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© E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. 868 El inicio del envejecimiento no se puede señalar con fa- cilidad en un punto específico de la vida. El envejeci- miento del organismo y de los sistemas y órganos que lo conforman, inicia por lo general sin un signo biológico o clínico que indique el comienzo del continuo proceso involutivo, que es posible que inicie en los humanos alre- dedor de los 30 años de edad. La expectativa de vida ha aumentado de manera drástica en los países industrializados durante las últimas décadas, de cerca de los 48 años a mediados del siglo pa- sado a los 75 años de edad o más en el momento actual. El resultado es un número creciente de personas de edad avanzada que viven los cambios fisiológicos y patológicos propios del envejecimiento. Este proceso involucra entre muchos otros factores, cambios hormonales; el conoci- miento de los mismos puede permitirnos por el momen- to, intentar algunas medidas preventivas dirigidas a tratar de alcanzar un envejecimiento exitoso y, quizás, en el fu- turo, conseguir la prevención o tratamiento del deterioro funcional que ocurre con la edad. En este capítulo se comentarán, al principio, los cam- bios hormonales más relevantes que ocurren con el avan- ce de la edad, y después, se hará una breve descripción de ciertas condiciones que son frecuentes en el paciente de edad avanzada y que se relacionan con la endocrinología. HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO, HORMONA DEL CRECIMIENTO, FACTOR 1 DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA Se ha demostrado una disminución en la producción de hormona del crecimiento (GH) con el avance de la edad; a partir de los 30 años de edad, la reducción en los va- lores circulantes de GH es de casi 1% por año. Existen reportes de una secreción integrada de GH en 24 horas, 5 a 20 veces menor en hombres ancianos con respecto a los más jóvenes, con restauración de la respuesta después de la administración repetida de hormona liberadora de GH (GHRH) durante 12 días. Los adultos mayores secretan menos GH durante el ayuno, ejercicio o sueño y en respuesta a casi todos los secretagogos con respecto a los individuos más jóvenes. Sin embargo, en respuesta a hipoglucemia inducida por insulina o al triple estímulo de L-arginina (antagonista de somatostatina), GHRH y ghrelina, la secreción de GH en las personas mayores es similar a la de los jóvenes. La secreción de GH declina más en hombres jóve- nes que en mujeres premenopáusicas de la misma edad, y también disminuye más cuando el envejecimiento se acompaña de aumento de la grasa abdominal visceral, hiperinsulinemia o disminución de estrógenos o testos- terona. La reducción dependiente de la edad en la secreción de GH, es secundaria a la disminución en la secreción de GHRH y a un incremento en la secreción de somatos- tatina (hormona que por lo común inhibe la secreción de GH). Los cambios ocurren en el nivel hipotalámico, aunque su causa todavía se desconoce. Como una consecuencia de la disminución de GH, los valores sistémicos del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) declinan con la edad avanzada. Sin embargo, la acción de GH en el hígado, para la genera- ción de IGF-1, está preservada en el envejecimiento. Somatopausia El término somatopausia se utiliza con frecuencia para referirse a la disminución que ocurre con la edad en la secreción de GH, proteínas de unión a GH e IGF-1. Esto se puede asociar a pérdida de la vitalidad y vigor, de la masa muscular, de la función física y de la capacidad de realizar las actividades del diario vivir; además se relacio- na con fragilidad, adiposidad central, riesgo de complica- 81 Endocrinología del envejecimiento Cristina Martínez Sibaja http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. Endocrinología del envejecimiento 869 ciones cardiovasculares y deterioro de la función mental. También se sabe que GH-IGF-1 aumentan la síntesis de proteínas, la masa muscular magra, la inmunidad, la fun- ción cardiovascular y la neurocongnición, y disminuyen la obesidad visceral. Por eso, se consideró la posibilidad de que el suplemento de GH pudiera enlentecer el pro- ceso de envejecimiento y aumentar la salud durante el mismo. Para tratar de definir el impacto funcional de la de- ficiencia de GH e IGF-1 relacionada con la edad, se han realizado estudios que tratan de responder a esta interro- gante en forma indirecta, al valorar los efectos del suple- mento de GH a corto plazo en personas que sólo tienen disminución de GH por envejecimiento. En los ancianos tratados con GH no se ha observado mejoría en el equi- librio, fuerza, resistencia y coordinación, en comparación con los no tratados pareados por edad, aunque si aumen- ta la masa magra y disminuye la masa grasa. Además, el tratamiento se ha asociado a numerosos efectos colate- rales, como síndrome de túnel del carpo, retención de líquidos, insuficiencia cardiaca, fatiga, mialgias, artralgias, cefalea, ginecomastia, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus, en forma dependiente de la dosis. Es posible que la administración a largo plazo de GH en el paciente anciano incremente la mortalidad, además, conviene se- ñalar que los efectos antienvejecimiento de la GH no se han probado con claridad y por eso no debe usarse con este propósito. Se han realizado estudios pequeños y a corto plazo, en los que se utiliza un análogo de GHRH (tesamoreli- na), que puede restaurar de una forma más parecida a la fisiología, los pulsos de GH y la amplitud de los mismos e incrementar IGF-1 al rango alto del valor normal, con lo que se puede reducir el tejido adiposo visceral, el grosor de la íntima-media carotídea (un marcador de ateroscle- rosis coronaria), la proteína C reactiva y los triglicéridos en adultos obesos, además de aumentar la función cog- nitiva al parecer, sin un incremento significativo en el riesgo de efectos secundarios. Se requieren estudios más grandes y de mayor duración que corroboren la magni- tud del beneficio y la seguridad de este tratamiento, antes de que pueda recomendarse. HORMONA ESTIMULANTE DE LA TIROIDES (TSH) La evaluación de este eje en personas de edad avanza- da presenta ciertas dificultades, debido a la existencia de factores que confunden. Por ejemplo, pueden alterar el resultado de TSH en personas de edad avanzada: la actividad física, el estado nutricional, la obesidad, enfer- medades concomitantes crónicas o agudas, fármacos que se utilicen para tratarlas, disponibilidad de yodo, altera- ciones del sueño y tabaquismo. El género también pue- de ocasionar una diferencia: las mujeres muestran una tendencia relacionada con la edad para el incremento de la TSH basal (no estimulada) y de los anticuerpos anti- tiroideos, mientras que en los varones se ha reportado una disminución en la TSH basal y estimulada con TRH con el aumento de la edad. Estas discrepancias en los resultados contribuyen al debate con respecto a los ran- gos de referencia de TSH en personas de edad avanzada. En estos pacientes debe tomarse en cuenta que pueden disminuir el valor de TSH, y por lo tanto, enmascarar un incremento poblacional de la misma provocado por la edad: la disminución de ejercicio, la reducción de la ingesta calórica, la exposición a glucocorticoides, yodo o levodopa, las enfermedades sistémicas y la depresión entre otros factores; y por el contrario, pueden poten- ciar la secreción de TSH (y exacerbar así una tendencia poblacional al aumento de la misma ocasionado por la edad): la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, las enfer- medades autoinmunitarias y el uso de ciertos fármacos. Además, las poblaciones en las que la patología tiroidea dominante es el hipotiroidismo secundario a tiroiditis de Hashimoto muestran una tendenciapara el incremento de la TSH hacia el límite superior con el aumento de la edad; por el contrario, una relación inversa entre TSH y edad se observa en poblaciones deficientes de yodo, en donde la patología dominante es la formación de nódu- los y puede haber una tendencia al aumento de la au- tonomía tiroidea con el envejecimiento. A pesar de lo mencionado, existe un casi consenso de que los valores de TSH tienden a aumentar con la edad y es posible que este cambio represente un fenómeno adaptativo más que una simple disminución de la función. Con respecto a las concentraciones de T3 y T4, la ma- yoría de los estudios han demostrado una disminución de T3 dependiente de la edad y un aumento de T3 reversa en ambos sexos, mientras que T4 permanece sin cambios. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que la patología crónica (condición frecuente en el anciano) puede expli- car la disminución de T3 con el aumento de T3 reversa, por lo que es posible que los cambios señalados no sean causados por la edad. Se requieren estudios más precisos que separen los efectos de las comorbilidades de los oca- sionados en realidad por envejecimiento. Hay evidencia convincente de que los valores de TSH un poco elevados se asocian a longevidad, por lo que no se recomienda tratar con levotiroxina a las perso- nas de edad avanzada con elevaciones mínimas de TSH. Consideraciones para el tratamiento con levotiroxina en adultos mayores En general, se acepta que debe iniciarse tratamiento en los casos con TSH confirmada (dos determinaciones) > 10 mUI/L. En las personas mayores de 58 años con TSH > 4.5 pero < 10 mUI/L, sin síntomas o signos fran- cos atribuibles a hipotiroidismo, aun cuando haya ele- vación de anticuerpos antitiroideos y concentración de T4 libre un poco baja, no se ha demostrado que exista beneficio del tratamiento, por lo que es preferible reali- zar un seguimiento cada dos a cuatro meses para revalo- rar las concentraciones de TSH y la condición clínica del paciente. http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. 870 • Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 81) Condiciones especiales Un escenario que puede presentarse en el anciano, es un valor normal-bajo de T4 libre con T3 baja y TSH en ran- go bajo para la edad, pero detectable (> 0.1 pero < 4 mUI/Litro). Una situación así es probable que refleje una combinación de la inhibición ocasionada por los efectos de una enfermedad emergente y los fármacos utilizados para tratarla, en la secreción de TSH y la actividad de la 5´ desyodasa; de ser así, todo regresará a lo normal en tres meses o un poco más. La prueba de que la TSH baja la ocasionó un síndrome de eutiroideo enfermo es retrospectiva, al demostrar la normalización de la TSH con la recuperación de la patología aguda, la normaliza- ción de la ingesta calórica, la disminución de las citocinas inflamatorias o de la dosis de glucocorticoides y otros fármacos. Es importante señalar que en caso de existir antecedentes que puedan comprometer la función hipo- talámica o hipofisaria (p. ej., historia de tumor hipofisa- rio, cirugía o radioterapia en esa zona) en un contexto como el que se señaló, será necesaria la intervención de un endocrinólogo para descartar hipotiroidismo central. Una concentración de TSH < 0.1 se debe valorar en conjunto con las deT3 y T4 libre con sumo cuidado en un paciente mayor, ya que sugiere hipertiroidismo, con- dición que en este grupo de edad aumenta el riesgo de muerte por causa cardiovascular, insuficiencia cardiaca y fracturas óseas, por lo que debe ser identificado y tra- tado en forma oportuna. Debe tomarse en cuenta, que cerca de un tercio de los pacientes de edad avanzada con hipertiroidismo, no tendrán un cuadro clínico franco, lo que puede dificultar la sospecha clínica de este padeci- miento. Este hipertiroidismo “apático” se caracteriza por muy pocos síntomas clínicos, pudiendo ser incluso mo- nosintomático, siendo la pérdida de peso, disnea, apatía y taquicardia (la fibrilación auricular aparece en 20 a 35% de los pacientes mayores de 60 años con hipertiroidis- mo) los síntomas que predominan. La ausencia de sín- tomas y signos clínicos en el adulto mayor, al dificultar el diagnóstico, ocasiona un retraso en el tratamiento y empeora el pronóstico. Mención especial merece el hipertiroidismo subclí- nico. En los jóvenes, a esta condición por lo general se le da seguimiento clínico y tratamiento sólo en los casos en los que se demuestra progresión de la patología con el tiempo. En las personas mayores, el hipertiroidismo subclínico se asocia a incremento del riesgo de fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, patología cardiaca is- quémica y mortalidad. Por eso, las guías de la Asociación americana de Tiroides (ATA) y de la Asociación Ame- ricana de Endocrinólogos Clínicos (AACE), recomien- dan dar tratamiento en pacientes > 65 años de edad, si la TSH es < 0.1mUI/L y considerar tratamiento si la TSH se encuentra entre 0.1 y 0.5 mUI/Litro. EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS- SUPRARRENAL La sobrevida y la sensación de bienestar requieren de adaptación continua a cambios externos y fluctuaciones en el medio ambiente interno, esto se consigue a través de señales sensoriales integradas en el cerebro que acti- van en forma coordinada respuestas de comportamiento, autonómicas y endocrinas, que dirigen al mantenimiento de la homeostasis. La principal respuesta neuroendocrina al estrés se da por la activación del eje hipotálamo-hi- pófisis-suprarrenal (HHS), que ocasiona la estimulación de la secreción de glucocorticoides (GC) por la corteza suprarrenal, esencial para la adaptación al estrés. Además de ser activadores del eje HHS, la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la vasopresina se liberan dentro del cerebro donde son responsables de respuestas auto- nómicas y del comportamiento frente al estrés. Es claro que la activación aguda del eje HHS es ne- cesaria para la adaptación al estrés, sin embargo, la expo- sición excesiva y sostenida a valores elevados de hormo- nas del estrés puede ser dañina y predisponer a trastornos psiquiátricos, inmunitarios, metabólicos y cardiovascula- res. Así, la terminación apropiada de la respuesta al es- trés es esencial para reducir los efectos dañinos de las elevaciones crónicas de CRH y glucocorticoides. Algunos estudios en humanos y animales han proporcionado evi- dencia de que la hiperactividad del eje HHS contribuye al deterioro neuronal y periférico asociado al avance de la edad. La incapacidad para limitar la respuesta al estrés, durante estrés crónico, es probable que aumente los efec- tos del envejecimiento. Diferentes estudios revelan que los efectos de la edad sobre el eje HHS son modulados por factores como sexo, obesidad y tipo de estrés que activó el sistema. Al- gunos estímulos para la liberación de la hormona adre- nocorticotrópica (ACTH) dan una mayor respuesta en ancianos que en adultos jóvenes (agonistas colinérgicos, CRH), otros brindan una respuesta similar en ambos grupos (cirugía mayor, hipoglucemia inducida por insuli- na). La supresión por retroalimentación, vía agonistas de receptores de glucocorticoides o un agonista del receptor mineralocorticoide, es menos eficaz en el voluntario de edad avanzada que en el joven. Se ha observado un alto grado de variabilidad en los valores de cortisol en plasma y en la pérdida del ritmo circadiano en seres humanos durante el envejecimien- to. Cerca de 40% de los adultos mayores muestran un aumento importante de las concentraciones de cortisol, otro 40% sólo un incremento moderado y los demás tie- nen disminución de los valores de cortisol con el tiempo. Es probable que estas diferencias estén determinadas por la genética. Los efectos diferenciales y las acciones específicas de los glucocorticoides en los tejidos los determina su cantidad,sólo las concentraciones altas pueden activar al receptor glucocorticoide (GR). En condiciones normales, el incremento en los glucocorticoides circulantes ocasio- na la regulación a la baja de su receptor. La falla del re- ceptor para esa regulación a la baja con el envejecimiento podría potenciar las acciones de los glucocorticoides, in- crementando la vulnerabilidad de las neuronas al estrés oxidativo, lo que puede contribuir a las alteraciones en el aprendizaje y la memoria característicos de la edad avanzada. http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. Endocrinología del envejecimiento 871 La mayoría de los investigadores describe hallazgos consistentes con un aumento de la producción de CRH con la edad avanzada. Estudios de inmunohistoquímica y de hibridación in situ en cerebros (posmortem) también sugieren una sobreactividad del sistema de CRH en hu- manos, un hallazgo que es más marcado en los cerebros de pacientes deprimidos y con enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la administración central de CRH causa depresión y ansiedad en primates no humanos. Es posible entonces, que la alta incidencia de depresión y ansiedad en los seres humanos de edad avanzada pue- da estar relacionada a un aumento de la actividad de las neuronas de CRH. El estrés y la producción excesiva de CRH se asocian a dificultades de aprendizaje y atrofia de las neuronas del hipocampo, pero estos efectos parecen ser reversibles una vez que cesa el estímulo estresante o la hiperactividad de las neuronas de CRH. Hay muchas líneas de investigación en esta área, conocer bien los me- canismos que limitan de manera eficaz la producción de CRH, puede ayudar a disminuir el daño del cerebro por la exposición prolongada a esta hormona. Los cambios relacionados con la edad en el eje HHS son más prominentes en mujeres que en hombres y, en pacientes con enfermedad de Alzheimer o depresión ma- yor. La diabetes mellitus, hipertensión, procesos inflama- torios crónicos, apnea obstructiva del sueño y polimorfis- mos genéticos pueden también potenciar la liberación de ACTH y cortisol. Como conclusión a esta sección se puede mencionar que existe evidencia clara de que el incremento en la ac- tividad de los glucocorticoides y en los valores centrales de CRH durante el envejecimiento, pueden tener efec- tos dañinos y contribuir a la patología asociada a la edad avanzada, como depresión, ansiedad, neurodegeneración y trastornos metabólicos y autoinmunitarios. VASOPRESINA (AVP) La AVP la secretan las neuronas hipotalámicas, tiene efectos locales sobre las células pituitarias para potenciar la secreción de ACTH estimulada por CRH y efectos sis- témicos, al aumentar la resorción de agua en los túbulos renales, y por lo tanto, concentrar la orina. Es posible que AVP tenga efecto neuroprotector, en forma directa podría proteger a las neuronas contra la apoptosis y de indirecta, inhibir la producción de citoci- nas proinflamatorias por parte de las células gliales. Los trastornos del equilibrio del sodio y del agua tienden a ser más frecuentes, con etiologías menos bien definidas, por lo general multifactoriales, y más graves, en personas de edad avanzada con respecto a los adultos jóvenes. En los adultos mayores existen déficits en la se- creción de renina y aldosterona, en el volumen plasmá- tico, en el mecanismo de la sed (los ancianos requieren un mayor aumento de la osmolaridad para que se dispare el mecanismo de la sed), en los reflejos barorreceptores, en la expresión de acuaporina 2 y del receptor V2 de AVP. Por el contrario, una liberación exagerada de AVP y tal vez, de péptido natriurético auricular, ocurre durante privación de agua, exposición a etanol, contracción de volumen o hipertonicidad impuesta en forma experi- mental; la secreción incrementada de AVP en respuesta a estímulos osmolares puede representar una compen- sación ante la pérdida del control normal mediado por barorreceptores de la secreción de AVP en respuesta a cambios hemodinámicos. Todo lo expuesto explica por qué el riesgo de con- centraciones séricas de sodio bajas o altas está incremen- tado en los ancianos, en especial, en relación a fiebre, glu- cosuria, diarrea, vómito, quemaduras, anestesia, cirugía, infarto agudo del miocardio, enfermedad cerebrovascu- lar y pérdida de sangre. El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD) parece ser más común en cohor- tes de pacientes de edad avanzada, puede causar hipo- natremia grave por dilución al alterar el aclaramiento de agua libre. Es considerada la causa más común de hipo- natremia en el anciano. Algunas de sus causas incluyen neoplasias, patologías pulmonares, lesiones intracranea- les, dolor, náusea y algunos fármacos; también se ha des- crito una forma idiopática de SIHAD asociada al enve- jecimiento que puede causar hasta 50% de los casos del síndrome en ancianos. GONADOTROPINAS Y HORMONAS GONADALES Hombres. La hormona luteinizante (LH) aumenta con la edad, casi 1% por cada 10 años en hombres de 40 a 70 años de edad, la hormona foliculoestimulante (FSH) aumenta 3% por año durante el mismo periodo. Estudios transversales a gran escala y estudios longitudinales han documentado una disminución de testosterona a pesar del incremento de LH. En un estudio transversal de 300 hombres de 20 a 100 años de edad, agrupados por déca- das, se encontró que la disminución de testosterona total iniciaba entre los 45 a 55 años y continuaba reducién- dose conforme avanzaba la edad, de tal manera, que los valores promedio de testosterona total de un hombre de 75 años eran 33% más bajos con respecto a los de un hombre de 20 años de edad y los de testosterona libre se redujeron 50%. La globulina fijadora de hormonas se- xuales (SHBG) se incrementa a partir de la década de 35 a 45 años y continúa aumentando a lo largo de la vida, con la disminución consecuente de la concentración de testosterona libre. La disminución de testosterona total y libre, y el aumento de SHBG con la edad se han confir- mado en diferentes estudios. Los valores de dihidrotes- tosterona no muestran cambios. La fisiopatología de la disminución progresiva de testosterona con la edad puede deberse a varios factores: hay evidencia de cambios vasculares en el testículo que pueden influir la capacidad esteroidogénica de las células de Leydig, además, el número de estas células disminuye con el envejecimiento y es posible que exista una reduc- ción de la sensibilidad a la LH en las células de Leydig añosas, estos hechos apuntarían a una causa primaria de hipogonadismo. Por otra parte, el pequeño aumento de http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. 872 • Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 81) LH en el varón de edad avanzada es inapropiado para la disminución en los valores de testosterona, además, la estimulación de la secreción de LH con hormona libera- dora de gonadotropina (GnRH) muestra una capacidad secretoria normal de gonadotropinas y la estimulación de las células de Leydig de un hombre mayor con gona- dotropina coriónica humana, aunque da una respuesta disminuida, demuestra que los testículos pueden aumen- tar la producción de testosterona si son estimulados en forma apropiada (aunque cabe hacer mención que los valores después de la estimulación son bajos cuando se comparan con jóvenes); todos estos datos tomados en conjunto, sugieren que existe también una disfunción hipotalámica. Por lo tanto, existen dos mecanismos de los cambios en la función testicular relacionados con la edad: un defecto primario que reduce la producción de testosterona y condiciona elevación de LH y un defec- to hipotalámico (alteración de la liberación de GnRH), quizá relacionadoal incremento de grasa corporal que acompaña al envejecimiento. Es posible que la obesidad, más que la edad cronológica, sea la causa más común de un valor bajo de testosterona en un hombre añoso sin otras patologías crónicas concomitantes, si existen estas últimas, situación común en el envejecimiento, es otra causa probable de hipogonadismo hipogonadotrópico. La disminución de las concentraciones de testostero- na se asocia, y tal vez en algunos casos contribuye, a al- teraciones en la composición corporal, ánimo deprimido, disminución de la energía, de la fuerza muscular, de la cognición y de la función sexual que pueden observarse en los varones de edad avanzada. La espermatogénesis se mantiene en un nivel sufi- ciente para permitir que un hombre sea fértil durante toda su vida pospuberal, sin embargo, el volumen testi- cular, que refleja bastante bien la cantidad de producción de esperma, disminuye casi 15% entre los 25 y 80 años de edad. Además con el tiempo, la producción de líquido seminal disminuye, los espermatozoides son menos mó- viles y pueden tener con mayor frecuencia alteraciones en su estructura. Por esto, el tiempo de relaciones sexua- les sin protección requerido para la fertilización, aumen- ta en forma progresiva en el varón con el envejecimiento. Los cambios morfológicos en los testículos del hombre mayor incluyen degeneración del epitelio germinal, au- mento de la proporción de tejido conectivo y disminu- ción del número de células de Sertoli y de Leydig. Mujeres. El eje hipotálamo-hipófisis-ovario tiene un cambio drástico alrededor de los 50 años de edad. En poco tiempo, el organismo de la mujer se priva de 90% del estradiol circulante. El efecto más obvio, es el im- portante incremento de FSH con la menopausia (como reflejo de la pérdida de la reserva folicular ovárica y la caída, además de las concentraciones de estradiol, de hor- mona antimülleriana e inhibina B) y en un menor grado, aumento de LH. Las concentraciones de gonadotropinas permanecerán por encima del rango normal toda la vida de la mujer. Después de la menopausia, las mujeres tienen dis- minución de la masa muscular, de la fuerza y de la den- sidad mineral ósea, lo que se relaciona con la pérdida de estrógenos. En un estudio, los valores más altos de estró- genos endógenos en mujeres de 75 años de edad y más, se asociaron a mayor fuerza muscular y menores tasas de fracturas de extremidades ocasionadas por caída. Los valores de testosterona disminuyen a partir de la cuarta década de la vida, la declinación inicia antes de que ocurra la menopausia. OTRAS HORMONAS Prolactina En personas menores de 50 años de edad las concen- traciones de prolactina son más altas en mujeres que en hombres. La secreción de prolactina cae 40% después de la menopausia y no disminuye en los hombres de edad avanzada, es más, puede haber un ligero incremento de la hormona. En el largo plazo, los estrógenos regulan la masa de células productoras de prolactina, la disminu- ción de los estrógenos con la menopausia puede explicar la reducción tan importante en los valores de prolactina en las mujeres posmenopáusicas, y el aumento del es- tradiol biodisponible, a su vez, puede ocasionar el ligero aumento en la concentración que ocurre en los varones añosos, por lo que es muy posible que en realidad las concentraciones de prolactina no se afecten por la edad. Algunos estudios muestran que la secreción de pro- lactina estimulada por la hormona liberadora de tirotro- pina (TRH) puede disminuir con la edad. Los mecanis- mos de este cambio incluyen: aumento de la inhibición por dopamina, disminución del factor estimulante de la liberación de prolactina o aumento de la inhibición de los lactotropos por adipocitocinas. DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) Es producido en las glándulas suprarrenales, pero tam- bién en testículos, ovarios, piel y cerebro. El sulfato de DHEA (DHEAS) se produce de manera exclusiva a par- tir de DHEA en la zona reticular de la glándula supra- rrenal. DHEAS es hidrofílico, tiene una vida media de 10 a 20 horas y constituye una reserva circulante estable de DHEA (que tiene una vida media de 1 a 3 horas y es liposoluble); ya en los tejidos, DHEAS se transforma de nuevo en DHEA. Los valores pico de DHEA ocurren durante la tercera década de la vida. En mujeres preme- nopáusicas la producción diaria de esta prehormona es de 6 a 8 mg, 50% es de origen suprarrenal, 1 a 2 mg los produce el ovario y el resto, los tejidos periféricos. En mujeres posmenopáusicas la producción de estrógenos y DHEA en el ovario es cercana a cero, y las suprarrena- les son entonces la principal fuente de estrógenos y tes- tosterona que se producen a partir de DHEA, sólo esta sustancia lipofílica se puede transformar en los tejidos periféricos en andrógenos y estrógenos más potentes. La producción de esteroides en el nivel tisular permite una autorregulación del medio ambiente hormonal local de acuerdo a las necesidades del tejido y con menos efec- http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. Endocrinología del envejecimiento 873 tos sistémicos (este fenómeno es llama intracrinología). Después de la menopausia, todos los andrógenos y estró- genos se sintetizan en el nivel tisular. En los hombres la producción local también ocurre, pero es más difícil de demostrar debido al mantenimiento de la función testi- cular a lo largo de toda la vida. Antes de la menopausia, la concentración media de DHEA es de 3 ng/mL y después 1.67 ng/mililitro. En los hombres, la DHEA la producen las suprarrenales (10% la secretan los testículos) y el promedio de su concen- tración es de alrededor de 2 ng/mililitro. Los valores de DHEA disminuyen con la edad, tanto en hombres como en mujeres; para la edad de 70 a 80 años, las concen- traciones pueden ser tan bajas como 10 a 20% de los encontrados en adultos jóvenes. La concentración es más baja en mujeres añosas en comparación con los hombres. La causa de la disminución de DHEA con la edad no se conoce con exactitud, pero parece relacionada con una reducción de la producción adrenal más que cualquier otra modificación en el metabolismo de la sustancia. Por esta razón, se ha llamado a este fenómeno adrenopausia, a pesar de que los valores de cortisol no disminuyen. Algunos estudios realizados en personas de edad avanzada apoyan una relación entre mayores concen- traciones sanguíneas de DHEA y mejor masa muscular, fuerza y movilidad, y un riesgo más bajo para caídas; otros señalan un efecto positivo de la administración de DHEA en la composición corporal, fuerza muscular y desempeño físico, sin embargo, existen también estudios que no encontraron esa asociación. Se ha sugerido una relación entre valores más altos de DHEA y la sensación de bienestar psicológico en in- dividuos mayores, valores más bajos se han relacionado con síntomas depresivos y en algunos estudios (no todos) la suplementación mejoró el cuadro clínico. La mayor parte de los estudios no muestran una aso- ciación entre concentraciones plasmáticas o administra- ción de DHEA y el perfil de lípidos. No se ha encontrado un efecto del reemplazo con DHEA sobre la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus, aunque se había su- gerido la posibilidad de un efecto benéfico, esto no fue demostrado. La evidencia para una relación inversa entre valores de DHEA y riesgo cardiovascular es más o me- nos robusta, sin embargo, los efectos de la administración para este propósito, no se han estudiado en forma sufi- ciente como para poder recomendarlo. Existen estudios que han relacionado la administra- ción de DHEA con aumento del apetito sexual y mejo- ría de la función eréctil en hombres, e incremento del apetito sexual, lubricación y satisfacción sexual en mu- jeres; sin embargo, tanto en hombres como en mujeres hay estudios que no han reportadoefectos positivos del tratamiento. Los productos finales de la transformación de DHEA dependen del sexo del paciente, en hombres parece fa- vorecer la formación de estrógenos y en mujeres de an- drógenos. Las modalidades de suplementación con DHEA (do- sis, vía de administración) e indicaciones del tratamiento no están bien definidas. En general, el perfil de seguri- dad de DHEA parece satisfactorio, los principales efectos secundarios que se han reportado en mujeres son: acné leve, seborrea, crecimiento de vello facial e inflamación articular. No se ha demostrado que incremente el riesgo de cáncer en ninguno de los sexos, aunque la longitud de los estudios realizados tampoco permite asegurar que no exista tal efecto. Como conclusión, se puede señalar que los resulta- dos de los estudios donde se analiza el tratamiento con DHEA son contradictorios, en algunos se muestra bene- ficio y en otros no; además, los estudios son en general demasiado cortos y no permiten evaluar su seguridad a largo plazo, todo ésto y el hecho de que las indicaciones de tratamiento y las dosis no estén bien definidas, no per- mite recomendar en el momento actual el tratamiento con dehidroepiandrosterona. VITAMINA D La capacidad de la piel para sintetizar vitamina D se re- duce en más de 50% en personas de 70 años de edad al compararlas con personas de 20; la edad no afecta la absorción intestinal de vitamina D ni la hidroxilación he- pática, pero sí la hidroxilación renal, que se reduce por las limitaciones funcionales de los riñones con el enveje- cimiento, además, hay una menor respuesta a la estimu- lación por hormona paratiroidea. La Sociedad de Endocrinología de EUA considera un nivel de corte de < 20 ng/mL para definir deficiencia de 25 (OH) vitamina D. Las consecuencias de la deficiencia de vitamina D pueden ser esqueléticas y extraesqueléticas. Entre las primeras tiene una función en la patogénesis de la os- teoporosis y se ha asociado a aumento del riesgo de frac- tura, puede ocasionar debilidad muscular y aumento del peligro de caídas. Entre otros efectos se ha sugerido que puede incrementar el riesgo de diferentes tipos de cán- cer, así como de autoinmunidad y patologías infecciosas, además, la deficiencia de vitamina D se ha relacionado con un aumento significativo de la prevalencia de hiper- tensión, obesidad, dislipidemia, diabetes mellitus, disfun- ción endotelial y deterioro cognitivo. Por lo anterior, es recomendable indicar suplementos adecuados de vitami- na D a pacientes en los que se demuestre deficiencia. A continuación, se describirán en forma breve algu- nos aspectos de ciertas condiciones que son frecuentes en el envejecimiento y que se relacionan con la endocri- nología. OSTEOPOROSIS La pérdida de hueso comienza poco después de los 30 años de edad, tanto en hombres como en mujeres. El mecanismo patogénico fundamental de la pérdida ósea relacionada con la edad es, en realidad, el incremento del estrés oxidativo (EO) y no la disminución de hormonas sexuales. La defensa continua contra el EO es indispen- sable para mantener la homeostasis de la masa ósea en http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. 874 • Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 81) todas las edades. La cantidad de especies reactivas del oxígeno (ROS) es un determinante fundamental para la generación y sobrevida de osteoclastos, osteoblastos y osteocitos; el aumento de ROS disminuye la genera- ción de osteoblastos a partir de las células progenitoras mesenquimales multipotenciales (lo que se ha atribui- do a disminución de células progenitoras, defectos en su proliferación y diferenciación o transformación de las mismas en adipocitos), y disminuye también la expecta- tiva de vida de osteoblastos y osteocitos por aumento de su apoptosis. Varios factores de transcripción, incluidos FoxO y p53 se han identificado como mecanismos im- portantes de defensa contra el estrés oxidativo. La disminución o pérdida de los esteroides sexuales acelera los efectos del envejecimiento sobre el hueso, ya que la pérdida de estrógenos y andrógenos reduce la de- fensa contra el EO, y es este mecanismo el que ocasiona el aumento de la resorción ósea que se asocia a la pérdida de estas hormonas. La actividad física reducida también contribuye a la muerte de los osteocitos con el avance de la edad. El envejecimiento se relaciona con incremento de la producción endógena de glucocorticoides y de la sensibilidad de las células óseas a estos, lo que contribu- ye a la fragilidad del hueso, ya que los glucocorticoides son fuertes inhibidores de la formación de hueso porque estimulan la apoptosis de los osteoblastos, promueven la apoptosis de osteocitos y la sobrevida de los osteoclastos, y suprimen la generación de nuevos osteoblastos. La autofagia es un proceso mediante el cual algunos componentes celulares, como organelos y proteínas, son degradados por los lisosomas para mantener la salud y viabilidad de la célula. En condiciones normales, es un sistema de control de calidad que remueve proteínas y organelos defectuosos. Debido a que el envejecimiento se asocia a la acumulación de componentes celulares da- ñados, se ha propuesto que la autofagia puede disminuir o ser menos eficaz con la edad, lo que puede dirigir a la acumulación de mitocondrias dañadas y ésto a aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno. Otra posibilidad es que las ROS se incrementen con el enveje- cimiento y ocasionen mitocondrias defectuosas que no se pueden reemplazar en forma adecuada por la disminu- ción de la autofagia causada por el avance de la edad, esas mitocondrias dañadas aumentan aún más la producción de especies reactivas del oxígeno. Los osteocitos son células que tienen vidas muy lar- gas, por lo que es razonable hipotetizar que la autofagia juega un papel importante en su sobrevida y función. Se ha demostrado que la supresión de la autofagia en los osteocitos fue suficiente para que se causaran cam- bios esqueléticos en ratones adultos jóvenes similares a los observados en ratones ancianos de tipo silvestre. Se requieren estudios adicionales para identificar los me- canismos moleculares por los cuales la autofagia en los osteocitos controla el remodelamiento y la masa ósea. El factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF- 1) es el más abundante de los factores de crecimiento de- positado en la matriz ósea a lo largo de la vida, promueve la diferenciación de células del linaje osteoblástico y jun- to con las proteínas de unión a IGF y GH, puede regular la función ósea osteoclástica a través de efectos directos e indirectos sobre la diferenciación y activación de los osteoclastos. Con la edad, disminuyen los valores circu- lantes de IGF-1 y de la matriz ósea, principalmente por la reducción en la secreción de hormona del crecimiento. Entre los 20 y 60 años de edad, el contenido de IGF-1 en los huesos humanos se reduce 60%. La disminución de la secreción de GH e IGF-1 se ha correlacionado con disminución de la densidad mineral ósea. SARCOPENIA Es la reducción de la masa y la función del músculo es- quelético relacionada con la edad. Es una condición pro- gresiva que a largo plazo tiene como consecuencia dismi- nución de la movilidad, marcha lenta y pobre resistencia física, que son características comunes del síndrome de fragilidad. La pérdida de masa muscular se inicia después de los 30 años de edad. Se ha estimado que disminuye 8% la masa muscular por cada década, hasta la edad de 70 años; después, la pérdida se incrementa a 15% por déca- da. La fuerza muscular disminuye de 10 a 15% por déca- da hasta los 70 años y después, un 25 a 40% por década. Las causas de la sarcopenia son múltiples y aún se encuentran en investigación. Entre éstas se señalan los cambios hormonales relacionados con la edad; el enveje- cimientose asocia a modificaciones en la producción de ciertas hormonas: los valores de GH/IGF-1 disminuyen y los de glucocorticoides aumentan, lo que se acompaña de aumento de la grasa visceral y disminución de la masa corporal magra. Las concentraciones bajas de testostero- na en varones y de estrógenos en mujeres se asocian a disminución de la masa muscular y fuerza; la deficien- cia de vitamina D se relaciona con debilidad muscular. Además, hay resistencia en el músculo esquelético a la acción anabólica de la insulina con respecto a la síntesis de proteínas. Otras causas posibles son: disminución sustancial que ocurre con la edad en el número de neuronas mo- toras alfa y de fibras nerviosas periféricas; la inflamación crónica de bajo grado relacionada con la obesidad que ocasiona la producción de adipocinas proinflamatorias, éstas a su vez pueden tener un efecto catabólico directo sobre el músculo; disminución de proteínas derivadas del músculo (miocinas) que confieren algunas de las propie- dades protectoras del ejercicio y que es posible que se opongan a los efectos dañinos de las adipocinas expresa- das en el estado de obesidad; y contenido de grasa intra- miocelular aumentado en los pacientes obesos y en los ancianos, que interfiere con las vías de fosforilación del receptor de insulina y la traslocación del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4). Evidencia reciente sugiere que la resistencia a la insulina se asocia al desarrollo de sarcopenia por la alteración de la función mitocondrial. La disminución de la función mitocondrial se señala en la actualidad como un mecanismo central en el desarrollo de la sarcopenia; en los seres humanos, el impacto de la edad sobre el número y función de las mitocondrias pue- http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org © E di to ria l E l m an ua l m od er no F ot oc op ia r s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. Endocrinología del envejecimiento 875 de ser secundario a la disminución de la actividad física, la resistencia a la insulina, la inflamación crónica de bajo grado, la disminución del flujo sanguíneo en el músculo esquelético, la alteración de la vasodilatación dependien- te del endotelio (relacionada al aumento de ROS y a la disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico), y a los cambios hormonales, en particular, glucocorticoides, hormona tiroidea y esteroides sexuales que regulan mu- chos procesos mitocondriales en el músculo, por ejem- plo, el control de calidad mitocondrial, la actividad de la fosforilación oxidativa, el equilibrio redox y las señales apoptóticas. Las proteínas mitocondriales son, en especial, sus- ceptibles a daño por su proximidad al sitio donde se ge- neran las especies reactivas del oxígeno. El estrés oxidati- vo aumenta con la edad, el daño oxidativo inducido por ROS en el DNA mitocondrial genera proteínas defec- tuosas en la cadena de transporte de electrones, ocasio- nando aumento del escape de electrones desde la cadena respiratoria con alteración de la fosforilación oxidativa y disminución de la producción de trifosfato de adenosina (ATP), y un mayor aumento de los valores de ROS en un círculo vicioso que causa más daño de las proteínas mito- condriales, mayor disfunción mitocondrial y sarcopenia. Es posible que la disminución de la autofagia que ocurre con el avance de la edad y que altera el control de calidad en las mitocondrias contribuya a los resultados nocivos que tiene toda esta cadena de sucesos. Una consecuencia relevante de la disfunción mitocondrial es la activación de la apoptosis del miocito. La actividad física regular y vigorosa puede inducir la autofagia, lo que disminuye la apoptosis mitocondrial y es posible que atenúe la dis- minución asociada a la edad en la función mitocondrial. La pérdida de masa muscular en el proceso de enve- jecimiento se vincula con aumento de la masa grasa, el desequilibrio entre ambas en personas mayores ocurre aún en ausencia de cambios significativos en el índice de masa corporal; la combinación de obesidad y sarcope- nia representa un desequilibrio extremo, que recién se ha denominado obesidad sarcopénica. Es probable que la disminución de la masa y fuerza muscular que ocurre durante el envejecimiento ocasionen reducción de la ac- tividad física, lo que disminuye el gasto total de energía y a su vez, ocasiona un aumento de la acumulación de grasa, en especial visceral. Ésto provoca mayor secreción de adipocinas proinflamatorias, resistencia a la insulina, síndrome metabólico y mayor pérdida de masa muscular, estableciéndose un círculo vicioso. ENVEJECIMIENTO Y ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA La alteración de la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus afectan a una proporción sustancial de adultos mayores. El proceso de envejecimiento se ha vinculado con valores elevados tanto de glucosa como de insulina después de realizar una curva de tolerancia oral a la glu- cosa; la glucosa dos horas poscarga de 75 g se incrementa en una forma más considerable que la glucosa de ayuno con el avance de la edad. Usando la tecnología del clamp hiperinsulinémico euglucémico se ha demostrado la reducción en la sensibi- lidad a la insulina en los adultos mayores en comparación con los jóvenes. Las posibles causas de este fenómeno son aumento de la grasa visceral, sarcopenia, disminución de la actividad física, cambios hormonales, inflamación crónica, aumento del estrés oxidativo y disfunción mi- tocondrial. La disfunción de la célula β es un factor que con- tribuye al metabolismo anormal de la glucosa con el envejecimiento. La alteración de la capacidad secretora de esta célula relacionada con la edad, se ha atribuido a varios factores, entre estos: disfunción mitocondrial, con- centraciones reducidas de GLUT-2, acumulación de pro- ductos finales de la glucación avanzada, deficiencia de te- lomerasa y telómeros de menor longitud, disminución de la expresión de receptores β2 adrenérgicos, alteración del transporte de calcio, respuesta reducida a la estimulación por GLP-1, y disminución de la expresión de factores de transcripción y de genes específicos de la célula β. Estudios recientes sugieren que la capacidad de re- generación de la célula β disminuye en forma importante con el envejecimiento, lo que puede afectar la masa de estas células. Las causas de este fenómeno están en es- tudio. BIBLIOGRAFÍA Aggarwal N, Razvi S: Thyroid and aging or the aging thyroid? An evidence- based analysis of the literature. Journal of Thyroid Research 2013,Article ID 481287. http://dx.doi. org/10.1155/2013/481287 Aguilera G: HPA axis responsiveness to stress: Implications for healthy aging. Exp Gerontol 2011;46:90-95. Almeida M, O’Brien CA: Basic biology of skeletal aging: Role of stress response pathways. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013;68(10):1197-1208. Atzmon G, Barzilai N, Hollowell JG et al.: Extreme longevity is associated with increased serum thyrotropin. J Clin En- docrinol Metab 2009;94:1251-1254. http://booksmedicos.org http://booksmedicos.org Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez 5ª Edición Sección X. Misceláneos 81. Endocrinología del envejecimiento booksmedicos.org Botón1:
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