microbiologia (18)

Vista previa del material en texto

-04-
Enfermedades post-estreptocócicas
	Las enfermedades post-estreptocócicas se deben a una infección por Streptococcus pyogenes (grupo A), una bacteria Gram positiva, que en agar sangre produce beta hemólisis. Tiene una proteína M que tiene similitud estructural con la miosina cardíaca, la queratina y algunas proteínas de las válvulas cardíacas. Puede producir secuelas inmunológicas como glomerulonefritis, fiebre reumática, artritis reactiva, eritema nodoso, y desórdenes pediátricos autoinmunes neuropsiquiátricos asociados con infección estreptocócica (PANDAS).
GLOMERULONEFRITIS
	Normalmente la infección en la garganta y piel produce faringitis y pioderma, pero el 3% de las cepas (más frecuentemente con casos de faringitis) no tratadas puede producir glomerulonefritis aguda difusa, que cursa con edema facial, hematuria macroscópica, oliguria e hipertensión arterial (por el síndrome nefrótico), y cefaleas, náuseas y vómitos y convulsiones (por la hipertensión endocraneana). El 1% de los pacientes sufre una progresión hacia glomerulonefritis crónica, acompañada de signos de nefritis activa.
	Las cepas nefritogénicas producen daño renal, lo que desencadena hematuria y proteinuria, además de reducir el filtrado glomerular y producir una insuficiencia renal. Se disminuye la reabsorción de sodio, por lo que se ponen en marcha mecanismos que aumentan la retención de agua y sodio, aumentando el volumen de líquido extracelular (congestión vascular). Esto puede llevar a edema e hipertensión.
	Macroscópicamente, se ve un riñón pálido, con superficie lisa y hemorragia puntiforme. Microscópicamente se ve hipercelularidad glomerular, y al ME se ven depósitos densos situados en el lado externo de la membrana basal, causado por depósitos de inmunocomplejos de IgG, C3, neutrófilos, proliferación de células endoteliales y mesangiales.
	En sangre, hay disminución de componentes del complemento, excepto C4, ya que el consumo de componentes corresponde al de la vía alterna de activación del complemento.
	El diagnóstico se realiza mediante antecedentes de infección previa, presencia de síndrome nefrítico con disminución del complemento en suero. Deben descartarse otras enfermedades, y si el cuadro no es claro se realiza biopsia. El tratamiento es con antibióticos para la infección, el síndrome nefrítico se trata con diálisis si lo requiere, y la hipertensión con diuréticos, betabloqueantes o bloqueantes cálcicos.
FIEBRE REUMÁTICA
La fiebre reumática es la respuesta autoinmune a infecciones en la garganta por S. pyogenes. Tiene cuatro estadíos:
1. Primer episodio de fiebre reumática aguda (75% poliartritis, 50% carditis, 10% nódulos subcutáneos, 2% corea y/o eritema marginal);
2. Episodios recurrentes de fiebre reumática aguda (2 manifestaciones mayores o 1 mayor y 2 menores + evidencia de antecedentes de infección);
3. Cardiopatía reumática;
4. Cardiopatía reumática severa con lesión mitral y aórtica.
	La repetición de infecciones faríngeas por S. pyogenes aumenta la susceptibilidad de desarrollar fiebre reumática. La infección con una cepa reumatogénica puede desencadenar un primer episodio de fiebre reumática aguda, especialmente si ya se desarrolló una respuesta inmune por infecciones repetidas. Nuevos episodios de fiebre reumática aguda llevan a inflamación valvular, y a la cardiopatía reumática.
	Los epítopes del estreptococo A tienen mimetismo con tejidos del huésped, lo que lleva a una respuesta autoinmune mediada por linfocitos T y anticuerpos. 
	En la fase aguda, el paciente presenta pancarditis, poliartritis migratoria, nódulos subcutáneos, eritema marginado y Corea de Sydenham. También puede haber manifestaciones como roce pericárdico, arritmia, taquicardia, y miocarditis.
	En la fase crónica se presenta con soplos, hipertrofia, dilatación e insuficiencia cardíaca. Las complicaciones incluyen arritmias, tromboembolias y endocarditis infecciosa.
	Para el diagnóstico, se utilizan los Criterios de Jones: los criterios mayores son carditis, poliartritis en grandes articulaciones, Corea de Sydenham, eritema marginado, y nódulos subcutáneos; y los criterios menores son fiebre, artralgias, eritrosedimentación elevada, proteína C reactiva e intervalo PR prolongado. Los métodos indirectos evalúan la infección previa.
	Se pueden observar células de Anitschkow (o Anichkov), macrófagos dentro de granulomas, que tienen un núcleo ovoide, y cromatina condensada hacia el centro del núcleo, en un patrón ondulado. Algunas pueden fusionarse y formar células multinucleadas gigantes. También se pueden observar células de Aschoff, derivados de miocardiocitos, que tienen un citoplasma más basófilo, y pueden contener hasta 4 núcleos, rodeando centros de necrosis.
Patologías autoinmunes
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
	El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta principalmente la piel, articulaciones, riñones y membranas serosas. Es más frecuente en personas del sexo femenino (9:1). Se caracteriza por lesiones eritematosos en la piel, serositis, exantema con fotosensibilidad, anticuerpos ANA, artralgias o artritis, y anemia, entre otras manifestaciones.
	La etiología es multifactorial, con factores genéticos como mutaciones en Scl-3, HLA-A1, B8, DR2 y DR3; epigenéticos, de genes relacionados con la apoptosis; ambientales, como la luz UV, infección por EBV y algunos fármacos; hormonales como estrógenos; e inmunes como la falla de la autotolerancia.
	En el LES, hay un aumento de la apoptosis, pero con una disminución del aclaramiento de material apoptótico, por lo que los cuerpos apoptóticos dejan fragmentos de material nucleico, que son reconocidos como autoantígenos e inducen una respuesta humoral por parte de linfocitos B autorreactivos. Los autoanticuerpos forman inmunocomplejos que activan al complemento, se depositan, y producen lesiones en los tejidos. 
Además, los inmunocomplejos estimulan la producción de IFN-alfa por parte de las células dendríticas plasmocitoides, lo que favorece el desarrollo de autoinmunidad por los linfocitos B y T.
Se producen lesiones a nivel de los vasos sanguíneos (vasculitis aguda necrosante, depósitos fibrinoides y fibrosis), de la piel (exantema malar, urticaria, ampollas, úlceras), articulaciones (sinovitis no erosiva), cavidades serosas (inflamación aguda que puede presentar exudado fibrinoide, y tejido fibrinoso que puede obliterar la cavidad), corazón (lesiones en cualquier capa, más frecuentemente en el pericardio), y riñones (nefritis lúpica), médula ósea (anemia, leucopenia).
La endocarditis por lupus o endocarditis de Libman-Sacks se presenta como lesiones en forma de vegetaciones pequeñas (1 a 4 mm de diámetro), aisladas o múltiples, estériles, de color rosado, y con aspecto verrugoso. Se localizan bajo la superficie de las válvulas auriculoventriculares, en el endocardio valvular, en las cuerdas o en el endocardio mural de aurículas y ventrículos.
La nefritis lúpica tiene 6 clases:
1. Clase I: Nefritis lúpica mesangial mínima, con presencia de algunos depósitos inmunes. Hay proteinuria asintomática y hematuria.
2. Clase II: Nefritis lúpica mesangial proliferativa. Al MO se ve hipercelularidad mesangial. Al ME los pies de los podocitos están borrados, y se ven depósitos inmunes mesangiales con IF. Hay proteinuria asintomática y hematuria.
3. Clase III: Nefritis lúpica focal. Al MO se ve proliferación endo y extracapilar. Hay depósitos subendoteliales de inmunocomplejos, con formación de lesiones activas y crónicas. Hay proteinuria, hematuria y puede haber un síndrome nefrótico.
4. Clase IV: Nefritis lúpica difusa. Al MO se ve proliferación endo y extracapilar. Hay depósitos inmunes en todo el riñón. Hay proteinuria, hematuria, puede haber síndrome nefrótico con insuficiencia renal aguda o subaguda. Es la más común. Más del 50% de los glomérulos están comprometidos. Se ven estructuras en asa de alambre, engrosamientos de la membrana basal glomerular por depósito de inmunocomplejos subendoteliales (CUIDADO, la cátedra diferencia subEPIteliales de subENDOteliales),característica de la glomerulonefritis proliferativa difusa. Existen también semilunas celulares que llenan el espacio de Bowman.
5. Clase V: Nefritis lúpica membranosa. Hay presencia de depósitos subepiteliales. Hay proteinuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal infrecuente. Se ve un engrosamiento difuso de las paredes de los capilares glomerulares por el depósito subepitelial de complejos inmunes. Es similar a la nefropatía membranosa idiopática.
6. Clase VI: Nefritis lúpica esclerosa. Al MO hay >90% de glomérulos esclerosados. Hay insuficiencia renal crónica.
[footnoteRef:0] [0: Imágenes: Clases I a V, en orden.] 
	El criterio de entrada es la presencia de un título de anticuerpos antinucleares (ANA) >1:80 en células HEp-2 o test equivalente.Si es negativo no se excluye el diagnóstico. Si es positivo, debe aparecer 1 criterio en al menos 1 ocasión: Fiebre, leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, delirio, psicosis, convulsiones, alopecia no cicatrizal, úlceras orales, lupus cutáneo agudo, lupus discoide o subagudo, derrame pleural o pericárdico, pericarditis aguda, artritis o artralgias, proteinuria, biopsia renal con nefritis lúpica, disminución de C3 o C4.
ARTRITIS REUMATOIDE
	La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica y degenerativa que se caracteriza por inflamación en la membrana sinovial de las articulaciones, y puede afectar piel, vasos sanguíneos, corazón, pulmones y músculos. Es de 3 a 5 veces más frecuente en personas de sexo femenino que en el sexo masculino.
	Se presenta con pannus, una masa de células inflamatorias y fibroblastos que puede crecer a nivel sinovial, e incluso a nivel de la córnea. Puede producir nódulos subcutáneos, quistes de Baker (acumulaciones de líquido sinovial en la parte posterior de la rodilla), y desviación cubital de las articulaciones metacarpofalángicas.
	Se postula que la exposición a un antígeno artritógeno en un individuo con predisposición genética produce alteraciones en la autotolerancia, y una reacción inflamatoria crónica. La respuesta al antígeno produce artritis aguda. El cuadro evoluciona de manera que los inmunocomplejos y las metaloproteasas destruyen el cartílago articular, de manera que la membrana sinovial edematosa, hiperplásica y adherente se adhiere y crece sobre la superficie articular, generando un paño que estimula la resorción del hueso adyacente. Finalmente, puede destruir el cartílago y erosionar el hueso de forma prolongada e irreversible.
	Histológicamente se detecta infiltración inflamatoria perivascular, formado principalmente por linfocitos TFH, linfocitos B, células plasmáticas, células dendríticas y macrófagos, aumento de la vascularización con depósitos de hemosiderina superficiales y agregados de fibrina.
	
	Clínicamente se manifiesta con malestar general acompañado de dolor osteomuscular, y después de varias semanas o meses comienza la afectación articular. La inflamación de la membrana sinovial produce dolor e hinchazón, y sensación de rigidez luego de la inactividad. Se afecta primero las manos y los pies, seguidos de las muñecas, codos y rodillas. El resultado final son articulaciones deformadas sin estabilidad, y con un arco de movilidad mínimo o nulo.
	Los criterios de diagnóstico son al menos una articulación con sinovitis que no se explique por otra enfermedad y más de seis criterios menores.
SÍNDROME DE SJÖGREN
	El síndrome de Sjörgen es una enfermedad autoinmune sistémica crónica que se caracteriza por infiltrado linfocitario en glándulas exocrinas, principalmente glándulas lacrimales y salivales, con disminución de su función. Se clasifica como primario cuando no se asocia a otras enfermedades autoinmunes, o secundario cuando se asocia a artritis reumatoidea, lupus, Reynaud’s, esclerodermia y vasculitis.
	Se asocia a mutaciones en HLA. El desencadenante de la patología puede ser una infección viral en las glándulas, que provoca muerte celular y liberación de autoantígenos. En individuos con susceptibilidad genética, los linfocitos T y B responden, desencadenando inflamación crónica con infiltrado linfocitario y fibrosis.
	Histológicamente se ve un infiltrado linfocítico periductal y perivascular, y en glándulas mayores se pueden ver folículos linfáticos con centros germinales. Las células que revisten los conductos pueden mostrar hiperplasia, pero en general hay atrofia, fibrosis e hialinización de los acinos en las etapas avanzadas, en las que hay reemplazo del parénquima por tejido graso. En el ojo, la ausencia de lágrima deseca el epitelio corneal produciendo inflamación, erosión y ulceración. La mucosa oral también puede fisurarse y ulcerarse. 
	
	Los principales síntomas son xeroftalmía y xerostomía, así como también sequedad de la piel, mucosa nasal y vaginal. Además, puede haber manifestaciones extraglandulares viscerales.
Los criterios de clasificación diagnóstica de la enfermedad más utilizados en la actualidad son los criterios del grupo de consenso europeo, que determinó que para que un paciente sea diagnosticado con SS debe cumplir con 4 de 6 de los siguientes criterios: 1) síntomas oculares: sensación de ojo seco por más de 3 meses; 2) síntomas orales: sensación de boca seca, hinchazón de glándula parótidas y/o dificultad para tragar; 3) signos oculares: test de Schirmer y rosa de bengala positivos; 4) hallazgos histológicos en biopsia de glándula salivar menor: presencia de más de un foco de células mononucleares por 4 mm2 de tejido glandular; 5) compromiso objetivo de glándulas salivales: sialografía parotídea o sialometría sin estimulación menor a 10 mm en 15 min y; 6) positividad de autoanticuerpos: Ro, La, ANA, o FR
ESCLEROSIS SISTÉMICA
	La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por inflamación, lesión generalizada de vasos sanguíneos pequeños, y finalmente fibrosis intersticial y perivascular progresiva en piel y múltiples órganos. Se presenta con palidez en los extremos de los dedos ante el frío, disfagia, e inadecuada curación de las heridas.
	La activación del sistema inmune innato conduce a la liberación de citoquinas que inducen la diferenciación de los fibroblastos residentes a miofibroblastos. Se desconoce la causa de la lesión vascular, pero se cree que está relacionada con la inflamación crónica, y con el aumento de la activación plaquetaria. Hay edema e infiltrados perivasculares, además de tumefacción y degeneración de las fibras colágenas, que se vuelven eosinófilas. Hay engrosamiento de la lámina basal, lesión de las células endoteliales y oclusión parcial de los vasos. Pueden aparecer calcificaciones subcutáneas focales.
	Se ve proliferación de la capa íntima de las arterias digitales, con frecuente dilatación y aumento de la permeabilidad, o destrucción capilar. La atrofia esclerótica difusa de la piel comienza en los dedos de las manos y en las regiones distales de las extremidades superiores y se extiende hasta afectar a brazos, hombros, cuello y cara. En fases avanzadas los dedos de la mano tienen un aspecto afilado, con limitación del movimiento articular.
	La esclerosis sistémica difusa tiene afectación cutánea generalizada de progresión rápida, y una afectación visceral temprana. La esclerosis sistémica limitada, la afectación se limita a dedos de las manos, antebrazos y cara, y la afectación visceral es tardía, por lo que es más benigna. 
	La esclerodermia es una patología que se caracteriza por el endurecimiento y estiramiento crónicos de la piel y los tejidos conectivos. Se presenta con lesiones cutáneas con adelgazamiento de la epidermis, pérdida de las crestas interpapilares, fibrosis dérmica y engrosamiento hialino de las paredes de las arteriolas y capilares.
	El anticuerpo anti-SCL-70 está asociado a mal pronóstico de la esclerosis sistémica. Los pacientes con estos anticuerpos presentan manifestaciones tempranas de crisis renal, enfermedad pulmonar intersticial, acroosteolisis y complicaciones intestinales. Son anticuerpos dirigidos contra la topoisomerasa I. Los anticuerpos anti-centrómero seencuentran en un 20-30% de los pacientes con esclerosis sistémica, y en altos porcentajes de pacientes con esclerodermia limitada (CREST).
TIROIDITIS DE HASHIMOTO
	La tiroiditis de Hashimoto es el trastorno autoinmune más frecuente de la tiroides. Se caracteriza por un fracaso gradual de la glándula tiroides por su destrucción autoinmune. Mutaciones el CTLA4 alteran la autotolerancia de los autoantígenos tiroideos, por lo que se generan autoanticuerpos contra la tiroglobulina y contra la peroxidasa tiroidea, que además llevan a la apoptosis de los timocitos mediante CCDA. Es más frecuente en mujeres.
	Microscópicamente se ve un infiltrado mononuclear extenso en el parénquima, y centros germinales bastante desarrollados, con folículos tiroideos atrofiados y tapizados por células epiteliales con citoplasma granular eosinófilo, con citoplasma abundante, que no sintetizan colágeno ni reemplazan al parénquima normal (células de Hürthle). Es una respuesta metaplásica del epitelio cúbico normal. 
	El epitelio folicular presenta extensos sectores con cambios metaplásicos, en los cuales las células presentan un citoplasma amplio, eosinófilo y granular, y núcleos con cromatina laxa y nucléolo pequeño. Los folículos son atróficos y en algunas áreas se observa distorsión histoarquitectural de los mismos con colapso de la luz. En el intersticio se observa marcado infiltrado inflamatorio con abundantes linfocitos y plasmocitos, con sectores con folículos linfoides secundarios.
	En muestras de biopsia con aguja fina la presencia de células de Hürthle y de una población linfocítica heterogénea es característica de la tiroiditis de Hashimoto
	Al principio la glándula tiroides aumenta de tamaño, y aparece hipotiroidismo gradual. Puede haber un hipertiroidismo inicial transitorio por la rotura de folículos y la liberación de las hormonas.
ENFERMEDAD DE GRAVES
	La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo endógeno. Se caracteriza por hiperfunción de la tiroides con aumento de tamaño difuso, oftalmopatía y dermopatía infiltrativa. Hay alteración de la autotolerancia de los autoantígenos tiroideos, por lo que se producen autoanticuerpos contra el receptor de TSH que estimulan su función.
	La glándula tiene un aumento de tamaño simétrico. A nivel histológico las células epiteliales foliculares son altas, y forman papilas pequeñas que se proyectan en la luz folicular, invadiendo el coloide. Hay infiltrado linfoplasmocitario con predominio de linfocitos T y numerosos centros germinales. 
DERMATOMIOSITIS
	La dermatomiositis es una miopatía inflamatoria con trastorno inflamatorio de la piel y el músculo esquelético. Se caracteriza por exantema cutáneo que puede acompañar o preceder a alteraciones musculares. Hay depósitos de anticuerpos y complemento en los pequeños vasos sanguíneos, que se asocian con focos de necrosis en miocitos. Hay debilidad muscular, mialgias, y afecta primero los músculos proximales. Puede producir disfagia.
	El exantema tiene coloración lila en los párpados superiores, asociado con edema periorbitario. Se acompaña de eritemas escamosos sobre los nudillos, codos y rodillas. En la histología se ven infiltrados inflamatorios localizados, alrededor de los pequeños vasos sanguíneos. Hay reducción de los capilares intramusculares, y se pueden observar fibras musculares necróticas.
	En algunos casos puede ser considerada una enfermedad paraneoplásica.
POLIMIOSITIS
	La polimiositis es una miopatía inflamatoria caracterizada por afectación muscular proximal simétrica. La lesión en los miocitos es mediada por linfocitos T citotóxicos y macrófagos. Las fibras necróticas están dispersas por todo el fascículo, sin atrofia perifascicular (característica de dermatomiositis). No hay lesión vascular ni cutánea.
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
	La EMTC se caracteriza por la aparición del fenómeno de Raynaud, edema de las manos, sinovitis, acroesclerosis y miositis. Pueden aparecer también erosiones dolorosas en las puntas de los dedos (esclerodactilia). En la histología se ve proliferación generalizada de la capa íntima de las arterias de pequeño calibre. 
ESPONDILOARTRITIS ANQUILOSANTE
	La EA es una sinovitis crónica de origen autoinmune. Se caracteriza por el desarrollo óseo en las articulaciones de la columna vertebral, por destrucción del cartílago articular, lo que da lugar a la anquilosis (falta de movilidad). Tiene mayor prevalencia en extremidades inferiores.
ENFERMEDAD DE GOODPASTURE
	Es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes contra el dominio no colaginoso del colágeno IV. Estos inician una destrucción inflamatoria de la membrana basal de los glomérulos renales y alvéolos pulmonares, dando lugar a glomerulonefritis y neumonitis intersticial hemorrágica necrotizante. Se desconoce su etiología, pero puede estar involucrado el mimetismo molecular.
	A nivel renal se ve glomerulonefritis focal proliferativa o progresiva, y a nivel pulmonar se ve: macroscópicamente, un pulmón pesado con áreas pardo-rojizas; y microscópicamente, necrosis alveolar, hemorragias intraalveolares, engrosamiento de los septos, e hipertrofia de neumocitos. Hay depósitos de complejos inmunes en las paredes. Predomina en personas de sexo masculino, y se presentan con hemoptisis, alteraciones pulmoanres focales en las radiografías, glomerulonefritis e insufiencia renal. La principal causa de muerte es la uremia.
ENFERMEDAD DE WEGENER
	Es una vasculitis necrotizante que se caracteriza por tres puntos: granulomas necrotizantes en el tracto respiratorio, vasculitis necrotizante granulomatosa que afecta los vasos de vías aéreas, y glomerulonefritis necrotizante focal. Representa una forma de hipersensibilidad, y debe tratarse o es mortal.
	Cursa con sinusitis inflamatoria con granulomas, aparecen lesiones ulceradas en nariz, paladar y faringe, y a nivel renal, se observa necrosis focal que forma semilunas en los glomérulos. Hay mayor afectación en pacientes del sexo masculino y en mayores de 50 años. El paciente presenta neumonitis, infiltrados nodulares cavitarios bilaterales, sinusitis crónica, y enfermedad renal.
-05-
Enfermedad de Chagas-Mazza
	La enfermedad de Chagas es una parasitosis producida por un protozoo unicelular flagelado, Trypanosoma cruzi. Se considera una enfermedad zoonótica endémica, con una gran vinculación a déficits socio-económico-culturales. Es curable si se trata en sus etapas iniciales con Benznidazol y nifurtimox. 
	Se transmite a partir de un insecto hematófago nocturno, la vinchuca (Triatoma infestans). El parásito puede encontrarse como tripomastigote sanguíneo (infectivo, transmisión vertical), como tripomastigote metacíclico (transmisión vectorial), como epimastigote (multiplicación), o como amastigote (multiplicación, infección en trasplantes).
	Los tripomastigotes metacíclicos penetran en las células en el sitio de la mordedura, y se transforman en amastigotes, que se multiplican en los tejidos. Luego, se convierten en tripomastigotes, y viajan por sangre. La patogenia comienza por la adhesión a los componentes de la matriz extracelular (laminina), y la degradación del colágeno por hidroxilasas. La adhesión a la célula blanco aumenta el Ca2+ citosólico, facilitando el ingreso.
	La fase aguda de la infección puede durar de 2-4 meses, y está caracterizada por una elevada parasitemia. La aparición de parásitos en sangre ocurre después de 7 a 14 días post-infección. La clínica es variable según el estado inmune, la edad, la presencia de comorbilidades y la vía de transmisión. La mayoría son asintomáticas, pero el 5% tiene manifestaciones específicas como chagoma de inoculación (nódulo eritematoso transitorio, poco doloroso, con adenopatías satélites), Signo de Romaña o Complejo oftalmoganglionar (Edema bipalpebral unilateral, elástico e indoloro, eritema rosado, rojizo o violáceo, adenopatía satélite, conjuntivitis y dacrioadenitis), miocarditis (taquicardia, insuficiencia cardíaca, cardiomegalia), meningoencefalitis, síndrome febrilprolongado, hepatoesplenomegalia, adenomegalias, astenia, adinamia, irritabilidad y edemas.
El diagnóstico es directo, por gota fresca, micrométodo con capilares (microhematocrito), micrométodo con microtubo, Strout, y seroconversión. Se ven miocardiocitos con destrucción y cambios inflamatorios. Aparecen cuerpos esferoidales basófilos dentro de las células, representando a los amastigotes (GIEMSA).
La fase crónica no tiene parasitemia detectable por métodos directos, por lo que se diagnostica con anticuerpos por ELISA o IFI. El 70% de los pacientes son asintomáticos, y el 30% desarrolla complicaciones, como lesión de corazón y vísceras huecas (esófago, colon). 
Los síntomas de la lesión cardíaca son disnea, mareos, síncope, palpitaciones, edemas, dolor precordial, arritmias (más frecuentemente bloqueo de la rama derecha, que lleva a fibrilación ventricular e insuficiencia cardíaca). Los síntomas digestivos son epigastralgia, disfagia, regurgitación, ardor retroesternal, constipación persistente y prolongada.
La miocardiopatía chagásica se produce por una infección crónica con baja parasitemia, que produce inflamación dentro del miocito. Se produce una alteración de la microvasculatura que puede llevar a isquemia de miocardio; y una respuesta inmune cruzada (los anticuerpos atacan células propias). Todo esto produce daño de miocardio y fibrosis, con remodelación de las 4 cámaras (miocardiopatía dilatada), exacerbado por un daño del tejido nervioso. Hay interrupción de las fibras de los fascículos por el exudado inflamatorio y la fibrosis, lo que lleva a la fijación de las fibras y los fascículos entre sí, y a los septos conjuntivos interfasciculares. La alteración de la contractilidad puede producir muerte súbita, arritmias, dilatación progresiva e insuficiencia cardíaca. Se ve un gran infiltrado inflamatorio con predominio mononuclear y fibrosis difusa.
Hay un gran infiltrado inflamatorio mixto con predominio mononuclear, con daño miocítico multifocal, focos de necrosis miocárdica aislada y fibrosis difusa.
También puede producir mega vísceras, por una denervación neuro-degenerativa periférica (plexos mientéricos de Auerbach).
El Chagas congénito es la forma más frecuente de generación de nuevos casos. Se transmite de forma vertical transplacentaria, a través de las vellosidades coriónicas. Se puede detectar por métodos directos en el recién nacido. La mayoría son asintomáticos, pero un 10% puede cursar con hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, prematurez, bajo peso, anemia, taquicardia persistente, hepatitis neonatal, miocarditis, meningoencefalitis, exantemas, fiebre, sepsis, mega esófago y vejiga, calcificaciones cerebrales, neumonitis.
Lepra
	La lepra es una enfermedad crónica que afecta principalmente la piel, mucosas y nervios periféricos, producida por Mycobacterium leprae o bacilo de Hansen. Es un bacilo ácido alcohol resistente, intracelular obligado. Se multiplica principalmente en el interior de los macrófagos de la piel, nervios periféricos y sistema retículo endotelial. Tiene un tiempo de incubación de meses a 5 o más años, y su proliferación es más rápida en las zonas frías del organismo.
	El único reservorio es humano, y para el contagio, una persona sana debe tener contacto con un paciente bacilífero (que elimina bacilos a través de secreciones nasales), debe existir algún grado de inmunocompromiso, y debe haber contacto estrecho por períodos prolongados.
	Los pacientes pueden presentar lesiones de los nervios periféricos (pérdida de sensibilidad y fuerza), máculas hipocrómicas, eritematosas o amarronadas en la piel con pérdida de la sensibilidad, entumecimiento u hormigueo, y debilidad de las manos o los pies; dolor o hipersensibilidad de los nervios; inflamación o presencia de nódulos en la superficie corporal; y heridas indoloras.
	La lepra paucibacilar (tuberculoide) se define como pacientes con 5 o menos lesiones cutáneas y baciloscopia negativa. La lepra multibacilar (lepromatosa) se define como pacientes con 6 o más lesiones cutáneas o baciloscopia positiva.
	Según la clasificación de Ridley y Jöpling la lepra se divide en un espectro que va desde tuberculoide, hasta lepromatosa, según la respuesta inmune del individuo.
	La lepra tuberculoide consiste en una buena respuesta inmune, con baciloscopia negativa. La respuesta inmune produce mayores lesiones cutáneas (placas sobreelevadas, eritematosas, con bordes definidos y continuos, anestésicas), sin compromiso de órganos internos, pero con alteración del sistema nervioso periférico unilateral. Hay engrosamiento del nervio con alteración de la termoalgesia en el territorio.
	La lepra lepromatosa está dada por una mala respuesta inmune, con baciloscopia positiva. Compromete la piel, nervios y órganos internos, con múltiples complicaciones. Las lesiones cutáneas son generalizadas, simétricas, y bilateralmente distribuidas: son máculas de color hoja seca, de límites difusos y numerosos que pueden afectar a la piel uniformemente.
	Si no se trata, aparecen tubérculos o lepromas: lesiones sobreelevadas de tamaño variable, que pueden formar placas en cualquier parte del tegumento; y facies leoninas, por infiltración dérmica en la cara, con acentuación de los pliegues cutáneos, caída de la pirámide nasal y de las pestañas, alopecia en las cejas e infiltración de los lóbulos de las orejas.
	La baciloscopia es el examen directo de una muestra de material extraído de la mucosa nasal o piel, coloreado mediante Ziehl-Neelsen o Kinyoun. La prueba de lepromina o de mitsuda consiste en inocular intradérmicamente un extracto crudo semi-estandarizado de bacilos procedentes de nódulos lepromatosos. Se mide la respuesta luego de 48 horas, y se utiliza para demostrar la capacidad de la respuesta inmune celular del huésped, lo que indica el pronóstico.
	Para el tratamiento la OMS propone esquemas multidroga a base de diaminodifenilsulfona (DDS), rifampicina y clofazimina.
Tuberculosis
	La tuberculosis es una enfermedad causada principalmente por Mycobacterium tuberculosis, un bacilo ácido alcohol resistente. Se disemina por microgotas respiratorias, y la transmisión ocurre a través de pacientes bacilíferos que cursan la enfermedad.
	La bacteria puede escapar de los macrófagos gracias a que poseen el factor cuerda, lipoarabinomanano, activadores del complemento, y proteínas de shock térmico.
	El 95% de las infecciones son controladas y no desarrollan enfermedad, gracias a una respuesta inmune mediada por células T que induce hipersensibilidad de tipo IV.
	La primoinfección produce lesiones pulmonares que suelen ser subpleurales y de campo medio. Los bacilos se implantan en los espacios aéreos cercanos a la pleura, formando complejos de Gohn-Kus (lesiones en el parénquima y afectación de los ganglios linfáticos del hilio), que puede curarse y sufrir fibrosis y calcificación. También puede diseminarse por contigüidad, por vía canalicular, linfática o hematógena, que da lugar a la tuberculosis primaria, con neumonía o bronconeumonía, y un patrón de lesiones de tuberculosis miliar.
En la bronconeumonía tuberculosa la vía de diseminación es canalicular. Las lesiones son extensas, a predominio exudativo, con signos y síntomas agudos. Si la diseminación es por contigüidad, produce neumonía.
	En la mayoría de los casos, el complejo de Gohn cursa con una fibrosis progresiva que puede concluir en una calcificación, que es detectable radiológicamente.[footnoteRef:1] [1: Imágenes, en órden: Primoinfección, diseminación pulmonar, bronconeumonía tuberculosa, diseminación linfática.] 
	Las lesiones de la tuberculosis primarias suelen presentar fibrosis, y con poca frecuencia pueden cavitarse. Tienen un predominio exudativo, con signos y síntomas clínicos agudos. La bacteria puede diseminarse por vía pulmonar (contigüidad, neumonía; canalicular, bronconeumonía) linfática o hematógena.
	Las zonas implicadas en la lesión tienen una reacción inflamatoria granulomatosa que da origen a tubérculos caseosos y no caseosos. En el proceso exudativo, aumenta elacumulo de fibrina y polimorfonucleares, que van siendo sustituidos por monocitos, y aparecen células epitelioides que pueden dar origen a células gigantes de Langhans. Esto conforma el granuloma tuberculoso.
	La diseminación linfática del bacilo produce linfadenitis caseosa tuberculosa con predominio exudativo. La vía de diseminación hemática produce lesiones extensas y diseminadas en diferentes órganos, de predominio exudativo, con clínica aguda y signos y síntomas según la afectación orgánica.
	La diseminación por vía hematógena puede dar lugar a una tuberculosis miliar, con afectación del pulmón y de múltiples órganos (ganglios, pleura, SNC, sistema osteoarticular, etc.), y con mal pronóstico.
La lesión exudativa puede curarse por resolución o evolucionar hacia la forma productiva, que incluye un granuloma con una zona necrótica central, una zona media de células epitelioides, y una zona periférica con linfocitos, fibroblastos y monocitos. La necrosis caseosa cura por fibrosis.
	Una reinfección por vía exógena o vía endógena da lugar a una tuberculosis secundaria, de lesiones productivas. La tuberculosis secundaria puede progresar en el pulmón para dar lugar a una tuberculosis fibrocaseosa; o puede progresar por vía hematógena y producir tuberculosis miliar, con un proceso productivo en los pulmones, con múltiples lesiones cavitarias en el pulmón y otros órganos; ambos casos con un mal pronóstico, generalmente a nivel del ápice. La lesión ganglionar es escasa, ya que no hay diseminación linfática.
	La TBC primaria es de curso agudo, mientras que la TBC secundaria es de curso crónico. La primaria está ubicada a nivel subpleural y principalmente en el campo medio de los lóbulos, mientras que la secundaria es a nivel apical. En la primaria hay una gran lesión ganglionar mientras que en la secundaria no es tan común. En la primaria hay fibrosis y en la secundaria hay fibrosis con cavitación. El patrón morfológico de la primaria es de tipo exudativo, mientras que la secundaria de tipo productivo, con predominio de granulomas. 
	La enfermedad de Pott es la tuberculosis vertebral, que suele extenderse a tejidos blandos adyacentes. También es conocida como espondilitis tuberculosa.
Sarcoidosis
	La sarcoidosis es una enfermedad caracterizada por el crecimiento de granulomas de células epitelioides (semejantes a los queratinocitos epidérmicos), que pueden presentar células gigantes multinucleadas de tipo Langhans o de tipo cuerpo extraño, sin necrosis central. Cuando la enfermedad tiene años de evolución los granulomas suelen estar delimitados por una banda fibrosa o pueden ser reemplazadas por cicatrices fibrosas. Se desconoce la etiopatogenia.
	Afecta principalmente a los ojos, pulmones, hígado, bazo, ganglios linfáticos y la piel, pero puede comprometer a cualquier tejido. Como hallazgos propios de los granulomas de la sarcoidosis, pueden encontrarse: cuerpos asteroides (formas estrelladas en las células gigantes multinucleadas) y cuerpos de Schaumann (imágenes nodulares laminares de calcio y proteínas). En la periferia de la periferia de los granulomas se ubican los linfocitos y algunos macrófagos.
	En la fase aguda puede presentar el síndrome de Löfgren, caracterizado por uveítis, eritema nodos, adenopatías hiliares bilaterales, artritis periférica aguda o poliartralgias, y fiebre. 
Sífilis
	La sífilis es una enfermedad ocasionada por Treponema pallidum. Se transmite por vía sexual, vertical, o por contacto directo. Es una infección sistémica de evolución crónica que cursa con períodos de síntomas y periodos de latencia. Se disemina por vasos linfáticos perivasculares, y tiene circulación sistémica. 
Entre los 10-90 días de infección se forma el chancro sifilítico, por una respuesta inflamatoria en el sitio de inoculación. El chancro elimina espiroquetas, y hay acumulación de linfocitos, monocitos y plasmocitos, con tumefacción del endotelio capilar (endarteritis obliterante). En los ganglios linfáticos asociados hay presencia de plasmocitos y granulomas epitelioides focales, que puede provocar adenomegalia y linfadenitis aguda o crónica.
La sífilis secundaria aparece luego de los dos meses del contagio, y dura de 1 a 3 meses. Se producen lesiones en piel (sin respetar palmas), mucosas y SNC por una respuesta inflamatoria, con infiltrado celular, necrosis escasa o nula, que curan sin cicatrices. Pueden caracterizarse como máculas (roseola sifilítica) y pápulas (sifílides papulosas o condilomas). Puede presentar sifilides opalinas, apolecía en parches, pleocitosis del LCR, endarteritis obliterante y poliadenopatías.
La sífilis terciaria afecta a la piel y órganos. A nivel de la piel se producen lesiones profundas como tubérculos y nódulos, que se denominan gomas. Son muy destructivas y curan con tratamiento dejando cicatriz. Afecta al SNC, sistema cardiovascular (aortitis sifilítica), hígado, huesos y testículos. Macroscópicamente los gomas sifilíticos son lesiones blanco grisáceo de consistencia firme, y microscópicamente se ve un centro de material necrótico coagulado rodeado de macrófagos en cúmulos o empalizada, fibroblastos, y leucocitos mononucleares, con pocas espiroquetas.
La endarteritis obliterante de los vasa vasorum de la aorta es característico de la sífilis terciaria, que se desarrolla generalmente luego de varios años de latencia. La oclusión de los pequeños vasos que irrigan la aorta (vasa vasorum), con infiltrado inflamatorio, puede llevar a una pérdida de la elasticidad con consecuente dilatación de la luz y formación de un aneurisma aórtico. Además, se ve una ligera proliferación de la túnica íntima, e infiltrado linfohistiocitario en la túnica media.
El diagnóstico se realiza por serología, a través de VDRL. En caso de que de positiva, se buscan anticuerpos treponémicos (FTA-abs) para confirmar el diagnóstico. 
La sífilis congénita se transmite durante el embarazo, o durante el momento del parto. Es de mayor gravedad cuanto más reciente es la infección y en presencia de síntomas. Puede producir abortos en el 1er y 2do trimestre, muerte fetal, fallecimiento postparto. En el neonato se manifiesta con lesiones exantemáticas generales, espiroquetemia, osteocondritis y periostitis, fibrosis en el hígado y pulmón, y puede haber gomas incipientes. También puede tener manifestaciones tardías, con una tríada característica: queratitis intersticial, dientes de Hutchinson y sordera.
La sífilis congénita temprana tiene manifestaciones osteocartilaginosas como nariz en silla de montar. La sífilis tardía se presenta con dientes de Hutchinson, queratitis intersticial y sordera del octavo par.
????
El agente causal de la enfermedad por arañazo de gato es Bartonella henselae. Los granulomas muestran una corona radiada periférica de histiocitos epitelioides, con ocasionales células gigantes multinucleadas de tipo Langhans, rodeando zonas centrales de necrosis coagulativa y abscesos de polimorfonucleares neutrófilos.
La candidiasis puede presentarse como onicomicosis, meningitis, balanitis, muguet, abscesos renales, paroniquia y dermatitis del pañal.
La histoplasmosis puede producir granulomas con la presencia o no de necrosis caseosa central (se ve en inmunocomprometidos). En las lesiones puede demostrarse la presencia del hongo con PAS, Wright, Giemsa y plata de metenamina, entre otras. El cultivo del hongo a partir de las lesiones permite observar un moho hialino formado por hifas o pseudohifas. El hongo puede diseminarse de forma extrapulmonar, pudiendo afectar diversos órganos (entre ellos glándulas suprarrenales). Es frecuente en la zona del río de la plata y pampa húmeda.
-06-
Enfermedades genéticas y del desarrollo
	Las enfermedades genéticas afectan al 1% de la población. Los trastornos mendelianos se dan por mutaciones de genes únicos, con efectos extensos. Pueden ser dominantes, recesivos, o puede haber codominancia. Los genes que tienen efectos extensos se denominan pleiotrópicos.
	Para el diagnóstico de las enfermedades genéticas se utiliza diagnóstico pre-natal para pacientescon riesgo de padecer trastornos por amniocentesis o vellosidades coriónicas, o diagnóstico postnatal para sospechas de alteraciones cromosómicas.
	Para el análisis del número de cromosomas se utiliza el cariotipo, y para analizar alteraciones cromosómicas pequeñas se utiliza la hibridación in situ (FISH), que se utiliza para detectar deleciones o duplicaciones (Prader-Willi/Angelman), y permite detectar anomalías numéricas, reordenamientos cromosómicos y mosaicismo.
	Para analizar una mutación puntual de un gen conocido se utiliza secuenciación genómica (sanger), y para analizar múltiples mutaciones se utilizan micromatrices.
TRASTORNOS MENDELIANOS
	El Síndrome de Marfan afecta a 1 de cada 5000 personas. Es un trastorno de tejidos conjuntivos con cambios en esqueleto, ojos y aparato cardiovascular, por un defecto en la fibrilina I. Tiene una herencia autosómica dominante (80%). Se manifiesta con talla alta con mayor envergadura, cifosis, fascia típica, aracnodactilia, estrías atróficas, paladar ojival y dentadura aglutinada.
	El Síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo de trastornos asociados a defectos en la síntesis o estructura del colágeno fibrilar. La herencia puede ser de cualquiera de los patrones mendelianos. Se caracteriza por piel hiperextensible y articulaciones hipermóviles.
	La hipercolesterolemia familiar está dada por una mutación en el gen que codifica para el receptor de LDL, lo que produce niveles de colesterol incrementados desde el nacimiento en heterocigotas, de herencia autosómica dominante. Se manifiesta con aterosclerosis prematura, xantomas cutáneos e infarto de miocardio. Los xantomas cutáneos y la aterosclerosis precoz se deben a la entrada de IDL y HDL a macrófagos y monocitos a través del receptor de LDL oxidado.
	Las enfermedades por depósito lisosómico dependen del tejido en el que se encuentra el material degradado, y la localización de la mayor parte de la degradación. La acumulación de proteínas tóxicas induce daño celular y generación de radicales libres, que llevan a la muerte celular.
· Enfermedad de Tay-Sachs: Es una gangliosidosis dada por una deficiencia grave de la exosaminidasa A, lo que provoca una acumulación de gangliósido en corazón, hígado y bazo. Puede producir afectación neuronal en SNC, autónomo y retina.
· Enfermedad de Niemann-Pick: Está dada por una acumulación de esfingomielina en los lisosomas, por deficiencia de esfingomielinasa. La de tipo A produce afectación neurológica grave y muerte precoz; tipo B es leve, produce organomegalia; tipo C produce acumulación de colesterol y gangliósidos GM1 y GM2.
· Enfermedad de Gaucher: Es un conjunto de trastornos autosómicos recesivos dados por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa, lo que produce acumulación de glucocerebrósido en fagocitos. El tipo I produce síntomas en la edad adulta (esplenomegalia, afectación ósea), mientras que los tipos II y III producen disfunción del SNC, afectación del hígado, bazo y ganglios.
· Mucopolisacaridosis: Son un grupo de síndromes relacionados a la deficiencia de las enzimas encargadas de la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglicanos), que se acumulan en células endoteliales, musculares lisas y fibroblastos. La mayoría se heredan de forma autosómica recesiva (excepto Hunter, ligada al X). Se manifiesta con rasgos faciales toscos, opacidad corneal, rigidez articular, retraso mental, hepatoesplenomegalias, deformidades esqueléticas, lesiones valvulares y cerebrales. 
· Glucogenosis: Son causadas por deficiencias en las enzimas implicadas en el metabolismo del glucógeno. Pueden tener formas hepáticas, miopáticas, o asociadas a la ausencia de la enzima ramificante.
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
	Los trastornos multigénicos complejos se deben a la presencia de variaciones en el genoma. Cada variante confiere un riesgo a padecer la enfermedad, y es necesaria la presencia de varios polimorfismos para el desarrollo de la enfermedad, además de factores ambientales
	Algunos ejemplos son cáncer y diabetes mellitus de tipo 2, que están dados por factores genéticos y ambientales.
TRASTORNOS CROMOSÓMICOS
	Los trastornos cromosómicos pueden deberse a la alteración en el número de cromosomas o en la estructura de los mismos. La ausencia de un cromosoma no suele ser compatible con la vida, a menos que la monosomía sea a nivel de los cromosomas sexuales. Las alteraciones en la estructura pueden ser deleciones, cromosomas en anillo, inversiones, isocromosomas o translocaciones.
	El Síndrome de Down o Trisomía 21 es una de las causas más frecuentes de retraso mental, dada por una falta de separación meiótica en el óvulo. Un 4% presentan una translocación robertsoniana, y un 1% posee mosaicismo. Se manifiesta con malformaciones cardíacas congénitas, facie característica, hernias umbilicales, estenosis intestinal, abundante piel del cuello, predisposición a leucemia, hipotonía muscular, cambios neurológicos y respuestas inmunitarias anormales. Las personas mayores de 40 años sufren cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer.
	El Síndrome de Edwards o Trisomía 18 es más grave y diversa que la trisomía 21, y está relacionado a la edad materna. La mayoría fallecen antes del primer año de vida. Se manifiesta con retraso mental, facie característica, cuello corto, dedos superpuestos, riñón en herradura, defectos cardíacos congénitos, malformaciones renales, y abducción de la cadera limitada.
	El Síndrome de Patau o Trisomía 13 tiene características similares al síndrome de Edwards, pero es incompatible con la vida. A diferencia de la trisomía 18, también se presenta con microcefalia, polidactilia, fisuras labiales y palatinas, y hernias umbilicales.
	Los trastornos que afectan a los cromosomas sexuales se manifiestan según la hipótesis de Lyon: Sólo uno de los cromosomas X está activo genéticamente, y la inactivación se produce al azar, aunque se mantiene en todas las generaciones.
	El Síndrome de Klinefelter se manifiesta con hipogonadismo masculino. Está dado por un genoma con dos cromosomas X o más y un cromosoma Y o más. Normalmente suele ser XXY. Las manifestaciones se hacen presentes en la pubertad, y puede presentar piernas anormalmente largas, testículos atróficos, infertilidad e infrecuentemente retraso mental.
	El Síndrome de (Timmy) Turner está dado por una monosomía completa o parcial del cromosoma X. Se manifiesta con hipogonadismo en pacientes con fenotipo femenino. 57% tienen ausencia completa de un cromosoma X. Del 43% restante ⅓ tiene alteraciones estructurales del X y el resto son mosaicos. Puede presentar estatura baja, pecho amplio, infertilidad, amenorrea, coartación aórtica, Cubitus valgus, edad ósea retrasada, metacarpianos cortos, escoliosis, cifosis, y micrognatia.
	El linfoma de Burkitt es un linfoma no Hodgkin de células B agresivo que se presenta con mayor frecuencia en niñes y adultos jóvenes. Afecta a la mandíbula, SNC, intestino, riñones, ovarios y otros órganos. Se debe a una alteración estructural por translocación. Se asocia a la infección por el virus Epstein-Barr. Expresan CD20 y Ki67 en el 100% de la celularidad.
TRASTORNOS MONOGÉNICOS DE HERENCIA NO CLÁSICA
	Los trastornos monogénicos de herencia no clásica son aquellos que no siguen el patrón de herencia mendeliana. Se clasifican en: Enfermedades causadas por mutaciones en repeticiones de trinucleótidos (síndrome del X frágil y Huntington), mutaciones en genes mitocondriales (neuropatía óptica hereditaria de Leber), asociados a la impronta genética, y asociados al mosaicismo gonadal.
	El Síndrome del X frágil está dado por expansión de repeticiones en regiones no codificantes del genoma. Afecta a múltiples sistemas, y es la segunda causa genética de retraso mental. Se caracteriza por macroorquidia, orejas grandes evertidas, cara larga con mandíbula grande y retraso mental.
	La enfermedad de Huntington es producida por repetición de trinucleótidos de poliglutamina. Es hereditaria pero se manifiesta a edades avanzadas, y es una enfermedad familiar. El gen afectadocodifica para una proteína denominada huntingtina, que, cuando posee un gran numero de repeticiones, se manifiesta la enfermedad. Existe una relación inversa entre el número de repeticiones y la edad de inicio.
	La impronta genética es el proceso epigenético en el cual se silencia un alelo, que ocurre antes de la fecundación y se transmite a todas las células. Los síndromes de Prader-Willi y de Angelman son trastornos genéticos causados por la deleción de sitios en el cromosoma 15, zonas sujetas a impronta. El síndrome de Prader-Willi ocurre cuando se elimina un gen paterno, lo que deja el gen materno “silenciado”; mientras que el síndrome de Angelman implica la deleción materna, lo que deja el gen paterno “silenciado”.
	El mosaicismo gonadal se debe a una mutación durante el desarrollo embrionario precoz. Los gametos portan la mutación pero las células somáticas no, y por lo tanto, los individuos son mosaicos de la línea germinal. El riesgo de tener hijos portadores de la mutación dependerá del porcentaje de gametas afectadas.
Patología ambiental
	Dentro de la patología ambiental se incluyen los ambientes exteriores, interiores y ocupacionales. También incluye las infecciones por interacción irresponsable con el medio ambiente (resistencia antimicrobiana, vectoriales, reservorios animales), las relacionadas con la higiene, y con el cambio climático. Los factores prevenibles son la dieta y el consumo de drogas, y los no prevenibles son por ejemplo el aire.
	El ozono perjudicial es el que se forma en la troposfera, formado por una reacción entre óxidos de nitrógeno y otros compuestos orgánicos. También es emitido por vehículos e industrias, y suele combinarse por dióxido de azufre (se forma en la quema de combustibles). Ambos son irritantes pulmonares, especialmente problemáticos para personas con asma o con enfisemas.
	El humo y el hollín aumentan la mortalidad en 0,5 por cada 10 mg/m3, por agravamiento cardiovascular y respiratorio. Partículas mayores a 10 µm son atrapadas y eliminadas, pero partículas menores a ese tamaño llegan a los alvéolos, donde son fagocitadas e inducen la formación de especies reactivas del oxígeno.
	El monóxido de carbono se produce por la combustión incompleta de hidrocarburos. En el exterior se convierte espontáneamente en CO2, por lo que el riesgo es mayor en interiores o cerca de la fuente (estufas mal instaladas, autos o grupos electrógenos en espacios cerrados). La toxicidad aguda se da por unión con alta afinidad con la hemoglobina, y la toxicidad crónica puede llevar a secuelas.
	Otros contaminantes aéreos incluyen bioaerosoles, que pueden ser infecciosos o alergénicos; formaldehído, etc.
	El arsénico, mercurio, plomo, otros metales pesados, micropartículas de plástico y derivados pueden contaminar el agua y el suelo, además de ser reservorio de ciertas especies infecciosas.
	La toxicidad está en la dosis. Los xenobióticos (sustancias que no están normalmente dentro del organismo) pueden actuar in situ o luego del transporte, y la distribución de los mismos depende de la lipofilia e interacciones con los transportadores. Pueden sufrir modificaciones que cambian estas condiciones, y algunas pueden ser excretadas aunque otras no.
	Las reacciones de fase II hepáticas consisten principalmente en reacciones de conjugación con grupos orgánicos, que generalmente cambian las condiciones de solubilidad de ciertos xenobióticos.
NEUMOCONIOSIS
	Las neumoconiosis son reacciones no neoplásicas frente a konis (polvos), que incluye humos y vapores, pero no suele incluir tabaquismo, sino que se refiere a exposición ocupacional o residencial. Es relevante la concentración, tiempo de exposición, efectividad del clearance, el tamaño de las partículas, su solubilidad y citotoxicidad, interacciones con el epitelio, activación del inflamasoma, etc. El tabaquismo produce sinergismo en el efecto cancerígeno, además de reducir el clearance.
	La antracosis es aquella que se da por exposición a cualquier humo. Los macrófagos se cargan con partículas negras cerca de las estructuras linfáticas. 
La neumoconiosis del trabajador de carbón es generalmente asintomática, y <10% desarrollan la forma complicada, con fibrosis pulmonar masiva, hipertensión pulmonar y Cor pulmonale. No hay evidencia de que aumente el riesgo de cáncer ni tuberculosis, excepto el carbón bituminoso.
La neumoconiosis del trabajador de carbón simple se observa como máculas de 1 a 2 mm y nódulos formados por macrófagos y fibras de colágeno laxo en el centro, rodeado por colágeno denso, sin una corona de linfocitos (granulomas de cuerpo extraño), principalmente en la parte superior de los lóbulos, que eventualmente puede llevar a enfisema centrolobulillar. La neumoconiosis complicada se ve como fibrosis masiva progresiva, con múltiples cicatrices de 1 cm o más, con centro necrótico.
	
	La silicosis está dada por la inhalación de cristales de dióxido de silicio (silicatos). Es la más prevalente de las patologías ocupacionales crónicas. Forma nódulos fibróticos en el pulmón, compuestos por fibras colágenas con birrefringencia en el microscopio de luz polarizada, y depende de los factores del huésped. Los cristales inducen la formación del inflamasoma con la consiguiente producción de IL-1, lo que aumenta la fibrogénesis. Grandes exposiciones en corto tiempo pueden dar lugar a un cuadro agudo, en el que se observa material lipoproteináceo en alvéolos. Aumenta el riesgo de tuberculosis, y duplica el riesgo de carcinomas.
	La progresión comienza como nódulos pequeños generalmente en los nódulos linfáticos hiliares (si contienen carbón pueden ser oscuros), que eventualmente confluyen en cicatrices. Pueden sufrir cavitación por tuberculosis o isquemia; o calcificarse, generalmente periféricamente. También pueden afectar la pleura.
	En las radiografías de tórax se observan nódulos silicóticos irregulares en los campos pulmonares superiores. La fibrosis lleva a un cuadro pulmonar restrictivo, y en la espirometría se ven disminuidos todos los volúmenes.
	El asbesto o amianto son silicatos fibrosos útiles como aislantes. Están prohibidos por ley pero aún están presentes. La asbestosis se presenta como placas fibrosas localizadas, efusiones pleurales recurrentes, fibrosis intersticial parenquimatosa, y neoplasias malignas (carcinoma pulmonar, mesotelioma maligno, laringe, ovario, etc.). La manifestación más frecuente son las placas pleurales
	La patogénesis de la asbestosis depende de la concentración, tamaño, solubilidad y forma del asbesto (el serpentino como el crisotilo conforma el 90%, mientras que el anfibólico conforma el 10%, pero es más patogénico). El crisotilo es la forma serpentina del asbesto. Es más flexible, rizado y soluble, por lo que impacta las vías aéreas superiores y es removido. La crocidolita es la forma anfibólica del asbesto. Es más rígido, insoluble, y tiene mayor capacidad de penetrar hacia las vías aéreas profundas, atravesando alvéolos y alcanzando el intersticio.
	Los cristales de asbesto actúan como iniciadores y promotores de tumores, ya que generan radicales libres y aumentan la absorción de otros tóxicos. Son fibrogénicos por los mismos mecanismos que otros silicatos. Además, las fibras de asbestos se recubren de hierro y calcio, formando cuerpos ferruginosos, que se observan con tinción de azul de Prusia.
	El mesotelioma se observa como células ahusadas o redondeadas formando estructuras simil glandulares.
La beriliosis es una neumoconiosis que provoca reacciones granulomatosas, con inflamación crónica, por la inhalación de berilio (?).
METALES PESADOS
	El plomo ingresa por la dieta o por el aire. Se mantiene en sangre cerca de 35 días, 40 días en tejidos blandos, pero en hueso pueden durar hasta 20-30 años. El plomo reemplaza al calcio, por lo que afecta la exocitosis mediada por calcio, y reemplaza al calcio en los cristales de hidroxiapatita. Interviene en el remodelado de los huesos, por lo que se forman líneas de plomo óseas y gingivales, e inhibe el sanado de fracturas, al incrementar la condrogénesisy retrasar la mineralización. También puede reemplazar el hidrógeno en el grupo sulfhidrilo de algunas proteínas, como enzimas que intervienen en la síntesis del hemo.
En niñes en dosis de 10 pg/ml produce toxicidad del desarrollo, con problemas auditivos, del crecimiento, deterioro neurológico y con efectos fatales por pasaje transplacentario. En dosis superiores disminuye la conductividad de los nervios, altera el metabolismo de la vitamina D y la homeostasis del calcio. En dosis superiores a 70 pg/ml produce encefalopatía, nefropatía, anemia, y en dosis de 150 pg/ml produce la muerte. 
	Los síntomas en adultos son dolores de cabeza, pérdida de la memoria, deterioración mental, líneas de plomo en las encías, anemia microcítica hipocrómica, desmielinización de los nervios periféricos que puede producir pie y mano péndulos, dolor abdominal, fallo renal, y depósitos radiopacos en las epífisis de los huesos largos. 
	En frotis de sangre se ve anemia microcítica hipocrómica por la deficiencia del hemo, con aumento de protoporfirina; eritroblastos con puntillados basófilos que corresponde a agregados ribosomales; sideroblastos en anillo, es decir, depósitos de hierro en mitocondrias de eritroblastos, con tinción azul de prusia; lesiones renales por saturnismo crónico, más específicamente, atrofia tubular inespecífica, fibrosis intersticial, infiltrado mononuclear.
	El mercurio puede provenir de la industria, minería y amalgamas en la forma de cloruros y sulfuros de mercurio, o puede ser parte de compuestos orgánicos (etilmercurio, metilmercurio), que forman parte del metabolismo bacteriano y pueden bioacumularse. Se une a grupos sulfhidrilo, y provoca trastornos severos del SNC sensoriales, cognitivos y motores. Puede producir malformaciones in utero, principalmente a nivel del encéfalo.
	El cadmio se utiliza en la industria de las baterías, galvanizado y minería, y puede contaminar agua de riego de agricultura. Induce inflamación en el parénquima pulmonar y necrosis de los alvéolos; en el hígado produce congestión en la vena portal y células en anillo por degeneración hidrópica; en el riñón produce necrosis tubular con histoarquitectura conservada.
	El arsénico tiene parecido estructural con el grupo fosfato, por lo que puede reemplazarlo, produciendo sintomatología aguda a nivel gastrointestinal (náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea severa) y hematológico (anemia y leucopenia), postaguda a nivel del SNC (neuropatías, encefalopatías), y de forma crónica produce HACRE.
El Hidroarsenicismo Crónico Regional Endémico (HACRE) se caracteriza por presentar lesiones en la piel y alteraciones sistémicas cancerosas y no cancerosas. Es propia de las regiones con alta concentración de arsénico en el agua. Tiene un periodo clínico donde aparecen las manifestaciones cutáneas, y un periodo de complicaciones aparecen síntomas más pronunciados y se afectan los órganos internos; pueden desarrollarse tumores o cánceres.
Las manifestaciones cutáneas tienen 4 períodos:
· Período hiperhidrótico: Sudoración de palmas y plantas de grado variable, con prurito, rubicundez y disestesias.
· Período hiperqueratósico: La hiperqueratosis puede ser difusa o localizada, con lesiones simétricas en palmas y plantas.
· Período melanodérmico: Aparecen máculas hiper o hipopigmentadas de forma puntiforme en el cuello, axilas, tronco, brazos, abdomen, muslos, pero no en cara ni mucosas. Tienen distribución bilateral y simétrica.
· Período de las complicaciones: Se asocia al carcinoma de piel (espinocelular, basocelular, melanoma, epitelioma de Bowen o carcinoma de Hutchinson).
	El arsénico se elimina por orina, pero cuando está en exceso, parte del mismo ingresa al hepatocito y se metaboliza a DMA (dimetilado) y MMA (monometilado). Este último no se excreta por orina.
	Altera la respiración celular, al inhibir varias enzimas mitocondriales y desacoplar la fosforilación oxidativa. Además, la unión de los sulfhidrilos libres de las proteínas de la membrana induce alteraciones en los mecanismos de transducción de señales. Altera la organización de los elementos del citoesqueleto, inhibe la glutatión reductasa y disminuye el nivel intracelular de glutatión reducido, permitiendo el daño por especies reactivas del oxígeno. Además aumenta los niveles de peróxido de hidrógeno al activar a la NADPH oxidasa en neuronas y células musculares lisas vasculares.
	El daño al ADN y la apoptosis por estrés oxidativo están relacionados a la producción del peróxido de hidrógeno y a la inducción de la óxido nítrico sintetasa. MMA y DMA producen radicales libres. A nivel cerebral, la exposición al arsénico induce cambios en las funciones de los neurotransmisores, lo que produce desórdenes del comportamiento.
A nivel hepático puede aumentar las transaminasas en suero, producir citoesteatonecrosis, hipertensión portal, cirrosis, y hepatoesplenomegalia. A nivel renal puede producir insuficiencia renal; a nivel de la hematopoyesis, anemia, leucopenia pancitopenia; a nivel endócrino, diabetes mellitus; a nivel respiratorio, traqueobronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar difusa; a nivel del SNP, polineuropatías sensitivomotoras, generalmente simétricas, con pérdida táctil, nociceptiva y térmica.
En tegumentos se pueden ver bandas blanquecinas y transversales en uñas, llamada líneas de mess-Aldrich. Además, puede haber alopecia.
A nivel extracutáneo las complicaciones pueden producir carcinomas en pulmón, hígado, médula ósea, laringe, esófago, vejiga.
TABAQUISMO Y ALCOHOLISMO
	El tabaquismo es la causa de morbimortalidad de mayor impacto. 
	La cesación tabáquica está recomendada siempre sin importar la especialidad médica. Los riesgos se reducen significativamente en 5 años de abstención absoluta, pero algunos tardan más de 30 años. La cesación no es sencilla y casi siempre requiere atención interdisciplinaria. Se recomiendan intervenciones psicosociales, farmacoterapia y terapia de reemplazo de nicotina sin combustión ni altas temperaturas. No se recomiendan productos de tabaco calentado no quemado, o cigarrillos electrónicos.
	La leucoplasia se manifiesta como parches blancos en relieve. Es una condición premaligna, que tiene como factores de riesgo el consumo de tabaco, principalmente su masticación, y la irritación crónica.
	Los gases, líquidos y aerosoles a altas temperaturas tienen un efecto carcinogénico. Además, la combustión de cualquier elemento orgánico conlleva la producción de muchas sustancias perjudiciales.
	Niveles de alcohol en sangre >500 mg/L no permiten la conducción legal. A partir de los 2000 mg/L se ven mareos, y a partir de los 3000 hay estupor. Niveles muy elevados llevan a paro respiratorio, coma y muerte. Todos los niveles son relativos por la tolerancia.
	El acetaldehído (metabolito de la degradación del etanol) es responsable de la mayoría de los efectos agudos. En pacientes con mutaciones en la ADH que aumentan el metabolismo de etanol, y en personas con mutaciones en la acetaldehído deshidrogenasa que disminuyen el metabolismo de acetaldehído.
El acetaldehído lleva a una reducción excesiva del NADP a NADPH, que es necesario para la beta oxidación y para la conversión de lactato a piruvato, por lo que lleva a esteatosis y acidosis láctica. Además, aumenta la formación de especies reactivas por CYP2E1 y la inflamación.
Los efectos agudos del alcohol son gastritis y ulceraciones, esteatosis, depresión del SNC, acidosis láctica e hipoglucemia. Los efectos crónicos son gastritis y úlceras crónicas, esteatohepatitis que puede conducir a cirrosis y carcinoma hepatocelular, pancreatitis aguda y crónica. Puede además producir malnutrición y deficiencia de absorción de B1 (lleva a neuropatías periféricas y síndrome de Wernicke-Korsakoff), atrofia cerebral, degeneración cerebelosa, neuropatía óptica, síndrome alcohólico fetal, y formación de carcinomas.
Patología del envejecimiento
	El envejecimiento celular se produce por progresivo deterioro de la función y la viabilidad celulares, causado por anomalías genéticas y por la acumulaciónde efectos nocivos celulares y moleculares, asociados a la exposición a estímulos externos. A lo largo de los años, disminuye la velocidad de conducción nerviosa, la filtración glomerular, la contractilidad cardíaca y la capacidad vital pulmonar.
	Los mecanismos asociados son la exposición a cancerígenos o la generación de errores espontáneos en el ADN, que producen daño en el genoma, y por lo tanto mutaciones; la senescencia celular por el acortamiento de los telómeros produce disminución de la replicación celular, es decir, pérdida celular; y la homeostasia defectuosa de las proteínas, que reduce las funciones celulares. 
La sensibilidad a nutrientes (restricción calórica) disminuye la transmisión de señales por insulina/IGF y TOR, y produce sirtuinas alteradas que alteran la transcripción, y pueden llevar a la reparación del ADN y a aumentar la homeostasia de proteínas, contrarrestando el envejecimiento.
La senescencia celular está asociada al acortamiento de los telómeros, breves secuencias de ADN repetidas en los extremos de los cromosomas, que garantizan la replicación completa de los extremos cromosómicos. Cuando las células se replican, los telómeros se acortan lentamente. El acortamiento produce senescencia de células maduras, y depleción de células madre, causando disfunción tisular. La reactivación de la enzima telomerasa mantiene el tamaño de los telómeros y puede llevar a cáncer.
Las enfermedades asociadas al envejecimiento son calvicie, demencia, cataratas, sordera, pérdida dentaria, elastosis de la piel, hipertensión y patologías isquémicas cardíacas, osteoporosis, hiperplasia prostática, degeneración articular, enfermedad diverticular del colon.
La Enfermedad de Paget es una distorsión arquitectural ósea por incremento de la remodelación en forma anárquica, lo que produce huesos más densos y frágiles. Afecta a huesos axiales, y se caracteriza por un engrosamiento de los huesos con deformaciones por microfracturas.
Hay tres fases: una fase inicial osteolítica, una segunda fase osteoclástica y osteoblástica, y una tercera fase osteoesclerótica.
CONGÉNITAS
Las malformaciones congénitas son defectos anatómicos presentes al nacer. Pueden ser de disrupción, es decir, destrucción de un órgano o región corporal que tenía un desarrollo normal; de deformación, que representan una alteración extrínseca al desarrollo; o de secuencia, que es una cascada de malformaciones que se inician a partir de una.
La secuencia de Potter es causada por un oligohidramnios, dado por una agenesia renal, y fuga de líquido amniótico. Esto produce una comprensión fetal que lleva a hipoplasia pulmonar, alteración facial, y defectos de la posición de manos y pies. Macroscópicamente, la hipoplasia pulmonar se ve como un pulmón chiquito. Microscópicamente se ven conteos radiales alveolares mucho menores.
Las causas de las malformaciones pueden ser genéticas, infecciosas, tóxicas, multifactoriales o incluso desconocidas.
La prematuridad es definida como una edad gestacional inferior a 37 semanas. Los factores de riesgo son rotura prematura de las membranas placentarias, infección intrauterina, malformaciones uterinas, cervicales o placentarias, y gestación múltiple. Esto produce en el recién nacido riesgos, como el síndrome dificultad respiratoria neonatal, enterocolitis necrosante, sepsis, y hemorragia intraventricular y de la matriz germinal.
	El retraso del crecimiento intrauterino se define como niños pequeños para la edad gestacional. Puede estar causado por anomalías fetales (trastornos cromosómicos, malformaciones, infecciones), maternas (insuficiencia uteroplacentaria, alteraciones vasculares, desprendimiento placentario) o placentarias (preeclampsia, trombofilias, tóxicos).
	El síndrome de dificultad respiratoria neonatal se da en neonatos pretérmino, comúnmente asociado a diabetes materna o parto por cesárea. También es más frecuente en varones según la cátedra. Es causado por una deficiencia de surfactante pulmonar, lo que aumenta la tensión de la superficie alveolar, produciendo hipoxemia y retención de CO2. Consecuentemente, se produce acidosis, vasoconstricción pulmonar, e hipoperfusión pulmonar, que puede llevar a lesión del endotelio y epitelio, con fuga de plasma hacia los alvéolos, empeorando el cuadro. Puede producir fibrosis por la necrosis. Se ven membranas hialinas engrosadas. En una radiografía se ven pulmones en forma de vidrio esmerilado. 
	Las infecciones perinatales pueden adquirirse a través de la vía transcervical o transplacentaria. El TORCH (Toxoplasma, Otros, Rubéola, CMV, Herpes) son infecciones que producen signos y síntomas parecidos (microcefalia, microftalmia, ictericia, patologías cardíacas, neumonitis, hepatoesplenomegalia, petequias y púrpura).
La sepsis neonatal puede ser precoz (primeros 7 días), o tardía (hasta 3 meses). La causa más frecuente es Streptococcus grupo B.
La hidropesía fetal es la acumulación de líquido de edema en el feto durante el crecimiento intrauterino. Puede ser de origen inmunitario (eritroblastosis fetal) o no.
La fenilcetonuria es un trastorno autosómico recesivo causado por déficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), con la consiguiente hiperfenilalaninemia. Produce retraso mental, hipopigmentación de pelo y piel, y eccema.
La galactosemia es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la galactosa debido a la acumulación de galactosa-1-fosfato en los tejidos. Produce daño cerebral, cataratas, ictericia, hepatomegalia, y daño renal.
La fibrosis quística (o mucoviscidosis) es un defecto genético por alteración del CFTR, una proteína de los canales de cloro epiteliales. La secreción de cloro y reabsorción de sodio y agua está alterada, lo que produce depleción del líquido periciliar y aumento de la viscosidad, que lleva a obstrucción bronquial e inflamación (con posibles infecciones). Esto produce lesión tisular y bronquiectasia, que concluye en fallo respiratorio. Se ve material denso eosinófilo taponando los conductos, parénquima pancreático atrofiado y reemplazado por tejido adiposo.
El síndrome urémico hemolítico es la primer causa de insuficiencia renal aguda en niños menores de 5 años. Los síntomas son palidez, vómitos, diarrea con sangre, y disminución de la eliminación de orina. La forma más frecuente de contraerla es por infección con ECEH.
Tumores infantiles
	La histogénesis de los tumores infantiles se inicia a partir de estructuras tisulares del desarrollo embrionario de distintos tejidos. Muchos de ellos están relacionados con síndromes genéticos. En niñes, los hemangiomas son los tumores benignos más frecuentes, y las leucemias son los más frecuentes malignos.
	La leucemia aguda es el cáncer más frecuente en niñes, ocurre con mayor frecuencia entre los 3-5 años. Un 80% son linfoblásticas, mientras que un 20% son mieloblásticas. Se presenta con palidez, cansancio, dolor osteoarticular y fiebre. Al examen físico presentan hepatoesplenomegalia, adenopatías, petequias y agrandamiento testicular. Se caracteriza por presentar células pequeñas con escaso citoplasma, con un compromiso de la médula ósea por blastos mayor al 25%.
	
		Los linfomas linfoblásticos T son positivos para TdT y positivos para CD3.
Los tumores de mediastino anterior se observan como células pequeñas, redondas, con escaso citoplasma que se disponen en forma difusa, infiltrando el tejido. Algunos núcleos presentan escotaduras o indentaduras.
	Los pacientes con tumores del SNC tienen diversos síntomas relacionados con la ubicación del tumor. Los meduloblastomas son tumores embrionarios de células pequeñas, ubicados a nivel del cerebelo. Tiene variantes histológicas como clásico (más benigno), desmoplásico/nodular, células grandes/anaplásico (mal pronóstico). Presentan alteraciones en las vías SHH y WNT/beta catenina, lo que se relaciona a los 4 subgrupos moleculares.
	Los linfomas se clasifican en linfomas de Hodgkin (48%) y No Hodgkin (52%). La incidencia aumenta después de los 10 años. Se presentan con aumento del tamaño ganglionar, y debe sospecharsecuando los pacientes tienen fiebre prolongada, sudoración nocturna, pérdida de peso y síntomas digestivos.
	El linfoma de Hodgkin es menos grave. Afecta sobre todo a los ganglios cervicales. Produce una depleción linfocitaria, con esclerosis medular. En el examen histológico se ven células en red: células grandes binucleadas. Se disemina por vía linfática.
	El linfoma No Hodgkin puede afectar cualquier órgano, aunque predomina en el mediastino. Se disemina por vía hemática, por lo que se cree que es más dañino.
	Un 90% de los tumores renales son tumores de Wilms o nefroblastomas, que se manifiestan como una masa abdominal, dolor y hematuria. Tienen buen pronóstico. Pueden ser esporádicos o hereditarios. Se relaciona con síndromes genéticos como el Síndrome de Beckwith-Wiedemann, el Síndrome de WAGR y el Síndrome de Denys-Drash (más común).
	Tienen un componente blastemal, con células de pequeño tamaño, poco citoplasma y núcleo hipercromático. Estas células se distribuyen de forma difusa u organoide (serpiginosa, nodular o basaloide). Estas células se marcan con WT-1.
	El componente epitelial está formado por células epiteliales cilíndricas o cúbicas, dispuestas en estructuras tubulares, glandulares, papilares o glomeruloides. Son positivas para WT-1, CK7 y EMA.
	El componente estromal está formado por células fusiformes tipo fibroblastos, tanto de tejido mixto, adiposo, o heterólogo (músculo, cartílago, hueso). Son positivos para WT-1 débilmente.
	Los nefroblastomas se clasifican según su riesgo:
· Bajo riesgo: Nefroma mesoblástico, nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado, nefroblastoma totalmente necrótico.
· Riesgo intermedio: NFB epitelial, estromal, mixto, regresivo, con anaplasia focal.
· Alto riesgo: NFB blastemal, con anaplasia difusa, sarcoma renal de células claras, tumor rabdoide.
	Los rabdomiosarcomas son tumores malignos de tipo muscular estriado. Son los sarcomas de partes blandas más comunes en pediatría, en general en menores de 10 años. Puede comprometer la cabeza, cuello y tracto genitourinario en menores. Los adolescentes suelen tener tumores en la región paratesticular, tronco o abdomen. Los de mejor pronóstico son botrioides (vagina y vejiga), células ahusadas; de pronóstico intermedio son los embrionarios; y de peor pronóstico son los alveolares (nidos de células que forman estructuras alveolares), y sarcomas diferenciados.
Otros tumores
	El retinoblastoma es un tumor intraocular. Predomina en menores de 24 meses, pero la mayoría lo manifiesta antes de los tres años. Suele ser unilateral, pero en caso de ser bilateral se sospecha que sea hereditario, asociado a anormalidades cromosómicas. En la clínica se ve leucocoria, estrabismo, y cataratas. Se cree que ocurre porque se pierde o inactiva el gen supresor tumoral del retinoblastoma.
En el fondo de ojo se ve una lesión blanquecina y multilobular. El crecimiento puede ser endofítico (hacia la cavidad vítrea), o exofítico (hacia la coroides). Si es menor a 3mm es mínimo y si es mayor o igual a 3 mm es masivo.
A nivel histológico se ven células pequeñas con poco citoplasma y núcleo hipercrómico. Las células viven si están cerca de estructuras vasculares, en zonas avasculares hay necrosis. Además, se ve el efecto Azzopardi: vasos de color basófilo. Hay presencia de rosetas: Rosetas de Homer-Wright (estructuras rosetoides con un neuropilo central, o un eje neurofibrilar) y de Flexner-Wintersteiner (estructuras rosetoides que pueden estar rodeadas de fotorreceptores pero no tienen un eje central neurofibrilar).
Existe un retinoblastoma trilateral, donde hay un retinoblastoma en cada ojo, y se le suma un tumor en la glándula pineal.
Los fibrosarcomas congénitos presentan la translocación 12, 15, que determina el transcripto de fusión ETV6-NTRK3.
El hepatoblastoma se refiere a un tumor hepático en menores de 5 años; en mayores es un hepatocarcinoma. Se identifica cuando se encuentran altos niveles de alfa-fetoproteína. Histológicamente tiene 3 componentes: uno fetal (hepatocitos con citoplasma muy acidófilo y otros muy pálidos), uno embrionario (estructuras rosetoides similares a las del retinoblastoma, con células pequeñas, núcleo hipercrómico y escaso citoplasma) y uno heterólogo (tejido mixto ectópico).
Se clasifica en epitelial si tiene componentes fetales y embrionarios, o mixto si además tiene el componente heterólogo.
Un osteosarcoma es un tumor maligno óseo que aparece sobre todo en la metáfisis de huesos largos. Es un tumor primario, no hay otra alteración que lo genere. Suelen ser por mutaciones genéticas, y se pueden clasificar según su origen en intramedular, intracortical o superficial; y según su histología pueden ser osteoblásticos, condroblásticos, fibroblásticos, telangiectásico. Se disemina por vía hematógena y principalmente afecta al pulmón. Se suele diagnosticar con biopsia profunda de hueso, y se evalúa el porcentaje de necrosis para tener un pronóstico.
Los sarcomas de Ewing/PNET son tumores malignos óseos que se presentan en la adolescencia, pero se localizan en las diáfisis de huesos largos, en huesos planos o en partes blandas.
En la histología se ve una matriz osteoide muy eosinófila con células neoplásicas en el medio, e incluso pueden haber células gigantes tumorales.
TUMORES NEUROBLÁSTICOS
	Los tumores neuroblásticos pueden presentarse como una masa abdominal o torácica, y hacen metástasis en hueso, hígado y piel. El paciente llega con palidez, dolor, edema, exoftalmos. Son tumores embrionarios que surgen de neuroblastos simpáticos inmaduros, originados de las crestas neurales.
	El neuroblastoma se divide en 3 tipos:
· Indiferenciado: No hay neuroblastos en diferenciación, y aparecen células pequeñas con núcleo hipercrómico o con cariorrexis. No hay neuropilos. Es la más grave.
· Pobremente diferenciado: Tiene menos del 5% de los neuroblastos en diferenciación, y presentan neuropilo, a partir del cual se pueden presentar rosetas de Homer-Wright.
· En diferenciación: Tiene una gran parte de los neuroblastos diferenciándose a células ganglionares, con algunos focos de neuroblastos sin diferenciar. Hay neuropilos.
	El ganglioneuroblastoma puede ser entremezclado si tiene un componente ganglionar y un componente neuroblástico, con predominio de células diferenciadas y focos de células sin diferenciar; o nodular, si tiene partes entremezcladas, partes ganglionares, partes de neuroblastos, y focos hemorrágicos. En la macroscopía se ve un tumor blanco con puntos rojos (focos hemorrágicos).
El ganglioneuroma es como el ganglioneuroblastoma pero sin la porción blastemal, por lo que tiene mejor pronóstico.
Estos tres tipos de tumores neuroplásticos se clasifican según el Índice mitótico-Cariorrexis (IMK), que mide el número de células tumorales que se encuentran en mitosis y cariorrexis en relación al número de células totales. Cuánto mayor, peor pronóstico. Un porcentaje <2% es un índice bajo, y uno >4% es alto.
-07-
Neoplasias
	Una neoplasia es una masa de tejido anormal con crecimiento excesivo no coordinado con respecto a los tejidos normales del huésped. Un tumor benigno tiene características macro y microscópicas relativamente inocentes, se mantiene localizado y no puede diseminarse a otras localizaciones. Como crecen y se expanden lentamente, generalmente desarrollan un margen de tejido conectivo comprimido, una cápsula fibrosa, que deriva de la MEC, debido a la atrofia de las células parenquimatosas normales. A nivel macroscópico se ven blanquecinos, bien delimitados, no invasivos.
Un tumor maligno se denomina cáncer, y puede invadir y destruir las estructuras adyacentes y/o diseminarse a locaciones distantes (metástasis). Hay cierta falta de diferenciación (anaplasia), con estructura a menudo atípica, crecimiento errático, invasivo. A nivel macroscópico se ven con bordes indefinidos, invasivos. Muchos tumores malignos se asocian a caquexia (estado de salud general deteriorado caracterizado por la pérdida de peso y la pérdida muscular), provocado por un aumento del metabolismo basal, signos