4 Acidos Nucleicos Resumen

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milagros ilardo talley
Metabolismo de Ácidos Nucleicos: Purinas y Pirimidinas
Consideraciones Generales
- Los ac nucleicos de los alimentos son degradados en el
intestino a nucleótidos libres, y estos a su vez en
nucleósidos y fosfato.
- Los nucleósidos pueden absorberse o ser hidrolizados por
nucleotidasas en base nitrogenada y la pentosa.
- Las purinas y pirimidinas NO son un requerimiento
indispensable --> porque las bases nitrogenadas las
produce la célula en cantidades suficientes
- Las bases procedentes de la dieta suelen ser degradadas y
excretadas (solo la adenina es aprovechada).
Bi�íntesi� d� Purina�
El anillo purina se sintetiza en las cels a partir de restos moleculares
pequeños. Dentro del anillo, los carbonos 4 y 5 provienen de la glicina
(aa), los nitrógenos 3 y 9 derivan del grupo amida de la glutamina, el
nitrógeno 1 del aspartato, los carbonos 2 y 8 de restos formilo
transportados por el ac tetrahidrofólico. El C6 del CO2 del medio,
transferido con biotina.
Antes del ensamble: ribosa-5-fosfato. Esta porción del nucleótido es
generada a partir de glucosa, en la via de la pentosa fosfato. La R5P se activa
por transferencia de pirofosfato del ATP al C1 de la pentosa, catalizado por la
fosforribosilpirofosfato sintetasa → se forma 5-fosforribosil-1-pirofosfato
(PRPP) con configuración alfa. El PRPP es importante porque participa en
síntesis de purinas y recuperación de pirimidinas. La PRPP sintetasa es
activada por ADP y GDP e inhibida por ATP y GTP.
Luego de activar la R5P, el ensamble comienza con la transferencia del PRPP
al grupo amida de la glutamina, catalizado por glutamina PRPP
amidotransferasa. El grupo amida desplaza al pirofosfato del C1 de la ribosa y
se forma 5-fosforribosilamina. El Nitrógeno termina ocupando el lugar 9 de la
purina, el C1 ahora se hace beta, configuración de los nucleótidos naturales.
Rx irreversible.
La 5-fosforribosilamina reacciona con glicina y ATP y forma
fosforribosil-glicinamida, catalizado por fosforribolsilglicinamida sintetasa. La
R5P permanece unida al nitrogeno 9 en todas las rx. Se obtiene luego inosina
monofosfato (IMP), cuya base nitrogenada es hipoxantina. El IMP puede
aminarse por el aspartato y formar AMP, o puede oxidarse la hipoxantina a
xantina y luego la glutamina amina el C2, formando guanosina monofosfato,
GMP.
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Regulación: por retroalimentación en 4 etapas:
a) Formacion de PRPP: la PRPP sintetasa se inhibe por IMP, AMP, GTP.
b) De PRPP a fosforribosilamina, principal sitio de control. AMP, GMP, IMP inhiben glutamina PRPP
amidotransferasa, junto con ATP, ADP, GTP, GDP, ITP, IDP.
c) A partir de IMP, la via se bifurca. Las enzimas que oxidan y aminan el AMP para generar GMP son inhibidas por
GMP, y las que aminan IMP para formar AMP son inhibidas por AMP.
d) La síntesis de AMP a partir de IMP utiliza GTP como proveedor de energía, y la de GMP es a partir de ATP, por
ende si se excede el GTP se eleva la producción de AMP y si se excede el ATP favorece la formación de GMP.
Vía� d� Recuperació� d� Purina�
El costo de la síntesis de purinas es elevado (6ATP por molécula de IMP), por eso existen vías más económicas, como la
de recuperación o reutilización de bases, produciendo nucleótidos a partir de purinas provenientes de la degradación de
ac nucleicos tisulares, o de las absorbidas en le int después de la digestión. (Hay mezcla de bases exogenas y
endogenas).
La adenina es convertida a AMP (adenosina monofosfato o ac adenilico) por rx de la PRPP catalizado por la
adenina-fosforribosil transferasa (APRT). El resto ribosa-5-fosfato se une por enlace N-glicosidico al N9 de la adenina
para formar AMP. O sea: Adenina + PRPP → AMP + PPi
En otra rx, hipoxantina y guanina son convertidos en nucleotidos correspondientes, IMP y GMP, por accion de la
hipoxantina-guanina-fosforribosil transferfasa (HGPRT). La accion de esta enzima es mas elevada en las cels que la de
la APRT.
El costo de recuperacion de purinas es 1ATP por mol de nucleotido.
Catabolism� d� Purina�
La degradación de ADN y ARN produce: desoxiadenosina, desoxiguanosina, adenosina y guanosina. Estos son
hidrolizados luego y dan adenosina y guanosina. La guanosina es degradada a guanina y pentosa.
Tanto la adenina como la guanina inicialmente sufren desaminación hidrolítica, la adenina cuando está unida a la
pentosa y la guanina cuando esta libre.
La adenosina desaminasa forma inosina, nucleosido de hipoxantina. Luego la nucleosido fosforilasa separa la inosina en
hipoxantina y pentosafosfato. La xantina oxidasa oxida el C2 de la hipoxantina y forma xantina. Se libera H2O2.
La guanina comienza su degradación por la guanasa, que la desamina, y se produce xantina. Es decir, tanto la vía de
degradación de la adenina y de la guanina convergen en la producción de xantina.
Finalmente la xantina es oxidada en el C8 por la xantina oxidasa y se forma ácido úrico, producto FINAL del
catabolismo de bases púricas del ser humano, poco soluble que se excreta por orina. En otros animales existe uricasas
que hidroliza el ac úrico para su disolución.
Patologías Asociadas: inmunodeficiencia severa combinada, xantinuria. (pág 371 Blanco)
Ácid� Úric�
Producto final del catabolismo de purinas en el hombre. Un adulto produce 500 mg de ác úrico por dia. El 80% se excreta
por orina, el resto se elimina como CO2, NH3 o urea. En el plasma normal alcanza los 4 a 6 mg/dL. Las mujeres tienen
un mg mas hasta los 45/50 años.
Al pH de la sangre, el ac urico se ioniza el urato liberando un proton, a ph menor a 5,75 (pk del ac) predomina el ac urico
no ionizado. A 5,75 hay cantidades iguales de los dos.
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Cuando la orina se acidifica, aumenta el ac úrico y tiende a precipitar, en cambio si se alcaliniza es más fácil vehiculizarlo
como ion urato, soluble. Este filtra en glomérulos renales y se absorbe parcialmente en TCP, tambien es secretado por
TCP y asa de Henle. Normalmente se eliminan 400 mg cada 24 hs.
Algunos fármacos y las hormonas suprarrenales bloquean la reabsorción de urato facilitando la eliminación por orina.
Got�
La max cantidad de urato que puede disolverse es 7 mg/día a condiciones fisiológicas. Si se exceden los valores,
precipita → gota: ácido úrico en sangre y orina (hiperuricemia y uricosuria). Este precipitado atrae neutrófilos que
fagocitan cristales de ac úrico y liberan citoquinas → proceso de inflamación.
También aumenta la produc de lactato que baja el pH y acentúa el aumento local de ac urico.Se forman tofos (las bolas
en articulaciones del pie y dedos, y orejas). Hay orina deficiente de ac úrico, esto lleva a la produc en exceso de purinas,
y con ello aumento de ac urico en sangre.
Tipos: gota primaria, gota renal (metabólica), gota secundaria (por ingesta excesiva de alcohol).
Fármacos: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona (pag 372).
Bi�íntesi� d� Pirimidina�
Se forma a partir de aspartato y carbamilfosfato. Primero la
carbamilfosfato sintetasa forma el compuesto, luego se incorpora un
NH2 de la glutamina. La rx es similar a la primera del ciclo de la
urea, diferencias:
- en hepatocitos, hay dos pools de carbamilfosfato, uno
mitocondrial y otro citosolico, el primero forma urea y el segundo
pirimidinas.
- Existen dos isozimas de la carbamilfosfato sintetasa; la 1
esta en hepatocito, la 2 es citosolica de todas las cels.
El carbamilfosfato se une al aspartato y forma carbamilaspartato
catalizado por la aspartato transcarbamilasa, enzima alosterica, ppal sitio de regulación de esta via. El compuesto
formado se recicla por la dihidro-orotasa, formando ácido orótico.
El ac orotico reacciona con PRPP para formar un nucleotido. El pirofosfato es desplazado, queda ribosa-5-fosfato unida
por n-glicosidico al N1 del anillo pirimidico. Se fora orotato monofosfato OMP, que se descarboxila a uridina monofosfato
UMP por la orotato-fosforribosil transferasa y la omp descarboxilasa. Luego el UMP recibidos P del ATP → UTP.
El C4 del uracilo es aminado por transferencia del del grupo amida de la glutamina →CTP. (citidina trifosfato)
Otra via lleva a la reducción del C2 de la ribosa UDP → desoxirribosa UDP. Este es desfosforilado a dUMP para dar ac
desoxitimidílico o dTMP.
Costo energético de síntesis de pirimidinas: 5ATP por mol de UMP.
Regulación. La aspartato transcarbamilasa se regula positivamente por sustratos y nucleotidos de purinas, y los
productos finales, pirimidinas, negativamente.
Patologías Asociadas: aciduria orótica. (pag 373)
Similitudes en síntesis de purinas y pirimidinas:
- Ambas síntesis requieren la amida de la glutamina
- En ambas vías un aa es incorporado como núcleo del compuesto a sintetizar (glicina o aspartato)
- En ambas vías existen procesos de recuperación procedentes de la degradación de ac nucleicos
- Ambas vias de sintesis son costosas
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Diferencia en síntesis de purinas y pirimidinas:
- En las purinas en ensamble comienza por la ribosa, ribosilfosfato. En pirimidinas, el ribosilfosfato es incorporado
después que el anillo heterocíclico ha sido formado.
Catabolism� d� Pirimidina�
Las bases pirimidicas son degradadas hasta obtener compuestos solubles fáciles de eliminar o de usar por la cel.
La citosina por desaminacion se convierte en uracilo, que recibe dos H del NADH y forma dihidrouracilo. Luego se
hidroliza el anillo pirimidico, se produce b-alanina, CO2, NH3 como productos finales.
La timina es hidrogenada por el NADH a dihidrotimina, luego el ciclo se abre y se forma b-aminoisobutirato, CO2, NH3. A
veces el b-aminoisobutirato se puede convertir en succinil-CoA, intermediario de Krebs.
- Biosíntesis de Nucleótidos di y trifosfato
Una vez sintetizado el nucleósido monofosfato se agregan grupos fosforilo por transferencia desde algún nucleósido
trifosfato. Estas rx son reversibles, catalizadas por nucleósido mono y difosfato quinasas. Luego el nucleósido difosfato rx
con otro ATP para formar un trifosfato que participa en la formación de ácidos nucleicos.
- Biosíntesis de desoxirribonucleótidos
Se obtienen por reduccion de ribosa ya incorporada en nucleótidos. Se utilizan como sustratos nucleósidos ADP y GDP
catalizado por ribonucleósido difosfato reductasa, complejo multienzimático de todas las células activo solo cuando se
sintetiza ADN. Este proceso es regulado para asegurar una producción balanceada.