06_FEMENINO 2022

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Localizado. Se ataca al tumor directamente.
Sistémico. Terapia más amplia debido a la diseminación de células tumorales.
Adyuvante. Como prevención tras haber realizado un tratamiento inicial.
Neoadyuvante. Para disminuir el tamaño del nódulo antes de realizar el tratamiento principal.
Attar E and S.E. Bulun, Hum Reprod Update.2005; 0: 341
AIs: complete inhibition in estrogen synthesis
7
HO
O
O
O
OH
HO
O
HO
C
CH3
O
OH
HO
O
O
C
CH3
O
O
C
CH3
O
OH
HO
C
CH3
O
HO
OH
cholesterol
MITOCHONDRION
pregnenolone
17-hydroxypregnenolone
dehydroepiandrosterone
StAR
P450scc
P450c17
P450c17
androstenedione
testosterone
estrone
ESTRADIOL
17-hydroxyprogesterone
PROGESTERONE
P450c17
P450c17
Aromatase
Aromatase
3b-HSD-II
3b-HSD-II
3b-HSD-II
17b-HSD-1
17b-HSD-1
6
1
2
3
4
5
9
7
8
10
11
12
13
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17
18
19
21
20
22
23
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24
27
26
nmol/L
pmol/L
8
Aromatasa
Es un complejo enzimático que pertenece a la superfamilia del citocromo P450, el cual cataliza la conversión de andrógenos, fundamentalmente testosterona y androstenediona, en estrógenos, principalmente estradiol y estrona.
9
10
Compiten con el sustrato natural al unirse al sitio catalítico de la enzima. 
Después, son transformados por ésta en un producto con actividad alquilante, capaz de reaccionar con la propia enzima. 
Por último, el inactivador trasformado crea enlaces covalentes en el lugar de la unión al sustrato, o cerca de él, inactivando irreversiblemente la enzima. 
La duración del efecto de los inactivadores depende de la velocidad con que la enzima se recupera a través de su síntesis.
Tipo I: Inactivador Esteroideo
Se unen reversiblemente al sitio activo de la enzima. 
Esta acción se mantiene mientras la concentración del inhibidor sea suficiente para tener ocupado el sitio de unión enzimático
Ejerce cierta actividad androgénica, que se considera contrarresta la pérdida ósea ocasionada por la hipoestrogenemia.
Tipo II: Inhibidor No esteroideo
El es un inhibidor tipo 1 de naturaleza esteroide que inactiva irreversiblemente el complejo enzimático de la aromatasa a concentraciones plasmáticas realmente bajas. 
Ejerce una ligera acción androgénica, pero carece de otros efectos hormonales. 
Es de utilidad en el manejo coadyuvante del cáncer de mama
Exemestano 
El es un agente derivado del benciltrazol, que ha mostrado alta eficacia y selectividad como inhibidor de la aromatasa. 
Carece de efectos en la síntesis de aldosterona y de cortisol. 
Su vida media es de 32.2 horas, que es comparativamente superior a la de los agentes esteroides.
Fue el primer inhibidor de la aromatasa de tercera generación aprobado por la FDA, el cual está indicado para tratar pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a tamoxifeno.
Se indica como tratamiento de segunda línea del cáncer
de mama
Anastrozol
Es otro inhibidor de la aromatasa de tercera generación, no esteroide, que fue aprobado por la FDA para el manejo coadyuvante del cáncer de mama. 
Al igual que el anastrozol, tiene potencia farmacológica y especificidad elevadas, y pocos efectos colaterales.
El vorozol es un inhibidor competitivo específico de la aromatasa, 500 veces más potente que la aminoglutetimida.
Se ha utilizado como fármaco de segunda línea en pacientes con cáncer de mama resistentes al tamoxifeno; es más eficaz que éste y tiene menos efectos secundarios.
Letrozol
Inhibición de la acción estrógénica
Bloqueo del receptor
SERM (selective estrogen receptor modulators)
TAMOXIFENO
TOREMIFENO, RALOXIFENO
Reducción de síntesis
Inhibidores de aromatasa
	- Esteroideos: EXEMESTANO
 - No esteroideos:
ANASTROZOL, LETROZOL
Ablación de función ovárica (premenopaúsicas)
 OOFORECTOMÍA, RADIOTERAPIA,
 ANÁLOGOS LHRH
 Degradación del receptor
 FULVESTRANT
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The Ideal Selective Estrogen Receptor Modulator 
TISSUE
Endometrium
Breast
Vagina
Bone
Liver/CVS
CNS
Perfect 
ANT
ANT
AGO
AGO
AGO
AGO
Tamo 
AGO
ANT
ANT
AGO
AGO
ANT
Ralo 
ANT
ANT
ANT
AGO
AGOp
AGOp
18
Antagonizing Estrogen Dependent 
Growth in Breast Cancer
Estrogen
 Ovaries 
Peripheral Sites: adrenal gland, liver, muscle, fat
Aromatase Inhibitors
Tamoxifen
X
Postmenopausal
Ovarian Suppression
GnRH inhibitors or Ovarian removal
Premenopausal
Cancer Cell
ER
ER
Fulvestrant
Tamoxifeno
Toremifeno
Raloxifeno
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Tratamiento hormonal en CMM en mujeres postmenopáusicas
Tratamiento de
primera línea
Tratamiento de
segunda línea
Tratamiento de
tercera línea
Anastrozol/Letrozol
Fulvestrant
Exemestanoc
Tamoxifen
Tamoxifeno
Fulvestrant
Exemestano
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Fig. 1 
The Breast 2020 4948-54DOI: (10.1016/j.breast.2019.10.008) 
Copyright © 2019 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Estrogen synthesis and metabolism.
Estradiol
Coactivad-
FA1
RE
E
E
E
+
FA1 + FA2
Dimerización
del receptor
Localización
nuclear
 Coactivador
ERE
ARN
POL II
TRANSCRIPCIÓN
COMPLETAMENTE
ACTIVADA 
(división de la
célula tumoral)
FA1 y FA2
reclutan
coactivadores
E
FA2
E
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
Mecanismo de acción del estradiol (agonista )
Mecanismo de acción del estradiol (agonista) y tamoxifeno (agonista antagónico)
Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.
Estradiol
FA1
RE
E
E
E
+
 Coactivador
ERE
ARN
POL II
TRANSCRIPCIÓN 
COMPLETAMENTE
ACTIVADA
(división de la
célula tumoral)
E
E
FA2
FA1
Coactivador
Tamoxifeno
FA1
RE
+
Dimerización
del receptor
Localización
nuclear
del RE
parcialmente
activo
en el ERE
ERE
ARN
POL II
TRANSCRIPCIÓN
PARCIALMENTE
INACTIVADA
(reducción de la
velocidad de
división de la
célula tumoral)
FA1 recluta 
coactivadores
T
T
T
T
T
FA1 ACTIVA
FA2 INACTIVA
FA1
Coactivador
Mecanismos de resistencia hormonal
Determinantes de respuesta a hormonoterapia de novo
	- Biología del receptor estrogénico
	- Papel de los factores de crecimiento epidérmico 
 (EGFR, HER2) en la señalización cruzada
Resistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IA
	- RE retenido o hipersensible
	- Señalización intracelular (MAPK, Akt)
Implicaciones futuras en el tratamiento hormonal
	- Inhibidores de la señalización intracelular + 
 Tratamiento hormonal
	- Énfasis en fases más tempranas de la enfermedad
Estrategias para revertir la resistencia a hormonas 
en la clínica
 Destrucción del receptor estrogénico para revertir la resistencia
	a Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenos
	(Fulvestrant)
 Empleo de inhibidores de traducción de señales para revertir o
	prevenir la resistencia por señalización cruzada:
	- Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib)
	- Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus)
	- EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib)
	- terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab)
	- antiangiogénicos
ErbB2 (HER2/neu) Overexpression
ErbB2 is a human epidermal growth factor receptor encoded by the ErbB2 gene
ErbB2 is amplified in approximately 20% to 25% of metastatic breast cancers
Adverse prognostic factor
Confers resistance to some chemotherapy or hormone therapy
Confers aggressive form of disease with significantly shortened disease-free survival and overall survival
Breast Cancer. In: DeVita VT, et al. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. LWW; 1994:1399-1488.
31
ErbB Receptor Tyrosine Kinase System
The ErbB system includes four growth factor receptors and their numerous ligands 
Important in human growth and development
Active in proliferating cells, inactive in quiescent cells 
1. Holbro T, Hynes NE. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:195-217.
2. Marmor M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:903-913.3. Rowinsky E. Horizons in Cancer Therapies: From Bench to Bedside. 2001;2:3-35.
4. Vlahovic G, Crawford J. Oncologist. 2003;8:531-538.
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ErbB Receptor Tyrosine Kinases
Four receptors:
ErbB-1 (EGFR, HER-1)
ErbB-2 (HER-2/neu)
ErbB-3 (HER-3)
ErbB-4 (HER-4)
ErbB-1 ErbB-2 ErbB-3 ErbB-4
2. Marmor M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:903-913.
3. Rowinsky E. Horizons in Cancer Therapies: From Bench to Bedside. 2001;2:3-35.
1. Holbro T, Hynes NE. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:195-217.
4. Vlahovic G, Crawford J. Oncologist. 2003;8:531-538.
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ErbB-2 or HER-2/neu
Because of a unique ECD conformation, does not bind to ligands, but is primed to dimerize
Usually does not homodimerize
Heterodimerization with other ErbB receptors is necessary for activation
.
Holbro T, Hynes NE. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:195-217.
34
Common Mechanisms of ErbB Activation in Tumors – Receptor Overexpression
Gene amplification results in overexpression of normal receptors 
Receptors spontaneously homodimerize
Drives tumour growth
2. Holbro T, et al. Exp Cell Res. 2003a;284:99-110.
3. Marmor M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:903-913.
4. Rowinsky E. Horizons in Cancer Therapies: From Bench to Bedside. 2001;2:3-35.
1. Holbro T, Hynes NE. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:195-217.
5. Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127-137.
35
Monoclonal Antibodies
Trastuzumab is humanized monoclonal antibody against EC domain of the HER-2 protein
Mechanism of action:
Inhibit TK activation
Induce receptor endocytosis and degradation
Induce immune-mediated cytotoxicity
1. Arteaga C. Breast Cancer Res. 2003b;5:96-100. 
2. Holbro T, Hynes NE. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:195-217.
3. Rowinsky E. Horizons in Cancer Therapies: From Bench to Bedside. 2001;2:3-35.
4. Zwick E, et al. Endocr Relat Cancer. 2001;8:161-173.
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Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:
TAnDEM
Se ofreció tratamiento cruzado con trastuzumab a todas las pacientes que presentaron progresión tomando sólo anastrozol
CMM HER2-positivo, 
RH-positivo (n=208)
A
Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg dosis 
inicial  2 mg/kg cada semana hasta la progresión de la enfermedad
Anastrozol
1 mg diario hasta la progresión de la enfermedad
Perou, Nature 2000
Hugh, JCO 2009
CLASIFICACIÓN 
MOLECULAR
knmApoyándose en estudioos genéticos (cDNA microarray) y con cierta aunque inexacta correlación con IHQ	 y clínica cada vez más imp. clasificación molecular. En el año 2000, Perou et al identificaron subtipos de cáncer de mama en una población de 40 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (33). Identificaron 496 genes definidos como genes intrínsecos, con escasa variabilidad entre diferentes muestras de un tumor, y alta variabilidad entre tumores, que sirvieron para definir subtipos de cáncer de mama, como son: a) Luminal A, b) Luminal B, c) Basal, d) HER2 positivo, receptor de estrógeno (RE) negativo, e) el subtipo normal, que es menos claramente un subtipo, se piensa más bien que corresponde a un artefacto técnico.
	Estos subtipos tienen un importante valor pronóstico, en particular en pacientes con subtipo basal o HER2+/RE-, que presentan peor tiempo a la progresión y supervivencia que los luminal A según análisis de diferentes bases de datos. 
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knmApoyándose en estudioos genéticos (cDNA microarray) y con cierta aunque inexacta correlación con IHQ	 y clínica cada vez más imp. clasificación molecular. En el año 2000, Perou et al identificaron subtipos de cáncer de mama en una población de 40 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (33). Identificaron 496 genes definidos como genes intrínsecos, con escasa variabilidad entre diferentes muestras de un tumor, y alta variabilidad entre tumores, que sirvieron para definir subtipos de cáncer de mama, como son: a) Luminal A, b) Luminal B, c) Basal, d) HER2 positivo, receptor de estrógeno (RE) negativo, e) el subtipo normal, que es menos claramente un subtipo, se piensa más bien que corresponde a un artefacto técnico.
	Estos subtipos tienen un importante valor pronóstico, en particular en pacientes con subtipo basal o HER2+/RE-, que presentan peor tiempo a la progresión y supervivencia que los luminal A según análisis de diferentes bases de datos. 
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knmApoyándose en estudioos genéticos (cDNA microarray) y con cierta aunque inexacta correlación con IHQ	 y clínica cada vez más imp. clasificación molecular. En el año 2000, Perou et al identificaron subtipos de cáncer de mama en una población de 40 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (33). Identificaron 496 genes definidos como genes intrínsecos, con escasa variabilidad entre diferentes muestras de un tumor, y alta variabilidad entre tumores, que sirvieron para definir subtipos de cáncer de mama, como son: a) Luminal A, b) Luminal B, c) Basal, d) HER2 positivo, receptor de estrógeno (RE) negativo, e) el subtipo normal, que es menos claramente un subtipo, se piensa más bien que corresponde a un artefacto técnico.
	Estos subtipos tienen un importante valor pronóstico, en particular en pacientes con subtipo basal o HER2+/RE-, que presentan peor tiempo a la progresión y supervivencia que los luminal A según análisis de diferentes bases de datos. 
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