13_Endocrino_HuesoCayP

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Dr. Fernando D. Saraví 
 
El esqueleto de un humano adulto pesa aprox. 4 
kg. El hueso es un tejido mineralizado que cumple 
diversas funciones: 
 
• Soporte mecánico de los tejidos blandos 
• Protección del sistema nervioso central 
• Palancas para la acción muscular 
• Microambiente hemopoyético en el adulto 
• Reservorio de calcio y otros minerales 
 
La mayor parte del calcio y el fósforo del 
organismo se encuentran en el 
hueso. Como las concentraciones 
plasmáticas de calcio iónico (Ca2+) 
y fosfato, están reguladas 
hormonal- mente, esta regulación 
puede modificar el contenido 
mineral y la masa del hueso. 
 
OSTEOGÉNESIS 
Durante el desarrollo el tejido óseo 
se forma por dos mecanismos 
diferentes, llamados osificación 
endocondral e intramembranosa. 
 En la osificación 
endocondral, se forma primero un 
molde cartilaginoso que luego se calcifica y 
posteriormente es invadido por osteoblastos. Esta 
modalidad es característica de los huesos de los 
miembros. 
 En la osificación intramembranosa, 
propia de los huesos del cráneo, el hueso se forma 
directamente sin molde cartilaginoso, a partir de 
células mesenquimales que se diferencian en 
osteoblastos. 
 
MODELACIÓN Y RECAMBIO ÓSEOS 
El hueso es un tejido metabólicamente activo y 
cambiante. Los huesos se modelan, adquiriendo 
su forma y tamaño (longitud, diámetro y masa) 
durante las primeras dos décadas de la vida. En 
todas las etapas hay formación y resorción de 
hueso (Fig. 1), pero en el organismo en 
crecimiento la formación supera a la resorción. La 
máxima masa ósea alcanzada (“pico” de masa 
ósea) depende en 80 % de factores genéticos, 
aunque también contribuyen un aporte adecuado 
de calcio, vitamina D y proteínas, y el ejercicio 
físico regular. 
 Entre los 20 y los 40 años, la masa ósea 
alcanzada se mantiene debido a que la formación 
de hueso está en equilibrio con la resorción. 
Cerca de 10 % de la masa ósea (aprox. 400 g) se 
renueva cada año en el adulto joven. 
 Después de los 40 años la masa ósea 
decrece 0.5 a 1 % por año tanto en varones como 
en mujeres, pero en éstas la tasa de pérdida se 
duplica en los 10 años que siguen a la menopausia 
(Fig. 2). Luego la pérdida continúa, pero con una 
tasa menor. Hacia los 90 años de vida, la masa 
ósea de la mujer se reduce al valor que tenía antes 
de la pubertad, pero la resistencia mecánica de los 
huesos es muy inferior a la de un niño, debido al 
deterioro de la microarquitectura. 
 La progresiva pérdida de masa ósea con la 
edad se debe a que la formación de hueso 
decrece. En la menopausia, aumenta además la 
Fisiología del hueso y 
recambio de calcio y fósforo 
Fig. 1: Formación y resorción ósea en las 
diversas etapas de la vida. 
Fig. 2: Evolución de la masa ósea en la mujer. 
Posgrado-00
Sello
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2
resorción ósea debido al déficit de estrógeno. 
 El adecuado aporte de calcio y vitamina D 
y la actividad física reducen la tasa de pérdida de 
la masa ósea con el envejecimiento. 
 
ESTRUCTURA DEL HUESO 
En la Fig. 3 se ilustra un hueso largo y se indica 
su estructura. Según la forma de aposición de la 
matriz mineralizada, el hueso se clasifica en 
compacto o cortical y trabecular o esponjoso. 
El hueso compacto posee unidades 
llamadas osteones con láminas concéntricas en 
torno a un conducto de Havers y láminas 
intersticiales entre los osteones. Además hay 
láminas circunferenciales subperiósticas, que 
rodean todo el hueso. 
El hueso esponjoso está formado por 
trabéculas conectadas entre sí en sentido 
longitudinal y transverso, que forman una 
estructura tridimensional semejante a un andamio 
que complementa la resistencia mecánica del 
hueso compacto sin añadir una masa excesiva, y 
deja espacios que son ocupados por médula ósea o 
por adipocitos. 
El hueso compacto constituye aprox. 75 
% de la masa ósea; el 25 % restante es trabecular. 
No obstante, el 75 % del recambio óseo tiene 
lugar en el hueso trabecular, y sólo 25 % en el 
compacto. Por esta razón, el hueso trabecular es 
más vulnerable a los desequilibrios en el recambio 
óseo. 
 
BIOMECÁNICA ÓSEA 
La estructura del hueso está optimizada para 
soportar fuerzas con diferente orientación (Fig. 4). 
Aunque la resistencia no es la misma para todas 
las orientaciones, el hueso del adulto joven posee 
capacidad para resistir fuerzas de dos a tres veces 
mayores que las que habitualmente debe soportar. 
Esto constituye un margen de seguridad que le 
permite mantener su integridad (no fracturarse) 
frente a cargas superiores a las normales. Con el 
envejecimiento el margen de seguridad se reduce 
y en casos extremos el hueso puede llegar a 
fracturarse hasta con las fuerzas que normalmente 
Fig. 3: Estructura de un hueso largo y 
tipos de hueso. 
Fig. 4: Fuerzas que actúan sobre el hueso. 
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debiera soportar. Esto se denomina fractura por 
fragilidad, o de bajo impacto. 
 El hueso debe sus propiedades al 
colágeno y los minerales que contiene. 
 
Colágeno óseo 
Las proteínas constituyen 30 % de la masa de la 
matriz mineralizada (aprox. 1 200 g en el adulto). 
El colágeno tipo 1 forma 90 % de la proteína de la 
matriz ósea (Fig. 5). Las moléculas, ricas en 
hidroxiprolina, se organizan triples hélices que 
forman microfibrillas mediante enlaces cruzados 
con hélices adyacentes, superponiéndose parcial-
mente. Entre las moléculas alineadas, quedan 
pequeñas hendiduras, espacios donde se 
depositan los cristales minerales. 
 
Mineral óseo 
El 70 % de la masa de la matriz mineralizada 
corresponde a los minerales. Esto representa de 
2.5 a 3 kg, de los cuales aprox. 40 % es calcio. La 
mujer joven tiene un promedio de 1000 g de 
calcio y el varón joven 1200 g. La diferencia ente 
ambos sexos no se debe a que los huesos 
masculinos posean mayor densidad mineral 
volumétrica (g/cm3) sino a que los huesos 
masculinos son más grandes. 
El mineral óseo está formado 
principalmente por hidroxiapatita, 
Ca10(PO4)6(OH)2 (Fig. 5). La matriz mineraliza-
da contiene 90 % del calcio corporal, 90 % del 
fósforo, 80 % del carbonato, 60 % del magnesio, 
35 % del sodio y proporciones menores de otros 
minerales. 
 
Un material compuesto 
Desde el punto de vista mecánico, el hueso es un 
material compuesto, a semejanza del hormigón 
armado, donde la armadura de hierro resiste la 
tensión y el cemento resiste la compresión. 
 Las fibras de colágeno son muy poco 
deformables en su eje y por tanto tienen una gran 
resistencia a la tensión. Sin embargo, frente a 
fuerzas compresivas tienden a incurvarse. El 
mineral le proporciona al hueso resistencia a las 
fuerzas compresivas. 
 El resultado de la combinación de 
colágeno y mineral es excelente. A igual 
dimensión, el hueso compacto tiene mayor 
resistencia mecánica que el hormigón armado. 
 Las variables biomecánicas de interés 
pueden definirse como sigue: 
1. Rigidez: Resistencia a la deformación 
2. Resistencia estática: máxima carga 
soportable antes de fracturarse. 
3. Robustez o tenacidad: capacidad de absorber 
energía antes de fracturarse. 
Fig. 5: Estructura y organización del colágeno tipo I y modelo de hidroxiapatita. 
Fig. 6: Variables biomecánicas del hueso. 
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4. Fatiga: falla del material ante ciclos repetidos 
de carga y descarga. 
La rigidez se mide según el módulo de Young, 
que es el cociente entre la fuerza aplicada y la 
variación fraccional en longitud (variación de 
longitud sobre longitud inicial). El módulo de 
Young se mide en pascal (N/m2) o un múltiplo, y 
puede determinarse gráficamente como la 
pendiente de la curva fuerza-deformación (Fig. 6) 
en su porción recta. Similarmente, la tenacidad 
corresponde al área bajo la curva (sombreada). La 
tenacidad o robustez se mide en unidades de 
energía (joule). 
 Existen materiales, como el vidrio, que 
son muy rígidos pero poco tenaces. Otros, como la 
madera, son poco rígidos pero muy tenaces. 
El huesonormal presenta una 
combinación ideal de rigidez intermedia y alta 
tenacidad (Fig. 7). Si el hueso contiene un exceso 
de mineral, como en la osteopetrosis, es muy 
rígido a la compresión pero poco tenaz, y en 
consecuencia se fractura fácilmente. Por el 
contrario, si el mineral es escaso, como en la 
osteomalacia, se deformará en exceso frente a la 
compresión. 
La fatiga se atribuye a la aparición de 
fallas micoscópicas (microfallas) en la estructura 
ósea frente a numerosos ciclos de carga. Cuando 
se acumulan muchas microfallas no reparadas, un 
nuevo ciclo de carga hace que las microfallas 
crezcan hasta conectarse entre sí, y causan el 
colapso de la estructura. Una de las funciones del 
recambio óseo es precisamente la prevención de 
la acumulación de microfallas por renovación 
continua de la estructura. 
 
 
Factores geométricos 
Las propiedades mecánicas del hueso como 
estructura dependen no solamente la calidad del 
material , sino de su disposición espacial (Fig. 8). 
 Por ej., con la misma cantidad de 
material, poseerá mayor resistencia un cilindro 
hueco que uno macizo ((Fig. 8, A versus D). la 
diferencia se debe al modo en que se dispone el 
material en torno al eje. En general, la resistencia 
aumenta linealmente con la masa, pero con el 
cuadrado del radio. 
 Lo anterior explica también por qué, con 
el envejecimiento, los huesos de la mujer pierden 
más resistencia que los del varón. En este último, 
la pérdida de masa ósea con la edad se asocia con 
resorción en el endostio, con conservación del 
diámetro del hueso. En cambio en la mujer 
predomina la resorción subperióstica, con 
reducción del diámetro externo del hueso (Fig. 8, 
B versus C). 
 
CÉLULAS ÓSEAS 
Los principales tipos de células del hueso son los 
osteoblastos que forman nuevo hueso, los 
osteoclastos que remueven la matriz 
mineralizada, y los osteocitos que funcionan 
como sensores de la fuerza a la que está sometido 
el hueso. 
 
Osteoblastos 
Los osteoblastos derivan de células 
mesenquimales pluripotenciales que también 
pueden originar miocitos, adipositos y 
condrocitos. La diferenciación en osteoblastos 
está determinada por la expresión de ciertos 
factores de transcripción, en particular el efecto 
Fig. 7: El hueso normal presenta una 
combinación óptima de rigidez y tenacidad. 
Fig. 8: Influencia de la geometría en las 
propiedades mecánicas del hueso. 
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secuencial de Runx2 y Osterix (Osx), que 
permiten la diferenciación primero en 
preosteoblastos y luego en osteoblastos maduros 
(Fig. 9). Los preosteoblastos expresan colágeno 
tipo I (Col-I) y sialoproteína ósea (BSP) y los 
osteoblastos maduros Col-I, BSP y osteocalcina 
(OC). 
Los osteoblastos se encargan de sintetizar 
primero la matriz proteínica (osteoide) y luego 
promover su mineralización. Las principales 
proteínas secretadas por los osteoblastos son 
colágeno tipo I (que es 90 % del osteoide) y una 
serie de proteínas no colágenas: 
Fibronectina: facilita la osificación endocondral 
promovida por las proteínas morfogenéticas óseas 
(BMP). Promueve la diferenciación y sobrevida 
de los osteoblastos. 
Osteonectina: facilita el recambio óseo. 
Trombospondina 2 aumenta la formación ósea 
Factor transformante del crecimiento beta 
(TGF-β) : estimula los osteoblastos y promueve 
la apoptosis de los osteoclastos. 
Osteocalcina y proteína Gla de la matriz 
(MGP): Limitan la mineralización ósea. 
Osteopontina: Posiblemente participa en el 
acoplamiento osteoblasto/osteoclasto. 
 Una vez que ha producido el osteoide, el 
osteoblasto secreta fosfatasa alcalina (isoenzima 
ósea), la cual favorece la deposición de mineral en 
el colágeno. 
 Luego de producir hueso, los osteoblastos 
pueden sufrir apoptosis o diferenciarse terminal- 
mente en osteocitos o en células subperiósticas. 
 
Osteoclastos 
A diferencia de los osteoblastos, de origen 
mesenquimal, los osteoclastos derivan de los 
mismos precursores que los monocitos. Los 
precursores expresan en su membrana un receptor 
llamado RANK (Receptor Activador del factor de 
transcripción NF-κB). Los precursores de 
osteoblastos (y los linfocitos activados) expresan 
en su superficie el ligando de RANK (RANKL). 
En presencia del factor estimulante de colonias de 
monocitos (M-CSF, véase HEMOPOYESIS), la 
activación de RANK los precursores mieloides se 
diferencian en pre-osteoclastos, que coalescen 
para formar los osteclastos, grandes células 
multinucleadas (Fig. 10). El factor de necrosis 
tumoral alfa (TNF-a), una importante citokina 
proinflamatoria (véase INMUNIDAD) también 
facilita la diferenciación osteoclástica. 
 La diferenciación de los osteoclastos es 
inhibida en todas sus etapas por la 
osteoprotegerina, una proteína soluble secretada 
por los osteoblastos maduros que se une al 
RANKL e impide que éste active al receptor 
RANK. Por su parte, el ya mencionado TGF-
β inhibe la diferenciación de los osteoclastos y 
facilita la apoptosis de los osteoclastos maduros. 
 El osteoclasto maduro es una célula 
funcionalmente polarizada (Fig.11), cuya 
membrana apical se pone en contacto con la 
matriz mineralizada y sella el contorno del área de 
contacto mediante una integrina. La resorción del 
hueso sigue el camino inverso que la formación: 
el osteclasto en primer lugar debe solubilizar y 
eliminar el mineral y posteriormente digerir las 
proteínas del osteoide. 
 Para la disolución del mineral, el 
osteoclasto secreta fosfatasa ácida hacia la laguna 
de resorción limitada por el sello de integrinas. 
Además secreta hacia el mismo espacio ácido 
clorhídrico, que le provee el pH óptimo a la 
enzima. El osteoclasto posee anhidrasa 
carbónica, que produce bicarbonato e 
hidrogeniones a partir de dióxido de carbono y 
agua. Los hidrogeniones son secretados 
Fig. 9: Diferenciación de los osteoblastos. De 
Harada y Rodan, Nature 423: 349-355, 2003. 
Fig. 10: Diferenciación los osteoclastos. 
Adaptado de Whyte MP, N Eng J Med 
354: 860-863, 2006. 
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activamente hacia la laguna de resorción mediante 
una ATPasa de membrana. El bicarbonato 
producido es extraído por la membrana basolateral 
en intercambio por cloruro. El cloruro sale 
mediante canales aniónicos hacia la laguna de 
resorción, donde junto con los hidrogeniones 
forma el ácido clorhídrico. 
 Los minerales disueltos son luego 
transportados desde la membrana apical del 
osteoclasto hacia su dominio secretorio en la 
membrana basolateral, desde donde salen al 
medio extracelular. 
 Tras disolver y eliminar el mineral, las 
enzimas proteolíticas producidas por el 
osteoclasto digieren el osteoide. Los productos de 
la digestión son transportados hacia el medio 
extracelular. 
 La función de los osteoclastos finaliza por 
apoptosis, promovida por el TGF-β. 
 
Unidad ósea multicelular 
Esta unidad, convencionalmente abreviada BMU 
(de Bone Multicellular Unit), es la responsable del 
remodelado óseo e incluye osteoblastos, 
osteoclastos y sus precursores (Fig.12). La 
remodelación se inicia presuntamente en sitios 
donde hay microfallas, que son detectadas porque 
cortan canalículos, causando apoptosis de 
osteocitos. Los osteocitos y los osteoblastos de 
superficie envían señales químicas que reclutan 
células sanguíneas y de la médula ósea. Los 
precursores de osteoblastos promueven la 
diferenciación de osteoclastos, los cuales 
remueven el hueso en forma localizada. Los 
osteoblastos maduros, por su parte, inhiben la 
diferenciación y la actividad osteoclástica 
mediante la osteoprotegerina (Fig. 13) y a 
continuación depositan osteoide y luego lo 
mineralizan. Es posible que los osteoclastos 
secreten alguna señal química no identificada 
(posiblemente factores de crecimiento) que atraiga 
los osteoblastos hacia el sitio de resorción. 
El ciclo completo de remodelación de una 
BMU dura aprox. 3 meses. La remoción es rápida 
(días) pero la formación de nuevo hueso lleva 
semanas o meses. En el adulto joven,la actividad 
osteoblástica restaura por completo el defecto 
creado por los osteoblastos. Con el 
envejecimiento, la restauración es incompleta y 
por tanto se pierde algo de masa ósea en cada 
unidad de remodelación. 
 La actividad de los osteoblastos es 
estimulada por factores de crecimiento como 
proteínas morfogenéticas óseas (BMP), TGF-β, y 
Fig. 11: Osteoclasto maduro fijado sobre 
la superficie de la matriz ósea. 
De Väänänen K, Adv Drug Deliv Rev 57: 
959-971, 2005. 
Fig. 12: Unidad multicelular ósea (BMU), responsable del remodelado del hueso. 
De Seeman y Delmas, N Eng J Med 354: 2250-2261, 2006. 
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en ciertas condiciones la 
hormona paratiroidea (PTH). 
Por otra parte, una proteína 
de dedos de zinc llamada 
CIZ es un inhibidor de la 
actividad osteoblástica, 
aunque se desconoce su 
importancia fisiológica. 
 Además de las 
influencias directas sobre las 
células óseas, se ha 
demostrado que otros 
factores modifican la 
actividad de las BMU, 
especialmente inhibiendo la 
formación de hueso. 
La leptina, 
identificada inicialmente 
como una hormona 
anorexígena producida por el 
tejido adiposo (ver 
REGULACIÓN DE LA 
INGESTA DE ALIMENTOS), 
estimula la descarga 
simpática hacia el hueso. Las 
catecolaminas noradrenalina y 
adrenalina, actuando sobre 
receptores β-adrenérgicos, 
inhiben la actividad 
osteoblástica (Fig. 14). 
Fig. 14: Influencia del sistema nervioso autónomo (simpático) sobre la remodelación ósea. 
De Pagoda P y col. Osteoporosis Int 16: S18-S24, 2005. 
Fig. 13: Los pre-osteoblastos favorecen la diferenciación de los 
osteoclastos, mientras que los osteoblastos maduros la inhiben, 
vía osteoprotegerina. 
De Krane P, J Exp Med 201: 841-843, 2005. 
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La serotonina (5-hidroxitriptamina) 
producida por células endocrinas del intestino 
delgado, es un inhibidor de la diferenciación de 
osteoblastos. Las células productoras de 
serotonina tienen un receptor relacionado con las 
lipoproteínas de baja densidad, llamado LRP5, 
cuya activación inhibe la secreción de serotonina 
y aumenta la masa ósea por mayor actividad 
osteoblástica (Fig. 15). 
 
Osteocitos 
Como se mencionó antes, los osteocitos provienen 
de la diferenciación terminal de los osteoblastos. 
Estas células, que quedan literalmente 
emparedadas en el sistema de canaliculos del 
hueso, emiten largas prolongaciones y sus 
citoplasmas se comunican unos con otros 
mediante uniones comunicantes. Estan bañadas 
por un líquido intersticial de composición 
diferente a la del líquido extracelular. Los 
osteocitos son las células óseas más abundantes: 
Existen 10 veces más osteocitos que osteoblastos 
y osteoclastos. 
 Los osteocitos actúan como sensores de 
las fuerzas que actúan sobre el hueso y emiten 
señales, probablemente mediadas por la entrada 
de Ca2+. Las fuerzas compresivas estimulan la 
formación neta de hueso (Fig. 16), mientras que 
las fuerzas de estiramiento tienen el efecto 
opuesto. La actividad de los osteocitos explica que 
un hueso con una curvatura excesiva pueda 
enderezarse (rectificarse) espontáneamente por 
resorción ósea del lado convexo (estirado) y 
formación neta de hueso del lado cóncavo 
(comprimido); ver la Fig. 17). 
 
FENÓMENOS ELÉCTRICOS EN EL HUESO 
Un vínculo importante entre las fuerzas mecánicas 
que causan deformación del hueso y la respuesta 
activa de las células óseas a la deformación 
parecen ser los potenciales eléctricos y las 
corrientes endógenas resultantes causados por la 
deformación. 
Se sabe que la aparición de diferencias de 
potencial participa en la migración, respuesta y 
organización celular durante la embriogénesis, la 
cicatrización de heridas y, en especies que poseen 
esta capacidad, como ciertas salamandras. la 
regeneración de miembros completos. 
Por otra parte, la deformación del hueso 
causa la aparición de diferencias de potencial 
fácilmente detectables, del orden de milivoltios. 
Cuando un hueso se deforma, la región 
comprimida se vuelve negativa con respecto a la 
región tensionada. La magnitud de la diferencia de 
potencial es proporcional al grado de 
deformación. Como se vio antes, en las zonas 
tensionadas se produce resorción ósea, mientras 
que en las zonas comprimidas aumenta la 
deposición y mineralización de la matriz ósea. 
El origen de los potenciales bioeléctricos 
extracelulares en el hueso es doble. Por una parte, 
Fig. 15: Efecto de la serotonina y su 
regulación por LRP5. 
De Yadav VK y col., Cell 135: 825-837, 2008.
Fig. 16: Mecanotransducción mediada por 
osteocitos. De Klein-Nulend J y col. Pathol 
Biol 53: 576-580, 2005. 
Fig. 17: Un hueso angulado por las fuerzas 
compresivas puede enderezarse por 
resorción y formación óseas selectivas.
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el hueso posee propiedades piezoeléctricas (del 
griego piezein, comprimir, y electron). En un 
material piezoelectrico, la aplicación de una 
fuerza compresiva en un eje causa la aparición de 
una diferencia de potencial. En el efecto 
piezoeléctrico inverso, la aplicación de una 
diferencia de potencial en el segundo eje causa 
una deformación mecánica en el primero. Ambos 
efectos tienen muchas aplicaciones prácticas; en 
medicina se emplea, por ejemplo, para emisores y 
receptores de ultrasonido. 
Contrariamente a lo que podría intuirse, 
no es la hidroxiapatita sino el colágeno el 
responsable del comportamiento piezoeléctrico 
del hueso. 
Al ser deformado, el hueso también puede 
generar diferencias de potencial por otro 
mecanismo, llamado potencial de flujo 
(streaming potential). Cuando la superficie interna 
de un tubo hay posee cargas eléctricas fijas de un 
signo dado, los iones móviles de signo opuesto del 
líquido contenido en el tubo son atraídos 
electrostáticamente y alcanzan una concentración 
mayor en la zona próxima a la pared que en el 
resto del líquido. Si se fuerza la circulación del 
líquido (por ej., aplicando una diferencia de 
presión), parte de los iones del líquido atraídos 
electrostáticamente hacia la pared circularán, 
generando una diferencia de potencial. Por 
ejemplo, si la carga fija es negativa y la carga 
móvil es positiva, la circulación del líquido creará 
en el sitio de mayor presión un potencial negativo 
con respecto al sitio de menor presión, hacia 
donde fluirá el líquido. Esta diferencia de 
potencial se denomina potencial de flujo. 
Al deformarse el hueso, el sistema de 
canalículos donde se encuentran los osteocitos 
permite la circulación del fluido contenido en 
ellos, de modo que la zona comprimida se torna 
negativa con respecto a la zona tensionada (Fig. 
18 A). Este fenómeno parece estar relacionado 
con la corrección de la angulación ilustrado en la 
Fig. 17, y también con el mantenimiento de la 
estructura normal y la consolidación de fracturas. 
Fig. 18: A, efecto de la deformación ósea sobre el potencial de flujo. B, efecto de la diferencia 
de potencial sobre la migración de osteoblastos. 
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Actualmente se piensa que los potenciales 
de flujo son el principal mecanismo de 
generación de potenciales bioeléctricos en el 
hueso in vivo. Esta conclusión se debe a que el 
curso temporal de los cambios de potencial frente 
a la deformación es más lento que el causado por 
fenómenos piezoeléctricos y a que estos últimos 
se tornan débiles en el hueso normalmente 
hidratado (en comparación con el hueso 
desecado). Además, los efectos in vitro de los 
cambios de pH, concentración iónica y viscosidad 
son los esperados para un potencial de flujo. No 
obstante, es posible que la piezoelectricidad 
también contribuya a los potenciales bioeléctricos 
vinculados con la respuesta del hueso a los 
estímulos mecánicos. 
Cuando el líquido canalicular fluye por 
efectos de fuerzas compresivas y tensionales que 
originan diferencias de presión, se producen 
efectos sobre los osteocitos. Se cree queestos 
están mediados en parte por el mismo 
deslizamiento del líquido sobre la membrana de 
superficie (esfuerzo de corte) y en parte por los 
cambios en la concentración de iones. El efecto 
neto en la zona negativa es un ingreso de Ca2+ a 
los osteocitos y una inhibición de la adenilato 
ciclasa, que modifican 
vías de señalización 
intracelular y 
probablemente inicia la 
liberación de factores 
químicos desconocidos 
que atraen los 
osteoblastos. Además, el 
mismo potencial negativo 
recluta osteoblastos por 
un fenómeno llamado 
galvanotaxia. En 
presencia de un gradiente 
eléctrico, los osteoblastos 
que están ligados a la 
matriz extracelular se 
despegan y tienden a 
migrar hacia el lado 
negativo. El 
desligamiento de la matriz 
y la posterior migración 
son mediados, al menos 
en parte, por el ingreso de 
Ca2+ a los osteoblastos 
(Fig. 18 B). También es 
probable que el gradiente 
eléctrico contribuya a la diferenciación de los 
osteoblastos que migran. 
Una aplicación práctica de estos 
fenómenos es el empleo de corrientes eléctricas 
para estimular la consolidación de fracturas, 
especialmente de aquéllas de difícil resolución, 
como las del tercio distal de la tibia. La técnica 
más simple emplea corriente continua. Se coloca 
el electrodo negativo (cátodo) en el sitio de la 
fractura y se cierra el circuito con un ánodo 
situado en un sitio distante. 
 
 La conservación de la integridad de los 
huesos depende fundamentalmente de las fuerzas 
que actúan sobre ellos. Puede concebirse al hueso 
como un mecanostato o sistema que adapta su 
resistencia mecánica a las fuerzas que actúan 
sobre él (Fig. 19). Esto explica la pérdida de masa 
ósea por la inmovilización en cama o por la falta 
de gravedad (en los viajes espaciales). Por el 
contrario, la carga cíclica producida por la 
actividad física mantiene la integridad y la 
resistencia mecánica de los huesos. 
 Nótese que en este esquema, los factores 
endocrinos no regulan la masa ósea. Las 
hormonas solamente permiten el funcionamiento 
normal del mecanostato. En condiciones 
anormales, el exceso de secreción de hormonas 
calciotrópicas como la paratiroidea, perturban el 
funcionamiento del mecanostato óseo. 
 
 
 
 
 
Fig. 19: El mantenimiento de la integridad del hueso depende del 
estímulo mecánico que recibe (carga). De Ferretti JL y col. 
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Recambio de calcio y fósforo 
 
La concentración plasmática de Ca2+ y fosfato 
está sujeta a regulación hormonal. La importancia 
fisiológica del Ca2+ y del fosfato se resume en la 
Tabla 1. 
La calcemia normal es de 9.5 ± 1 mg/dL 
(aprox. 2.5 mmol/L). El 50 % del Ca plasmático 
está ionizado (Ca2+), 40 % está unido a proteínas y 
10 % a otros aniones como citrato. La [Ca2+] es de 
1.25 mmol/L y es la forma activa en los procesos 
indicados. Los H+ compiten con el Ca2+ en su 
unión a las proteínas, por lo cual la proporción de 
Ca2+ es mayor cuanto menor es el pH y 
viceversa. En el citosol de células en reposo 
[Ca2+] es mucho menor que en plasma (10 a 100 
nanomoles/L). Cuando aumenta, inicia procesos 
contráctiles, secretorios, transcripcionales, etc. El 
retículo endoplásmico y las mitocondrias son 
reservorios intracelulares de Ca2+. 
 La concentración plasmática de fosfato 
inorgánico es más variable que la de calcio, con 
un rango normal en el adulto de 2.5 a 5 mg/dL. 
En los niños es de aprox. el doble. Presenta un 
ritmo circadiano, con un máximo al mediodía y un 
mínimo al atardecer. El 85 % se encuentra 
ionizado. La concentración intracelular de 
fosfatos es mucho mayor que la extracelular. 
 
Recambio diario de calcio y fósforo 
Las concentraciones plasmáticas de calcio y 
fósforo dependen del balance dinámico entre 
procesos que las aumentan (absorción intestinal y 
resorción ósea) y aquellos que las disminuyen 
(incorporación al hueso, secreción intestinal y 
excreción renal). Los adultos jóvenes se 
encuentran en un equilibrio en cuanto a 
incorporación y excreción de estos iones (Fig. 
20). Durante el crecimiento predomina la 
incorporación (balance fosfocálcico positivo); 
luego de la cuarta década de la vida la excreción 
es mayor que la incorporación (balance 
fosfocálcico negativo). 
 Calcio. Un adulto ingiere aprox. 1 g de 
calcio por día (rango 0.6 a 1.5 g). La absorción del 
calcio varía: a mayor ingesta tiende a absorberse 
un menor porcentaje. Los fosfatos, fitatos y 
oxalatos reducen la absorción porque forman con 
el calcio compuestos insolubles. La absorción es 
estimulada por la forma activa de la vitamina D 
(calcitriol). En término medio se absorbe 40 % del 
calcio ingerido (400 mg) pero en las secreciones 
digestivas se excreta aprox. 200 mg. Por tanto, se 
incorporan 200 mg por vía digestiva. Si el 
balance neto de calcio es nulo, se excretará 
diariamente 200 mg en la orina. Cada día se 
filtra aprox. 10 g de calcio, de los cuales 9.8 g se 
reabsorben. La hormona paratiroidea (PTH) 
aumenta la reabsorción fraccional de calcio (% del 
Ca filtrado). Aprox. 300 mg de calcio salen del 
plasma hacia el hueso y otro tanto deja el hueso 
hacia el plasma, en el proceso normal de 
remodelación ósea. El mineral depositado se 
recambia lentamente con el disuelto en la fase 
líquida circundante. Esta es un microambiente 
cuya concentración de Ca2+ es 1/3 y la de K+ 5 
veces mayor que las del líquido extracelular. Los 
cristales de hidroxiapatita son pequeños (20 x 5 x 
5 nm) y presentan una superficie de intercambio 
de 100 a 200 m2 por kg de hueso. 
La formación ósea es estimulada por 
andrógenos, estrógenos, somatotropina (vía IGF-
1) y tirotropina (efecto directo). La resorción ósea 
es estimulada por la PTH, el calcitriol, el cortisol 
y las hormonas tiroideas, e inhibida por la 
calcitonina. 
Fosfato. La absorción de fosfato es más 
eficiente que la de calcio y no está sujeta a 
regulación hormonal. Se absorbe aprox. 800 mg 
de fosfato con una dieta normal, pero hay 200 mg 
en las secreciones digestivas (ingreso neto 600 
mg/día). En el riñón, se filtran 6 g/día de fosfato 
y 90 % (5.4 g) es reabsorbido. La reabsorción es 
inhibida por la PTH. 
Como la tasa de transporte máximo de 
fosfato es próxima a la carga filtrada, si ésta 
aumenta el mecanismo de reabsorción puede 
saturarse, y aumenta la fosfaturia. La tasa de 
incorporación de fosfato al hueso es similar a la 
tasa de pérdida desde el hueso (250 mg/día) y es 
regulada por las mismas hormonas que el calcio. 
Tabla 1: Principales funciones del calcio y 
del fósforo. 
 
Calcio 
Excitabilidad neuromuscular 
Liberación de neurotransmisores 
Secreción hormonal 
Contracción muscular 
Contracción del citoesqueleto 
Regulación del metabolismo celular 
Permeabilidad de las uniones comunicantes 
Coagulación de la sangre 
 
Fósforo 
Principal anión intracelular 
Metabolismo de glúcidos 
Compuestos de alta energía (ATP) 
Regulación celular (cAMP, CGMP) 
Regulación de enzimas y canales iónicos 
Composición de nucleótidos (ARN, ADN) 
Amortiguación de H+ en la orina 
Hueso, calcio y fósforo 
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Regulación hormonal 
de la calcemia y fosfatemia 
 
La calcemia y la fosfatemia son mantenidas 
dentro de límites normales principalmente por la 
acción sinérgica de PTH y la forma activa de la 
vitamina D. Una tercera hormona que participa en 
el metabolismo fosfocálcico es la calcitonina. 
 
HORMONA PARATIROIDEA 
La PTH es producida por las glándulas 
paratiroides. Su principal forma plasmática es la 
de una proteína de 84 aminoácidos. La PTH es 
segregada en forma pulsátil con ritmo circadiano 
(con un máximo durante la noche). Su vida media 
plasmática es de sólo 4 min. La PTH es degradada 
en hígado y riñón. 
 
Mecanismo de acción 
La PTH se une a sus receptores, que poseen un 
largo dominio extracelular. La unión activa al 
receptor (Fig. 21 A). El receptor pertenece a la 
familia de receptores acoplados a proteínas G, y 
según el caso, la proteína G puede ser del tipo Gs 
(que activa a la adenilato ciclasa) o Gq,que activa 
a la fosfolipasa C (Fig. 21 B). 
 
Regulación de la secreción de PTH 
La concentración de calcio iónico (Ca2+) es el 
principal regulador fisiológico de la secreción de 
Fig. 20: Recambio diario de calcio y fósforo en un adulto joven con una dieta normal. 
Fig. 21: A, receptor para PTH. B, vías intracelulares de señalización de la PTH. 
Hueso, calcio y fósforo 
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PTH (Fig. 22). El aumento de Ca2+ reduce la 
concentración de PTH hasta un valor mínimo 
que se secreta constitutivamente. Por el 
contrario, el descenso del Ca2+ causa un 
aumento exponencial de la secreción de PTH, 
que alcanza el máximo cuando la [Ca2+] es de 
aprox. 0.5 mmol/L. Por debajo de esta 
concentración la secreción de PTH no 
aumenta más, presumiblemente porque la 
glándula alcanza su máxima capacidad 
secretoria. 
 El efecto regulador del calcio sobre la 
secreción de PTH se ejerce por su acción 
sobre el denominado receptor extracelular 
de calcio que pertenece a la familia de 
receptores acoplados a proteínas G. El 
receptor es una glicoproteína con una gran 
porción extracelular (600 aminoácidos) que 
comprende un dominio que liga Ca2+ (y otros 
cationes) llamado VFTD y otro rico en cisteína 
(CysRD). Posee 7 hélices transmembrana y su 
porción intracelular está vinculado a la proteína 
filamentosa filamina A. El receptor se asocia a 
proteína Gi, Gq y G12/13 (Fig. 23 A). 
 La activación del receptor extracelular de 
calcio inhibe la síntesis de cAMP y moviliza Ca2+ 
intracelular. Como resultado, se inhibe la 
fosfolipasa A2, se estimulan kinasas activadas por 
mitógenos (MAPK) y se reduce la secreción de 
PTH (Fig. 23 B). Esto tiende a reducir la 
calcemia, con lo cual se reduce la activación del 
receptor (retroalimentación negativa). 
 Otros reguladores de la secreción de PTH 
también actúan por retroalimentación negativa, 
entre ellos el fosfato y el calcitriol (forma activa 
de la vitamina D). El calcitriol actúa reduciendo la 
expresión del gen del receptor extracelular de 
calcio. 
 
Acciones de la PTH 
La PTH es una hormona indispensable para 
mantener la [Ca2+] plasmática y extracelular 
dentro del rango normal. La hormona tiene efectos 
directos sobre el hueso y el riñón y 
0 1 2 3
0
25
50
75
100 Rango normal
de calcio iónico
[Ca2+] plasmático (mmol/L)
Se
cr
ec
ió
n 
de
 P
TH
 (%
 d
el
 m
áx
im
o)
Fig. 22: Relación entre concentración de 
Ca2+ plasmático y secreción de PTH. 
Fig. 23: A, estructura del receptor de Ca2+ y B, 
vías de señalización intracelular en la glándula 
paratiroides. A, Breitwieser GE, Curr Top Dev 
Biol 73:85-114, 2006. B, Miedlich S y col. Clin 
Endocrinol 59:539-554, 2003. 
Hueso, calcio y fósforo 
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principalmente indirectos sobre el intestino (Fig. 
24). La PTH tiene un efecto sinérgico con el 
calcitriol en la mayoría de sus acciones. 
 
Hueso. Fisiológicamente la PTH aumenta la 
resorción ósea y por tanto la liberación de calcio, 
fósforo y otros minerales óseos a la circulación. 
Las células efectoras son los osteocitos y los 
osteoclastos. En el hueso hay una pequeña parte 
del calcio total (aprox. 5 g) que puede movilizarse 
con facilidad por acción de los osteocitos. Extraer 
una mayor cantidad de calcio requiere remoción 
ósea por parte de los osteoclastos. 
La PTH causa un aumento rápido de la 
calcemia por osteolisis osteocítica, como sigue: 
Aumenta la permeabilidad de los osteocitos al 
Ca2+ (la reducción intersticial de [Ca2+] favorece 
la disolución del mineral óseo). El Ca2+ que 
ingresa a los osteocitos alcanza los osteoblastos de 
superficie por las uniones comunicantes, y allí es 
bombeado activamente hacia el líquido 
extracelular. La osteolisis osteocítica disuelve el 
mineral óseo sin degradar el osteoide. 
La PTH también promueve la diferenciación 
de precursores en osteoclastos e incrementa la 
actividad osteoclástica. Los osteoclastos 
maduros no tienen receptores para PTH. En 
cambio los osteoblastos sí tienen receptores para 
PTH. La PTH provoca la liberación osteoblástica 
de citokinas (como factor estimulante de colonias 
de macrófagos) estimulan a los osteoclastos. 
El efecto rápido y lento de la PTH sobre el 
hueso es un aumento de la calcemia y la 
fosfatemia (pero véase más abajo). 
(Nota: Cuando la PTH se administra en 
forma intermitente estimula más la actividad 
osteoblástica que la osteoclástica, y en estas 
condiciones favorece la formación neta de hueso. 
Por esta razón un análogo de la PTH, el 
teriparátido, es clínicamente eficaz en el 
tratamiento de la osteoporosis.) 
 
Riñón. El 90 % del calcio filtrado se 
reabsorbe sin necesidad de PTH, que solamente 
regula la excreción facultativa del 10 % restante 
(equivalente a 1 g/día). La PTH actúa sobre el 
segmento grueso de la rama ascendente del asa de 
Henle y sobre el túbulo contorneado distal. El 
efecto de la PTH es disminuir la fracción de calcio 
excretado, lo que normalmente produce 
hipocalciuria. 
La PTH causa un aumento de la excreción de 
fósforo (fosfaturia) porque reduce la reabsorción 
de fosfato en el túbulo contorneado proximal. Es 
importante que la PTH aumente la pérdida renal 
de fosfato, atenuando o suprimiendo el efecto 
sobre la fosfatemia causado por su acción directa 
sobre el hueso. Si la calcemia y la fosfatemia se 
mantienen simultáneamente elevadas, aumenta la 
probabilidad de que precipiten formando 
calcificaciones ectópicas en tejidos blandos. 
El tercer efecto importante de la PTH sobre el 
riñón es el aumento de la síntesis de calcitriol por 
activación de la enzima 1α-hidroxilasa, que 
transforma la 25-hidroxivitamina D en 1, 25 
dihidroxivitamina D (calcitriol); véase más abajo. 
Otro efecto (menos importante) de la PTH es 
reducir la reabsorción renal de bicarbonato. La 
acidosis metabólica resultante favorece la 
disolución del mineral óseo. 
 
Intestino. El principal efecto es indirecto, 
mediado por la 1,25 dihidroxivitamina D. No 
obstante, el epitelio duodenal tiene receptores para 
PTH y al menos en algunas especies, la PTH 
también favorece directamente la absorción 
intestinal de calcio. 
 
VITAMINA D 
La vitamina D proviene de la dieta (D2 
ergocalciferol, de origen vegetal y D3 
colecalciferol, de origen animal). La vitamina D3 
también se sintetiza en la piel a partir de 7-
dehidrocolesterol por acción de la radiación 
ultravioleta (Fig. 25). Se estima que basta una 
exposición a la luz solar de 15 min al día (cara y 
brazos) para cubrir por síntesis las necesidades 
diarias. 
Las vitaminas D2, D3 y sus derivados son 
secosteroides, esteroides en los que uno de los 
anillos (en este caso el B) está abierto. Son 
liposolubles; en presencia de grasas y sales 
biliares se absorben bien en el intestino. Tanto D2 
como D3 son hidroxiladas en hígado a 25-
hidroxivitamina D (calcidiol). La concentración 
de calcidiol debe ser mayor de 30 ng/mL. Entre 20 
Fig. 24: Efectos de la PTH sobre el Ca2+. 
Los signos (-) indican asas de retroali-
mentación negativa. 
Hueso, calcio y fósforo 
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y 30 ng/mL existe hipovitaminosis; entre 10 y 20 
ng/mL insuficiencia y con menos de 10 ng/mL 
hay deficiencia de vitamina D. 
La actividad biológica requiere otra 
hidroxilación a 1,25 dihidroxicolecalciferol 
(calcitriol), efectuada principalmente en el túbulo 
contorneado proximal. La 1 α-hidroxilasa es 
una enzima mitocondrial de función mixta P-450 
que es estimulada por la PTH y por la 
disminución de la fosfatemia. Los estrógenos, la 
somatotropina y la prolactina también 
favorecen la síntesis de calcitriol. 
En ausencia de estímulos el calcidiol se 
transforma en 24,25 dihidroxivitamina D, sin 
actividad biológica. El calcitriol limita su propia 
síntesis favoreciendo la hidroxilación en posición 
24. El calcitriol circula en plasma unido en más 
de 99 % a una proteína llamada transcalciferina. 
La concentración normal de calcitriol en plasma 
es 30 pg/mL (aprox. 100 pmol/L), y su vida 
media es de 5 a 24 h.Hay hipovitaminosis si la 
concentración es inferior a 30 pmol/L. 
 
Mecanismos de acción del calcitriol 
El calcitriol tiene efectos mediados por cambios 
en la transcripción génica (genómicos) y por 
receptores de membrana. 
El calcitriol actúa sobre receptores 
intranucleares que, al ligarse a la hormona, 
aumentan la expresión de ciertos genes y reducen 
la de otros (Fig. 26). El receptor para vitamina D 
(VDR) está unido a un inhibidor, que se desplaza 
cuando el VDR liga calcitriol. En el núcleo, el 
VDR forma un complejo con un receptor para 
retinoides (RXR) y otras proteínas, y aumenta la 
expresión de algunos genes, mientras que reduce 
la de otros. Se ha identificado aprox. 50 genes 
cuya transcripción es regulada por calcitriol. 
Hay VDR en intestino, hueso, riñón y 
glándulas paratiroides. También en el sistema 
inmune (bazo, timo, linfocitos T y B), el músculo 
esquelético, cardíaco y liso, el aparato 
reproductivo, el sistema nervioso, la piel, el 
hígado, el pulmón y varias glándulas endocrinas. 
No es claro el papel fisiológico del calcitriol en 
estos tejidos y órganos. No obstante, se sabe que 
promueve la diferenciación celular (efecto 
anticanceroso) y regula el sistema inmune: 
función de los linfocitos T y APC, aumento 
inmunidad innata y promoción de la 
diferenciación de promielocitos a monocitos u 
osteoclastos. El calcitriol previene la diabetes tipo 
1 y otras autoinmunes, y reduce la expresión del 
gen de renina, lo cual puede ser importante para 
prevenir la hipertensión arterial. 
Como para la aldosterona y los 
estrógenos, el calcitriol tiene asimismo acciones 
no genómicas mediante receptores de 
membrana acoplados a adenilato ciclasa y a 
kinasa dependiente de calmodulina. Estos 
receptores median las acciones rápidas del 
calcitriol sobre osteoblastos y enterocitos (células 
de la mucosa intestinal). 
 El calcitriol es crucial para regular la 
calcemia y la mineralización ósea. Sus principales 
efectos se ejercen sobre el intestino, el hueso y el 
Fig. 25: Síntesis endógena de calcitriol.
Hueso, calcio y fósforo 
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16
riñón. El déficit de calcitriol produce falta de 
mineralización del osteoide, que causa 
raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. 
 
Efectos sobre el intestino 
La acción antirráquítica del calcitriol se debe a su 
capacidad de incrementar la absorción 
intestinal de Ca2+ (Fig. 27). En los enterocitos 
estimula la síntesis de calbindinas, proteínas que 
fijan 2 (calbindina 9K) o 4 (calbindina 28K) iones 
Ca2+. Además, el calcitriol aumenta la 
concentración de la Ca2+,H+-ATPasa y del 
intercambiador Ca2+/3 Na+, responsables de 
transferir Ca2+ desde el enterocito hacia el 
intersticio intestinal. También aumenta la 
incorporación de Ca2+ de la luz intestinal al 
enterocito por un mecanismo no genómico 
mediado por canales de Ca2+ de la membrana 
apical. El calcitriol estimula débilmente la 
absorción intestinal de fosfato. 
 
Efectos sobre el hueso 
El calcitriol posee acciones permisivas y 
sinérgicas con la PTH. Los osteoblastos (pero no 
los osteoclastos) poseen receptores para calcitriol, 
que estimula la formación de osteoide y su 
mineralización. También hace que los 
osteoblastos segreguen factores de 
diferenciación que estimulan la diferenciación de 
macrófagos en osteoclastos, que producen 
resorción ósea. El resultado es un aumento del 
recambio óseo. Por su efecto sobre la absorción 
intestinal de calcio, el calcitriol es imprescindible 
para la mineralización normal del osteoide. 
 
 
 
Efectos sobre el riñón 
Además de inhibir su propia síntesis, el calcitriol 
aumenta la reabsorción de fosfato en el túbulo 
proximal (este efecto es opuesto al de la PTH). 
También promueve la reabsorción de Ca2+ 
mediada por PTH en la rama ascendente gruesa 
del asa de Henle, por aumento de síntesis de 
calbindinas. 
 
CALCITONINA 
Es un péptido de 32 aminoácidos sintetizado en 
las células parafoliculares (células C) de la 
tiroides. Su vida media plasmática es de aprox. 10 
min. La calcitonina es degradada principalmente 
en los riñones, y puede elevarse en la insuficiencia 
renal. 
La calcitonina actúa sobre receptores de 
superficie acoplados por una proteína Gs a la 
adenilato ciclasa. El principal estímulo para su 
secreción es el aumento del Ca2+ plasmático. 
Otros estímulos son hormonas digestivas 
(gastrina, secretina y colecistokinina) y otras 
como glucagon, estrógenos, dopamina y agonistas 
β-adrenérgicos. 
Se desconoce la función precisa de la 
calcitonina en el adulto, ya que su ausencia no 
produce enfermedad. Cuando se extirpa la tiroides 
Fig. 26: Mecanismo de acción genómico del calcitriol. RXR, receptor X para retinoides; 
RNAP, polimerasa de ARN; TF, factores de transcripción (IIB y IID). 
De DeLuca HF, Am J Clin Nutr 80 (Suppl): 1689S-1696S, 2004. 
Hueso, calcio y fósforo 
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17
es necesario reemplazar las hormonas tiroideas 
pero no la calcitonina. Como reduce la calcemia 
(y la fosfatemia), se postula que el principal papel 
de la calcitonina se cumpliría en el lactante, 
cuando la incorporación del calcio lácteo tendería 
a aumentar excesiva y abruptamente la calcemia. 
El principal tejido blanco de la calcitonina es el 
hueso. También se ha descrito efectos sobre el 
riñón, pero son poco importantes. 
 Acciones sobre el hueso. El efecto de la 
calcitonina se ejerce principalmente sobre 
osteoclastos, que poseen receptores para ella. La 
calcitonina inhibe la resorción ósea mediada 
por osteoclastos. Disminuye la diferenciación de 
precursores osteoclásticos y la actividad de los 
osteoclastos maduros. 
En forma opuesta a la PTH, la calcitonina 
inhibe la osteólisis osteocítica. La calcitonina no 
tiene una acción directa evidente sobre la 
formación de hueso, pero, dado que inhibe su 
resorción, se la ha empleado en el tratamiento de 
la osteoporosis, especialmente en las vértebras. 
En la Fig. 28 se resumen la regulación 
hormonal de la calcemia. 
 
EL SISTEMA FGF23-KLOTHO: REGULADOR 
HORMONAL DE LA FOSFATEMIA 
 
Hasta hace pocos años, el modelo aceptado para la 
regulación del recambio de fosfato incluía 
fundamentalmente la PTH y el calcitriol. Hoy se 
sabe que existe una tercera hormona, el factor de 
crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), que tiene 
Fig. 27: Acciones del calcitriol que promueven la absorción intestinal de Ca2+. 
Hueso, calcio y fósforo 
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18
un papel central en la 
regulación de la fosfatemia. 
Existe una serie de condiciones 
asociadas con un recambio 
alterado de fosfato que se han 
vinculado con este nuevo 
sistema hormonal. 
 
FGF23 
El FGF23 es un miembro de la 
familia de 22 factores de 
crecimiento fibroblásticos 
numerados 1 a 23 (el FGF15 no 
existe en el ser humano). 
Muchos de estos factores actúan 
de manera paracrina. No 
obstante, el FGF23 cumple 
funciones endocrinas. En esto 
se asemeja a otros FGF propios 
de los vertebrados, como 
FGF19 y 21. El principal sitio 
de producción de FGF23 es el 
hueso, donde es secretado por 
osteoblastos y osteocitos. Por 
supuesto, esto significa que el 
hueso también es un órgano 
endocrino. Los principales 
efectos del FGF23 se ejercen 
sobre el riñón, donde produce fosfaturia e inhibe 
la síntesis de calcitriol. La comunicación entre 
hueso y riñón cumple al menos dos papeles 
fisiológicos: 
 
1. Proporcionar una señal fosfatúrica para 
coordinar la conservación renal de fosfato con 
el flujo de fosfato en el hueso. 
2. Generar una señal hormonal que limita la 
producción de calcitriol y por tanto protege 
contra su potencial exceso. 
 
 El gen de FGF23 posee 8.5 kB y está en el 
cromosoma 12. Codifica una cadena de 251 
aminoácidos (Fig. 29 A) de la cual luego se 
escinden 24 (secuencia de señal). El extremo N-
terminal (residuos 25 a 175) es una región de 
homología de los FGF. La región C-terminal 
(residuos 180-251) es la que se une al receptor 
para FGF. Los aminoácidos 176 a 179 son la 
región donde el FGF23 es degradado en 
circulación.Está pàrcialmente protegida por 
glicosilación. La glicoproteína circulante tiene 32 
kDa y es la forma activa de la hormona. 
 
Klotho 
Los FGF de naturaleza endocrina se unen 
débilmente a los receptores específicos. La 
afinidad por los receptores es aumentada por 
proteínas que actúan como cofactores y son 
codificadas por genes llamados Klotho. El 
nombre proviene de la mitología griega: Las tres 
hijas de Zeus y Temis llamadas las Moiras (o 
Parcas por los romanos), tenían en sus manos el 
destino de los seres humanos. De ellas, Cloto era 
la más joven, la que sostenía la rueca que hilaba 
las vidas y decidía sobre el nacimiento y la 
muerte. 
Los ratones con supresión de ambos alelos 
del gen conocido como α-Klotho tenían una 
menor sobrevida y desarrollaban precozmente 
condiciones asociadas con el envejecimiento, 
como arteriosclerosis, atrofía de la piel, 
hipogonadismo, osteoporosis, enfisema pulmonar 
y enfermedades neurodegenerativas. Por el 
contrario, la sobreexpresión del gen prolonga la 
vida de los animales. Por tanto, se presumía que 
los genes Klotho tenían el efecto de prolongar la 
vida y retardar el envejecimiento. 
El gen de Klotho se encuentra en el 
cromosoma 13 y codifica una proteína de 
membrana (abreviada mKL) de 1014 
aminoácidos, que tiene una corta secuencia 
intracelular y dos dominios extracelulares 
llamados KL1 y KL2. Además de esta forma, 
Klotho existe en formas solubles: una forma 
trunca por empalme alternativo que sólo tiene 
KL1 (sKL) y otra forma más larga que se 
Hueso, calcio y fósforo 
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19
desprende de la membrana (cKL); Fig. 29 B. La 
forma unida a la membrana (mKL) funciona como 
cofactor del receptor para FGF23. La deficiencia 
de Klotho ocasiona un fenotipo muy similar al de 
la deficiencia de FGF23, caracterizado por 
hiperfosfatemia, hipofosfaturia y exceso de 
calcitriol. 
 El sKL mismo tiene efectos diversos, 
aunque se desconoce si posee un receptor 
específico. Parte de sus acciones parecen deberse 
a que posee actividad enzimática que modifica los 
residuos hidrocarbonados de diversos receptores y 
canales iónicos. Entre los efectos observados, 
están los siguientes: 
 
1. Inhibe la autofosforilación inducida por unión 
al ligando de receptores para insulina e IGF-
1 (hay que notar que la regulación en menos 
de la vía de IGF-1 prolonga la vida en ratones 
y humanos). 
2. Inhibe la internalización del canal TRPV5, 
principal responsable de la reabsorción 
transcelular de Ca2+ en el túbulo contorneado 
distal (ver FUNCIÓN TUBULAR RENAL), y de 
TRVP6, que se expresa en el epitelio 
intestinal y la glándula mamaria. 
3. El sKL también inhibe la internalización del 
canal de potasio ROMK, que en el asa de 
Henle favorece la secreción de K+ e 
indirectamente la reabsorción de Na+, Ca2+ y 
Mg2+ y de Na+ en el túbulo colector. 
 
En el contexto de la regulación de la 
fosfatemia, la importancia de Klotho radica en que 
mKL es un cofactor necesario para la unión de 
FGF23 a sus receptores y la consecuente 
activación de éstos (Fig. 29 C). Klotho se expresa 
principalmente en el túbulo contorneado distal y 
en los plexos coroideos.1 Hay menor expresión en 
el músculo esquelético, la aorta, la vejiga, el colon 
y varias glándulas: hipófisis, paratiroides, 
gónadas, páncreas y placenta. 
 
Efectos del sistema FGF23/Klotho 
El riñón parece ser el principal órgano relacionado 
con la acción fisiológica de FGF23 (Fig. 30). La 
deficiencia de FGF23 causa hiperfosfatemia, 
exceso de calcitriol plasmático y calcificación de 
tejidos blandos. El exceso se caracteriza por 
hipofosfatemia, bajo calcitriol, reducción del 
crecimiento y raquitismo u osteomalacia. 
El FGF23 secretado por osteoblastos y 
osteocitos produce un aumento de la fosfaturia. El 
fosfato se reabsorbe mayormente en el túbulo 
proximal por vía transcelular. El paso limitante es 
el ingreso del anión por la membrana apical, el 
cual es mediado por varios contransportadores 
dependientes de Na+. FGF23 reduce o suprime la 
expresión de dos de estos transportadores, NPT2a 
y NPT2c, de los cuales el primero es el más 
importante. Este efecto fosfatúrico es 
independiente del efecto sobre el calcitriol o la 
PTH. 
Tres de los cuatro receptores para FGF 
(FGFR) se expresan en el riñón. Estos receptores 
activan diversas vías de señalización entre ellas 
kinasas MAPK y ERK. De los cuatro receptores, 
el FGFR1 es el más importante para el efecto 
fosfatúrico de FGF23. 
Independientemente del efecto 
fosfatúrico, el FGF23 también reduce la síntesis y 
aumenta la degradación del calcitriol, pues inhibe 
la 1-α hidroxilasa (el citocromo CYP27b1) 
mientras que activa la 24-a hidroxilasa 
(CYP24a1). Por tanto, reduce la síntesis de 1,25- 
dihidroxicolecalciferol y aumenta la síntesis de la 
forma inactiva 24, 25. El efecto sobre el calcitriol 
involucra principalmente receptores FGFR 3 y 4. 
 
1 Se desconoce la función de Klotho en los plexos 
coroideos. No obstante, la concentración de sKL en el 
líquido cefalorraquídeo es elevada. Es mayor en 
jóvenes que en ancianos, en varones que en mujeres, y 
en sujetos normales que en pacientes con enfermedad 
de Alzheimer. 
Hueso, calcio y fósforo 
Dr. Fernando D. Saraví 
20
La menor producción de calcitriol reduce 
la absorción intestinal y (además del efecto 
directo de FGF23) la reabsorción renal de fosfato. 
 Además de los efectos renales, FGF23 
inhibe la expresión y secreción de PTH en las 
glándulas paratiroides, aunque se desconoce si 
esta acción tiene importancia fisiológica. 
 
Regulación de FGF23 
El principal factor sistémico que regula la síntesis 
de FGF23 es el calcitriol, cuya administración 
exógena estimula la liberación de FGF23. De este 
modo se cierra una clásica asa de 
retroalimentación negativa: El calcitriol estimula 
la liberación de FGF23, el cual reduce la 
producción renal de calcitriol. 
 El exceso de fosfato y la PTH también 
estimulan la secreción de FGF23, pero los efectos 
son mucho menores que los del calcitriol. Otros 
posibles reguladores son la leptina (hormona 
producida por los adipositos) y los estrógenos. 
 Adicionalmente, ciertas proteínas que se 
expresan en las células óseas (PHEX y DMP1) 
pueden ser reguladores 
locales de la secreción de 
FGF23, pero su papel no 
es claro aún. 
 El descubrimiento 
del sistema FGF23/Klotho 
proporciona un cuadro 
más completo de la 
regulación de la calcemia 
y fosfatemia (Fig. 31). 
 
Fosfato y longevidad 
Dado que FGF23 en 
presencia de Klotho 
reduce la fosfatemia, 
mientras que Klotho 
prolonga la vida, es 
interesante notar que se ha 
observado una relación 
inversa entre los niveles 
plasmáticos de fosfato y la 
duración promedio de la 
vida. El exceso de fosfato 
podría vincularse con una 
reducción del tiempo de 
vida por diversos 
mecanismos aún 
hipotéticos, como aumento 
de la señalización por 
insulina e IGF-1 y mayor 
daño oxidativo. 
 Aunque la 
conexión exacta se 
desconoce, el hecho es que 
una valoración de la fosfatemia y el tiempo de 
vida de 14 especies diferentes de mamíferos – 
Hueso, calcio y fósforo 
Dr. Fernando D. Saraví 
21
desde ratones hasta elefantes, incluyendo al ser 
humano – muestra una correlación negativa 
altamente significativa entre ambas variables, 
relación que no existe para la calcemia (Fig. 32). 
 
 
ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HUESO 
La integridad funcional del hueso puede afectarse 
en diversas enfermedades. La más común es la 
osteoporosis (OP) que es una condición donde se 
reduce la masa (cantidad) y se deteriora la micro-
arquitectura (calidad) del hueso, resultando en 
fracturas por fragilidad (Fig. 33). 
 Los principales factores de riesgo de OP 
son la edad avanzada, el sexo femenino (80 % de 
los pacientes son mujeres), el sedentarismo y la 
escasez de calcio y vitamina D. 
 La fractura es la expresión clínica de la 
enfermedad. La fractura osteoporótica se produce 
con mayor frecuencia en vértebra, cadera o 
muñeca,aunque puede afectar otros huesos como 
húmero, tibia, calcáneo o costilla. Para prevenir la 
fractura existen diversas terapias si se realiza un 
diagnóstico precoz. 
La prueba diagnóstica recomendada por la 
Organización Mundial de la Salud (OMS) es la 
densitometría ósea de columna, fémur proximal 
o radio, que mide la cantidad de mineral por un 
método cuantitativo llamado DXA 
(absorciometría de rayos X de dos energías). El 
valor obtenido se compara con el del adulto joven 
del mismo sexo y el resultado se expresa en 
unidades de desvío estándar (T-score). Se 
considera que hay baja masa ósea si T está entre – 
1.1 y – 2.4, y osteoporosis si T es menor de – 2.5 
(Fig. 34). Los criterios de la OMS se aplican 
estrictamente a mujeres posmenopáusicas y, por 
extensión, a varones mayores de 50 años. 
Para saber si la OP se asocia con 
disminución de la formación, aumento de la 
resorción, o ambos (lo cual orientará la terapia) se 
pueden emplear indicadores bioquímicos: 
De formación: Fosfatasa alcalina ósea, 
osteocalcina, o subproductos de la síntesis de 
Hueso, calcio y fósforo 
Dr. Fernando D. Saraví 
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colágeno tipo I llamados PINP y PICP (en 
plasma). 
De resorción: Productos de degradación del 
colágeno tipo I, como telopéptidos N y C en suero 
u orina, deoxipiridinolina urinaria, fosfatasa ácida 
ósea (TRAP) en suero. 
 También pueden incluirse otras pruebas 
que se mencionan abajo, que en general son 
normales en la OP (a excepción de la calciuria). 
La disfunción de la glándula paratiroides 
es otra causa frecuente de alteración del 
metabolismo fosfocálcico. El hipoparatiroidismo 
causa hipocalcemia, que puede manifestarse por 
espasmos musculares espontáneos o provocados 
(signos de Chvostek y de Trousseau), parestesias, 
debilidad, arritmias cardíacas, y convulsiones. Los 
huesos son frágiles y puede haber dolor óseo. 
El exceso de función o hiperpara-
tiroidismo (HPT) se clasifica en primario, 
secundario y terciario. El HPT primario es 
común en mujeres posmenopáusicas y se debe a 
un adenoma o hiperplasia de las paratiroides. 
Puede ser asintomático y se detecta por 
hipercalcemia (generalmente con hipofosfatemia). 
En casos más severos, causa fragilidad ósea, 
litiasis renal (cálculos de oxalato de calcio), 
calcificaciones ectópicas, arritmias cardíacas y 
trastornos de la conciencia. 
En el HPT secundario, el exceso de 
función se debe a alguna enfermedad que causa 
hipocalcemia, como la osteomalacia y la 
insuficiencia renal crónica. En ocasiones, un 
paciente con HPT secundario desarrolla 
hiperplasia de las glándulas, y cuando se corrige 
la causa de la hipocalcemia, desarrolla 
hipercalcemia (HPT terciario). 
En el estudio de laboratorio debe 
determinarse calcio, fósforo, magnesio, creatinina, 
PTH y calcidiol en plasma y calciuria de 24 h.