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Resúmen Módulo I: Fisiología General y Biofísica: El Agua: Es el mayor constituyente del cuerpo y se encuentra distribuido en compartimientos, es el solvente universal ideal para las reacciones fisiológicas. El agua tiene un momento dipolo en el cual el oxígeno desplaza ligeramente los electrones de los átomos de hidrogeno y crea una separación de cargas que lo convierte en una molécula polar, lo que le permite disolver diversos átomos y moléculas con carga. También permite que las moléculas de H2O interactúen con otras moléculas de agua a través de puentes de hidrogeno; dicha red de puentes de hidrogeno le da diversas propiedades fundamentales en fisiología: • Tiene una tensión superficial elevada. • Posee una gran capacidad calórica (alto calor específico). • Necesita temperaturas elevadas para la evaporación (100 °C). • Tiene una alta constante dieléctrica, alto valor de fusión (de solido a liquido – 0 °C) y alta densidad (4 °C). • Proporciona una transferencia óptima de calor y conducción de corriente. Entre sus funciones destacan: • Aporta líquido para las secreciones glandulares. • Actúa como solvente para las reacciones químicas inorgánicas del cuerpo. • Funciona como medio de transporte y diluente para la digestión y absorción de los alimentos. • Es un excelente termorregulador. • Mantiene la volemia (volumen sanguíneo), la presión arterial (PA), la función renal y la concentración de electrolitos. Agua Corporal Total (ACT): El cuerpo de un hombre adulto con un peso de 70 Kg, tiene una proporción de agua igual al 60%-65% del peso corporal total. 70kg x 60 / 100 = 42 L. *Nota: en el caso del agua 1 Kg de H2O es igual a 1 Litro. Se puede decir que su compartimiento corporal está compuesto por 42 Litros de agua y 26 Kg de solutos. De dichos solutos las proteínas representan un 16% del peso corporal total, los minerales el 7% y las grasas el 15%. Variaciones Fisiológicas del Agua Corporal Total (ACT): En los recién nacidos el porcentaje de agua respecto a su peso es del 76%. En los ancianos representa el 51% debido a la pérdida de masa muscular y el aumento de la grasa, en las mujeres representa el 45%-50% debido a que tienen un índice de grasa mayor que un hombre de la misma edad, peso y estatura, y en las personas con obesidad, mientras mayor sea el sobrepeso menor será su cantidad de ACT debido a que el tejido adiposo solo contiene 10% a diferencia del tejido muscular que contiene alrededor del 75%. Variación Edad- Sexo-Contextura Porcentaje de Agua Corporal Total (ACT) Recién Nacido 71%-76% Anciano 51% Mujer 45%-50% Hombre 60%-65% Obeso ˃Sobrepeso = ˂% Compartimientos Líquidos Caporales: Relación Variación - % de ACT El compartimiento corporal, está formado por el ACT y los solutos totales, separados del medio exterior por los epitelios, se encuentra a su vez dividido en dos grandes compartimientos: • El compartimiento intracelular (que representa el 40% el peso corporal). • El compartimiento extracelular (que representa el 20% del peso corporal). A su vez, el compartimiento extracelular esta subdividido en dos compartimientos más: • Compartimiento intravascular: formado por el volumen contenido dentro del árbol vascular (que representa el 5% del peso total o 3,5 Litros). • Compartimiento intersticial: comprendido entre las membranas celulares por un lado y la pared arterias, venas y capilares por el otro (representa el 15% del peso corporal total o 10,5 Kg). *Nota: existe un pequeño compartimiento que se denomina compartimiento transcelular, constituyen un volumen de 1 a 2 Litros, y comprende los líquidos del espacio peritoneal y pericárdico, así como el líquido cefalorraquídeo (LCR). Determinación del Volumen de los Líquidos en los Compartimientos: Método de Dilución del Indicador: El volumen de un compartimiento líquido en el cuerpo puede medirse colocando una sustancia indicadora en el compartimiento, permitiendo que se disperse de forma uniforme por todo el compartimiento y después analizar la extensión con la que la sustancia se diluye. La fórmula para emplear este método es: V = Q/C Dónde: V es el volumen de distribución. Q es la cantidad inyectada del indicador. C es la concentración alcanzada en el líquido a medir. Este método puede utilizarse para medir el volumen de casi cualquier compartimiento mientras: 1) El indicador se disperse de manera uniforme por todo el compartimiento. 2) El indicador se disperse solo en el compartimiento que se va a medir. 3) El indicador no se metabolice ni se excrete. Los indicadores utilizados deben tener ciertas características como lo son: • Una distribución uniforme y exclusiva en el compartimiento a medir. • Una medición fácil y precisa. • Estabilidad metabólica. • Ser atoxico. Dichos indicadores pueden ser de dos tipos: 1) Colorantes: se caracterizan por ser de bajo costo y de fácil ejecución, su medición se realiza a través de fotocolorímetros, resultan menos precisos y su unidad de expresión o medida es el mg/ml. 2) Radiactivos: son muy costosos pero arrojan resultados muy precisos, los cuales son medidos con un contador de radiactividad, se expresan o miden en mCurie. - Medición del Agua Corporal Total (ACT): puede inyectarse indicadores como agua radiactiva (Tritio 3H2O), agua pesada (Deuterio 2H2O) o antipirina (C11H12N20). - Medición del Líquido Extracelular (LEC): puede calcularse usando sustancias que se dispersan en el plasma y en el líquido intersticial pero no atraviesan la membrana celular, como el sodio radiactivo (23Na), yotalamato radiactivo (125 I-iotalamato), tiosulfato (S2O3²¯) o inulina (C6nH10n+2O5n+1). - Medición del Líquido Intracelular: no puede medirse directamente, pero se puede estimar que es el resultado de la resta del Agua Corporal Total – el Líquido Extracelular. - Medición del Volumen del Plasma (VP): se debe usar una sustancia que no atraviese fácilmente los capilares sino que permanezca en el sistema cardiovascular tras la inyección, como la albumina sérica marcada con yodo radiactivo (125I-Albúmina) y colorantes como el Azul de Evans. - Medición del Líquido Intersticial: no se puede medir directamente pero se estima que es el resultado de la resta del Líquido Extracelular – el Volumen del Plasma. - Medición del Volumen Sanguíneo: se puede utilizar una inyección de eritrocitos marcado con cromo radiactivo (Hematíes 51Cr), o si se conoce el hematocrito y el volumen plasmático se puede aplicar la fórmula: Volumen Sanguíneo Total = Volumen Plasmático/1- Hematocrito. Relación Compartimiento – Indicador Método de Dilución del Indicador Compartimiento Liquido a Medir Indicador Agua Corporal Total (ACT) Tritio 3H2O, Deuterio 2H2O, Antipirina. Liquido Extracelular 23Na, 125 I-iotalamato, S2O3²¯, inulina. Liquido Intracelular ACT - LEC Volumen Plasmático 125I-Albúmina, Azul de Evans. Liquido Intersticial LEC - VP Volumen Sanguíneo Hematíes 51Cr Solución: Es la combinación de un soluto más un solvente, en el caso biológico el solvente es el agua. Mientras que los solutos pueden ser orgánicos (aminoácidos, proteínas, lípidos, glucosa, glutamato, aldehídos, etc.) o inorgánicos (electrolitos: Ca, Cl, Mg, P, K, Na, etc.). Electrolito: Es una sustancia que al diluirse en el solvente se disocia en iones libres con carga, a diferencia de un no electrolito, que simplemente no se disocia al entrar en contacto con el solvente, sino que se mantiene en su forma compuesta como la glucosa (C6H12O6) y la urea (CH4N2O). Unidades de Concentración Cuantitativa de Solutos: pueden ser físicas (Porcentajes %: P/V, P/P, V/V). O pueden ser químicas: (Normalidad, Molaridad, Molalidad, Osmolaridad, Osmolalidad). Unidades de Medición de Solutos Comunes en Fisiología: Magnitud Unidad y Subunidad Masa Kg, g, mg Volumen L, m³, cm³, ml N° demoléculas Mol, mmol, µmol N° de cargas eléctricas Eq, mEq, µEq N° de partículas Osm, mOsm *Nota: 1 mol = 6.02 x10²³ moléculas. Para un no electrolito: 1 mol = 1 Osm 1 Eq = 6.02 x10²³ valencias. 1 molécula = 1 partícula 1 Osm = 6.02 x10²³ partículas. • Moles: es el peso molecular de una sustancia en gramos. Por ejemplo: 1 mol de NaCl = 23g + 35,5g = 58,5g. - Solución Molar: se expresa con la letra M, y representa la cantidad de moles que existe en un litro de solución, su fórmula es: 1 Molar = 1 mol / 1L de Solución. - Solución Molal: es aquella en la que la masa de soluto se disuelve en una masa de solvente (1Kg), su fórmula es: 1 Molal = 1 mol / 1Kg de Solvente. • Equivalentes: se define como el número de valencias que hay en una determinada masa de sustancias, su fórmula es: 1 Eq = 1 mol / Valencia. *Nota: en la aplicación de esta fórmula el denominador cambia según sea el caso. Cuando es un Ácido: se sustituye el denominador por el N° de H+. Ejemplo: H2SO4. 1Eq = 98g/mol / 2 = 49g. Cuando es una Base: se sustituye el denominador por el número de OH-. Ejemplo: NaOH. 1Eq = 40g/mol / 1 = 40g. Cuando es una Sal: el denominador se sustituye el denominador por las cantidades positivas de los elementos metálicos que sustituyen los hidrógenos de los ácidos. Ejemplo: CaCl2. 1Eq = 111g/mol / 2 = 55,5g. - Normalidad: se representa con la letra N, y se define como el número de equivalentes de soluto en 1 Litro de solución, su fórmula es: 1 Normal = N° de Eq / 1L de Solución. Una solución normal es aquella que contiene 1 equivalente de un determinado ion por litro de solución. • Osmol: es la cantidad de sustancia que tiene 1 mol de partículas. Equivale al peso molecular en gramos de una sustancia dividida entre el número de partículas libres que cada molécula libera en solución. Su fórmula es: 1 Osm = 1 mol / N° de Partículas en Solución. Ejemplo: NaCl. 1 Osm = 58,5g / 2 = 29.25g. - Solución Osmolar: es aquella que tiene cierta cantidad de osmoles por cada litro de solución, su fórmula es: 1 Osmolar = 1 Osm / 1L de Solución. Su unidad en medicina es mOsm/L. - Solución Osmolal: es aquella que contiene cierta cantidad de osmoles por cada kilogramo de agua, su fórmula es: 1 Osmolal = 1 Osm / 1Kg de Solvente. Su unidad en medicina es mOsm/Kg. Es obligatorio su uso en el cálculo de osmoles en el plasma sanguíneo, ya que los osmoles están disueltos solo en agua y no en toda la solución. Composición Electrolítica de los Compartimientos Biológicos: (mEq/L) Plasma Intersticial Intracelular Na+ 142 142 10 K+ 4 4 140 Ca++ 5 2,5 0,0001 Mg++ 2 2 40 Cl- 103 102 4 HCO3- 28 24 10 Prot- 16 2 16 HPO4- 2 5 75 Tonicidad: Se utiliza para describir la osmolalidad de una solución con respecto al plasma. La tonicidad de una solución depende de la concentración de solutos no difusibles. Partiendo de este principio podemos identificar tres tipos de soluciones: 1) Solución Isotónica: tiene la misma osmolalidad que el plasma sanguíneo, concentración similar de soluto y de solvente (270-310mOsm/L). si una célula se coloca en una solución isotónica, la célula no se encogerá (deshidratación) ni se hinchara (edema), porque la concentración de agua es igual al plasma y los solutos no pueden entrar ni salir de la célula. Son ejemplos de soluciones isotónicas el cloruro de sodio al 0.9% y la glucosa al 5%, son importantes en medicina porque pueden infundirse en la sangre sin poner en peligro el equilibrio osmótico entre los líquidos intracelular y extracelular. 2) Solución Hipotónica: es aquella que tiene una menor concentración de solutos no difusibles. Si colocamos una célula en una solución hipotónica, el agua se difundirá al interior de la célula hinchándola (edema) y diluyendo el líquido intracelular mientras concentra el líquido extracelular hasta que ambas soluciones tengan la misma osmolaridad. Un ejemplo de estas son las soluciones de cloruro de sodio por debajo del 0,9%. 3) Solución Hipertónica: es aquella que tiene una mayor cantidad de solutos no difusibles. Si se coloca una célula en una solución hipertónica, el agua saldrá de la célula al líquido extracelular, concentrando el líquido intracelular, por lo que se encogerá (deshidratación) hasta que las dos concentraciones sean iguales. Por ejemplo, la soluciones de cloruro de sodio por encima del 0,9%. Movilización de Sustancias a través de los Compartimientos Líquidos: Membrana Celular: También denominada membrana plasmática o plasmalema, es una estructura elástica, fina y flexible que tiene un grosor de 7,5 a 10 nm, está formada casi totalmente por proteínas y lípidos con una composición aproximada de 55% proteínas, 25% fosfolípidos, 13% colesterol, 4% de otros lípidos y 3% de hidratos de carbono (glucoproteínas y glucolípidos). Su estructura básica consiste en una bicapa lipídica (fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, lecitina, esfingomielina) cada una de las capas tiene una molécula de grosor y rodea de forma continua toda la superficie celular, entre ella se encuentran intercaladas grandes moléculas proteicas globulares. Esta bicapa está formada por fosfolípidos, los cuales tienen un extremo soluble en agua (hidrófilo) mientras que el otro es soluble en grasas (hidrófobo). Las porciones hidrofóbicas son repelidas por el gua pero se atraen entre sí, por lo que se unen en la zona media de la membrana, lo que le da su configuración característica, de esta manera, las porciones hidrofílicas de fosfato constituyen las dos superficies de la membrana, que están en contacto con el agua intracelular y extracelular. Las moléculas de colesterol de la membrana están cierto sentido disueltas en ella, y una de sus funciones más importantes consiste en determinar el grado de permeabilidad o de impermeabilidad de la membrana ante los componentes hidrosolubles de los líquidos del organismo. Las proteínas de la membrana son glucoproteínas en su mayoría. Existen dos tipos de proteínas en la membrana celular: las proteínas integrales que hacen protrusión en toda la membrana y las proteínas periféricas que se unen solo a una superficie de la membrana y que no penetran en todo su espesor, las mismas se encuentran unidas a la membrana por uniones glucosil-fosfatidilinositol. Muchas proteínas integrales componen canales o poros a través de los cuales las moléculas de agua y las sustancias hidrosolubles, en especial los iones (bombas transportadoras de iones) se pueden difundir entre los líquidos extracelular e intracelular. Estos canales también tienen propiedades selectivas que permiten la difusión preferente de algunas sustancias con respecto a otras. Otras proteínas integrales actúan como transportadores o carriers de sustancias que de otro modo no podrían atravesar la bicapa lipídica, en ocasiones incluso transportan sustancias en dirección opuesta a su gradiente electroquímico de difusión, lo que recibe el nombre de transporte activo. Algunas otras proteínas actúan como enzimas. Las proteínas integrales de la membrana celular pueden actuar también como receptores de los productos químicos hidrosolubles como las hormonas peptídicas que no penetran fácilmente en la membrana celular. Las proteínas periféricas se unen con frecuencia a las proteínas integrales, de forma que funcionan casi totalmente como enzimas o controladores del transporte de sustancias a través de los poros de la membrana celular. Tipos de Canales Proteicos: la apertura y el cierre de las compuertas de los canales proteicos se pueden activar de dos maneras: - Activación por Voltaje: en este caso la conformación molecular de la compuerta o de sus enlaces químicos responde al potencial eléctrico que se establece a través de la membrana celular. - Activación Química (por Ligando): las compuertas de algunos canales proteicos se abren por la unión de una sustancia química (ligando) a la proteína, esto produce un cambio conformacional o un cambio de enlacesquímicos de la molécula de la proteína que abre o cierra la compuerta. Entre las propiedades de la membrana celular podemos mencionar: • Su propiedad eléctrica: ya que se encuentra cargada eléctricamente en su superficie interna como en su superficie externa. • Su propiedad molecular: debido a que sus superficies interna y externa son hidrofílicas y su centro es hidrofóbico. Entre sus funciones podemos destacar que: • Establece, mantiene o varía en forma controlada la concentración de electrolitos y agua entre los compartimientos. • Actúa como transductor de señales. • Ayuda a favorecer las interacciones moleculares. Tipos de Membrana: • Permeable: pasa a través de ella tanto el solvente como el soluto. • Impermeable: no pasa a través de ella ni el solvente ni el soluto. • Semipermeable: pasa a través de ella solo el solvente, por lo que resulta impermeable al soluto. Transporte de Moléculas de Bajo Peso Molecular a través de las Membranas: Transporte pasivo: • Difusión Simple: es el proceso por el cual se expande un gas o una sustancia en solución debido al movimiento de sus partículas para ocupar todo el volumen disponible donde las fuerzas impulsoras son la agitación térmica (Movimiento Browniano) y la diferencia de concentración. También se puede definir como el movimiento cinético de las moléculas o iones a través de una abertura de la membrana celular o a través de espacios intermoleculares sin ninguna interacción con las proteínas transportadoras de la membrana. Su flujo se denomina flujo neto o flujo difusional, donde las partículas de soluto se movilizan desde las áreas de alta concentración a las de baja concentración. El tiempo necesario para el equilibrio por medio de la difusión es proporcional al cuadrado de la distancia de difusión. La magnitud de la tendencia de difusión de una región a otra es directamente proporcional al área a través de la cual tendrá lugar la concentración y al gradiente químico o de concentración, el cual es la diferencia de concentración de la sustancia que se difunde dividida entre el grosor de la membrana a través dela cual ocurre la difusión (Ley de Fick). Así Jneto = D.A. (C1-C2) / Δx. Dónde: A= es el área de la membrana. C1-C2= es la diferencia de concentración de soluto en cada compartimiento. D= es el coeficiente de difusión del soluto. Δx= es el grosor de la membrana. Como por lo general no se conocen D y Δx, se creó el termino P (permeabilidad) = D/ Δx por lo que Jneto = P.A.(C1-C2). • Difusión Facilitada: también llamada difusión mediada por transportador, precisa de la interacción de una proteína transportadora, dicha proteína ayuda al paso de las moléculas o iones a través de la membrana mediante su unión química con los mismos y su desplazamiento a través de la membrana de esta manera. La velocidad de la difusión depende del número de transportadores y de su capacidad. Este mecanismo permite que la sustancia transportada se mueva en ambas direcciones a través de la membrana. • Difusión No Iónica: algunos ácidos y bases débiles son muy solubles en la membrana celular en su forma no disociada, mientras que no pueden atravesar la membrana en su forma disociada o con carga, en consecuencia si las moléculas de una sustancia no disociada se difunden de una lado de la membrana a otro y luego se disocian, hay movimiento neto apreciable de la sustancia no disociada de un lado a otro, fenómeno que se conoce como difusión no iónica. Se da por ejemplo en el tubo digestivo y en el riñón. • Ósmosis: consiste en la difusión de moléculas del solvente hacia el compartimiento en el cual hay concentraciones elevada de solutos para el cual la membrana es impermeable. Si se coloca una solución en un lado de una membrana que es permeable al agua pero no al soluto, y se coloca un volumen igual de agua del otro lado, las moléculas de agua se difunden hacia el lado de la solución la cual es la que contiene solutos en mayor cantidad. *Nota: la presión osmótica, es la presión necesaria para evitar la migración del solvente, depende del número de partículas de la solución. Presión Hidrostática = Presión Osmótica. • Filtración: es el proceso por el que se fuerza al solvente a pasar por una membrana a casusa de una diferencia de presión a ambos lados de dicha membrana, el solvente se campaña de soluto. Ocurre por ejemplo: en los capilares y en el glomérulo. • Ultrafiltración: a diferencia del filtrado, un ultrafiltrado no se acompaña de solutos. • Arrastre por Solvente: se produce cuando hay un flujo de solvente en una dirección (flujo en masa) arrastrando consigo algunas moléculas de soluto. Por ejemplo en el epitelio intestinal y renal. Transporte Activo: es todo proceso que pueda determinar el flujo neto de una sustancia en contra de su gradiente electroquímico. Diferentes sustancias que se transportan activamente a través de las membranas celulares incluyen los iones de sodio, potasio, calcio, hidrogeno, cloruro, yoduro y urato, diversos azucares diferentes y la mayor parte de los aminoácidos. Tipos de Transporte Activo: se divide en dos tipos según el origen de la energía que se utiliza para producir el transporte: • Transporte Activo Primario: la energía proviene directamente de las hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) o de algún otro compuesto fosfato de alta anergia. • Transporte Activo Secundario: la energía proviene de la energía que se ha almacenado en forma de diferencias de concentración iónica de sustancias moleculares o entre los dos lados de la membrana celular, que se generó originalmente mediante el transporte activo primario. En ambos casos el transporte depende de proteínas tranportadoras que penetran a través de la membrana celular, al igual que en la difusión facilitada. Transporte Activo Primario: • Bomba de Sodio-Potasio (Na+/K+/ATPasa): es el proceso de transporte que bombea iones de sodio hacia afuera a través de la membrana celular, al mismo tiempo que bombea iones de potasio desde el exterior hacia el interior. esta bomba es responsable de mantener las diferencias de concentración de sodio y potasio a través de la membrana celular, así como de establecer un voltaje eléctrico negativo dentro de la célula. La proteína transportadora es un complejo formado por dos proteínas globulares, una más grande que la otra; la de mayor tamaño tiene: tres puntos receptores para la unión de iones de sodio en la porción de la proteína que protruye hacia el interior de la célula. Tiene dos puntos receptores para iones de potasio en el exterior, y en la porción interior cerca de los puntos de unión al sodio tiene actividad ATPasa. Cuando dos iones de potasio se unen al exterior de la proteína transportadora, y tres iones de sodio se unen al interior, se activa la función ATPasa de la proteína, dicha actividad escinde una molécula de ATP dividiéndola en difosfato de adenosina (ADP) y liberando un enlace fosfato de alta energía. Esta energía liberada produce un cambio químico y conformacional en la molécula transportadora proteica, transportando los tres iones de sodio al exterior y los dos iones de potasio hacia el interior. La bomba de sodio-potasio es importante para controlar el volumen de todas las células debido a que en el interior de la célula hay grandes cantidades de proteínas y otras moléculas inorgánicas que no pueden escapar de la célula y en su mayoría tienen carga negativa y por tanto atrae grandes cantidades de potasio, sodio y otros iones positivos. Todas estas moléculas e iones producen osmosis de agua hacia el interior de la célula, lo que hincharía a la célula indefinidamente hasta que explotara. La bomba sodio-potasio es un mecanismo normal para impedirlo, debido a que la membrana celular es mucho menos permeable a los iones de sodio que a los de potasio, por lo que una vez que los iones de sodio están en el exterior tienen una tendencia intensa a permanecer ahí, lo que representa una pérdida neta de iones hacia el exterior de la célula, lo que inicia también la osmosis de agua haciael exterior de la célula. *Nota: la bomba sodio-potasio realiza función continua de vigilancia para mantener el volumen celular normal. Si una célula se hincha, automáticamente activa la bomba Na+/K+/ATPasa moviendo aún más iones hacia el exterior y transportando agua con ellos. Regulación de la bomba Na+/K+/ATPasa: Incrementan su actividad: - Una mayor concentración de iones de sodio, debido a que la cantidad de iones de sodio que suele hallarse en las células no es suficiente para saturar la bomba, de modo que si incrementa la concentración, se bombean fuera de la célula. - Las moléculas de segundo mensajero como el monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) o dialglicerol (DAG). - Las hormonas tiroideas, por una acción genética al aumentar la formación de moléculas de Na, K y ATPasa. Incrementan el número de bombas: - La hormona aldosterona. Disminuyen o inhiben su actividad: - La insulina, disminuye su actividad por diferentes mecanismos. - La dopamina en los riñones inhibe la bomba mediante la fosforilación, lo cual favorece la natriuresis (concentración de sodio en la orina. - La ouabaína y los glucósidos digitálicos relacionado que se utilizan en el tratamiento de insuficiencia cardiaca. Transporte Activo Secundario: • Cotransporte: cuando los iones de sodio se transportan al exterior de la célula mediante transporte activo primario habitualmente se establece un gran gradiente de concentración de iones de sodio a través de la membrana celular. Este gradiente representa un almacén de energía porque el exceso de sodio en el exterior de la membrana celular siempre intenta difundir hacia el interior. Esta energía de difusión del sodio puede arrastrar a otras sustancias junto con el sodio a través de la membrana celular al unirse a una proteína transportadora de la membrana la cual posee un punto de unión tanto para el sodio como para la sustancia que va a transportar, y una vez que ambos están unidos el gradiente de energía del ion de sodio hace que sean transportados juntos hacia el interior de la célula. • Contratransporte: en este mecanismo los iones de sodio intentan una vez más difundir hacia el interior de la célula debido a su gradiente e concentración, sin embargo, esta vez la sustancia que se va a transportar está en el interior de la célula. Por tanto, el ion de sodio se une a la proteína transportadora en el punto en el que se proyecta a la superficie exterior de la membrana, mientras que la sustancia que se va a contratransportar se une a la proyección interior de la proteína transportadora. Una vez que ambos se han unido se produce un cambio conformacional y la energía que se libera del ion de sodio que se mueve hacia el interior hace que la otra sustancia se mueva hacia el exterior. Mecanismos de Transporte: - Uniporte: se transporta un único soluto, siempre a favor de su gradiente electroquímico, como en el caso de la difusión facilitada. - Simporte: se transportan ambos solutos en el mismo sentido, como en el caso del cotransporte. - Antiporte: se transportan ambos solutos en sentidos opuestos, como en el caso del contratransporte. Transporte de Moléculas de Elevada Masa Molecular: • Endocitosis: hay varios tipos de endocitosis que reciben su nombre en base al tamaño de las partículas ingeridas, así como por las necesidades reguladoras para un proceso en particular. Dichos tipos incluyen: - Fagocitosis: (comer células), es el proceso por el cual las bacterias, el tejido muerto o el material microscopio es englobado por células como los leucocitos polimorfonucleares de la sangre. El material hace contacto con la membrana celular, la cual sufre invaginación, y luego posteriormente se estrecha en el lugar de la invaginación dejando el material englobado por una vacuola rodeada por membrana, conservando la membrana celular intacta. - Pinocitosis: es un proceso similar en el que las vesículas son de tamaño mucho menor y las sustancias ingeridas se encuentran en solución, además de que la porción de la membrana que forma parte del proceso es mucho más pequeña. - Endocitosis Mediada por Receptores (Ligando): este proceso permite a las células tomar macromoléculas especificas marcadas con un ligando, como por ejemplo la transferrina, los cuales son reconocidos por receptores específicos para el ligando dispuestos en la superficie de la membrana celular. El complejo ligando- receptor es enjaulado por una proteína y luego se engloba en una vesícula. Los materiales unidos al ligando son movidos dentro de la célula, mientras el ligando vacío regresa a la superficie o es destruido. - Exocitosis: es el proceso mediante el cual las vesículas que contienen material para liberar al exterior son conducidos a la membrana celular uniéndose a ella, en el sitio de fusión se rompe, se vierte el contenido de la vesícula al exterior y se deja intacta la membrana celular. - Transcitosis: es un conjunto de procesos que permiten que la sustancia pueda atravesar la el citoplasma celular desde un extremo a otro de la célula, implica el doble proceso endocitosis-exocitosis. Es propio de las células endoteliales que constituyen los capilares sanguíneos, transportándose así las sustancias desde el medio sanguíneo hasta los tejidos que rodean los capilares. Biopotenciales: • Potencial de Difusión: es un potencial eléctrico vinculado a la difusión de iones que tienen distinta permeabilidad a favor de su gradiente de concentración. Se mantiene por la presencia de un ion no difusible en uno de los compartimientos, por el flujo constante de iones a uno de los compartimientos y a la presencia de un mecanismo de transporte activo que bombea los iones que se expulsan del compartimiento. • Potencial de Equilibrio: es el potencial de membrana en el que existe un equilibrio entre la salida y entrada de iones a través de la membrana por gradiente de concentración electroquímico. Para que exista este equilibrio debe haber igual potencial electroquímico en ambos compartimientos. • Potencial de Membrana: es la diferencia de voltaje eléctrico a ambos lados de la membrana, producto de la distribución asimétrica de los iones. La membrana celular es negativa en su superficie interna y positiva en su superficie externa. El interior de una neurona tiene -70mV debido principalmente a la salida de K+ por gradiente química y mantenida por la bomba Na+/K+/ATPasa. La ecuación de Nernst predice el potencial de membrana en reposo para un ion único, mientras que la ecuación de Goldman-Hodking-Katz, predice el potencial e membrana en reposo para múltiples iones (Na+, K+ y Cl-). El potencial de membrana en reposo está determinado por las contribuciones combinadas del producto: (Gradiente de Concentración x Permeabilidad de la Membrana) para cada ion. • Efecto Donnan: la presencia de un ion no difusible en un lado de la membrana determina una redistribución iónica cuyo resultado final será el equilibrio Donnan. En todos los compartimientos hay igual número de cargas positivas y negativas, pero el compartimiento en el que se encuentra el ion no difusible tiene un mayor número de partículas con respecto al otro compartimiento. Cuando existen moléculas cargadas de gran tamaño que no se difunden a través de una membrana semipermeable (como las proteínas), su presencia cambia la distribución de las partículas iónicas. La proteína intracelular cargada negativamente atrae iones K+ y repele iones de Cl-, produciéndose un gradiente eléctrico representado por las cargas positivas y negativas a ambos lados dela membrana celular, de iguales cantidades y de signos opuestos. En el equilibrio se tiene que la concentración de partículas en ambos lados es desigual, en el interior de la célula están los iones además de las proteínas, de modo que se produce un gradiente osmótico hacia el compartimiento que contiene al ion no difusible. • Equilibrio Gibbs-Donnan: establece que las soluciones en cada uno de los compartimientos son eléctricamente neutras, a pesar de esto la membrana se carga negativamentedel lado donde se encuentra el anión no difusible. Asimismo el producto de la concentración de los iones difusibles (K+ x Cl-) es igual a ambos lados de la membrana, y del lado donde exista el anión no difusible hay mayor número de partículas osmóticamente activas. Concentración de Algunos Iones en el Interior en el Exterior de Neuronas Motoras Espinales de Mamíferos: Ion Interior de la Célula Exterior de la Célula Potencial de Equilibrio (mV) Na+ 15 mmol/L 150 mmol/L +60 mV K+ 150 mmol/L 5,5 mmol/L -90 mV Cl- 9 mmol/L 125 mmol/L -70 mV Señalización Intracelular: Comunicación Celular: Todas las células tienen la capacidad de intercambiar información con el medio ambiente y con otras células, con la finalidad de adaptarse a los cambios y sobrevivir. Las células poseen sistemas de comunicación que les permite la generación, transmisión, recepción y respuesta de señales. Estas señales son Mensajeros Químicos que se unen a receptores de membrana para producir efectos fisiológicos. Los mensajeros químicos incluyen aminas, aminoácidos, esteroides, polipéptidos, y en algunos casos lípidos, nucleótidos púricos y piramidínicos. En varias partes del organismo el mismo mensajero químico puede tener funciones como neurotransmisor, mediador paracrino, hormonas excretadas por neuronas hacia el torrente sanguíneo (neurohormonal) y hormonas excretadas por células glandulares hacia el torrente sanguíneo. En un tejido dado por ejemplo, algunos mensajeros se desplazan de una célula a otra a través de uniones intercelulares comunicantes (uniones GAP o nexos) si llegar al líquido extracelular. Además, las células son afectadas por mensajeros secretados en el líquido extracelular o por contacto directo de una célula con otra. Los mensajeros químicos casi siempre se unen a proteínas receptoras en la superficie celular, o en algunos casos en el citoplasma o el núcleo, lo cual desencadena una secuencia de cambios intracelulares que generan sus efectos fisiológicos. Tres tipos generales de comunicación intracelular son mediados por mensajeros químicos en el líquido extracelular. 1) Comunicación Neural (Sinapsis): en la cual los neurotransmisores se liberan en las uniones sinápticas de las células nerviosas y actúan a través de una hendidura sináptica estrecha en la célula postsináptica. 2) Comunicación Endocrina: en la que las hormonas y factores de crecimiento, llegan a las células a través de la sangre circulante o de la linfa. 3) Comunicación Paracrina: en la cual los productos de la célula difunden hacia el líquido extracelular para afectar a las células cercanas pero con alguna distancia. Además de estos existen otros métodos de comunicación celular: 4) Comunicación Autocrina: las células secretan mensajeros químicos que en algunas situaciones se unen a los receptores en la misma célula. 5) Comunicación Yuxtacrina: es una modalidad adicional de comunicación intercelular. Algunas células expresan múltiples repeticiones de factores de crecimiento (como el factor transformador del crecimiento o TGFα) en las proteínas transmembrana extracelulares que proporcionan un sitio de fijación para las células. Otras células tienen receptores para el factor transformador de crecimiento α, por tanto la fijación de TGFα a la célula puede unir al receptor TGFα en otra célula, lo cual las une a las dos. Esto puede ser importante en la producción de focos locales de crecimiento en los tejidos. Sabiendo esto podemos sintetizar que la comunicación celular es un proceso en el que los mensajeros químicos actúan como ligandos en el líquido extracelular ( primeros mensajeros), se une a receptores celulares que activan la liberación de mediadores intracelulares (segundos mensajeros), los cuales a su vez producen cambios en la función celular como la activación de enzimas metabólicas, proteínas motoras (en la contracción muscular), activación de genes, proteínas de membrana, etc. Receptores de la Célula Blanco: Las proteínas receptoras están ubicadas dentro de la célula o en su membrana. Las señales químicas se dividen en dos amplias categorías de acuerdo a su solubilidad en lípidos: lipofílicas y lipofóbicas. Os receptores de la célula diana pueden estar en el núcleo, en el citosol o en la membrana de la célula como proteínas integradas. El lugar donde se une la señal química con el receptor depende principalmente de su capacidad de entrar en la célula. - Las moléculas de señal lipofílicas: pueden difundir a través de la bicapa de fosfolípidos de la membrana celular y unirse a receptores citosólicos o receptores nucleares. En estos casos, la activación a menudo activa un gen y hace que el núcleo sintetice nuevo ARNm, el cual constituye un molde para la síntesis de proteínas nuevas. Este proceso es relativamente lento, y la respuesta de la célula puede no evidenciarse durante una hora o más. En algunos casos el receptor puede también desactivar o reprimir la actividad del gen. Muchas moléculas de señal que siguen este esquema son hormonas. - Las moléculas de señal lipofóbicas: son incapaces de difundir a través de la bicapa de fosfolípidos de la membrana celular. En lugar de ello permanecen en el líquido extracelular y se unen a proteínas receptoras de la membrana (algunas moléculas de señal lipofílicas también se unen a receptores de la membrana celular). En general, el tiempo de respuesta de las vías vinculadas con proteínas receptoras de la membrana es muy rápido, y pueden verse las consecuencias de su acción en milisegundos a minutos. Receptores de Membrana: pueden agruparse en 4 categorías principales: 1) Receptores Canales: son canales iónicos regulados por compuertas químicas activados por ligando, la unión del ligando abre o cierra el canal y altera el flujo de iones a través de la membrana. 2) Enzima Receptor: la unión del ligando a una enzima- receptor activa una enzima intracelular. 3) Receptor asociado a la Proteína G: la unión de un ligando a un receptor asociado a la proteína G, abre un canal iónico o modifica la actividad enzimática. 4) Receptor Integrina: la unión del ligando a integrinas receptoras modifica el citoesqueleto. *Nota: En los tres últimos casos, la molécula señal debe transmitirse a través de la membrana para iniciar la respuesta intracelular. Esta transmisión de una lado a otro de la membrana se denomina transducción. Transducción de Señales: es el proceso por el cual una molécula de señal extracelular activa un receptor de membrana que a su vez modifica a otras moléculas intracelulares para generar una respuesta. La molécula extracelular es el primer mensajero, y las moléculas intracelulares forman un sistema de segundo mensajero. Un transductor es un dispositivo que transforma una señal e otra diferente. En los sistemas biológicos, los transductores convierten los mensajes de las moléculas de señal extracelulares en mensajes intracelulares que disparan una respuesta. La señal originaria no solamente se transforma, sino que además se amplifica. En las células, la amplificación de la señal transforma a una sola molécula de señal en muchas moléculas de segundo mensajero. El proceso comienza cuando el ligando se combina con su receptor, el complejo ligando-receptor activa entonces una enzima amplificadora, una molécula que activa a varias otras. Al finalizar el proceso, el efecto del ligando se ha amplificado mucho más que si hubiese una relación 1:1 en cada paso. • Canal Receptor: los canales iónicos regulados por ligando son los receptores más simples, y la activación de un canal-receptor inicia las respuestas celulares más rápidas. Por esta razón, estos receptores se ubican a menudo en los tejidos excitables de los nervios y los músculos. Cuando una molécula de señal extracelular se una a la proteína receptor-canal, las compuertas del canal se abren o se cierran, cambiando la permeabilidad de la célula para un determinado ion. Un ejemplo de receptor canal, es el canal de cationes activado por acetilcolina en los músculos esqueléticos. El neurotransmisoracetilcolina de una neurona adyacente se une al receptor y abre el canal, generando una cascada que inicia la contracción muscular. El aumento o disminución de la permeabilidad de un canal iónico modifican el potencial de membrana de la célula. Por ejemplo, la abertura del canal iónico de cationes activado por la acetilcolina, permite que entre el Na+ al citosol siguiendo su gradiente electroquímico. La entrada neta de cationes despolariza la célula, generando una señal eléctrica que altera las proteínas sensibles al voltaje. No todos los canales iónicos regulados por ligando son receptores-canales que se activan directamente por moléculas de señal extracelulares, algunos de ellos están controlados por segundos mensajeros intracelulares como el AMPc. Otros se unen indirectamente a los receptores mediante la proteína G. • Receptores Enzimas o Relacionados con Enzimas: - Receptores Guanilato Ciclasa: estos receptores poseen un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio intracelular enzimático (guaniliato ciclasa). La unión del ligando activa el dominio guanilato ciclasa que sintetiza GMPc (guanosin monofosfato cíclico) como segundo mensajero a partir de GTP (guanosin trifosfato). Estos receptores emplean el GMPc como mediador intracelular. - Receptores Tirosina Cinasa: son muchos los receptores que pertenecen a esta familia, entre ellos factores de crecimiento y hormonas apeptídicas, en todos los casos son proteínas receptoras que presentan actividad tirosina cinasa específica, es decir, añaden fosfato usando ATP a residuos de tirosina de proteínas diana concretas. Estos receptores se caracterizan porque la unión del ligando provoca la dimerización del receptor (unión de dos moléculas de receptor) y la autofosforilación de los dominios citoplasmáticos de los receptores, que estimula la actividad de la proteína cinasa y provoca el ensamblaje de un elaborado complejo de señalización intracelular (de 10-20 proteínas intracelulares) sobre la cola del receptor. - Receptores Asociados a Tirosina Cinasa: al igual que los receptores tirosina cinasa, poseen la misma estructura, sin embargo, estos receptores en vez de tener ellos mismo actividad tirosina cinasa, dependen de la actividad tirosina cinasa de proteínas citoplasmáticas con las que se asocian, es decir, actúan estimulando enzimas tirosina cinasas intracelulares a las que no están unidas covalentemente. - Receptores Asociados a Tirosina Fosfatasas: del mismo modo que los residuos de tirosina son fosforilados por la tirosina cinasa, estos residuos pierden el grupo fosfato por las enzimas tirosina fosfatasas, las cuales actúan como reguladores negativos en las vías de señalización celular, ya que se encarga de interrumpir las señales que se activaron a partir de la fosforilación de las proteínas tirosinas. Estas fosfatasas se encuentran tanto en formas solubles citoplasmáticas como unidas a su membrana, y su elevada especificidad asegura que las fosforilaciones en tirosina tengan una vida media corta y que el nivel de fosforilación en tirosina que presentan las células en reposo sea muy bajo. Las proteínas fosfatasas no actúan simplemente revirtiendo continuamente el efecto de la tirosina cinasa, sino que pueden estar reguladas y desempeñar funciones específicas en la señalización celular, así como en el control del ciclo celular. - Receptores de Serina/Treonina: son receptores que fosforilan residuos de serina o treonina de sus proteínas diana, en vez de restos de tirosina. Existen dos tipos de receptoresserina/treonina cinasa denominados Tipo I y Tipo II, los cuales son los puntos de unión para las activinas, las proteínas morfogénesis del hueso y los factores β transformantes del crecimiento (TGFβ), que actúan como mediadores locales que regulan la proliferación, la diferenciación, la muerte celular, la síntesis de matriz extracelular, l formación de hueso y atracción de células por quimiotaxis. • Receptores Asociados con Proteína G: son una gran y compleja familia de proteínas que atraviesan la membrana, cruzando la bicapa de fosfolípidos siete veces. El extremo citoplasmático está unido a una molécula transductora de membrana de tres partes conocida como proteína G. Los tipos de ligando que se unen a los receptores asociados a la proteína G son entre otros, hormonas, factores de crecimiento, moléculas olfatorias, pigmentos visuales y neurotransmisores. La proteína G tiene este nombre debido a que se une a nucleótidos de guanosina. La proteína G inactiva se une a difosfato de guanosina (GDP), el intercambio de GDP por trifosfato de guanosina (GTP) activa la proteína G, entonces puede ocurrir que se abra un canal iónico en la membrana o que se modifique la actividad enzimática del lado citoplasmático de la membrana celular. La proteína G sumada a las enzimas amplificadoras conforman la mayoría de los mecanismos de transmisión conocidos. Las dos enzimas amplificadoras más frecuentes para los receptores unidos a proteínas G son adenil ciclasa y fosfolipasa C. - Sistema Adenil Ciclasa-AMPc: la adenil ciclasa es la enzima amplificadora que convierte el ATP en el segundo mensajero AMPc. El AMPc activa a su vez a la proteincinasa A que posteriormente fosforila a otras proteínas intracelulares como parte de la cascada de la señal. Este sistema acoplado a la proteína G es el sistema de transducción de la señal de muchas hormonas proteicas. - Fosfolipasa C: cuando una molécula señal activa esta via convierte un fosfolípido de la membrana celular (fosfatidilinositol difosfato) en dos moléculas diferentes que actúan como segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El dialglicerol (DAG) es un diglicérido no polar que permanece en la porción lipídica de la membrana e interactúa con la proteincinasa C, una enzima activada por calcio acoplada a la cara citoplasmática de la membrana celular. La proteincinasa C fosforila proteínas citosólicas que continúan con la cascada de señales. El inositol trifosfato (IP3) es una molécula mensajera soluble en agua que entra en el citoplasma. Allí se une a un canal de calcio del retículo endoplasmático, lo cual abre un canal de Ca++ permitiendo que este ion difunda fuera del orgánulo hacia el citoplasma. • Receptores Integrinas: las proteínas que atraviesan la membrana conocidas como integrinas median la coagulación de la sangre, la reparación de heridas, la adhesión celular, el reconocimiento de la respuesta inmunológica y el movimiento de las células durante el desarrollo. Del lado extracelular de la membrana, las integrinas se unen a proteínas de la matriz extracelular o a ligandos como los anticuerpos o las moléculas participantes de la coagulación de la sangre. Dentro de las células, las integrinas se unen al citoesqueleto mediante proteínas de anclaje. La unión del ligando con el receptor hace que la integrina active enzimas intracelulares o altere la organización del citoesqueleto. • Iones de Calcio: son los mensajeros iónicos más versátiles. El calcio entra en el citosol a través de canales de Ca++ regulados por voltaje, de canales regulados por ligando o por canales con compuerta mecánica. El calcio también puede liberarse de los compartimientos intracelulares por acción de segundos mensajeros como IP3. La mayor parte del calcio intracelular se almacena en el retículo endoplasmático, donde se concentra mediante transporte activo. Los iones de calcio se combinan con proteínas del citoplasma capaces de unirse a ellos para generar diversos efectos. - Proteínas Transportadoras de Calcio: entre ellas se encuentran la troponina, calmodulina y calbindina. ✓ La Troponina: es la proteína transportadora de iones de calcio que participa en la contracción del musculo estriado. ✓ La Calmodulina: tiene 4 dominios fijadores de iones de calcio. Cuando la calmodulina se une al ion de calcio, es capaz de activar 5 diferentes cinasas dependientes de calmodulina. ➢ Cinasa de Cadena Ligera de Miosina: fosforila la miosina, lo cual favorece la contracción del musculo liso.➢ Cinasa Dependiente de Calmodulina I y II: participan en la función sináptica. ➢ Cinasa Dependiente de Calmodulina III: se desempeña en la síntesis de proteínas. ✓ La Calcineurina: es una fosfatasa que inactiva los conductos de calcio por desfosforilación. Mecanismo de Regulación: el número de receptores se incrementa o disminuye en respuesta a diversos estímulos y sus propiedades cambian con la modificación de las condiciones fisiológicas. • Regulación Ascendente: cuando hay una deficiencia de mensajeros químicos ocurre un incremento del número de receptores activos. • Regulación Descendente: cuando una hormona o neurotransmisor esta presente en cantidades excesivas, la cifra de receptores activos casi siempre disminuye. *Nota: es una excepción de esta regla la angiotensina II en la glándula suprarrenal. En el caso de receptores de membrana: - Internalización: la endocitosis mediada por receptor es la causa de la regulación descendente en algunos casos, cuando aparece endocitosis de complejos ligando- receptor, hay un desplazamiento lateral de la membrana con el fin de cubrir los huecos, esto disminuye los receptores de la membrana. Algunos receptores se reciclan después de la internalización pero otros son sustituidos por síntesis en la célula. - Desensibilización: es un tipo diferente de regulación descendente, en la cual hay modificación química de los receptores de modo que los torna menos reactivos. Homeostasis: es el equilibrio del medio en el que se encuentran las células para preservar su funcionamiento normal. Para Walter Cannon (Padre Fisiología), la homeostasis son los procesos fisiológicos que sirven para restablecer el estado normal, una vez que este ha sido alterado. Las propiedades amortiguadoras de los líquidos corporales y ajustes renales y respiratorios para corregir la presencia de cantidades excesivas de ácidos o álcalis son ejemplos de mecanismos homeostáticos. Bucles de Retroalimentación Negativa (Homeostáticos): es la vía en la cual la respuesta se opone o anula la señal; los bucles de retroalimentación negativa estabilizan la variable bajo regulación y asi ayudan al sistema a mantener la homeostasis. Con la pérdida del estímulo de la vía, el bucle de respuesta se cancela. Todos los reflejos homeostáticos se controlan por retroalimentación negativa de manera tal que la variable regulada permanezca dentro de un conjunto de valores normales. Los bucles de retroalimentación negativa pueden restablecer el estado normal pero no pueden impedir la alteración inicial. Bucles de Retroalimentación Positiva: unas pocas vías no son homeostáticas, en la retroalimentación positiva, la respuesta fortalece el estímulo en lugar de disminuirlo o hacerlo desaparecer, aleja aún más la variable bajo la regulación de su valor normal, lo cual dispara un círculo vicioso que sigue implementando la respuesta y coloca temporalmente al sistema fuera de control. Como la retroalimentación positiva incrementa la respuesta, requiere cierta intervención o evento externo al bucle para detener la respuesta. Ritmos Biológicos: es la recurrencia de cualquier fenómeno dentro de un sistema biológico a intervalos más o menos regulares. Muchas hormonas por ejemplo, se secreta continuamente en niveles que aumentan y disminuyen a lo largo el día de una forma aparentemente espontanea, cuando en realidad ocurren de manera predecible y a menudo están cronometrados para coincidir con un cambio esperado en el ambiente, como los ciclos de luz y oscuridad o las estaciones. Los ritmos biológicos crean una respuesta anticipada a una modificación del entorno. Son ejemplo: el ritmo circadiano (cada 24 horas), el ritmo ultradiano (˃30 minutos y ˂6 horas), ritmo infradiano (˃24 horas), entre otros. *Nota: en el hombre existen ritmos intrínsecos autónomos, como el latido cardiaco, la respiración, el peristaltismo, etc. 1 Hertz = 1 ciclo por cada segundo, entendiendo como un ciclo la repetición de un proceso. La magnitud que mide el Hertz se denomina frecuencia, y es la inversa al periodo. Un Hertz es la frecuencia de una oscilación que sufre una partícula en un periodo de un segundo. Referencias Bibliográficas: Ganong. Fisiología Médica 23° Edición. Guyton. Tratado de Fisiología 12° Edición. Montoreano,R. Manual de Fisiología y Biofísica para Estudiantes de Medicina. Silverthorn. Fisiología Humana. Un Enfoque Integral 4ª Edición. Suarez García. Cap. 1.5. Señalización Celular.
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