sintesis de bioquimica y neonatologia (6)

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Hormonas
	Las hormonas son mensajeros químicos que se vierten a la circulación sanguínea o al líquido intersticial, para llegar a sus órganos diana correspondientes, donde se encuentra su molécula receptora. Actúan como catalizadores de reacciones preexistentes. 
Hay tres tipos de moléculas con acción hormonal: Aminas, proteínas y péptidos, y hormonas esteroideas
Comunicación celular
	Las células se comunican entre sí utilizando señales químicas que se pueden dividir en tres clases:
· Señales endocrinas: las hormonas son secretadas por ciertas células especializadas, y son transportadas por vía sanguínea hasta sus efectores.
· Señales paracrinas: La señal química difunde al exterior celular, donde interacciona con las células más próximas.
· Señales autocrinas: La propia célula sintetiza la molécula señal, que puede actuar solo en el citoplasma o puede ser secreta e interaccionar con los receptores de membrana de la misma célula.
· Señales intracrinas: No se libera, sino que actúan sobre receptores intracelulares.
· Señales yuxtacrinas: Las señales liberadas actúan en las células que se encuentran en contacto, mediante uniones gap.
	Una vez que las hormonas son secretadas a la sangre, circulan por el plasma como moléculas libres o unidas a proteínas transportadoras específicas. En general, las hormonas peptídicas y proteicas, y las catecolaminas fácilmente solubles en agua circulan libres; mientras que las esteroides y las hormonas tiroideas circulan unidas a globulinas específicas, o a la albúmina.
	Las sustancias transportadoras también forman una especie de reserva circulante de sus hormonas, ya que las hormonas unidas a una proteína no son biológicamente activas.
Regulación de la secreción hormonal
	Por un lado, existe un control nervioso, ya que en respuesta a diferentes estímulos (tanto sensoriales como vegetativos) se puede incrementar o disminuir la producción y liberación de hormonas.
	Los sistemas más comunes en el control de la secreción hormonal son los mecanismos de feedback. Por ejemplo, los niveles elevados de calcio en sangre determinan la secreción de calcitonina por la tiroides, que disminuye los niveles calcémicos. En el momento en el que el calcio alcance niveles suficientemente bajos, se interrumpe la secreción de calcitonina.
	Además, las hormonas son liberadas de forma rítmica, lo que se conoce como biorritmos. Esta ritmicidad está causada por un gran número de factores; algunos siguen estímulos neurógenos, pero otros son controlados por factores ambientales.
	La señal de una hormona finaliza cuando es recaptada (como los neurotransmisores en las sinapsis), inactivada (por metabolización en el hígado o en el riñón), o degradada enzimáticamente.
	Las hormonas también pueden ser reguladas mediante el número de receptores. Si hay un aumento sostenido del nivel del ligando, se disminuyen el número de receptores disponibles (o se inactivan), lo que se denomina down regulation o desensibilización. Esto puede ocurrir por enmascaramiento de receptores, disminución de la síntesis de ARNm, aumento de la degradación de ARNm, o internalización de los receptores.
	En cambio, cuando hay deficiencia del ligando específico, se aumenta el número de receptores disponibles, mecanismo denominado up regulation. Se da por desenmascaramiento de receptores, aumento de la síntesis de ARNm, disminución de la degradación de ARNm, y reciclaje de receptores.
	Los up y down regulation pueden ser homólogos, si el propio ligando es el que produce la regulación, o heterólogos, si un ligando produce la regulación de otro.
Receptores de membrana
	El término ligando se usa en fisiología para los agentes que se unen a receptores celulares como paso previo a su acción biológica.
	Los receptores de membrana son la diana de una gran variedad de hormonas. Tras la unión del ligando se inicia una serie de eventos en la membrana, que inducen la generación de un segundo mensajero intracelular, el cual dispara la activación de otra serie de moléculas, e induce una cascada de señalización que altera la fisiología de la célula.
	Los receptores de membrana son proteínas integrales de membrana que se caracterizan por poseer tres diferentes dominios: extracelular, transmembrana, y citoplasmático o intracelular. El dominio extracelular es el que interacciona con el ligando; el transmembrana está formado por un dominio hidrofóbico, de manera que la molécula esté integrada en la bicapa lipídica, sirviendo como anclaje. El dominio intracelular suele formar una cola dentro del citoplasma, donde interacciona, a través de su región efectora, con otras moléculas, generando segundos mensajeros.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
	Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) o metabotrópicos consisten en un núcleo central compuesto por siete hélices transmembrana (7TMS), conectadas por tres lazos intracelulares, y tres extracelulares. Su extremo amino terminal es extracelular, y su extremo carboxilo terminal es intracelular.
	La interacción entre el receptor y las proteínas diana está mediada por una tercera clase de proteínas reguladoras, o proteínas G, que unen nucleótidos de guanina GDP y GTP. Estas proteínas tienen estructura de trímeros 𝛂𝜷𝜸, que puede adoptar una conformación abierta o cerrada.
	Estas proteínas actúan como interruptores moleculares alternando entre dos conformaciones: una con GDP ligado (inactiva), y otra con GTP ligado (activa). La subunidad mayor ⍺ es la que tiene actividad GTPasa, por lo que cuando está unido a GDP, puede hidrolizarlo a GTP.
	Cuando el ligando se une a su receptor, éste activa la proteína G. La subunidad ⍺ libera el GDP, forma GTP (al que se une), y luego se separa de las subunidades ꞵ𝛾. Cuando esto ocurre, la subunidad ⍺ pierde su afinidad por el receptor, se disocia de él, y se mueve hacia una proteína cercana, como la enzima adenilato-ciclasa, que hasta el momento estaba inactiva, y ahora es activada.
	La acción de esta enzima es convertir el ATP en AMP cíclico (AMPc). Libera los fosfatos del ATP, ligando el fosfato restante al hidroxilo 3’, formando el AMPc. El AMPc es el segundo mensajero en el mecanismo de acción de estos receptores, y se difunde por el citoplasma.
Inmediatamente después de su unión con la adenilato-ciclasa, la subunidad ⍺ hidroliza el GTP, y abandona esa unión para retornar a su unión con las subunidades ꞵ𝛾. La adenilato-ciclasa se vuelve inactiva y deja de producir AMPc. Todo este ciclo origina un breve pulso de señales que producen unos cientos de moléculas de AMPc.
Hay tres tipos de proteínas G:
· Gs, que activa a la adenilato ciclasa, aumentando la concentración de AMPc intracelular, y activando a la proteincinasa A (PKA).
· Gi, que inhibe a la adenilato ciclasa, reduciendo la concentración de AMPc y PKA.
· Gq, que activa a la fosfolipasa C, una enzima que cataliza la conversión de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en 1,4,5-inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 difunde al retículo endoplasmático, donde activa un canal de calcio que libera Ca2+ hacia el citosol, y DAG activa a la proteincinasa C (PKC), que fosforila a proteínas efectoras.
RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INTRÍNSECA
	Los receptores con actividad tirosina quinasa son glicoproteínas de membrana que tienen un dominio extracelular de unión al ligando, conectado al dominio citoplasmático por una única hélice transmembrana altamente hidrofóbica.
	El dominio citoplasmático tiene una región con actividad tirosina quinasa, que fosforila proteínas en residuos de tirosina. Los receptores se encuentran como monómeros en la membrana celular y, tras la unión del ligando, se vuelven dímeros, autofosforilando su dominio citoplasmático. En su forma dimérica, los receptores están activos, y reclutan sustratos fosforilables (IRS). Los IRS fosforilados activan una cascada de quinasas.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS
	Luego de la unión con el ligando, los receptores cambian de conformación, activando a una quinasa que tienen asociada (JAK), que fosforila al receptor, y recluta otrosfactores que serán fosforilados (como los STAT), activando una cascada de quinasas.	
RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS
	Los receptores asociadas a canales iónicos, al unirse al ligando, cambian su conformación, y abren poros hidrofílicos que atraviesan la bicapa lipídica. Cuando estos poros están abiertos, permiten que determinados iones pasen a través de ellos, alterando brevemente la permeabilidad iónica de la membrana plasmática.
	Hay receptores que son de transporte activo, con hidrólisis de ATP. Entre ellas se encuentran los transportadores sencillos, o uniportes, que transportan un soluto de un lado a otro de la membrana; mientras que los transportadores acoplados transportan un soluto en simultáneo a otro. Estos últimos pueden transportar ambos solutos en un mismo sentido, de manera simporte, o en dirección opuesta, antiporte.
	
Receptores intracelulares
RECEPTORES NUCLEARES
	Al unirse a sus ligandos (como hormonas esteroideas y tiroideas, o las formas activas de las vitaminas liposolubles) actúan como factores de transcripción, regulando la expresión de genes específicos.
RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS
	Pos están en el citoplasma ;). Al igual que los receptores nucleares, sus ligandos suelen ser liposolubles.
Fuentes: Cap 65 y 66, Tresguerres; videos de la cátedra; cap 3, Berne y Levy.
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Hipotálamo
	Regula la mayoría de las funciones endocrinas y vegetativas del organismo. Las neuronas hipotalámicas se agrupan formando una serie de núcleos, que se encuentran distribuidos en cuatro áreas: el área preóptica, área supraóptica, hipotálamo medio y la región mamilar.
	Cada núcleo se resume en su clase correspondiente, pero de importancia son el núcleo preóptico, que libera GnRH; el núcleo supraóptico, que libera ADH y oxitocina; el núcleo arcuato, que libera GnRh y GHRH; el núcleo paraventricular, que libera TRH, CRH, ADH y oxitocina; y el núcleo paraventricular, que secreta somatostatina (SS).
Hipófisis
	Es una pequeña glándula ovoide situada en la cara superior de la silla turca. Se divide en dos porciones: una glandular o adenohipófisis, y una neural, o neurohipófisis. La adenohipófisis es el lóbulo anterior, y se divide a su vez en dos partes, la porción distal (o pars distalis), y la porción tuberal (pars tuberalis).
La neurohipófisis está constituida por los axones de neuronas cuyos somas se encuentran en el hipotálamo, y está constituida por tres porciones: la porción nerviosa (lóbulo posterior), el infundíbulo, y la eminencia media, que es el punto de unión entre hipotálamo e hipófisis. El infundíbulo y la porción superior de la porción tuberal constituyen el tallo hipofisario.
Embriológicamente, la adenohipófisis se desarrolla a partir de una evaginación ectodérmica del estomodeo, la bolsa de Rathke. La neurohipófisis se origina de un engrosamiento del suelo del diencéfalo.
La adenohipófisis está conectada con el hipotálamo por medio de un sistema vascular denominado sistema portal hipotálamo-hipofisario. La sangre fluye del hipotálamo a la hipófisis, lo que permite que los factores liberados en la eminencia media lleguen con facilidad a las células adenohipofisarias.
Hormonas adenohipofisarias
	La adenohipófisis secreta 6 hormonas peptídicas, junto con un gran número de factores que intervienen en la regulación de la función adenohipofisaria actuando de forma autocrina/paracrina. 
	La tirotropina (TSH) es la hormona estimulante de la tiroides. Es una hormona glucoproteica, cuya función es estimular la síntesis y la liberación de hormonas tiroideas, así como estimular su crecimiento.
	La hormona foliculoestimulante (FSH) es una de las dos gonadotropinas producidas en la adenohipófisis. En el sexo femenino, su principal efecto es estimular el crecimiento folicular y la síntesis de estrógenos, mientras que en el sexo masculino estimula la formación de espermatozoides.
	La hormona luteinizante (LH) es la otra gonadotropina hipofisaria. En el sexo femenino, estimula la ovulación y la formación del cuerpo lúteo, y estimula la síntesis de estrógenos y progesterona por éste. En el sexo masculino, estimula la síntesis de testosterona por las células de Leydig.
	La hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH) actúa sobre la glándula suprarrenal, estimulando la síntesis hormonal y el desarrollo de la corteza suprarrenal.
	La hormona de crecimiento (GH) estimula el crecimiento corporal, aunque carece de un órgano diana definido, de modo que el crecimiento corporal es resultado de múltiples acciones sobre el metabolismo.
	La prolactina (PRL) es una proteína cuyo órgano diana es la glándula mamaria, y estimula la producción de leche y el desarrollo de la glándula.
Hormonas neurohipofisarias
	La neurohipófisis produce y secreta dos hormonas: la hormona antidiurética o vasopresina (ADH), que aumenta la reabsorción de agua en los túbulos renales y regula la secreción de ACTH, produce vasoconstricción, y actúa como neurotransmisor; y la oxitocina (OT), que favorece la eyección de leche y estimula la contractilidad uterina. Ambas hormonas tienen una estructura similar. 
	Se sintetizan en los somas de las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La vasopresina y la oxitocina se sintetizan de forma independiente en el RER, a partir de prohormonas que contienen un péptido señal, la hormona en sí, y una proteína denominada neurofisina, que favorece el transporte axonal de las hormonas. La neurofisina I va asociada a la oxitocina, mientras que la neurofisina II va asociada a la vasopresina.
	Una vez que la vasopresina o la oxitocina junto a su neurofisina correspondiente se empaquetan en gránulos de secreción, se desplazan a lo largo de los axones neuronales que atraviesan la eminencia media, hasta llegar a la neurohipófisis, donde se almacenan. Cuando se estimula la secreción, se secretan en primer lugar los gránulos más cercanos a los capilares.
	Los estímulos que llevan a la secreción de la vasopresina y oxitocina desde la neurohipófisis no actúan en la neurohipófisis en sí, sino sobre el potencial de membrana de los somas en los núcleos hipotalámicos. El potencial de acción que se genera se transmite por el axón y llega a la neurohipófisis, donde despolariza la membrana del terminal axónico, produciendo un flujo de Ca2+ hacia el interior de la célula, y la fusión de la membrana del gránulo de secreción con la membrana del axón.
	Una vez liberadas, se separan de su neurofisina correspondiente. La vasopresina circula unida a plaquetas. Sus vidas medias son cortas, entre 5 y 10 minutos, y se metabolizan en el hígado y en sus principales órganos diana (el riñón para la vasopresina, y la mama y el útero para la oxitocina).
VASOPRESINA (ADH)
	La vasopresina ejerce sus acciones a través de dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Los receptores V1 median las acciones extrarrenales de la ADH, y están acoplados a proteína Gq, por lo que causan un aumento de la tasa de recambio del inositol trifosfato y un aumento del calcio intracelular. Los receptores V2 median las acciones renales de la ADH, y están acoplados a proteínas Gs, con activación de la adenil ciclasa y aumento del AMPc.
	En el riñón, tiene una acción antidiurética, estimulando la reabsorción de agua, lo que resulta en un aumento de la osmolaridad de la orina. Ejerce esta acción sobre la parte final del túbulo distal y en los túbulos colectores. Cuando la ADH se une a los receptores V2, las acuaporinas (son proteínas intracelulares) se fusionan con la membrana que da a la luz, formando canales para el agua, y así aumentando su permeabilidad. En ausencia de ADH, se produce muy poca reabsorción de agua, ya que, a pesar de que existe un gradiente osmótico adecuado, las paredes de los túbulos son prácticamente impermeables al agua. La ADH también contribuye a formar el gradiente osmótico, ya que aumenta la permeabilidad de la urea en el túbulo colector, por lo que la urea se reabsorbe luego de reabsorber el agua.
	En concentraciones elevadas, la ADH actúa sobre el músculo liso de las arteriolas, produciendo unaumento de la resistencia periférica total, y así, un aumento de la presión arterial. Estos efectos son mediados a través de receptores V1, pero la ADH también es capaz de producir vasodilatación a través de los receptores V2.
	Además, en la adenohipófisis, la ADH estimula la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), potenciando la acción de CRH, mediante receptores V3. En el hígado estimula la glucogenólisis y la liberación de glucosa a la circulación.
	La osmolaridad del líquido extracelular controla la síntesis y la secreción de ADH. Un aumento de la osmolaridad (debido, por ejemplo, a una deshidratación), aumenta la producción y liberación de ADH, aumentando la reabsorción del agua, y aumentando la cantidad de agua en el líquido extracelular. Lo contrario sucede con una disminución de la osmolaridad del líquido extracelular. El cambio en la osmolaridad es detectado por neuronas especializadas que actúan como osmorreceptores ubicados en el hipotálamo.
	También está regulada por factores no osmóticos. Una disminución en la volemia estimula la secreción de ADH, que al disminuir la diuresis produce un aumento de la volemia. Otro de los factores que regulan su secreción es también la presión arterial, de forma que una disminución de la presión estimula la secreción.
	Los receptores responsables de la respuesta a las variaciones de volumen se localizan en la aurícula izquierda y los vasos pulmonares, son barorreceptores de baja presión. Los receptores responsables de la respuesta a las variaciones de la presión arterial se localizan en el seno carotídeo y el cayado aórtico, y se denominan barorreceptores de alta presión.
	En resumen, los factores que estimulan la secreción de ADH son un aumento de la osmolaridad, disminución de la volemia, dolor, estrés, hipoglucemia, y la angiotensina II. Los factores que la inhiben son el frío, los glucocorticoides, el alcohol etílico y la ingesta de líquidos.
	La diabetes insípida es la falta de secreción de ADH, o resistencia a su acción a nivel renal. Puede ser central, debido a una falta de producción o incapacidad de secretar ADH, o nefrogénica, causado por una falta de respuesta renal a las acciones de la ADH. Se manifiesta como una falta de concentración de la orina en el tubo colector, con poliuria y una densidad urinaria muy baja. Los pacientes tienen polidipsia (beben mucho líquido), y si no tienen acceso al consumo de líquido aumenta su osmolaridad plasmática, lo que puede llevar a una deshidratación.
	El diagnóstico se realiza mediante una prueba de restricción hídrica. Se restringe la ingesta de líquidos y se mide la osmolaridad urinaria cada hora. Una respuesta normal es que aumente la osmolaridad urinaria, pero una persona con diabetes insípida tiene una baja concentración en la orina. Para diferenciar entre una diabetes insípida central de una nefrogénica, se administran agonistas de ADH, y si responde, se trata de una DI central, mientras que si no responde, es una DI nefrogénica.
OXITOCINA
	La oxitocina realiza sus acciones mediada por receptores similares a los V1 en la vasopresina, por lo que su unión lleva a un aumento en la concentración intracelular de calcio. 
En la lactancia, la oxitocina provoca la eyección de la leche a través del pezón, al contraer las células mioepiteliales de los alvéolos mamarios y de los conductos galactóforos. La adrenalina puede inhibir la acción de la oxitocina sobre la glándula mamaria porque antagoniza con ella. En el útero, estimula la contracción del miometrio uterino en el momento del parto.
La regulación de su secreción se realiza mediante reflejos neuroendocrinos a partir de la glándula mamaria y el útero. La glándula mamaria tiene receptores que son sensibles a la presión, a la succión y al contacto. Esta información se dirige a la médula, asciende y llega a las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, que da lugar al aumento de la síntesis y la secreción de oxitocina.
En el útero, al estimularse los mecanorreceptores del cuello uterino por la dilatación que provoca el feto, ocurre lo mismo que con la glándula mamaria.
Hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas
	Las hormonas hipofisiotrópicas son producidas por el hipotálamo que regulan la síntesis y la secreción de hormonas hipofisarias. Todas son péptidos, excepto la dopamina que es una bioamina. Las 7 principales hormonas hipofisiotrópicas son: la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la somatostatina (SS), la hormona antidiurética (ADH), y la dopamina (DA). Ninguna es producida exclusivamente en el hipotálamo, sino que se pueden encontrar en otras áreas del SNC.
Regulación de la unidad hipotálamo-hipófisis
La síntesis y secreción de las hormonas adenohipofisarias dependen de la liberación de sus respectivos factores tróficos hipotalámicos. Una vez liberadas, las hormonas actuarán sobre sus órganos diana, estimulando la producción de una serie de hormonas periféricas, que actuarán sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de factores hipotalámicos y hormonas hipofisarias (y por ende, inhibiendo su propia secreción). Así se forma un eje neuroendocrino con tres niveles (hipotálamo-hipófisis-órgano diana).
Dentro de cada eje se establece una serie de circuitos de feedback negativo, que pueden ser de 4 tipos: ultracorto, corto, largo y ultralargo. Los circuitos largo y ultralargo dependen de la acción de las hormonas periféricas sobre el hipotálamo y la hipófisis. El circuito corto es ejercido por las hormonas hipofisarias sobre el hipotálamo, mientras que el circuito ultracorto depende de la capacidad de cada una de las hormonas de inhibir su propia secreción.
Fuentes: Cap 67 y 68, Tresguerres; videos de la cátedra.
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Metabolismo del Yodo
El yodo, una vez ingerido, se convierte en yoduro y se absorbe por el tracto gastrointestinal. En el ser humano adulto, la cantidad mínima necesaria es 150 µg diarios, pero se recomienda una ingesta de 200 a 300 µg. La mayor parte es captada y utilizada por el tiroides, aunque también es captado por el riñón, que lo excreta. 
Síntesis de hormonas tiroideas
	La síntesis de hormonas tiroideas se da en cinco pasos:
1) La entrada de I- en la célula tiroidea se produce en contra del gradiente electroquímico, y es posible gracias a la presencia de un cotransportador simporte de I- y Na+, denominado NIS. Esta glicoproteína transporta estos iones al interior de la célula gracias al gradiente de Na+ generado por la bomba de Na+/K+.
2) Por acción de la enzima peroxidasa tiroidea (TPO), y en presencia de peróxido (H2O2), se oxida el yoduro.
3) Se sintetiza tiroglobulina (Tg) (transcripcionalmente), y se libera al coloide. 
4) Los residuos tirosilos de la tiroglobulina son halogenados, es decir, se le agregan uno o dos I- a la tiroglobulina, dando lugar a residuos de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Este proceso es estimulado por la peroxidasa.
5) Ahora se da el acoplamiento, mediado por la peroxidasa. Si se asocia un MIT y un DIT, se forma una futura T3, mientras que si se asocian dos DIT se forma una futura T4. Todavía tienen que separarse de la Tg para poder ser liberados a la sangre. También quedan MIT y DIT sin acoplar.
La tiroglobulina yodada, los MIT, DIT, y los residuos de T3 y T4 se almacenan extracelularmente en el coloide. Cuando el tirocito es estimulado por TSH, forma pseudópodos en la membrana apical, que engloban pequeñas porciones del coloide de la luz folicular. De esta forma, las gotas de coloide entran en el citoplasma por un proceso de macropinocitosis. Luego, migran lisosomas que se fusionan con las gotas de coloide, formando fagolisosomas, que entonces migran hacia la zona basal de la célula, y van hidrolizando la Tg yodada. Esta proteólisis continúa hasta que se liberan todos los aminoácidos que contiene la Tg.
	Una vez que se rompen los enlaces peptídicos que mantenían incorporadas la T3 y T4 a la Tg, salen del tirocito, y entran en lacirculación sanguínea. La relación entre la T3 y T4 secretadas por la glándula es más alta que la relación en que se encontraban ambas yodotironinas en la Tg inicial. Esto se debe a que, dentro de la glándula, existe actividad enzimática que genera T3 a partir de T4.
	Durante la hidrólisis de la Tg por los lisosomas también se liberan MIT y DIT, que no se vierten al torrente circulatorio, sino que son desyodadas por una enzima, la deshalogenasa tiroidea, formando tirosina y I-.
Metabolismo periférico de las hormonas tiroideas
	El 80% de la T3 proviene del metabolismo periférico de T4. En la tiroides, hígado, riñón, hipófisis, cerebro, placenta, y grasa se encuentran la enzimas deiodinasas, que produce T3 a partir de T4. La deiodinasa III, que se encuentra en el cerebro, placenta, piel e hígado es la encargada de inactivar el T4 y T3, formando T4r y T3r, respectivamente. 
Regulación de la función tiroidea
	La tirotropina (TSH) es una glicoproteína secretada por las células tirotropas de la adenohipófisis. Causa un aumento de la secreción y producción de las hormonas yodadas, así como la captación de I-. El receptor de TSH está acoplado a proteínas Gs, que últimamente induce la activación de la transcripción de genes específicos, como para el transportador de yodo NIS.
	Las células tirotropas de la adenohipófisis están sometidas a un control supresor y otro estimulador. El principal control supresor lo ejercen las hormonas tiroideas, cuyo aumento frena la secreción de TSH. El efecto supresor es mayor cuanto más T3 haya unido a su receptor nuclear. Como la concentración T3 en el interior de las células tirotropas es más dependiente de su producción a partir de T4 (y no tanto de la concentración sanguínea), apenas disminuye la T4 disponible, se pone en marcha una respuesta compensadora. De esta forma, esta disminución no llega a afectar a los tejidos.
	La hormona liberadora de tirotropina o TRH es un tripéptido. Se encuentra en el hipotálamo, desde donde viaja por los vasos portales hipotálamo-hipofisarios a las células tirotropas, y se une a receptores de membrana asociados a Gq. La cascada Ca2+/fosfatidil-inositol estimula tanto la secreción de TSH como su síntesis. También es regulada negativamente por la T3.
	La glándula tiroides tiene la capacidad de regular la capacidad de I- que capta, y la cantidad de hormona que sintetiza, incluso en ausencia de TSH. Los mecanismos de autorregulación tiroidea minimizan los efectos de un aumento brusco de las disponibilidades de yodo. Si la concentración de yodo circulante aumenta mucho, se reduce la formación de AMPc en respuesta a la TSH, disminuyendo tanto la síntesis de Tg como su yodación, y la liberación de hormonas tiroideas. También se bloquea la captación de yoduros.
	La autorregulación tiroidea tiene un mecanismo de escape, que evita que ante un exceso de yoduro prolongado, se produzca un hipotiroidismo.
Transporte de las hormonas tiroideas en suero
	Circulan transportadas por proteínas específicas, unidas por fuerzas de Van der Waals. La proporción libre/ligada varía mucho dependiendo de la edad y el sexo, de otras hormonas y de factores farmacológicos.
	La globulina de unión a tiroxina (TBG) es la que tiene mayor afinidad por la T4, y transporta un 70% de esta hormona. La TTR también transporta T4, pero con una mucho menor afinidad. La albúmina tiene una afinidad aún menor, pero gracias a su alta concentración en suero, transporta un 20% de la T4. 
	La TBG se sintetiza en el hígado y sólo transporta hormonas tiroideas. La TTR se sintetiza en el hígado, en los islotes pancreáticos, en los plexos coroideos, y forma un complejo con la proteína transportadora de retinol, por lo que también participa en el transporte de vitamina A.
	De esta forma, la T4 se transporta en su mayor parte ligada (menos de un 0,05% circula libre). La T3 tiene menor afinidad para estas proteínas transportadoras, por lo que la concentración que circula libre es más alta (0,41%). Las concentraciones normales de T4 total varían entre 50 y 120 ng/mL, y las de T3 entre 0.65 y 1.70 ng/mL.
Efectos de las hormonas tiroideas
	Las hormonas tiroideas atraviesan con facilidad las membranas celulares ya que presentan transportadores específicos. El receptor de hormonas tiroideas (TR) es nuclear, y tiene tres isoformas funcionales: TR-⍺1, TR-β1, y TR-β2. El receptor alfa 1 se encuentra en el tejido muscular y adiposo, beta 1 en el hígado, cerebro y riñón, y beta 2 en el oído, retina, hipotálamo e hipófisis.
La mayor parte de las acciones de las hormonas tiroideas se ejerce controlando la expresión de genes diana, como los que codifican las proteínas de mielina en el SNC, enzimas lipogénicas del hígado, cadenas pesadas de miosina en el músculo cardíaco y esquelético, hormona de crecimiento en la hipófisis, etc. La regulación puede ser positiva o negativa.
En general, las funciones de las hormonas tiroideas son aumentar el metabolismo basal, aumentando la producción de calor, el consumo de O2, el metabolismo mitocondrial y la síntesis de termogenina. Sobre el metabolismo intermedio, en concentraciones fisiológicas es anabólica proteica, aunque puede ser catabólica en altas concentraciones. Tiene un efecto hiperglucemiante lento, estimulando la gluconeogénesis, y aumenta la absorción intestinal de glucosa. Además, tiene un efecto lipolítico, y aumenta la expresión de receptores para LDL.
A nivel óseo, estimula el crecimiento de los huesos largos, y a nivel del sistema nervioso estimula la mielinización. En la piel, estimula la renovación epidérmica y la síntesis de vitamina A. Inhibe la síntesis de proteoglicanos y mucopolisacáridos.
Patologías tiroideas
	Para evaluar el funcionamiento del eje tiroideo, existen pruebas basales (dosaje hormonal, anticuerpos, captación del iodo), y dinámicas, como la prueba de TRH (estimulatoria), o la prueba de perclorato (inhibitoria).
	La captación de I131 consiste en administrar Yodo radiactivo por vía oral, y evaluar la cantidad de ese yodo que llega a la glándula mediante un centellograma. 
La prueba de TRH se basa en administrar TRH y ver qué ocurre con la TSH. En situaciones de hipofunción secundaria, la respuesta será menor a lo normal. En una hiperfunción primaria, al haber una gran cantidad de hormonas tiroideas suprimiendo la secreción de TSH, aunque se agregue TRH, la secreción de TSH no se verá modificada.
El perclorato de sodio es un anión que compite con el ingreso de I131. Se administra yodo radiactivo, se registra la radiactividad inicial de la glándula, y luego se administra el perclorato y se registra la radioactividad. La respuesta normal es que ambas mediciones deben ser iguales.
HIPOTIROIDISMO
La principal causa del hipotiroidismo es una alteración primaria, es decir, a nivel de la glándula, aunque también puede ser causada por una hipofunción secundaria, a nivel de la hipófisis o hipotálamo.
Provoca una caída del cabello, protrusión de los globos oculares, mixedema, sobrepeso, carotenodermia, hiporreflexia, y somnolencia. Básicamente, Homero Simpson.
El cretinismo es el hipotiroidismo que se manifiesta desde el nacimiento. Sus características son una baja talla, lengua prominente, nariz chata, separación de los ojos, retraso de la edad ósea y dentición, alteración del desarrollo mental y sequedad de la piel. El crecimiento en el cretinismo es disarmónico.
HIPERTIROIDISMO
	La principal causa es la Enfermedad de Graves, una alteración primaria, o a tumores tiroideos. Las hiperfunciones secundarias suelen deberse a tumores productores de TSH. 
	Se manifiesta como taquicardia, pérdida de peso, aumento del apetito, intolerancia al calor, nerviosismo, temblor distal, aumento de la hendidura palpebral, hiperreflexia, aumento del tránsito intestinal, e hiperglucemia.
Fuentes: Cap 72, Tresguerres; videos de la cátedra.
-04-
Páncreas endocrino
	La porción endocrina del páncreas está constituida por pequeñas agrupaciones celulares denominadas islotes de Langerhans, que están formados por distintos tipos de células endocrinas:
· Las célulasbeta producen insulina y TRH.
· Las células alfa producen glucagón.
· Las células delta producen somatostatina.
· Las células PP producen polipéptido pancreático.
	Estas células endocrinas representan el 60% de las células de los islotes, el resto son células nerviosas endoteliales y células del tejido conectivo. 
	En el ser humano, grandes vasos dividen el islote en unidades, en las cuales las células alfa y gamma se encuentran en la superficie, rodeando a las células beta situadas en el centro del islote.
Hormonas pancreáticas
	Las hormonas pancreáticas mantienen la homeostasis de la glucosa.
INSULINA
	La insulina es una proteína globular pequeña, sintetizada por las células beta de los islotes de Langerhans, que contiene dos cadenas polipeptídicas, A y B, unidas por dos puentes disulfuro. Tiene una gran cantidad de residuos hidrofóbicos, y se asocia fácilmente mediante puentes de hidrógeno, formando dímeros. Se libera junto al péptido C, en cantidades equimolares.
	La glucosa es la primera señal reguladora de la secreción de insulina. Cuando es metabolizada, genera una serie de señales en la célula beta. La concentración mínima de glucosa para la secreción de insulina es de 80-100 mg% (niveles en ayuno); la máxima respuesta es obtenida a concentraciones de glucosa de 300-500 mg% (niveles cuando desayunas una docena de facturas).
	La glucosa es transportada al interior de la célula beta, facilitada por los transportadores GLUT y, ya en el interior de la célula, se fosforila a glucosa 6 fosfato (G6P), por la enzima glucoquinasa (GK), que tiene un alto Km.
Anexo: transportadores GLUT
	En la membrana plasmática existen diferentes transportadores pasivos para la glucosa, conocidos como glucosa permeasas. Se denominan GLUT1, GLUT2…. GLUT6. Todos tienen 12 segmentos hidrófobos (las regiones transmembrana), y siempre transportan hacia el interior de la célula, ya que los niveles extracelulares de glucosa son de ~5 mmol/L, y las células metabolizan rápidamente la glucosa, manteniendo concentraciones intracelulares bajas.
	El transportador es uniporte, y tiene su actividad máxima con D-glucosa, pero también puede transportar D-galactosa, D-manosa, D-arabinosa, y otros D-monosacáridos y glicerol. No transporta D-fructosa ni las formas L de los monosacáridos.
	De los seis transportadores GLUT, el GLUT1 y el GLUT3 se encuentran en la superficie de las células todo el tiempo; GLUT4 se encuentra en el tejido adiposo y muscular, y se almacena en el citoplasma en ausencia de insulina, y responde a la insulina desplazándose a la membrana celular. En las células beta (y en el hígado), el transportador más importante es GLUT2, que se encuentra acoplado a una glucoquinasa (GK). GLUT2 es sensible a las altas concentraciones de glucosa.
El aumento de la concentración de la glucosa dentro de la célula beta conduce a un aumento del ATP intracelular, llevando a una despolarización de la membrana, por el cierre de los canales de K+ dependientes de voltaje, y a la entrada de calcio del espacio extracelular, desencadenando la liberación de insulina.
La secreción de insulina es inhibida por la hipoglucemia, y por la disminución de los ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos, aminoácidos y potasio en plasma.
La insulina se libera en dos fases. La primera, es rápida y corta (6 min), y se libera la insulina que ya estaba almacenada. Se frena la gluconeogénesis hepática, se metabolizan los nutrientes alimentarios, y se inhibe al glucagón. La segunda fase, es lenta y sostenida (45-60 min), y se sintetiza nueva insulina, de acuerdo a la glucosa. Estabiliza la glucemia mientras se absorben los nutrientes.
	El receptor de la insulina se encuentra en la membrana plasmática, y está constituido por dos subunidades ⍺, y dos subunidades ꞵ unidas por puentes disulfuro. Las subunidades ⍺ son extracelulares (es a quienes se une la insulina), mientras que las subunidades ꞵ atraviesan la membrana plasmática. En su extremo intracelular, las subunidades ꞵ tienen actividad quinasa. La unión de la insulina al receptor induce cambios conformacionales y autofosforilaciones de residuos de tirosina en la región citoplasmática del receptor, activando al actividad tirosina quinasa del receptor, y transmitiendo así la señal al interior de la célula.
	El receptor activa a las proteínas IRS, que reclutan diferentes moléculas de señal y activan una cascada de quinasas. Se terminan activando las vías de la IP3 (con efectos metabólicos) y MAPK (con efectos proliferativos).
La insulina estimula la captación y utilización intracelular de glucosa. Inducen un aumento de las enzimas clave de la glucólisis (glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa). También, activa la glucógeno sintetasa, que en el hígado y en el músculo, causa que la glucosa-6-P se isomerice a glucosa-1-P, y se incorpore al glucógeno. La insulina también favorece la síntesis de lípidos y de proteínas. En resumen, la insulina disminuye los niveles de glucosa en sangre, y favorece la síntesis de ácidos grasos y proteínas.
	En el hígado lleva a la activación de la glucólisis y al aumento de la síntesis de ácidos grasos, triacilgliceroles, y glucógeno, además de inhibir la glucogénesis.
	En el músculos produce un aumento de la captación de la glucosa y aminoácidos, aumento de la síntesis de glucógeno y proteínas musculares, y la inhibición de la degradación proteica.
	En el tejido adiposo favorece el almacenamiento de las grasas, activando todos los pasos que comprende la lipogénesis.
	Sobre los iones, aumenta la captación de K+ al interior de las células.
GLUCAGÓN
	El glucagón se sintetiza inicialmente en forma de proglucagon. En el páncreas, es procesado a glucagón por acción de la convertasa PC2, pero también tiene otros derivados peptídicos en otros tejidos. El glucagón es liberado al torrente sanguíneo por las células alfa de los islotes. Actúa como hormona contrarreguladora de la insulina.
	Para aumentar los niveles de glucosa, el glucagón promueve la liberación de glucosa por el hígado, aumentando la glucogenólisis, disminuyendo la gluconeogénesis y la glucólisis. El glucagón causa la rápida movilización de las fuentes potenciales de energía, estimulando la glucogenólisis y la lipólisis.
	La secreción de glucagón es pulsátil, y es estimulada por las bajas concentraciones de glucosa o por las altas concentraciones de catecolaminas. El glucagón circula en el plasma de forma libre, su vida media es de aproximadamente 5 minutos, y es inactivado en el hígado.
	El receptor de glucagón es una proteína plasmática con siete dominios transmembrana. La unión al receptor activa proteínas Gs, que terminan activando a la proteína quinasa A (PKA). La PKA induce la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila a la glucógeno fosforilasa, activandola, y así aumentando la velocidad de degradación del glucógeno y la producción de glucosa-6-P.
También activa proteínas Gq, que conducen a la activación de la fosfolipasa C, producción de inositol 1,4,5 trifosfato (IP3), y la liberación de calcio intracelular.
El glucagón induce la fosforilación de la glucógeno sintetasa, reduciendo la síntesis de glucógeno. En resumen, aumenta el grado de fosforilación de las enzimas de las vías metabólicas, por lo que aumenta la glucogenólisis e inhibe la síntesis de glucógeno. Es un hiperglucemiante rápido.
En el riñón, el glucagón ayuda a mantener la homeostasis electrolítica, en el corazón aumenta el ritmo cardíaco, y en el tejido adiposo aumenta la lipolisis.
SOMATOSTATINA
	Es un péptido de 14 aminoácidos, que actúa como inhibidor de las secreciones endocrinas y exocrinas, de la motilidad intestinal, la absorción de nutrientes e iones, la contractilidad muscular, y la proliferación celular; y como modulador de la neurotransmisión, funciones motoras y cognoscitivas.
	Hay 5 receptores para la somatostatina, se denominan del sst1 a sst5. Todos son receptores acoplados a proteínas G, que inhiben la adenilato ciclasa, y activan a la fosfolipasa C. Estos receptores se encuentranen diferentes tejidos. Además, una célula puede expresar varios subtipos de receptor, y cada subtipo puede estar acoplado a diferentes caminos de señalización celular.
	En la hipófisis, inhibe la hormona de crecimiento. En el páncreas, inhibe la liberación de glucagón y de insulina. En el estómago, inhibe la liberación de histamina y gastrina y la inhibición de la secreción ácida. También inhibe la proliferación de las células deteniendo el ciclo celular.
POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO
	Es un polipéptido de 36 aminoácidos sintetizado por las células PP del islote de Langerhans. Su secreción es estimulada por la ingesta de proteínas y por vía vagal. Su efecto es inhibir a largo plazo la secreción biliar y pancreática, con la finalidad de ahorrar enzimas digestivas y acumulación de bilis para su utilización en una comida ulterior.
Regulación de la ingesta
	La homeostasis de la masa corporal es regulada por un mecanismo que inhibe el apetito e incrementa el consumo de energía cuando el peso corporal supera cierto valor, y dejaría de inhibirlo cuando el peso corporal descendiese por debajo del mismo. Las adipoquinas son hormonas peptídicas producidas por el tejido adiposo, que pueden actuar de manera autocrina y paracrina, o de manera endocrina. Provocan cambios en el metabolismo energético y el comportamiento alimenticio, que mantienen las reservas energéticas adecuadas y la masa corporal.
	La leptina es una proteína pequeña que actúa sobre el hipotálamo, moderando el apetito. El receptor de la leptina se expresa en las neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo, promoviendo una disminución de la ingesta de alimentos y un aumento del gasto energético. También estimula al sistema nervioso simpático, aumentando la presión sanguínea, el ritmo cardíaco, y la termogénesis, mediante el desacoplamiento entre la cadena de electrones y la síntesis de ATP en las mitocondrias de los adipocitos blancos.
	El núcleo arcuato tiene dos tipos de neuronas que controlan la ingesta de alimentos. Las neuronas orexigénicas estimulan el apetito, produciendo y liberando el neuropéptido Y (NPY), que envía la señal de que si te queres comer esa hamburguesa.
	Las neuronas anorexigénicas suprimen el apetito, produciendo la hormona estimuladora de los 𝝰-melanocitos (𝝰-MSH), que envía la señal de que ya tas llenito. Estas son las neuronas que estimula la leptina.
	La cantidad de leptina liberada por el tejido adiposo depende tanto del número como del tamaño de los adipocitos. Cuando la pérdida de peso reduce la masa de tejido graso, bajan los niveles de leptina en sangre, por lo que disminuye el desacoplamiento, se enlentece la termogénesis, y la movilización de grasas es también más lenta.
	El aumento del catabolismo y la termogénesis desencadenados por la cadena de leptina se debe a que estimula la de la síntesis de termogenina (la proteína mitocondrial desacopladora) en los adipocitos. 
	En el hígado y en el músculo, la leptina activa la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK), que inhibe la síntesis de ácidos grasos y activa su oxidación, favoreciendo los procesos de producción de energía.
	La insulina también participa en la inhibición del apetito. Los receptores de insulina en las neuronas orexigénicas del núcleo arcuato inhiben la liberación de NPY, mientras que los receptores de insulina en las neuronas anorexigénicas estimulan la producción de 𝝰-MSH.
	Además, la leptina hace que las células del hígado y del músculo sean más sensibles a la insulina. Las tirosina quinasas producidas son comunes a ambas rutas de señalización, por lo que existe una comunicación cruzada entre estos segundos mensajeros.
	La adiponectina es una hormona peptídica producida por el tejido adiposo. Es una adipoquina que sensibiliza otros órganos frente a los efectos de la insulina, e inhibe las respuestas inflamatorias. Circula por la sangre, causando que aumente la captación de ácidos grasos de la sangre por los miocitos, y la velocidad a la que experimentan la ꞵ-oxidación en el músculo. También bloquea la síntesis de ácidos grasos y la gluconeogénesis en los hepatocitos, y estimula la captación y el catabolismo de la glucosa en el músculo y el hígado.
	Los receptores de la adiponectina están asociados a proteína Gs, y también están presentes en el hipotálamo, donde estimulan la ingesta y reducen el gasto energético.
Incretinas
	Las incretinas son hormonas de origen intestinal, que potencian la secreción de insulina mediada por glucosa tras la ingesta de nutrientes, y se liberan en respuesta a la ingestión de nutrientes, especialmente los hidratos de carbono. Las más importantes son GLP1 y GIP. Ambas son producidas y secretadas por células neuroendocrinas en la mucosa intestinal: GIP por células K situadas en todo el intestino delgado y GLP1 en las células L, que predominan en el íleon. El proglucagón, que da glucagón en el páncreas, en el intestino da lugar a la producción de GLP1 y GLP2.
	Las concentraciones de GLP1 y GIP se elevan rápidamente (entre 5 y 15 minutos) después de la ingesta, y la presencia de nutrientes en la luz intestinal es el principal estímulo para su secreción, tanto por contacto directo con la mucosa intestinal, como de forma indirecta, mediante señales neuronales como endocrinas provenientes del asa duodeno-ileal.
	Su acción es estimular la secreción de insulina e inhibir la de glucagón. El GLP1 estimula la síntesis de insulina y promueve el crecimiento de la célula beta. Esto es el efecto incretina. Además, reduce la secreción ácida del estómago y enlentece su vaciado.
	GLP1 y GIP tienen una vida media corta. Son inactivadas rápidamente por la enzima DPP-IV, que cliva al dipéptido N-terminal de ambas hormonas, necesario para la activación del receptor. Por eso, la mayor parte de las GLP1 y GIP son inactivas, y la medición de la concentración total de estas puede no reflejar sus niveles reales de actividad.
	GLP1 favorece el paso de la D-glucosa a glucógeno en el hepatocito y en el músculo esquelético, por lo que disminuye los niveles de glucemia al igual que lo hace la insulina. Además, GLP1 regula el apetito, induciendo sensación de saciedad. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la secreción de GLP1 está disminuida, y su degradación está aumentada.
	FACTORES HIPOGLUCEMIANTES
	FACTORES HIPERGLUCEMIANTES
	Insulina
IGFs
Somatostatina
	Rápidos:
Adrenalina
Glucagón
Lentos:
GH, Cortisol, PRL, Lactógeno placentario, ACTH, progesterona, T3.
	SNA
	SNA
	Parasimpático
	Simpático
Diabetes mellitus
	Es un desorden metabólico caracterizado por una hiperglucemia crónica, por defectos en la secreción y/o acción de la insulina. La diabetes tipo I es causado por una destrucción de las células β, por lo que no producen o producen poca insulina. La diabetes tipo II es causada por una insulinorresistencia en los órganos blanco, lo que causa que el páncreas secrete una mayor cantidad de insulina, y puede causar un agotamientos del páncreas.
Fuentes: Cap 74, Tresguerres; Regulación de la Ingesta, Lehninger; Generalidades e interacción incretinas-nutrientes, M. de la Higuera López-Frías (?); videos de la cátedra.
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Glándula suprarrenal
	las glándulas suprarrenales son un par de estructuras piramidales que cubren la parte superior de cada riñón. Están constituidas por una corteza y una médula, y recubiertas por una cápsula de tejido conectivo. La corteza procede del mesodermo, y se encuentra dividida en tres capas: la capa glomerular, que secreta aldosterona; la capa fascicular, que sintetiza cortisol y andrógenos; y la capa reticular, que segrega andrógenos y cortisol. La médula deriva del neuroectodermo, y segrega catecolaminas.
	La sangre arterial penetra en la parte externa de la corteza suprarrenal, desde donde fluye hasta la médula, y es drenada por una única vena central en la médula. De este modo, la secreción de la corteza influye sobre la biosíntesis de las hormonas de la médula, y la médula modula la biosíntesis de los esteroides corticales.
Esteroides suprarrenales
	El precursor de todas las hormonas esteroideases el colesterol, que en su mayor parte proviene del plasma, circulando en forma de ésteres ligados a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La unión de la LDL con los receptores específicos en las células hace que el colesterol penetre al interior por endocitosis.
	El transporte de colesterol a la mitocondria es llevado a cabo por varios transportadores, entre ellos la StAR, cuya síntesis aumenta tras la estimulación con ACTH. El colesterol es convertido a pregnenolona por la enzima CYP11A1, localizada en la membrana interna de la mitocondria.
	La pregnenolona es extraída de la mitocondria y modificada para dar lugar a los distintos esteroides. En el RER la pregnenolona se puede convertir en progesterona. En la zona glomerular existe una enzima (aldosterona sintetasa), que convierte la progesterona en aldosterona. La síntesis de esta enzima depende de la angiotensina II y del potasio.
	En las zonas fascicular y reticular, existe una enzima que convierte la pregnenolona en cortisol, y dehidroepiandrosterona (DHEA), que se secreta en mayor proporción en la fascicular que en la reticular.
	La ACTH es la principal hormona estimulante de la esteroidogénesis en las zonas más internas de la corteza, es decir, que estimula la secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales. La unión de la ACTH a su receptor produce un aumento de los niveles de AMPc, llevando a una activación de la proteína quinasa A, y activando así el paso de colesterol a pregnenolona. Los pasos restantes pueden realizarse sin la intervención de ACTH. ACTH también aumenta la captación de colesterol plasmático, la actividad de la colesterol esterasa, facilita el transporte del colesterol a la mitocondria, y su unión a la enzima CYP11A1.
Un estímulo de ACTH prolongado lleva a un aumento de la síntesis de ARNm y de enzimas como la aldosterona sintetasa. La estimulación crónica de ACTH induce hipertrofia celular, que da lugar a un aumento funcional de la suprarrenal.
La respuesta de las células suprarrenales a la ACTH está modulada por los propios esteroides suprarrenales y por las catecolaminas de la médula. En la zona reticular se sintetizan andrógenos en mayor proporción, ya que el cortisol y la adrenalina inhiben la actividad de la 11-hidroxilasa. Así, se sintetizan muchas más dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHA-s), y androstendiona.
En la zona glomerular, la ACTH estimula la síntesis de aldosterona, aumentando los niveles de AMPc y estimulando el paso de colesterol a pregnenolona, como en las zonas más internas. Sin embargo, este efecto es transitorio y mucho menos potente que el de la angiotensina II o el potasio. El principal factor estimulante de la síntesis de aldosterona es la angiotensina II. Sus receptores se encuentran en números mucho más elevados en las células de la zona glomerular que en otras zonas. Estos receptores, al unirse a su ligando, estimulan a la fosfolipasa C, que da lugar a una serie de reacciones que aumentan los niveles de calcio intracelular y activan la proteína quinasa C. Esta proteína quinasa C activa los primeros y los últimos pasos de la biosíntesis de la aldosterona.
Los corticosteroides, una vez sintetizados, se liberan a la circulación. Se segregan diariamente 20 mg de cortisol, 0.15 mg de aldosterona y 2 mg de DHEA. Circulan en sangre unidas a proteínas plasmáticas, especialmente a la transcortina (CBG) y a la albúmina. La fracción de cortisol unido a proteínas es una reserva que se utiliza cuando disminuye la tasa de secreción suprarrenal, ya que unida a su transportador no es activa. Los estrógenos aumentan la síntesis hepática de transcortina, por lo que los niveles plasmáticos de cortisol total aumentan durante el embarazo.
El cortisol tiene una vida media de aproximadamente 80 minutos. Se encuentra en equilibrio con su análogo, la cortisona. El cortisol se degrada en el hígado, y se excreta por la orina; mientras que la cortisona debe ser convertida a cortisol.
La acción fisiológica de la aldosterona, a diferencia del cortisol, no depende la concentración libre, ya que se disocia muy fácilmente de las proteínas plasmáticas. Se metaboliza rápidamente en el hígado, y tiene una vida media de 15 minutos. 
El DHEA-s tiene una vida media mayor que DHEA, ya que los compuestos en forma de sulfatos se unen débilmente a las proteínas plasmáticas, y no se filtran libremente por el glomérulo renal.
MINERALOCORTICOIDES: ALDOSTERONA
La secreción de aldosterona por la zona glomerular depende de numerosos factores. La angiotensina II es su principal regulador. Además de aumentar su síntesis y secreción, tiene una acción trófica sobre la zona glomerular. La secreción de aldosterona está controlada por un feedback negativo. El incremento de volumen de líquido extracelular, aumenta la presión arterial media, lo que da lugar a una disminución de la liberación de renina y angiotensina, y por lo tanto, de aldosterona. Como consecuencia, disminuye la retención de sodio y agua, restableciendo el volumen del líquido extracelular.
	Los aumentos de los niveles de potasio plasmáticos también provocan un aumento en la secreción de aldosterona, y la disminución del nivel de potasio la inhiben. La pérdida de potasio reduce la respuesta de la aldosterona a la angiotensina.
	La ACTH modula la secreción basal de aldosterona, activando el paso de colesterol a pregnenolona, pero es sólo temporario.
	La aldosterona es el mineralocorticoide más potente, lo que compensa su baja secreción y rápido metabolismo. Estimula la reabsorción de sodio y la secreción de potasio en el túbulo distal y colector del riñón.
	Sus acciones están mediadas por un receptor citoplasmático de mineralocorticoides, o receptor MR. Estos receptores no son específicos a la aldosterona, tienen también afinidad por el cortisol; pero en las células diana de la aldosterona existe una enzima que transforma el cortisol en su metabolito inactivo, la cortisona. La unión de la aldosterona al receptor MR, y de este complejo al ADN nuclear, da lugar a la síntesis de ARNm, y finalmente de proteínas que aumentan la permeabilidad al sodio en la membrana luminal del túbulo distal, la producción de ATP y la actividad de la ATPasa Na+/K+ en la membrana basolateral. El sodio que se reabsorbe contribuye a un cambio en la carga que favorece la difusión pasiva del potasio hacia la luz del túbulo.
	Parte del sodio reabsorbido se intercambia por hidrogeniones, aumentando la excreción de ácidos por el riñón.
GLUCOCORTICOIDES: CORTISOL
	La secreción de cortisol está regulada principalmente por la ACTH. La ACTH es un polipéptido sintetizado en las células corticotropas de la adenohipófisis, a partir de la proopiomelanocortina (POMC). La síntesis de POMC está controlada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), liberada por el núcleo paraventricular del hipotálamo. Este núcleo también produce ADH, oxitocina y angiotensina II. Todas estas hormonas potenciando la acción de la CRH sobre la síntesis de la POMC, y por lo tanto, estimulan la secreción los péptidos derivados de esta proteína (como la ACTH). 
	La secreción de estas hormonas no es constante, sino que tiene un ritmo circadiano relacionado con los períodos de sueño-vigilia. En las personas que cambian totalmente el horario de sueño-vigilia, se produce una adaptación del ritmo suprarrenal que tarda entre 5 y 15 días en establecerse.
	El cortisol inhibe la síntesis y la liberación de ACTH, CRH, y otras hormonas liberadoras de ACTH. Este es el feedback negativo de los glucocorticoides suprarrenales.
	La corteza suprarrenal secreta glucocorticoides en respuesta a una gran variedad de estímulos estresantes. La respuesta al estrés se produce por la activación de la secreción de CRH, ADH, y otras hormonas hipotalámicas que estimulan la secreción de ACTH. Durante el estrés, el ritmo circadiano del cortisol y la ACTH desaparece, y la retroalimentación negativa ejercida por los glucocorticoides puede no ser eficaz.
	En las células diana, los receptores para el cortisol, los receptores paraglucocorticoides (GR) están saturados entre un 10 y 70%, por lo que los aumentos o las disminuciones del cortisol plasmático modifican el número de receptores ocupados y producen una respuesta fisiológica. Casi todas las células del organismo poseen receptores para glucocorticoides, y tiene efectos diferentes según el tejido sobre el que actúe.
Metabolismo: Actúa sobre el metabolismo de los hidrocarburos. A nivel hepático inducen la síntesis de las enzimas de la gluconeogénesis y de la glucógeno sintetasa, por lo que estimulan la formación de glucógeno y glucosa. También inhiben la síntesis proteica y activan la proteólisis en el músculo esquelético y en el tejido linfoide. Así, aumenta la liberación de aminoácidos a la circulación que sirven de sustrato para la síntesis de glucógeno. También favorece la acción lipolítica de la adrenalina y la GH, e inhiben la entrada de glucosa a las células, exceptuando las del corazón y el cerebro.
El cortisol protege contra un exceso de la acción hipoglucemiante de la insulina. La adrenalina y el glucagón tienen acciones rápidas, mientras que el cortisol actúa más lentamente, y prolonga durante varias horas el aumento de la glucemia.
Sistema inmune: Las reacciones de la inflamación están mediadas por prostaglandinas y leucotrienos. El cortisol induce la síntesis de la lipocortina, que inhibe la actividad de la fosfolipasa A2, que bloquea la generación de ácido araquidónico, el precursor de las prostaglandinas y leucotrienos. Por eso, la acción de los glucocorticoides es más amplia que la de otros antiinflamatorios no esteroideos. También inhibe la liberación de histamina por las células cebadas y los basófilos, e impide la liberación de las enzimas proteolíticas de las células fagocíticas. Los glucocorticoides inhiben la síntesis y liberación de los factores liberados por las células inmunológicas, y en dosis elevadas, pueden producir la muerte de los linfocitos.
Los factores liberados por las células inmunológicas actúan sobre el eje suprarrenal, produciendo un aumento del cortisol plasmático. Es decir, la activación del sistema inmune induce la liberación de cortisol, que inhibe la actividad del sistema inmune y la liberación de sus mediadores. 
Otras acciones: Los glucocorticoides aumentan el efecto presor de las catecolaminas, ya que inhiben la capacidad de síntesis de prostaglandina (que previene la agregación plaquetaria). A nivel renal el cortisol estimula la filtración glomerular, y tiene cierta acción mineralocorticoide. En la nefrona distal tiene acción opuesta a la ADH: disminuye la permeabilidad al agua y aumenta la diuresis y la eliminación de agua libre.
Disminuye la matriz orgánica del hueso y la absorción intestinal de calcio. También aumenta el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, pero disminuye la proliferación del epitelio gástrico y la barrera gástrica protectora al inhibir la síntesis de prostaglandinas.
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES: DHEA y DHEA-s
	La ACTH es la principal estimulante de su secreción. La DHEA y la androstendiona tienen una acción androgénica débil. Una parte de los andrógenos suprarrenales se transforma en testosterona en los tejidos periféricos. En el sexo masculino, la proporción de testosterona suprarrenal es muy pequeña, pero en el sexo femenino constituye el 60% de la testosterona plasmática.
Médula suprarrenal
	La síntesis de catecolaminas se realiza a partir de la tirosina, que puede sintetizarse en el hígado o provenir de la dieta. La tirosina es convertida en dopa, catalizada por la tirosina hidroxilasa. Esta enzima es inhibida por la adrenalina y la noradrenalina, y estimulada por las fosforilación en respuesta a otros estímulos.
	La formación de dopamina se realiza en el citosol, por acción de la L-aminoácido descarboxilasa (AD), y es convertida en noradrenalina por la dopamina-ꞵ-hidroxilasa (DBH). A partir de noradrenalina, una enzima denominada PNMT (con un nombre demasiado largo), completa la biosíntesis y forma adrenalina.
	El cortisol aumenta el paso de noradrenalina a adrenalina, induciendo la síntesis de la PNMT. La médula suprarrenal, al recibir la sangre de la corteza, está sometida a grandes concentraciones de cortisol, por lo que la adrenalina es el 80% de las catecolaminas sintetizadas en la médula.
	Las catecolaminas se almacenan junto con el ATP en los gránulos de las células cromafines.
	La liberación de ACTH de las neuronas preganglionares simpáticas del nervio esplácnico aumenta la conductancia de las células al sodio, lo que provoca la despolarización de la membrana celular, apertura de los canales de calcio, y liberación de las catecolaminas, del ATP, de la dopamina-ꞵ-hidroxilasa, y de todas las demás sustancias contenidas en los gránulos cromafines. La ACTH también estimula la síntesis de catecolaminas y las enzimas necesarias para su producción.
	En un sujeto normal en reposo, la concentración de adrenalina es de 50 pg/ml, y la de noradrenalina de 200 pg/ml. Las catecolaminas duran aproximadamente 1-2 minutos en sangre, ya que son oxidadas y metiladas. Son eliminadas por orina en forma de sulfatos y glucuronatos.
	Toda la adrenalina plasmática proviene de la médula suprarrenal, porque la que se libera en el SNC no puede atravesar la barrera hematoencefálica. En cambio, la noradrenalina plasmática proviene de la difusión desde las sinapsis noradrenérgicas de las neuronas simpáticas posganglionares.
	Los receptores adrenérgicos se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo, y se denominan ⍺1, ⍺2, ꞵ1, ꞵ2 y ꞵ3.
La adrenalina aumenta los niveles de glucosa en sangre mediante dos mecanismos distintos: en el hígado, estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis e inhibe la síntesis de glucógeno, aumentando la liberación hepática de glucosa; y en el páncreas inhibe la secreción de insulina y estimula la de glucagón. Además, es antagonista de la insulina en las células musculares y del tejido adiposo.
En el corazón, tanto la adrenalina como la noradrenalina aumentan la frecuencia cardíaca, la fuerza de contracción, y la velocidad de conducción. La noradrenalina aumenta la presión arterial media por aumento de las presiones sistólica y diastólica; pero la adrenalina no modifica la presión media, ya que aumenta la sistólica pero disminuye la diastólica.
Además, la adrenalina produce un aumento del flujo sanguíneo en el músculo esquelético, mientras que la noradrenalina no lo modifica. Así, la adrenalina disminuye la resistencia periférica total y la noradrenalina la aumenta por su acción vasoconstrictora. El desvío de la sangre hacia el músculo esquelético, corazón e hígado producido por la adrenalina garantiza el aporte de sustratos para la producción de energía necesaria para los órganos vitales y el músculo en ejercicio.
Sistema renina-angiotensina
	La activación de este sistema comienza con el aumento de la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares de la arteriola eferente, en respuesta a diversos estímulos como los descensos de la presión de perfusión renal o del volumen extracelular. La renina actúa sobre el angiotensinógeno secretado por el hígado, y lo transforma en angiotensina I, la cual es posteriormente convertida en angiotensina II, mediante la enzima de conversión de la angiotensina. La angiotensina II causa un aumento de la reabsorción tubular en las nefronas, y vasoconstricción en las arteriolas, lo cual lleva a un aumento de la presión arterial.
	La actividad del sistema renina-aldosterona depende de la secreción de la renina, ya que el angiotensinógeno está disponible en concentraciones mucho superiores a las que la renina necesita para convertirlo en angiotensina I. La secreción de la renina también está regulada por la actividad simpática, la cantidad de flujo y sodio en la mácula densa, y los niveles de angiotensina II. La angiotensina II provoca un descenso de secreción de renina mediante un mecanismo de retroalimentación negativo.
	La angiotensina II también ejerce otras acciones, como la contracción del músculo liso a nivel vascular, y estimular la acción yproducción de diversos factores mitogénicos, por lo que estimula el crecimiento vascular.
	La aldosterona activa la bomba sodio-potasio en los túbulos distales y colectores, por lo que su secreción provoca un descenso de la eliminación de sodio y un aumento de la eliminación de potasio. Esto lleva a un aumento del volumen extracelular, y una reducción de la concentración plasmática de potasio. De esta forma, aumenta la presión arterial, y disminuye la secreción de renina
AGREGAR PÉPTIDO NATRIURÉTICO ATRIAL.
Bibliografía: Cap 29 y 73, Tresguerres.
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Calcio
	El 99% del calcio de nuestro cuerpo se halla en los huesos, y la concentración de calcio en tejidos no óseos depende del intercambio con los huesos. La mitad del calcio plasmático se encuentra en forma de Ca2+ (10-3 M), y esta concentración es unas diez mil veces mayor que la que se encuentra en el citosol (10-7 M).
	En reposo, la concentración de Ca+2 intracelular es mantenida mediante una ATPasa de Ca2+ que lo bombea al exterior, pero cuando la célula es estimulada, la concentración aumenta en unos pocos milisegundos. Este incremento de Ca2+ se produce en forma de pulsos, que la célula recibe de dos fuentes distintas: desde organelas intracelulares, o desde el exterior. Las organelas como el retículo endoplasmático y sarcoplasmático y el núcleo poseen canales de Ca2+ que se vuelven permeables por el IP3, y ATPasas que lo devuelven a la organela. La mitocondria posee un intercambiador Na+/Ca2+ que devuelve el Ca2+ al citosol.
	La llegada de un pulso de Ca2+ al citosol constituye una señal para las proteínas ligadoras de calcio, que, al combinarse de forma específica y reversible con el Ca2+, lo taponan (???) y decodifican la información que transporta, transmitiendola a las dianas.
	La calmodulina (CaM) es una proteína ligadora de calcio que está presente en todas las células eucariotas. Tiene cuatro puntos de unión para Ca2+. Cuando un pulso llega al citosol, dos iones de Ca2+ se unen a la CaM, que sufre un cambio conformacional. Luego, se combina con una proteína efectora inactiva (como la adenilato-ciclasa), y la unión de otros dos iones de Ca2+ activan esta proteína.
	En el adulto, hay 1000 a 1200 gramos de calcio. El 99% se encuentra en los huesos, y diariamente salen 500 mg de estos hacia los líquidos extracelulares. También, cada día se absorben cerca de 400 mg por el intestino (con una dieta de 1000 mg), y 200 mg son vertidos cada día a la luz intestinal con las secreciones digestivas, y otros 200 se pierden por la orina. La concentración normal en suero es de 8 a 10,5 mg/dL.
ABSORCIÓN INTESTINAL, EXCRECIÓN RENAL, Y FLUJO DE CALCIO EN EL HUESO
La absorción intestinal de calcio se produce por dos vías: una transcelular (se absorbe por el borde luminal de las vellosidades intestinales y sale por la membrana basolateral), y otra paracelular (pasa entre los enterocitos). La primera vía de absorción está favorecida por el gradiente de concentración (diez mil veces menor en el interior de la célula), y por el gradiente eléctrico. Una vez en el citosol, es transportado hacia la cara basolateral por las calbindinas 9kD y 28 kD, para ser expulsado por una ATPasa. La segunda vía está dirigida por los gradientes eléctrico y de concentración.
	La absorción neta de calcio depende de la cantidad presente en la dieta, de la vitamina D, y de la respuesta al intestino a esta vitamina.
	Cerca de 10 g de calcio se filtran a diario por los glomérulos, pero la mayoría es reabsorbido por los túbulos renales, de manera que en la orina se pierden entre 150 y 250 mg. El calcio que atraviesa los glomérulos es el que está en estado iónico, libre o ligado a aniones no proteicos.
	El calcio es movilizado desde el hueso por la reabsorción que continuamente llevan a cabo los osteoclastos, y mediante el fluido óseo de la red de canalículos. El fluido óseo está en contacto con el líquido extracelular a través de los osteocitos limitantes, y constituye el principal determinante de la concentración de calcio en el líquido extracelular.
Hueso
	Es un tejido formado por células rodeadas de una matriz extracelular calcificada, formada por proteínas y cristales de hidroxiapatita. La osteona es la unidad funcional del hueso cortical. Está formada por el canal de Havers que contiene los vasos sanguíneos, rodeado por láminas concéntricas donde se encuentran osteoblastos, matriz osteoide, osteocitos y osteoclastos.
	Los osteoclastos son células de gran tamaño, multinucleadas. Están en la superficie del hueso próxima a reabsorberse, y contienen enzimas lisosómicas, que liberadas al líquido extracelular causan la ruptura de la matriz ósea.
	Los osteoblastos y las células estromales producen RANK ligando, que al unirse al RANK de los osteoclastos provoca la activación del osteoclasto, dando inicio a una cascada de reacciones intracelulares dependientes de quinasas ERK. Estas quinasas inducen la expresión de genes para la síntesis de las enzimas necesarias (TRAP, CATK, R de calcitonina). Además, causan la liberación de protones, que acidifican el medio, y producen la liberación y activación de las enzimas.
	La osteoprotegerina inhibe al RANK ligando de manera competitiva. Es secretada por las células estromales y los osteoblastos, e inhibe la resorción ósea. Del balance del RANK ligando y de la osteoprotegerina depende la conservación de la masa ósea
Vía Wnt
	Wnt es una proteína sintetizada en varias células inmaduras y de inflamación, y en los osteoblastos en el hueso. Es un coactivador transcripcional, que en su vía canónica causa que en el hueso aumente la masa ósea por el aumento de la síntesis de la osteoprotegerina e inhibiendo la de RANKL, lo que lleva a una disminución en el número de osteoclastos ; y sobre células precursoras aumenta la proliferación y maduración.
	Se da por una cascada de señalizaciones que involucran a la ꞵ-catenina, y que finalmente causan la síntesis de osteoprotegerina. 
La esclerostina es una glicoproteína que se sintetiza en los osteocitos, e impide la activación de la ꞵ-catenina, por lo que inhibe la actividad osteoblástica. PTH suprime su expresión. La unión de esclerostina causa un aumento de la diferenciación y activación del osteoclasto por la disminución de la síntesis de osteoprotegerina.
	Wnt también tiene una vía no canónica, independiente de la ꞵ-catenina. Wnt5a se une al complejo de receptores Frizzled-Ror2, para activar a Jun. Jun se une a la proteína quinasa 1, que promueve la síntesis de RANK, y por lo tanto, la activación del osteoclasto. Causa un aumento de la resorción ósea.	
Hormonas calciotropas
	El metabolismo del calcio y del fósforo está controlado por la parathormona (PTH) y los metabolitos de la vitamina D. 
PARATHORMONA (PTH)
	Es un polipéptido producido por la glándula paratiroides, que actúa como un regulador rápido de la homeostasis del calcio. Tiene una vida media de 4 minutos, es sintetizada en el retículo endoplasmático, y es almacenada en gránulos de secreción junto con la cromogranina A, un péptido esencial para la formación de los gránulos.
	El descenso de la concentración de Ca2+ extracelular estimula la secreción de PTH y viceversa. Las células paratiroideas tienen un receptor acoplado a proteína G, sensible a las concentraciones de Ca2+ extracelular. Cuando el calcio se encuentra en altas concentraciones extracelulares, se une a este receptor, que (a través de la proteína G), activa la fosfolipasa C, causando la formación inositol trifosfato, y la liberación de Ca2+ desde organelas. Esto regula la secreción de PTH.
	Además, el Mg2+ interviene en la liberación de la hormona desde sus gránulos de secreción, disminuyendo la secreción. El aumento del fósforo aumenta la secreción de PTH. Otro factor que influye en la síntesis de PTH es el calcitriol (vitamina D), que inhibe la transcripción del gen de PTH.
	PTH evita la hipocalcemia. En el hueso, la presencia continua de PTH lleva a la reabsorción ósea, al favorecer la diferenciación de las células precursoras hacia osteoclastos. Este efecto requiere concentracionesadecuadas de vitamina D, y es potenciado por el factor epidérmico de crecimiento (EGF) y la interleuquina 1.
	Si la secreción de PTH fuese pulsátil, llevaría a la formación ósea, gracias a la activación de los canales de calcio en los osteocitos.
	En el riñón, PTH favorece la reabsorción de calcio en el túbulo distal, mediante el sistema de la adenilato ciclasa-AMPc. Además, inhibe la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal. También estimula la síntesis renal de calcitriol, la forma activa de la vitamina D.
DERIVADOS DE LA VITAMINA D
	Las vitaminas D2 y D3 son esteroles que mantienen las concentraciones de calcio y fosfato adecuadas para la mineralización ósea y la función neuromuscular
	La vitamina D2 o ergocalciferol, deriva de un ergosterol al ser irradiado con luz ultravioleta. La vitamina D3 o colecalciferol deriva del esterol. La metabolización, transporte y almacenamiento de estas vitaminas son semejantes. En condiciones fisiológicas, las necesidades de esta vitamina son de 400 U.I. diarias.
	La vitamina D3 deriva del 7-dehidrocolesterol, que se encuentra en las células de la epidermis y dermis. Con la exposición a la luz solar, los fotones producen una escisión que forma la previtamina D3, que se transforma casi inmediatamente en vitamina D3.
	Ambas vitaminas D circulan en sangre ligadas a una proteína ligadora de vitamina D o transcalciferina. Transportada por esta proteína, la vitamina D es hidroxilada en los hepatocitos, originando la 25-hidroxivitamina D, o calcidiol, un metabolito activo. El calcidiol es el derivado de la vitamina D que se encuentra en mayor concentración en sangre.
	El calcidiol (también transportado por la transcalciferina), es hidroxilado en el riñón por la 1-⍺-hidroxilasa, una enzima presente en las mitocondrias. Así se origina la 1,25-dihidroxivitamina D, o calcitriol, un metabolito que es 500 a 1000 veces más activo que su precursor. La 1-⍺-hidroxilasa también se encuentra en otros tejidos donde probablemente cumpla una acción autocrina o paracrina.
	El receptor del calcidiol es un factor regulador de la transcripción presente en el citoplasma y en el núcleo de las células diana. Al unirse a su ligando, regulan la transcripción de genes que codifican la síntesis de PTH, calbindinas, 1-⍺-hidroxilasa, y de proteínas específicas producidas en la médula ósea.
	En el intestino, tanto el calcidiol como el calcitriol favorecen la absorción intestinal de calcio, facilitando el paso de Ca2+ a través de la membrana de las microvellosidades, favoreciendo la síntesis proteínas citosólicas ligadoras de Ca2+, y estimulando el transporte a través de la membrana basolateral.
	En el hueso, estimula la síntesis de proteínas no colágenas e inhibe la de colágeno en los osteoblastos. Además estimula la diferenciación de células hematopoyéticas precursoras hacia monocitos y de fagocitos hacia osteoclastos, favoreciendo la reabsorción ósea.
	En el riñón, el calcitriol inhibe la actividad de la 1-⍺-hidroxilasa, y por lo tanto, su propia biosíntesis.
	En la paratiroides, inhiben la transcripción del ARNm de la PTH. 
	El paso de calcidiol a calcitriol está controlado por las concentraciones de este metabolito y de PTH. La actividad de la 1-⍺-hidroxilasa es inhibida por el calcitriol, y estimulada por la PTH.
CALCITONINA (CT)
	La calcitonina es un péptido producido por las células parafoliculares de la tiroides, y por otras células neuroendocrinas. Estas células tienen en su membrana plasmática el sensor-receptor de Ca2+. La elevación de la calcemia estimula la secreción de calcitonina, y la hipocalcemia la inhibe. Su acción es hipocalcemiante, inhibiendo la reabsorción ósea, e hipofosfatemiante, disminuyendo la reabsorción de fosfatos en el túbulo proximal.
	En el hueso, se une a receptores en los osteoclastos, causando la retracción y separación de la superficie ósea e inhibiendo su producción de HCl.
Fósforo
	En el cuerpo humano se encuentran de 600 a 650 g de fósforo, en forma de fosfatos. El 80% se encuentra en el hueso, 10% en el músculo esquelético, y 10% en el resto de las células y circulando en plasma como iones de fosfato inorgánico.
	La concentración citosólica de fosfato (10-4 M) apenas difiere de la de los líquidos extracelulares (20-4 M), pero su transporte a través de las membranas de la célula es pasivo.
La absorción intestinal de fósforo se produce por difusión simple por vía paracelular. Además, el fosfato se absorbe por vía transcelular mediante un cotransporte activo con Na+ estimulado por el calcitriol. La energía necesaria para este cotransporte es facilitada por el gradiente de Na+. El fosfato sale por la membrana basolateral a favor de su gradiente eléctrico y de concentración.
En el riñón, casi todo el fosfato es filtrado, y el 80% es reabsorbido por el túbulo proximal. Esta reabsorción es saturable, por lo que, a medida que aumenta la concentración en plasma, aumenta la capacidad reabsorbida hasta llegar a cierto punto, a partir del cual todo el fosfato filtrado es excretado. El manejo renal depende de la cantidad de fosfato ingerido en los alimentos, y la PTH (que inhibe la reabsorción de fosfato).
La concentración de fosfato en sangre es de entre 2.5 y 4.8 mg/dL.
Magnesio
	La concentración normal de magnesio en suero es 1.8 - 2.6 mg/dL, de los que un 70% se encuentra en forma ultrafiltrable (como Mg2+ y ligado a aniones no proteicos), y un 30% combinado con proteínas.
	El riñón es esencial en la homeostasis de este elemento. Los glomérulos filtran diariamente 2000 mg de magnesio, de los que solo se pierden de 80 a 150 mg por orina. En la rama ascendente del asa de Henle existe un sensor de Ca2+ que también es sensible a Mg2+. En situaciones de escaso aporte alimentario, se reabsorbe casi todo el magnesio filtrado.
	Tanto la PTH como la ADH, glucagón, insulina, y calcitonina favorecen la reabsorción de magnesio en el asa de Henle.
Osteocalcina (OCN)
	Es una proteína sintetizada y secretada por los osteoblastos y osteocitos. Se encuentra en mayor proporción en la matriz ósea, ya que tiene una mayor afinidad por la hidroxiapatita. Su función es pro osteoblástica: estimula la diferenciación de osteoblastos y maduración de osteocitos.
	La osteocalcina primero se sintetiza como una preprohormona, que luego es proteolizada a la osteocalcina madura. Esta proteólisis está estimulada por la 1,25-dihidroxivitamina D3. Además, requiere a la vitamina K como cofactor, ya que favorece la carboxilación. La forma sub carboxilada, subcOCN es la forma activa que pasa a la circulación, y la forma carboxilada, cOCN es la que tiene alta afinidad a la hidroxiapatita, y por lo tanto, permanece en la matriz ósea.
	En el páncreas, estimula la proliferación celular y síntesis de insulina, y en el músculo, hígado y adipocitos, aumenta la sensibilidad insulínica.
	En el testículo, aumenta el volumen testicular, el recuento de espermatozoides y la síntesis de testosterona.
	En el SNC, favorece el desarrollo cerebral y la cognición, además de aumentar los niveles de dopamina, serotonina y noradrenalina, y disminuir los de GABA.
Hormona de crecimiento (GH)
La hormona de crecimiento se sintetiza en las células somatotropas de la adenohipófisis. La síntesis y secreción de GH están controladas por dos hormonas secretadas por el hipotálamo: GHRH, que la estimula; y la somatostatina (SS). La liberación de estas neurohormonas ocurre de forma rítmica y alternante, lo que lleva a que la secreción de GH sea episódica. La mayor liberación de GH se produce durante el sueño.
	La GH no tiene un órgano diana específico, sino que ejerce sus acciones sobre todo el organismo. Es esencial para el mantenimiento de un crecimiento corporal armónico, tanto por su acción directa como por un incremento en la síntesis de IGF-1. Sobre el metabolismo intermedio, es anabolizante, lipolítica y diabetógena.
	La vida media de la GH es de entre 20 y 27 minutos. Circula unida a las GHBP I y GHBP II. La GHBP I tiene una alta afinidad a la GH, pero una baja capacidad, y la GHBP II tiene baja afinidad y alta capacidad.