12_Endocrino_Envejecimiento

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Dr. Fernando D. Saraví 
 
El humano es uno de los seres con mayor 
longevidad y el más longevo entre los mamíferos. 
La extensión teórica de la vida de una especie 
puede calcularse conociendo la longitud de los 
telómeros, cuánto se acortan en cada división 
celular y el número de divisiones que deberán 
sobrellevar las células de rápido recambio 
(epitelios y sistema hemopoyético). La extensión 
máxima. de la vida humana según este cálculo es 
de aprox. 120 años (ver Génesis 6:3). 
 La probabilidad de fallecer es alta en los 
primeros 5 años de vida, se mantiene baja hasta 
los 60 años (excepto un pequeño aumento en la 
adolescencia, mayormente por causas externas) y 
luego crece hasta aprox. los 85 años (Fig. 1). 
Durante el siglo XX, se prolongó la 
expectativa de vida (los años que puede esperar 
vivir un sujeto al nacer). Esto se debió en gran 
medida a la reducción en la mortalidad infantil, 
particularmente en la primera mitad del siglo, 
gracias a mejoras en los sistemas sanitarios, la 
alimentación y la administración de vacunas. 
 En la segunda mitad del siglo se redujo la 
mortalidad de los mayores de 70 años aprox. a la 
mitad. Adicionalmente, la aparición de diversos 
métodos contraceptivos redujo las tasas de 
natalidad. Esto llevó a que la población añosa 
constituya una proporción mayor de la población 
total. Clásicamente la distribución etaria de una 
población formaba una pirámide, pero en algunos 
países ya se parece más a un rombo, con cada vez 
menos niños y cada vez más ancianos (Fig. 2). 
Esta tendencia es mundial. En el año 2000 la 
población mundial de mayores de 60 años se 
estimaba en aprox. 600 millones. Se calcula que 
para el año 2050 será de 2 000 millones, 
Fisiología del 
envejecimiento 
Fig. 1: Sobrevida de las mujeres suecas 
nacidas en 1900. De Christensen K y 
col. Nat Rev Genet 7: 436-448, 2006. Fig. 2: Envejecimiento demográfico 
evidente en las pirámides de población de 
España de 1950 y de 2005. De 
upload.wikimedia.org 
Posgrado-00
Sello
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superando por primera vez en la historia la 
población de menores de 14 años. 
 Este envejecimiento demográfico supone 
un gran desafío para los sistemas de salud, ya que 
es el segmento de la población que requiere más 
servicios, procedimientos e insumos. 
 
FACTORES DE LA LONGEVIDAD 
La extensión de la vida es una variable 
influenciada por múltiples factores. Reconocer 
estos factores en el hombre es difícil, porque el 
Homo sapiens es una especie de longevidad 
excepcional, relativamente poco fértil y con un 
ciclo reproductivo largo. Desde luego, se realizan 
estudios en animales de laboratorio, como el 
gusano Caenorhabditis elegans, la mosca 
Drosophila melanogaster y diversos roedores. No 
obstante, las diferencias fisiológicas entre estos 
animales de vida corta, alta fertilidad y ciclo 
reproductivo breve implican que es probable que 
los factores determinantes de la longevidad en 
ellos sean diferentes que en los humanos. Por otra 
parte, los estudios más promisorios en humanos 
involucran un seguimiento que se extenderá por 
décadas. 
 
Factores genéticos 
La influencia de la herencia es obvia en el hecho 
de que cada especie tiene una extensión de su vida 
que le es característica. No obstante, cuando se 
analiza una especie determinada, como la humana, 
es difícil determinar exactamente qué genes están 
involucrados en la longevidad. Al parecer, la 
herencia explica sólo aprox. 25 % de la 
variabilidad en la duración de la vida humana. Se 
ha observado una asociación negativa entre el 
potencial reproductivo y la longevidad. 
A pesar de numerosos estudios y muchos 
genes candidatos, hasta la fecha solamente se ha 
demostrado una asociación entre la longevidad y 
ciertos polimorfismos del gen de la 
apolipoproteína E. 
Por otra parte, existe un claro dimorfismo 
sexual relacionado con la longevidad. La 
mortalidad masculina supera a la femenina a todas 
las edades. Las mujeres viven, en promedio, 7 
años más que los varones. Aunque se desconoce 
la causa precisa, una razón puede ser que las 
mujeres tienen dos cromosomas X, uno de los 
cuales se inactiva al azar. Si existe un defecto en 
un cromosoma X, el hombre resulta más 
perjudicado que la mujer, que en este sentido es 
un mosaico genético. 
Además, los cromosomas femeninos 
tienen telómeros (ver más abajo) con 240 pares 
de bases más que los varones. Ya que se pierde 
en promedio 30 pares de bases con cada división 
celular, esto proporcionaría una ventaja para las 
mujeres. 
 
Factores ambientales 
El único factor ambiental que demostradamente 
aumenta la longevidad en diversas especies, 
incluida la humana, es la deprivación calórica 
moderada. La restricción de 25 a 30 % en la 
ingesta típica de calorías prolonga la vida de 
animales de laboratorio y, según evidencia 
epidemiológica, también del ser humano. 
 Otros factores ambientales, como agentes 
carcinógenos y estrés de diversas causas, tienen 
un efecto adverso sobre la duración de la vida. 
 
Factores metabólicos 
Un factor claramente asociado con la longevidad 
en un gran número de especies es la masa 
corporal del adulto. A mayor masa corporal, 
mayor longevidad (hay excepciones). En la Fig. 3 
se muestra esta asociación para algunos 
mamíferos, pero la relación se ha demostrado 
hasta ahora para más de 1700 especies de 
animales. La masa corporal explica casi 60 % de 
la variabilidad en la duración de la vida. 
 Durante mucho tiempo se postuló que la 
tasa metabólica de los animales guardaba 
relación inversa con la duración de su vida. No 
obstante, cuando la diferencia de tasa metabólica 
se corrige por la diferencia de masa corporal, esta 
relación desaparece. 
 Existe evidencia de que el daño oxidativo 
debido a especies reactivas del oxígeno puede 
Fig. 3: Relación entre la masa corporal y la 
sobrevida de algunos mamíferos. Notar que 
la escala es logarítmica en ambos ejes. 
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Tabla 1: Cambios asociados con el envejecimiento. 
 
Aparato, tejido, 
sistema o función 
Efectos del envejecimiento 
Sistema nervioso Discreta atrofia cerebral 
Disminución en la memoria de corto plazo 
Alargamiento del tiempo de reacción a estímulos 
Reducción del tiempo de sueño 
Visión: Presbicia, menor percepción de colores 
Audición: Menor percepción de altas frecuencias 
Gusto y olfato: Menor capacidad perceptiva 
Termorregulación defectuosa 
Aparato cardiovascular Aterosclerosis, elevación de la presión arterial 
Atenuación de los reflejos presores (hipotensión ortostática) 
Reducción de la función de la bomba cardíaca y de la frecuencia 
cardíaca máxima 
Aparato respiratorio Pérdida de elasticidad y capacidad pulmonar; reducción de la 
ventilación máxima y de los valores de pruebas espirométricas. 
Aparato digestivo Pérdida de piezas dentarias 
Reducción en la capacidad de digestión y absorción 
Tránsito intestinal lento, tendencia a la constipación 
Riñón y vías urinarias Reducción en la masa renal, el flujo sanguíneo renal y la filtración 
glomerular. 
Menor capacidad para eliminar fármacos 
Menor capacidad de la vejiga y evacuación incompleta (agravada 
por la hiperplasia prostática en el varón). 
Frecuente incontinencia en la mujer. 
Sistema endocrino Mala tolerancia al estrés (eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal) 
Reducción de la producción de somatotropina, IGF-1 y dehidro- 
epiandrosterona. 
Aparato locomotor Tendencia a la osteoporosis 
Cambios degenerativos en las articulaciones (artrosis) 
Pérdida de fuerza y masa muscular (sarcopenia) 
Sangre e inmunidad Menor producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas 
Mayor susceptibilidad a las infecciones, depresión de la respuesta 
febril 
Mayor tendencia a trastornos autoinmunes 
Composición corporal 
y metabolismo 
Pérdida de masa magra (músculo) y hueso (osteoporosis) que 
tiende a reducir la masa corporal total después de los 55 años. 
Tendencia a acumulación central de grasa (más en el abdomen, 
menosen los miembros) 
Reducción en la capacidad de metabolizar carbohidratos con 
hiperinsulinismo y resistencia a la insulina 
Piel y faneras Aparición de manchas y arrugas, sequedad de la piel 
Encanecimiento, afinamiento del cabello, calvicie 
Agrandamiento de orejas y nariz, emaciación de las mejillas 
Engrosamiento de las uñas 
Aparato reproductivo Cese de la función reproductiva en la mujer con la menopausia 
Involución de los órganos reproductores y mamas 
Reducción gradual de la capacidad reproductiva del varón, con 
frecuencia creciente de disfunción sexual e impotencia 
División celular Pérdida o disfunción de células troncales que reduce la capacidad 
regenerativa y los procesos de cicatrización. 
Acumulación de mutaciones somáticas que predisponen a 
hiperplasias y a neoplasias (la edad es el principal factor de riesgo 
para desarrollar cáncer). 
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relacionarse con el envejecimiento. Los 
organismos seniles poseen menor capacidad de 
defensa antioxidante. El estrés oxidativo produce 
daño en los ácidos nucleicos pero también en las 
mitocondrias. El daño mitocondrial, a su vez, 
puede causar resistencia a la insulina, sarcopenia 
(pérdida de masa muscular) e intolerancia al 
ejercicio. Sin embargo, los intentos de mejorar las 
defensas antioxidantes mediante la administración 
de sustancias como las vitaminas C y E han tenido 
resultados desalentadores. 
 Por otra parte, la actividad física regular 
reduce el impacto del envejecimiento sobre 
diversos órganos y sistemas, particularmente el 
aparato cardiovascular, el sistema nervioso y el 
metabolismo. 
 
CAMBIOS FISIOLÓGICOS 
El envejecimiento causa una declinación de 
virtualmente todas las variables fisiológicas 
(Tabla 1). Una excepción importante es la función 
hepática, que se conserva hasta edades 
avanzadas. 
 Actualmente se considera ancianos a las 
personas mayores de 65 años. 
Si bien todas las funciones 
declinan, no necesariamente lo 
hacen con el mismo ritmo en el 
conjunto de la población, y ni 
siquiera en un individuo dado. 
 Algunos ejemplos de la 
declinación de la función son 
la reducción de la frecuencia 
cardíaca máxima, que declina 
casi linealmente con la edad 
(Fig. 4), la reducción en el 
volumen espiratorio forzado 
que muestra una declinación no 
lineal y más gradual (Fig. 5) y es 
muy diferente en no fumadores que 
en fumadores, y la reducción en la 
filtración glomerular (Fig. 6) que se 
reduce lentamente entre los 20 y 50 
años, y luego a una tasa mayor. 
 La declinación en las 
funciones vitales torna al anciano 
más vulnerable a diversas agresiones, 
como traumatismos e infecciones. 
Como los diversos sistemas tienen escasa reserva 
funcional (están funcionando próximos al límite 
de su capacidad), frente a una agresión que 
compromete inicialmente un sistema (como una 
bronconeumonía) se precipita, como un “efecto 
dominó”, una falla multiorgánica. 
 A pesar de la reducción en la capacidad 
funcional, las personas con envejecimiento normal 
pueden disfrutar de una buena calidad de vida. 
Además de la longevidad, actualmente existe 
interés en prolongar el tiempo durante la cual la 
persona está libre de enfermedades asociadas 
con la vejez. La mayor parte de los ancianos 
muere por enfermedad antes de los 80 años. En 
aquéllos que superan los 80 u 85 años, se observa 
un fenómeno llamado “envejecimiento exitoso”, 
ya que estas personas son muy saludables y con 
frecuencia mueren “de viejos” sin ninguna 
enfermedad ostensible. 
 
CÉLULAS TRONCALES Y ENVEJECIMIENTO 
Un factor biológico de envejecimiento es la 
pérdida de la capacidad reproductiva de las 
células troncales. Estas células tienen una doble 
Fig. 4: Reducción de la 
frecuencia cardíaca máxima 
con la edad. 
Fig. 5: Reducción de la 
función respiratoria con la 
edad en fumadores y no 
fumadores. 
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función: mantener su propia población y generar 
progenitores de diversos tipos celulares. Con el 
envejecimiento, las células troncales pierden sus 
capacidades. 
 Las células troncales envejecidas pueden 
tener diferentes destinos. Ciertas mutaciones o 
cambios epigenéticos, que afecten a 
protooncogenes como la kinasa Ras o al gen 
oncosupresor p53, promueven la transformación 
maligna de las células (Fig. 7, arriba). Las 
pérdidas totales o parciales de material genético 
pueden tornarlas disfuncionales y causar la 
insuficiencia del órgano o tejido (Fig. 7, abajo). 
En presencia de un sistema de p53 
funcionante, la respuesta al daño genómico 
irreparable es la apoptosis o la senescencia 
Fig. 6: Reducción de la filtración glomerular con la edad en varones y mujeres. 
Fig. 7: Destinos de células troncales dañadas. SASP, fenotipo secretor asociado a senescencia. 
De Sharpless NE, DePinho RA. Nat Rev Mol Cell Biol 8: 703-713, 2007. 
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celular (Fig. 7, centro). En esta última la célula 
continúa viva pero pierde su capacidad de 
dividirse. 
 Un importante mecanismo de senescencia 
celular es el progresivo acortamiento de los 
telómeros. Los telómeros son secuencias 
repetitivas TTAGGG que se encuentran en los 
extremos de los cromosomas de las células 
eucariotas, que terminan en una hebra simple rica 
en G. Los telómeros están protegidos por un 
complejo de proteínas llamado shelterina. En el 
desarrollo temprano y en células troncales 
jóvenes, la longitud de los telómeros es mantenida 
en 8 a 12 kilobases por un complejo enzimático 
ribonucleoproteico llamado telomerasa. En 
etapas posteriores de la vida los telómeros se 
acortan progresivamente con cada división 
celular. Cuando el acortamiento llega a ser de 2 a 
4 kilobases, se produce una respuesta celular 
análoga a la provocada por el daño al ADN, que 
inicia un programa de apoptosis o senescencia 
celular. 
 
ENVEJECIMIENTO Y CÁNCER 
Para la enorme mayoría de las 
neoplasias, la probabilidad de su 
desarrollo aumenta con la edad. 
La edad es, por tanto, el primer 
factor de riesgo de contraer 
cáncer (Fig. 8). 
 El cáncer es frecuente en 
el ser humano añoso, pero 
sorprendentemente, la 
probabilidad de desarrollar cáncer a lo largo de la 
vida es de aprox. 30 % para el hombre, al igual 
que para el ratón, que vive 30 veces menos. 
 Tanto el ratón como el hombre provienen 
de un huevo o zigoto, pero el ser humano 
experimenta muchas más divisiones celulares 
durante el desarrollo, que explican en gran medida 
la diferencia entre la masa de un humano adulto 
(70 kg) y un ratón (50 g). 
Esto significa que el ser humano tiene 
más divisiones celulares y más tiempo para 
desarrollar cáncer. Presumiblemente el humano 
tiene mejores mecanismos de control de calidad 
del ADN y del ciclo celular. Pero además hay una 
diferencia notable. Los roedores continúan 
creciendo durante toda su vida, mientras que el 
crecimiento humano se detiene en la tercera 
década. Esto reduce la frecuencia de mutaciones 
somáticas y el riesgo de cáncer. 
De todas maneras, existe un vínculo entre 
la senescencia celular y el cáncer, pues en aquélla 
se induce el llamado fenotipo secretor asociado a 
la senescencia (SASP). Las 
células con SASP secretan 
citokinas proinflamatorias y 
factores angiogénicos que 
facilitan la transformación 
maligna, y pueden dejar de 
expresar antígenos del 
complejo mayor de 
histocompatibilidad, lo cual 
evita que sean identificadas 
Fig. 8: Edad y riesgo de 
cáncer. El ejemplo es del 
Reino Unido, 2004. 
De 
info.cancerresearchuk.org 
Fig. 9: Relación entre 
envejecimiento y 
tumorigénesis. De 
Finkel T y col. Nature 
448: 767-774, 2007. 
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y eliminadas por el sistema inmune (Fig. 9). Se 
requieren de 4 a 6 mutaciones o cambios 
epigenéticos equivalentes para que una línea 
celular se torne maligna. Dos cambios 
fundamentales son la disfunción del sistema de 
p53 (que permite evadir la apoptosis y la 
senescencia replicativa) y la reactivación de la 
telomerasa, que hace posibleque las células 
transformadas se multipliquen indefinidamente. 
De hecho, todas las líneas celulares humanas 
llamadas “inmortales” porque pueden atravesar un 
número indefinido de divisiones, provienen de 
tumores malignos (por ej., células HeLa de un 
carcinoma de cérvix y células HT29 de un tumor 
de colon). 
 
FUNCIÓN REPRODUCTIVA 
En este aspecto existe también una 
diferencia entre ambos sexos. En la mujer 
el número de folículos capaces de 
responder a las gonadotropinas declina 
con la edad. Gradualmente declina la 
concentración media de estradiol 
plasmático y aumenta la de 
gonadotropinas (Fig. 10). Existe un punto 
definido en el cual cesa la función ovárica, 
lo cual es marcado por la última 
menstruación o menopausia. Antes de la 
menopausia los ciclos suelen tornarse 
irregulares. El período que sigue a la 
menopausia se llama climaterio. En esta 
etapa, el estradiol es muy bajo, las 
gonadotropinas son altas y se invierte la relación 
normal entre LH y FSH (mayor de 1 antes de la 
menopausia, menor de 1 durante el climaterio). 
 El climaterio puede ser virtualmente 
asintomático en algunas mujeres. En la mayoría, 
sin embargo, cursa con uno o más de los 
siguientes síntomas y signos: 
• Sofocos (“calurones”) 
• Sudores nocturnos 
• Insomnio 
• Labilidad emocional 
• Sequedad vaginal 
• Falta de concentración 
• Riesgo de osteoporosis 
• Aumento de grasa 
• Reducción de masa magra 
• Aumento del riesgo cardiovascular 
En el climaterio hay una involución de los 
órganos y tejidos dependientes de estrógenos. En 
algunos casos esto causa vaginitis atrófica, mayor 
frecuencia de infecciones urinarias bajas, 
incontinencia urinaria y prolapsos del útero y la 
vagina. Hay involución del tejido mamario que 
afecta a las glándulas y el estroma. La piel tiende 
a hacerse más delgada y seca, y se reduce en la 
dermis el contenido de colágeno tipo III, con 
pérdida de la elasticidad. 
En el varón existe una pérdida de la 
capacidad de los testículos para producir 
testosterona (Fig. 11). Con la edad, aumenta la 
prevalencia de impotencia y disfunción eréctil, 
incluso en varones por lo demás saludables. No 
obstante, la reducción plasmática en la 
testosterona es gradual a lo largo de muchos años 
y la espermatogénesis puede continuar hasta 
edades avanzadas. No se ha demostrado un 
genuino climaterio masculino (mal llamado 
“andropausia”). 
Fig. 10: Declinación del estradiol y 
aumentos de LH y FSH con la edad en la 
mujer. 
Fig. 10: Declinación de la testos-
terona con la edad en el varón.