitos del paciente ante diferentes alergenos, mediante la inoculación intraepidérmica de alérgenos en los antebrazos. Es simple, rápida y barata.
Las enfermedades alérgicas se tratan/previenen evitando el contacto con el alérgeno, con antihistamínicos, corticoides, bloqueantes de receptores de leucotrienos, inmunoterapia por administración del alérgeno, y anticuerpos anti-IgE. Los anticuerpos Anti-IgE reduce drásticamente la concentración de IgE circulante, disminuye la presencia de mastocitos en los tejidos, y la expresión de FcεRI.
Hipersensibilidad de tipo II
	La hipersensibilidad de tipo II es una hipersensibilidad mediada por anticuerpos IgM o IgG que reconocen antígenos asociados a la superficie celular o a la MEC. Hay tres tipos de manifestaciones clínicas:
CITOPENIAS
Son causadas por opsonización y fagocitosis de la célula por macrófagos del bazo e hígado. Producen eritroblastosis fetal, anemias hemolíticas, púrpura. 
La eritroblastosis fetal se caracteriza por una anemia hemolítica, con un aumento de la eritropoyesis. Se da por incompatibilidad de factor Rh, cuando la madre es Rh- y el feto es Rh+. El primer embarazo se desarrolla sin problemas, pero la madre se sensibiliza, por lo que ante un segundo embarazo, genera anticuerpos IgM e IgG anti-D, que atraviesan la placenta y producen la enfermedad en el recién nacido. Se diagnostica por Coombs indirecto en el suero de la madre, o Coombs directo en la sangre del cordón o del recién nacido. Para proteger, se administran anticuerpos IgG anti-anti-antígeno D (Rho IgG).
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
La activación del complemento induce una respuesta inflamatoria. Se reclutan neutrófilos, monocitos y macrófagos, que se activan, y producen inflamación y lesión tisular. Producen glomerulonefritis, vasculitis, sinovitis y fiebre reumática.
La vasculitis ocurre cuando los anticuerpos reaccionan contra proteínas presentes en los gránulos de los neutrófilos o en el endotelio. El síndrome de Goodpasture ocurre cuando reaccionan contra proteínas de la membrana basal del glomérulo renal. La fiebre reumática está dada por anticuerpos contra anticuerpos de estreptococos del grupo A, que reaccionan con proteínas del miocardio.
INTERACCIÓN DE ANTICUERPOS CON RECEPTORES CELULARES
La interacción de anticuerpos con receptores celulares producen la activación o inhibición de funciones celulares. En la miastenia gravis, el anticuerpo bloquea receptores nicotínicos de acetilcolina, expresados en la célula muscular. Se produce debilidad o parálisis muscular. En la enfermedad de Graves, se producen anticuerpos específicos contra el receptor de la TSH, que imitan su función y sobreestimulan la glándula tiroides, produciendo hipertiroidismo.
Hipersensibilidad de tipo III
	La hipersensibilidad de tipo III se caracteriza por producción excesiva o deficiente depuración de complejos inmunes solubles. Los depósitos de complejos inmunes inducen la activación del complemento, producción de C5a, influjo de neutrófilos e inflamación.
	El tamaño, la carga, y el isotipo de la inmunoglobulina (IgG) son factores que favorecen el daño tisular. Se pueden depositar en piel, alvéolos, membrana basal glomerular, pequeños vasos y en la membrana sinovial.
	En primer lugar se forma el complejo inmune: anticuerpos IgM o IgG reconocen antígenos solubles, y forman complejos, que se pueden depositar en los espacios intravasculares. Finalmente, se activa el complemento, se liberan agentes quimiotácticos y se reclutan neutrófilos, que producen una respuesta inflamatoria asociada al daño tisular (vasculitis, glomerulonefritis).
	La reacción de Arthus es una reacción local perivascular, en respuesta a pequeñas cantidades de antígenos inoculadas en la piel (vacunas). Se forman inmunocomplejos locales, y la degranulación de mastocitos produce la inflamación local. La enfermedad del suero es causada por la administración de altas concentraciones de antígenos (fármacos, antisuero terapéutico, anticuerpos monoclonales quiméricos). Causa fiebre, urticaria, edema, y puede causar artritis, vasculitis y glomerulitis. La penicilina puede causar anafilaxia por una reacción de hipersensibilidad de tipo III, ya que sus metabolitos actúan como haptenos al interactuar covalentemente con las proteínas séricas.
Hipersensibilidad de tipo IV
	La hipersensibilidad de tipo IV está mediada por células Th1 y células T CD8+. Se desarrolla luego de 2-5 días. Se divide en dos grupos:
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR TH1
	Tiene una fase de sensibilización, donde la célula dendrítica presenta los antígenos y, ante una presencia de IFN-gamma e IL-2, se diferencian los linfocitos a un perfil Th1. Frente a la reexposición, los linfocitos Th1 activan los macrófagos infectados a través del IFN-gamma. Se forma un granuloma, con un área central de macrófagos infectados que se fusionan y forman células gigantes multinucleadas, y un halo periférico de linfocitos Th1 y T CD8, lo que permite contener la infección.
	La prueba de tuberculina permite determinar si un individuo ha estado en contacto con M. tuberculosis. De ser asi, produce una respuesta inflamatoria local. No es una prueba diagnóstica.
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR LT CD8
	Es característica de las dermatitis de contacto. La respuesta inmune se da frente a un hapteno unido a un carrier, que es reconocido por células de Langerhans, y en los OLS inducen la activación y diferenciación de linfocitos T específicos. La reexposición al hapteno o al antígeno induce la activación de células CD8, que destruyen a las células blanco que expresan el antígeno.
Las sustancias que producen dermatitis de contacto suelen actuar como haptenos, y son el cobre, níquel, mercurio, cosméticos, plantas como la hiedra venenosa, antibióticos y el látex. Se evalúa mediante pruebas de parches epicutáneas.
	
	TIPO I
	TIPO II
	TIPO II
	TIPO IV
	Mediador
	Ige, Mastocitos, Eosinófilos, Th2
	IgG/IgM, complemento, neutrófilos, macrófagos
	IgG/IgM, complemento, neutrófilos, macrófagos
	Th1, macrófagos
	T CD8+
	Mecanismo efector
	Activación del mastocito
	Fagocitosis, activación por complejos inmunes de Ac anti-receptores
	Activación por complejos inmunes
	Activación de macrófagos por IFN-𝛾
	Activación de células T CD8+
	Patología
	Asma alérgica, rinitis alérgica, alergias alimentarias, anafilaxia
	Citopenias, nefritis, vasculitis, sinovitis
	Enfermedad del suero, nefritis, vasculitis, sinovitis
	TBC: lesión granulomatosa, lesiones asociadas a enfermedades infecciosas y autoinmunes
	Dermatitis de contacto
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Trasplantes
Aloantígeno: antígenos que son reconocidos como extraños durante el rechazo. Tienen un alto polimorfismo entre individuos distintos de una misma especie.
Los trasplantes se pueden clasificar según el material que se vaya a injertar: órganos vascularizados, células, tejidos, materiales inertes,tejido compuesto o materia fecal. Los trasplantes también se clasifican de acuerdo al grado de similitud existente entre los antígenos de histocompatibilidad del donante y el receptor: trasplantes singénicos (idénticos, entre individuos de una misma especie y con los mismos antígenos de histocompatibilidad), alogénicos (diferentes, entre individuos con diferentes alelos de histocompatibilidad), xenogénicos (extraños, entre diferentes especies), y bioartificiales (de materiales inertes a individuos).
	La sobrevida de los órganos trasplantados varía según el tipo de trasplante, pero la histocompatibilidad del sistema HLA es uno de los factores que más influye. La compatibilidad del grupo sanguíneo, la edad, el tipo de donante (cadavérico o vivo) y la causa de muerte son factores del donante que influyen en la sobrevida. Para el receptor, los factores son la edad, el tiempo en diálisis, el estado de sensibilización frente a los antígenos del donante. 
	La expresión codominante de los alelos de CMH I del padre y la madre conforman el sistema HLA A, B y C. La incompatibilidad HLA provoca una respuesta inmune que puede resultar en el rechazo del órgano, mediado por anticuerpos y/o células T. También es importante determinar la compatibilidad del grupo sanguíneo ABO, ya que la incompatibilidad ABO produce rechazo agudo humoral.
	Los donantes vivos son aquellos que pueden realizar la donación de un órgano y sobrevivir después del procedimiento. Pueden ser relacionados, con un vínculo parental de hasta 4° grado con el receptor, o no relacionados, que no están emparentados. Los donantes cadavéricos pueden ser aquellos con muerte encefálica y los donantes cadavéricos en asistolia. 
Daño por isquemia
Durante la preparación, el órgano es ablacionado, y el órgano isquémico es conservado en frío para su transporte. Atraviesa dos isquemias: La isquemia caliente, ocurre cuando se pinzan los vasos del donante, hasta la preservación fría, y vuelve a ocurrir al colocar el órgano en el receptor hasta la anastomosis vascular; la isquemia fría transcurre desde que el órgano es ablacionado hasta que es colocado en el receptor, y debe ser menor de 24 horas, mantenido a 4°C, para disminuir el metabolismo sin cristalización de las proteínas. 
	El daño por isquemia-reperfusión ocurre por la restricción inicial de sangre al injerto, y la restauración de la perfusión con re-oxigenación. La duración de la isquemia determina la gravedad del daño tisular, ya que produce cambios como la reducción del diámetro capilar, la disfunción de las células endoteliales, de la membrana celular, y la regulación positiva de mediadores proinflamatorios.
	La lesión isquémica comienza con la disminución de la producción de energía mitocondrial, una caída de ATP, seguida por un desbalance hidroelectrolítico, la activación de hidrolasas y el aumento de la permeabilidad de las membranas celulares. El pH citosólico disminuye debido a la degradación del ATP, el aumento de la tasa glucolítica con acumulación de lactato, y la liberación de H+ de lisosomas dañados. También se daña la homeostasis de iones, con aumento de las concentraciones intracelulares de Na+ y Ca2+. Disminuye la actividad de la bomba Na/K ATPasa y se genera un mayor intercambio Na/Ca. El aumento de Ca2+ citosólico puede activar hidrolasas que degradan proteínas del citoesqueleto.
	El restablecimiento del flujo sanguíneo produce especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno, ya que las enzimas involucradas en la transferencia de electrones sufren proteólisis, y los electrones se transfieren al oxígeno. Los efectos nocivos del superóxido no pueden ser prevenidos por la superóxido dismutasa, y se genera radical hidroxilo, que daña una gran variedad de moléculas, y provoca muerte por necrosis o apoptosis. La liberación de DAMPs induce y perpetúa la respuesta inflamatoria.
	La lesión tisular activa la cascada de coagulación, que puede activar al complemento, e incrementar el daño tisular a través de un mecanismo de retroalimentación positiva.
	
	En la respuesta inmune innata: Los TOLL reconocen DAMPs y conducen a la activación de vías como NF-kB y MAPK, que resultan en la inducción de citoquinas proinflamatorias y quimiocinas. Las células endoteliales, macrófagos y mastocitos reciben señales de daño tisular y responden produciendo TNF-alfa, IL-1 y quimiocinas como el factor activador de plaquetas, leucotrieno B4 e IL-8. Los neutrófilos son atraídos al sitio de inflamación, y el endotelio se activa, permitiendo la extravasación. La acumulación de granulocitos lleva a inflamación descontrolada y daño tisular.
	En la respuesta inmune adaptativa: La respuesta adaptativa involucra a los linfocitos T CD4+ y CD8+, que se acumulan durante la isquemia-reperfusión, durante 7 días. Estos linfocitos se activan por mecanismos antígeno independientes (radicales libres de oxígeno, citoquinas) y antígeno dependientes (interacción con células presentadoras de antígenos). 
	
VÍA DIRECTA DE ALORRECONOCIMIENTO
Una vez realizado el trasplante, las células dendríticas del donante, favorecidas por el microambiente isquémico, maduran y migran hacia los OLS del receptor, dando inicio a una respuesta inmune alogénica. Esto permite la interacción de TCR del receptor con CMH I y II del donante, un reconocimiento denominado alorreconocimiento, o reconocimiento alogénico. La activación T se debe a la existencia de complementariedad estructural (encaje) entre el TCR y las moléculas de CMH alogénicas. 
Una vez activados los linfocitos T, proliferan y se diferencian en células T efectoras, que migran al órgano trasplantado, y lo infiltran. Los linfocitos TCD4 generan respuestas proinflamatorias, y los TCD8 desarrollan funciones citotóxicas. En conjunto, llevan a la destrucción tisular y pérdida de funcionalidad. Las terapias inmunosupresoras reducen las probabilidades de activación de los linfocitos por células dendríticas del donante.
No hay colaboración de linfocitos B2, ya que los linfocitos TCD4 no son activados por el procesamiento del antígeno, sino por la complementariedad estructural de la MHC alogénica. En el caso de que un linfocito activado por vía directa se diferencie a TFH, no podrá reconocer al aloantígeno presentado por linfocitos B.
VÍA INDIRECTA
	Mientras las células dendríticas del donante migran a los OLS, las células dendríticas del receptor pueden infiltrar el injerto. Esto se ve facilitado por la activación vascular. Las células dendríticas procesan, maduran, y presentan aloantígenos derivados del donante. 
	Las células dendríticas llegan a los OLS, presentando péptidos derivados de las proteínas del donante. Los aloantígenos presentados por CMH permite la formación de células T CD4 colaboradoras para la activación de linfocitos B. Además, se forman clones T efectores que generan una respuesta proinflamatoria que daña al órgano de manera continua. La estimulación crónica promueve el reclutamiento y activación de macrófagos, que comienzan a secretar factores tróficos para las células de la capa muscular de los vasos sanguíneos del órgano trasplantado, promoviendo su engrosamiento, y la oclusión del vaso.
	La vía indirecta es de mayor importancia en el rechazo crónico, ya que se requiere de un cierto tiempo para que los órganos trasplantados sean poblados por un número suficientemente alto de células dendríticas del receptor como para permitir que la reacción se desarrolle.
	Es la única vía a través de la cual se pueden activar linfocitos B, ya que a través de esta vía los linfocitos pueden reconocer ellos mismos el antígeno, por lo que es la única vía con respuesta humoral.
VÍA SEMI-DIRECTA
	Las células presentadoras de antígenos adquieren moléculas de CMH de clase I y II del donante a través del proceso de cross-dressing. En este proceso, el contacto célula a célula entre CPA del donante y el receptor puede permitir la transferencia de componentes de la membrana, incluyendo CMH intactos del donante a la célula presentadora de antígeno del receptor. Las células presentadoras de antígenos del donantepueden liberar exosomas, que contienen CMH, las cuales pueden fusionarse con la membrana plasmática de la célula presentadora de antígenos. La célula presentadora de antígenos del receptor, ahora quimérica, puede estimular células tanto por vía directa como indirecta.
Rechazo del órgano
	Las personas pueden estar sensibilizadas por transfusiones de sangre previas, embarazos múltiples, retrasplantes, y transfusiones de plaquetas. Las infecciones pre-trasplante marcan el repertorio de linfocitos T de memoria, que pueden activarse sin necesidad de grandes señales co-estimuladoras, por lo que la exposición a algunos organismos altera la respuesta del huésped a la exposición a antígenos no relacionados (inmunidad heteróloga). Este mecanismo se da por mimetismo molecular, ya que el TCR puede reconocer secuencias similares a las que son específicos; y por plasticidad del repertorio T, ya que el TCR puede moldear sus sitios de anclaje para interactuar con sitios de unión que no le son específicos.
El rechazo hiperagudo es un cuadro clínico grave que se produce durante la primera semana post-trasplante. Está mediado por anticuerpos preformados presentes en el receptor, dirigidos contra los antígenos del ABO o contra las moléculas CMH alogénicas del donante. Si el proceso se mantiene en el tiempo, se produce citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Se evita por ensayos “cross-match” previos al trasplante, que permiten la detección de anticuerpos alorreactivos preformados.
Los aloanticuerpos activan el complemento, y provocan la marginación y activación de neutrófilos, con el desarrollo de una respuesta inflamatoria y trombótica, que puede causar la oclusión del vaso.
La tipificación siempre se hace en trasplantes de riñón y para trasplantes de reemplazos simultáneos de riñón y páncreas.
	El rechazo agudo está mediado principalmente por células, con participación de anticuerpos. Ocurre cuando los anticuerpos donante-específicos se ponen en contacto con las células endoteliales. La formación de complejos inmunes activa la cascada del complemento, con la formación del CAM, que termina por desestabilizar osmóticamente a las células endoteliales, y produce edema y necrosis celular. Además, se activa la cascada de coagulación, con el depósito de fibrina y se produce trombosis.
Se reclutan células inflamatorias, y se produce glomerulitis y capilaritis. El infiltrado inflamatorio incluye linfocitos T citotóxicos, que liberan perforina y granzima B, y aumentan la expresión de FasL, promoviendo la muerte celular por apoptosis. Las células Th1 también contribuyen, produciendo citoquinas proinflamatorias como IL-1, IFN-gamma y TNF-alfa. Participan también los linfocitos T, células NK y macrófagos. Ocurren hasta 3 meses luego del trasplante. Se evita por uso de terapias inmunosupresoras.
	El rechazo crónico tiene componentes celulares y humorales. Ocurre luego de los 3 meses de trasplante. El rechazo agudo puede resultar en un rechazo crónico, ya que induce la formación de anticuerpos. Está relacionado con una inmunosupresión insuficiente, donde el anticuerpo alorreactivo contacta continuamente con el endotelio, por lo que este se edematiza, se acumulan desechos celulares y material proteico, y se forma una segunda membrana basal. Hay una activación crónica de macrófagos que liberan factores pro-fibróticos. La membrana basal peritubular adquiere diferentes láminas, que llevan a glomerulopatías y capilaropatías. Se acumulan células inflamatorias, y hay un engrosamiento de la capa íntima arterial. Los linfocitos TCD4 pueden colaborar y generar respuestas humorales.
Prevención del rechazo
	Antes de realizar el trasplante se valora la compatibilidad antigénica entre el receptor y el donante. Se realizan tres determinaciones: ABO/Rh (aunque a veces se pueden realizar trasplantes ABO incompatibles), HLA I y II, y cross-match. Además, se inmunosuprime al paciente. La prueba de cross match o prueba cruzada consiste en incubar el suero de un posible receptor con linfocitos del donante. En caso de tener una respuesta positiva, se interpreta como que existen anticuerpos específicos contra el donante, y se descarta la intervención.
	El cross match contra panel (PRA) detecta el porcentaje de reactividad del suero del paciente frente a un panel de células o antígenos, y el grado de sensibilización. Cuanto más elevado es el PRA, más antígenos del HLA son reconocidos por el suero, y más difícil será conseguir un donante compatible. Se utilizan técnicas de citotoxicidad dependiente de complemento, ELISA, citometría de flujo y Luminex.
	El cross match contra donante se realiza por citotoxicidad dependiente de complemento o por citometría de flujo. Se realiza una vez seleccionados el receptor y el donante, por su grado de compatibilidad HLA. Consiste en la incubación del suero del receptor con linfocitos del donante, en presencia de complemento. Si existe lisis celular, se interpreta como que el receptor está sensibilizado hacia el donante, con un riesgo elevado de presentar rechazo hiperagudo. Si se utiliza citometría de flujo, es más sensible y permite identificar anticuerpos IgG e IgM.
Para evaluar la pre-sensibilización, se puede realizar un cultivo mixto linfocitario, que permite determinar la compatibilidad entre un posible donante y receptor. La pre-sensibilización sólo se evalúa en casos de trasplante renal. Se ponen en contacto células mononucleares con sangre periférica de ambos individuos. Si las células del donante actúan como CPA, y las células del receptor responden proliferando, se produce estimulación vía CMH II y citotoxicidad vía CMH I. 
Una vez se procede con el trasplante, se inmunosuprime al receptor, necesario mientras el paciente posea el injerto. Para la inducción se utilizan dos tipos de drogas: depletantes, como drogas policlonales anti-T, que depletan de linfocitos; y no depletantes, como anticuerpos bloqueantes de CD25, que bloquean la acción de la IL-2. Para el mantenimiento de la inmunosupresión se utilizan corticoides, inhibidores de la calcineurina, inhibidores de mTOR, inhibidores de la síntesis de nucleótidos y bloqueantes de la coestimulación.
En pacientes sensibilizados se intenta la desensibilización a través de la remoción de anticuerpos por plasmaféresis, la inhibición de la producción de anticuerpos mediante anticuerpos monoclonales anti-CD20, la inhibición del complemento con anticuerpos anti-C5a, o realizando esplenectomías.
Los pacientes trasplantados son monitoreados periódicamente, y una modificación en los parámetros de función indican presencia de fenómenos de rechazo o infección. 
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
	El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) se utiliza como tratamiento para diversas patologías, como fallos medulares, inmunodeficiencias, algunos tumores sólidos y enfermedades malignas hematológicas. Las CPH expresan CD34, pero no expresan ni CD38 ni ninguno de los otros marcadores propios a los diferentes linajes. Representan el 1% de las células de la médula ósea, y pueden obtenerse de cordón umbilical, médula ósea, o sangre periférica (pacientes tratados con agentes que movilizan las CPH hacia la circulación).
	Los trasplantes autólogos utilizan CPH del propio paciente, obtenidas antes de administrar altas dosis de quimio/radioterapia. Los sinérgicos son realizados con hermanos gemelos univitelinos, y los alogénicos son realizados con personas distintas a gemelos univitelinos. En el último caso pueden ser donantes relacionados histoidénticos, que comparten ambos haplotipos HLA, donantes relacionados haploidénticos, que comparten un solo haplotipo, o donantes no relacionados, que pueden ser histo o haploidénticos, obtenidos de registros internacionales.
	El trasplante alogénico requiere un pre-acondicionamiento del receptor, que puede ser mieloablativo o no-mieloablativo (se asocian con tasas más altas de rechazo), basados en esquemas inmunosupresores.
	El engraftment del trasplante es el asentamiento de las células progenitoras hematopoyéticasen la médula ósea, y el comienzo del desarrollo de las progenies. Para los trasplantes alogénicos, se utiliza el estudio de quimerismo post TCPH, para determinar si las células circulantes son del paciente, del donante, o de ambos. Se analizan regiones polimórficas de ADN, a partir de una muestra del donante, una muestra pre-trasplante del paciente y la muestra de control de seguimiento post-trasplante.
	El éxito en el engraftment está marcado por la aparición de las distintas progenies, y depende de la edad del paciente, el tipo de trasplante, la fuente de CPH, el régimen de preacondicionamiento e inmunosupresión, entre otros.
	El rechazo del trasplante tiene una incidencia del 4-20% para trasplantes histoidénticos. Puede ocurrir por una falla primaria del injerto, donde no se detecta la presencia de neutrófilos circulantes (no hubo engraftment), o por una falla secundaria del injerto, donde hay un engraftment inicial, pero este pierde su función y se acompaña de citopenias severas. Solo puede resolverse mediante un re-trasplante.
RECUPERACIÓN DE LINFOCITOS T POST-TCPH
	La recuperación de linfocitos T luego de un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas ocurre a través de dos vías:
· Los primeros linfocitos T que se encuentran en circulación provienen de la vía timo independiente, dada por la proliferación de linfocitos T maduros del injerto y/o del receptor. El repertorio T es limitado, y se generan principalmente linfocitos TCD8 de memoria en respuesta a citoquinas homeostáticas (IL-7, IL-15, IL-2).
· Más tardíamente, puede ocurrir la vía timo dependiente, ocurre por timopoyesis, y se caracteriza por la aparición de linfocitos T vírgenes. Se genera un repertorio T más variado, con una recuperación inmune más eficiente, y una gran variedad del TCR. Si el timo no se recupera, esta vía no se da. Los pacientes que logren un buen engraftment, recuperan la timopoyesis y alcanzan quimerismo completo, por lo que eventualmente pueden suspender la terapia inmunosupresora.
	La enfermedad de Injerto contra huésped (EICH o GVHD) se produce por la presencia de células T maduras y células T de memoria del donante presentes en el injerto. Las células T alorreactivas del donante reconocen las moléculas HLA diferentes del receptor en los OLS, se activan, proliferan, y se diferencian a células T efectoras, que atacan a los órganos del receptor, principalmente a la piel, intestino, hígado y timo.
La presencia de linfocitos T maduros en el TCPH alogénico permite que estas células reconozcan aloantígenos en células leucémicas residuales, eliminándolas. Es el efecto del injerto contra leucemia, y es importante a fin de erradicar la leucemia en el paciente trasplantado. Los linfocitos T vírgenes que se generan luego de un trasplante por vía timo dependiente son tolerantes para los aloantígenos y no pueden mediar el efecto del injerto contra leucemia, por lo que se pueden infundir linfocitos del donante, capaces de reconocer a los aloantígenos presentes en las células tumorales y favorecen el engraftment.
Para prevenir la EICH, para los trasplantes no-relacionados, se deplecionan las células T in vitro o in vivo, aunque esto se asocia con menor engraftment y menor efecto de injerto contra leucemia. Para los trasplantes haploidénticos, se administra ciclofosfamida a fin de eliminar in vivo a las células autorreactivas que proliferan activamente.
Previo al engraftment, las infecciones más prevalentes son bacterianas, y una vez iniciada la recuperación se agrega el riesgo de infecciones virales y fúngicas durante 3 meses. En los pacientes alogénicos en donde se desarrolle EICH que deba ser tratada con altas dosis de esteroides, estos riesgos pueden sostenerse en el tiempo.
	
-Cuadros-
	
	INMUNODEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA
	
	Predominante de anticuerpos
	Combinadas
	
	Enfermedad de Bruton
	 Síndrome de Hiper IgM
	Inmunodeficiencia común variable
	 Inmunodeficiencia común severa
	 Defecto genético y Etiopatogenia
	Mutaciones en BTK, no permiten la señalización del Pro-BCR, bloqueando la diferenciación de linfocitos B a Pre-BCR. Afectación de la ontogenia B. No hay linfocitos B en sangre, ni inmunoglobulinas.
	Mutaciones en los genes CD40L (ligado al X), CD40 (autosómica), no se activan los linfocitos B. Ganglios linfáticos no palpables. Solo IgM circulante en altas concentraciones.
 
Mutaciones en AID (autosómica), no hay switch de isotipo ni hipermutación somática. Niveles bajos de IgG, IgA, e IgE y niveles muy altos de IgM de baja afinidad. Ganglios linfáticos palpables.
	Mutaciones en ICOS, una proteína relacionada a CD28 que se une a ICOS-L, no permiten la expansión clonal T, ni la activación B. No hay ganglios palpables. Hay IgM normal. Disminución de IgG y al menos otro isotipo.
 
Mutaciones en CD19 (une C3b), que integra el correceptor B, no permiten la potenciación B, con un mayor umbral de activación. Hay IgM normal. Disminución de IgG y al menos otro isotipo.
	Mutaciones en JAK3 y en la cadena gamma común, que forman partes de receptores de citoquinas, producen linfopenias T extremas.
 
Mutaciones del receptor de IL-21 afectan tanto linfocitos T y B y células NK.
 
Mutaciones en el receptor de IL-15 afectan células NK y células de memoria B.
 
Mutaciones en RAG1/2 afectan las ontogenias T y B.
 
Mutaciones en Artemis, la nucleasa que participa en la recombinación V-D-J, provoca ausencia de linfocitos T y B.
	 Edad de comienzo
	Entre 9 y 12 meses (antes se usan los anticuerpos de la madre).
	Entre 9 y 12 meses (antes se usan los anticuerpos de la madre).
	Entre los 20 y 30 años.
	Entre 9 y 12 meses (antes se usan los anticuerpos de la madre).
	Clínica
(Infecciones)
	Infecciones bacterianas a repetición (neumonía, sinusitis, meningitis), y diarreas virales. Síndromes malabsortivos y deshidratación. Ganglios linfáticos no palpables.
	Infecciones bacterianas y virales recurrentes.
	Hiperplasia del tejido linfático (más que nada bazo), mucho dolor abdominal. 20% de pacientes tienen otras enfermedades autoinmunes asociadas.
	Candidiasis oral recurrente, diarreas, detención del crecimiento e infecciones recurrentes.
	Otras
	Está ligada al cromosoma X.
Diagnóstico por citometría de flujo, inmunodifusión radial, hemograma.
Tratamiento con gammaglobulinas específicas.
	Diagnóstico por inmunodifusión radial, ELISA, proteinograma.
Tratamiento con gammaglobulinas.
	Diagnóstico por proteinograma, ELISA, inmunodifusión radial.
Tratamiento con gammaglobulinas.
	Tratamiento con gammaglobulinas y trasplante de médula ósea.
	 
	INMUNODEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA INNATA
	
	Deficiencias del complemento
	Fagocitos
	
	
	Enfermedad granulomatosa crónica
	LAD 1 y LAD 2
	Defecto genético y Etiopatogenia
	Deficiencias en los componentes de la vía clásica como C1, C2, C3, o C4, produce infecciones de cocos Gram positivos, por depósitos de inmunocomplejos.
Deficiencias en C5, C6, C7, C8 o C9 produce infecciones por Neisseria, Haemophilus influenzae B por incapacidad de formar el CAM.
Deficiencias en C1 inhibidor provocan angioedema hereditario, donde se activa el complemento, y produce mucha inflamación. Es una hipersensibilidad de tipo I.
	Mutaciones en componentes de la NADPH oxidasa (gp91, p22, p40 y p47, y p67). La afectación de gp91 y p22 es la más común, asociada a la porción de membrana de la enzima y está ligada al X. El resto son autosómicas recesivas, y están asociadas a la porción citosólica.
	LAD-1 y LAD-3: mutaciones de las ꞵ2 integrinas, que forman parte de LFA-1, Mac-1 y CR4, producen migración defectiva de neutrófilos a tejidos infectados. Deficiencia en la adherencia estable.
 
LAD-2: deficiencias en la fucosil transferasa, que interviene en la síntesis de Sialil Lewis X, a donde se unen las P y E-selectinas en el neutrófilo; producen defectos en el Rolling y migración temprana.
	 Edad de comienzo
	 
	 
	 
	 Clínica
(Infecciones)
	 Explicado en etiopatogenia.
	Infecciones bacterianas y micóticas recurrentes. Desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario.
	Neutrofilia en sangreperiférica. Infecciones bacterianas recurrentes.
Lesiones sin pus, necróticas.
	 Otros
	Diagnóstico por inmunodifusión radial y ELISA.
	Diagnóstico por reducción de NBT o por oxidación de DHR y citometría.
	Diagnóstico por citometría de flujo con anti CD18 (ꞵ2 integrinas).
 
-MARCADORES DOT PLOT-
	////////////////////////////////
	Expresan
	No expresan
	LT
	EN GENERAL
	CD2, CD3, CD4 o CD8, CD28
	CD56
	
	NAIVE
	CCR7
	 
	
	EFECTORES
	CD25, CXCR5 (TFh), CCR10
	CCR7
	
	T REG NATURALES
	CD25, FOXP3
	 
	
	T MEMORIA CENTRAL
	CCR7, CCR10
	 
	
	T MEMORIA EFECT
	CCR10
	CCR7
	LB
	EN GENERAL
	CD19, CD20, CD21, CD23, CD40, CD45, CD79 (Igα y β), CD81
	CD3, CD56
	
	NAIVE
	CCR7, CXCR5
	 
	
	MEMORIA
	CCR7, CD27
	 
	CÉLULAS NK
	CD56
	CD56, CD16, CCR7, CD57
	CD3, CD4, CD8, CD19
	
	CD16
	CD16, CD56, CXCR1, CD57
	CCR7, CD3, CD4, CD8, CD19
	CÉLULAS NKT
	CD2, CD3, CD56, CD45
	CD4, CD8, CD19
	MONOCITOS
	CD14, CD4, RC3a, RC5a, CXCR1
	CD3
	NEUTRÓFILOS
	CD18, CD15, CD45, RC3a, RC5a, CXCR1, PSLG-1, L-selectina, LFA1, Mac1
	CD3, CD4, CD8, CD19, CD56
	MACRÓFAGOS
	CD14, CD91, RC3a, RC5a
	 
	MASTOCITOS
	CD34, RC3a, RC5a, CXCR1
	 
	CD
	MIELOIDE
	CCR7, CD40, CD80, CD86, CD11c y CD11b, CD13, CD33
	CD123
	
	PLASMOCITOIDE
	CD4, CCR7, CD123
	CD11c
	
	FOLICULAR
	CXCR5
	 
	CPH
	CD34
	CD38