SÍNDROME DE WISKOTT

Vista previa del material en texto

SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
Definición
El síndrome de Wiskott-Aldrich es un trastorno de inmunodeficiencia primaria. Una persona con esta afección tiene un sistema inmunitario que no funciona adecuadamente para proteger al cuerpo de las infecciones. Este síndrome afecta tanto a los linfocitos B como T. Además, las células sanguíneas que ayudan a controlar las hemorragias, llamadas plaquetas, también se ven afectadas. En su forma clásica, el SWA tiene un patrón característico de síntomas que incluye una mayor tendencia a sangrar causada por la menor cantidad de plaquetas, infecciones recurrentes bacterianas, víricas y fúngicas, y eccema.
Los niños con el síndrome de Wiskott-Aldrich también tienen riesgo de desarrollar lo siguiente:
Infecciones; enfermedades autoinmunitarias (afecciones en las que los inmunocitos atacan por error a las células, los tejidos y los órganos normales de una persona); linfoma, un tipo de cáncer de las células del sistema inmunitario; y problemas de sangrado.
¿Cuáles son los índices de supervivencia en los casos de síndrome de Wiskott-Aldrich? 
La supervivencia a largo plazo en los niños con síndrome de Wiskott-Aldrich después del trasplante de médula ósea es de más del 80 %. Los niños menores de 2 años al momento del trasplante tienen el mejor resultado: presentan índices de supervivencia de más del 90 %
¿Qué tan común es el síndrome de Wiskott-Aldrich?
El síndrome de Wiskott-Aldrich es muy poco común: se presenta en uno por cada 100 000 nacidos vivos.
Fisiología 
El SWA está provocado por mutaciones (o errores) en el gen que produce una proteína llamada, en honor al trastorno, proteína del Síndrome de WiskottAldrich (SWAP). El gen SWAP está localizado en el brazo corto del cromosoma X. La mayoría de estas mutaciones son “únicas”. Esto significa que casi todas las familias tienen su propia mutación característica del gen SWAP. El gen WASP se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos tipos de cromosomas sexuales. Por lo tanto, el síndrome de Wiskott-Aldrich tiene un patrón de transmisión hereditaria ligada al cromosoma X,
Los trastornos ligados al cromosoma X, por lo general, solo afectan a los hombres y no a las mujeres. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, pero las mujeres tienen dos cromosomas X. Un niño varón con el síndrome de Wiskott-Aldrich tiene una mutación del gen WASP en el cromosoma X y no tiene ningún gen WASP en el cromosoma Y. Una niña puede tener una mutación del gen WAS en uno de los cromosomas X, pero también tiene un gen WASP normal en el otro cromosoma X. Por lo tanto, no tendrá el síndrome de Wiskott-Aldrich, pero será portadora de esta afección. Esto significa que cuando crezca y tenga hijos, les puede transmitir el gen WASP mutado.
Etiología 
La enfermedad se origina cuando existe una alteración molecular en la WASP secundaria a una mutación en gen que codifica para ella. El gen WASP se asigna a la región Xp 11.22-Xp 11.3.41 y codifica una proteína de 502 aminoácidos que se expresa exclusivamente en las células hematopoyéticas. WASP es un miembro de las proteínas que participan en la transducción de señales desde la superficie celular al citoesqueleto de actina.7
Estructura y funciones de PWAS 
PWAS es un polipéptido de 502 aminoácidos con un peso molecular de 65 kDa. PWAS se expresa únicamente en células hematopoyéticos como las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea (CD34+). Hay evidencia de que PWAS juega un papel en la regulación del citoesqueleto de actina en las células hematopoyéticas.7 Otros homólogos de la familia PWAS incluyen N-WASP (neuronales) y WAVE (verprolin-proteína homóloga). Todas las proteínas de la familia PWAS contienen una característica del dominio C-terminal capaz de activar la proteína relacionada con actina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formación de nuevos filamentos de actina. Arp 2 es capaz de mediar la polimerización de nuevos filamentos de actina.8PWAS se une a Cdc42 la cual es una GTPasa necesaria para la formación de actina que contiene extensiones filopoidales en los fibroblastos y macrófagos. WASP también puede transducir señales de receptores de proteínas de tirosin quinasa, a través de la interacción con Nck y Grb2.7 La función defectuosa de PWAS da lugar a una deficiencia humoral y celular, lo que resulta en mayor susceptibilidad a infecciones graves potencialmente mortales.6 La función inmunológica defectuosa incluye linfopenia generalizada, proliferación anormal de células T y poca respuesta a antígenos polisacáridos.9 La migración defectuosa de actina contribuye a la inmunodeficiencia característica del SWA.8 La función alterada de WASP afecta a las células efectoras del sistema inmune innato como, fagocitos, monocitos y macrófagos. Además de altera la activación de células T a través de CD3 y con ello la activación de linfocitos.10
La respuesta inmune efectiva depende de la correcta cooperación y función de todos los linajes de células del sistema inmune. Mientras que la inmunidad innata es importante para las primeras etapas de una infección, la adaptativa permite mantener la protección y memoria a largo plazo. Tanto las células de la inmunidad innata como de la adaptativa requieren de una función adecuada en el citoesqueleto de actina. La captación de antígenos a través de endocitosis y pinocitosis por neutrófilos y macrófagos, requieren la retracción de la membrana plasmática la cual está regulada por el citroesqueleto. La captación de antígenos por células dendríticas en un ambiente inflamatorio depende de la maduración y la migración de éstas a través de los linfáticos donde son presentados a las células T. Las células T posteriormente junto con los macrófagos ejercen funciones como la muerte de patógenos por células T citotóxicas, y para estos procesos nuevamente el citoesqueleto de actina es esencial.8
Durante la infancia, el número de linfocitos circulantes puede ser normal o estar moderadamente disminuidos.6 En el estudio de Park, Kob y colaboradores que incluye a 27 pacientes de edades entre un mes a 54 años, reporta que el número de linfocitos B y T es bajo en los pacientes con SWA desde edades tempranas, incluso desde el nacimiento, lo que es concordante con el inicio temprano de infecciones recurrentes.9
Estudios recientes sugieren que la función de células B está afectada, lo que induce una mayor susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos, el de Epstein Barr.6 En un estudio multicéntrico retrospectivo, la respuesta de anticuerpos a una variedad de antígenos proteicos incluyendo toxoide diftérico y tetánico y la vacuna para Hemophilus influenzae tipo b, demostró que no hay una adecuada producción de anticuerpos en la mayoría de los pacientes SWA.11
La trombocitopenia asociada a la disminución del volumen y tamaño de las plaquetas es un hallazgo constante en los pacientes con mutaciones en PWAS. El número de plaquetas puede variar de un paciente a otro, dentro de una familia, o en pacientes individuales, con un número de plaquetas tan bajo como cinco mil hasta 50 000/mm3.6 La destrucción acelerada de las plaquetas podría ser causada por un defecto intrínseco en el citoesqueleto de plaquetas PWAS deficientes o podría estar mediado por una reacción de tipo autoinmune con presencia de anticuerpos antiplaquetarios. La destrucción en el bazo de plaquetas en estos pacientes es debido a una alteración en su estructura, función y metabolismo la cual se ha reportado mejora posterior a la esplenectomía.1
La concentración sérica de IgG es generalmente normal, IgM está ligeramente disminuida y la de IgA e IgE está normal o aumentada.6 Lo que pudiera contribuir al desarrollo de alergias. Recientemente se ha descrito un desequilibrio en la producción de citocinas de Th1 hacia Th2.1El eccema tiende a ser más severo en familias con antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequilibrio hacia Th2 en estos pacientes.6
Hasta ahora, los mecanismos de autoinmunidad en SWA no están claros. Una causa posible es la pérdida de la tolerancia central o periférica alos auto-antígenos. Se ha descrito recientemente una producción defectuosa en las células T reguladoras en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia tienen múltiples manifestaciones autoinmunes al mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad puede tener un valor pronóstico. La inmunodeficiencia, la autoinmunidad y la función defectuosa de las células NK pueden contribuir a la génesis de tumores.
¿Cuáles son los síntomas del síndrome de Wiskott-Aldrich?
Entre los síntomas del síndrome de Wiskott-Aldrich se incluyen los siguientes:
Contraer muchas infecciones bacterianas o virales de bebé o niño pequeño.
Eccema (manchas en la piel de color rojo, escamosas y con picazón).
Linfoma (un tipo de cáncer de las células del sistema inmunitario).
Enfermedades autoinmunitarias (afecciones en las que los inmunocitos atacan a las células, los tejidos y los órganos normales de una persona).
Sangrado excesivo y sangre que tarda mucho tiempo en coagular. Esto es provocado por la trombocitopenia (escasa cantidad de plaquetas en la sangre). Las plaquetas son las células sanguíneas que forman los coágulos sanguíneos.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de SWA pueden estar presentes desde el nacimiento y en un inicio consisten en petequias, hematomas y diarrea con sangre y un riesgo elevado de hemorragia intracraneal durante el parto vaginal, hemorragia posterior a circuncisión, lo cual puede ser una clave para el diagnóstico temprano. Las características clásicas del paciente con SWA son el eccema, la trombocitopenia y plaquetas pequeñas, así como infecciones incluyendo las de piel, otitis media con drenaje de material purulento, neumonía causada por bacterias las cuales pueden presentarse desde los primeros seis meses de vida. Se ha reportado un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmunidad y linfomas en estos pacientes.6
Debido a la profunda deficiencia inmune celular y humoral, las infecciones son manifestaciones comunes del SWA. Las infecciones de las vías aéreas tanto superiores como inferiores son las más frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes, sinusitis en 24%, y neumonía en 45%, además de la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de infecciones que se han encontrado en estos pacientes son sepsis 24%, meningitis 7%, infecciones recurrentes por Herpes simple12% y en raras ocasiones neumonía por Pneumocystis jirovenci (9%). Las infecciones por hongos son relativamente raras (10%) y en su mayor parte consiste en infecciones por Cándida. Otros agentes fueron Polioma-virus (7%), Molusco contagioso (4%).3 
Entre las manifestaciones clínicas, de SWA las hemorragias ocupan 80% y van desde epistaxis (16%), petequias y púrpura (78%), así como hematemesis y melena (28%) hemoptisis (6%) y hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en riesgo la vida. La muerte en 21% de los casos de SWA es causada por hemorragias. El eccema en los pacientes con SWA desde la etapa de lactante y la infancia se desarrolla hasta en 80% de los casos, y es heterogénea tanto en severidad como en persistencia. En su forma más grave puede ser resistente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta y facilitar infecciones oportunistas en piel.
La incidencia de autoinmunidad en los pacientes con SWA es alta, reportándose en los Estados Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectivamente, mientras que en Japón ocurre en 22%. Las manifestaciones clínicas más comúnmente reportadas son anemia hemolítica autoinmune (14%), vasculitis cutánea (13%), artritis (11%) y nefropatía (12%). Menos común se presentan enfermedad inflamatoria intestinal (3%), púrpura de Henoch-Schonlein (5%), angioedema, trombocitopénica idiopática, uveítis, vasculitis cerebral y neutropenia (9%).
Aunque pueden presentarse tumores en estos pacientes, por lo general se desarrollan después de los 20 años, con una incidencia de 13% a 22%, especialmente mielodisplasias y linfomas. El linfoma de células B asociado a virus deEpstein-Barr es el más reportado.
------
En su forma clásica, el SWA tiene un patrón característico de síntomas que incluye una mayor tendencia a sangrar causada por la menor cantidad de plaquetas, infecciones recurrentes bacterianas, víricas y fúngicas, y eccema.
Los niños con el síndrome de Wiskott-Aldrich también tienen riesgo de desarrollar lo siguiente:
Infecciones; enfermedades autoinmunitarias (afecciones en las que los inmunocitos atacan por error a las células, los tejidos y los órganos normales de una persona); linfoma, un tipo de cáncer de las células del sistema inmunitario; y problemas de sangrado.
Diagnóstico 
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con hemorragia, eccema moderado o grave e infecciones recurrentes, que pueden ocurrir desde el nacimiento. El diagnóstico se corrobora con exámenes de laboratorio, biometría hemática, plaquetopenia y un volumen plaquetario bajo. Por citometría de flujo el número de linfocitos circulantes puede ser normal, discretamente disminuido o francamente disminuido a expensas de linfocitos T, los linfocitos B pueden estar normales o moderadamente disminuidos. Los niveles de IgG se encuentran frecuentemente normales; la IgM puede estar aumentada o disminuida, y las inmunoglobulinas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia hemolítica con Coombs positivo es un hallazgo frecuente. El diagnóstico definitivo es mediante la detección de la mutación en el gen WASP. 
Para este síndrome se hacen estudios de tipo: 
1. Análisis de sangre
1. A veces, estudios genéticos
Los análisis de sangre permiten diagnosticar el síndrome de Wiskott-Aldrich. Estas pruebas se utilizan para determinar:
1. El número total de glóbulos blancos (leucocitos) y el porcentaje de sus distintos tipos
1. El número de plaquetas
1. La concentración de inmunoglobulinas
1. La cantidad y el tipo de anticuerpos producidos en respuesta a las vacunas y a otras sustancias que suelen desencadenar una respuesta inmunitaria (antígenos)
1. El buen funcionamiento de los linfocitos T
Se pueden realizar pruebas genéticas para identificar la mutación y confirmar el diagnóstico. Se recomienda para los familiares cercanos.
Si se diagnostica el síndrome de Wiskott-Aldrich, los médicos llevan a cabo un seguimiento de la persona mediante análisis de sangre regulares para detectar la posible aparición de leucemia y linfoma.
Tratamiento
Trasplante de médula ósea: El tratamiento más eficaz para el síndrome de Wiskott-Aldrich es un trasplante de médula ósea. Las células inmunitarias se forman en la médula ósea a partir de células madre de la médula ósea. Un trasplante de medula ósea le da a la persona con síndrome de Wiskott-Aldrich nuevas células madre de un donante sano de médula ósea. Las células madre de médula ósea pueden vivir por mucho tiempo. Estas crean células inmunitarias sanas para reemplazar las células inmunitarias que faltan o que no funcionan correctamente.
Un trasplante de médula ósea tiene más éxito para curar el síndrome de Wiskott-Aldrich cuando el donante tiene compatibilidad de tejidos con la persona con síndrome de Wiskott-Aldrich. Cada persona tiene un tipo de tejido, que también se denomina un tipo HLA. HLA es la sigla en inglés de antígeno leucocitario humano, un marcador que utiliza el sistema inmunitario para reconocer cuáles células pertenecen al organismo y cuáles no. Un donante de médula ósea ideal tiene un tipo de HLA que es compatible con el tipo de HLA de la persona con síndrome de Wiskott-Aldrich. A veces, la hermana o el hermano del paciente serán compatibles y pueden ser donantes. Los pacientes que no tienen un hermano donante totalmente compatible, pueden realizarse trasplantes de los padres o de donantes compatibles no emparentados.
Si no se puede encontrar un donante de médula ósea ideal, a veces pueden utilizarse en su lugar células madre provenientes de la sangre del cordón umbilical de un donante. Estas células madre también pueden funcionar durante un largo tiempo en el organismo, para producir células inmunitarias sanas.
Antibióticos e inmunoglobulinas: Mientras que los niños con síndromede Wiskott-Aldrich esperan trasplantes, es posible que necesiten un tratamiento para los síntomas de la afección. Las infecciones se suelen tratar con antibióticos. El riesgo de infección puede reducirse administrando al niño dosis regulares de inmunoglobulinas. Estas células inmunitarias sanas que se obtienen de donantes de sangre se administran al paciente por vía intravenosa.
Inmunosupresores: Los niños con enfermedades autoinmunitarias pueden necesitar inmunosupresores. Estos medicamentos ayudan a prevenir que las células inmunitarias anormales del paciente ataquen a las células sanas del organismo.
Transfusiones: A veces, es posible que un niño con síndrome de Wiskott-Aldrich que presenta sangrado excesivo necesite una transfusión de plaquetas de un donante sano. Las plaquetas sanas ayudan a que la sangre del niño coagule más rápido.
Vs vacunas
Debido a que los pacientes con WAS tienen una función anormal de los linfocitos-T y B, no deben recibir vacunas con virus vivos ya que existe la posibilidad de que algún virus de la vacuna cause enfermedad. Ocasionalmente ocurren complicaciones de la infección por varicela y pueden prevenirse con tratamiento temprano después de la exposición con medicamentos antivirales, terapia de reemplazo de inmunoglobulinas a altas dosis o inmunoglobulina contra Varicela Zoster (VZIG). Otras vacunas "no-vivas" pueden ser aplicadas de manera segura a los pacientes con WAS pero puede que no generen niveles protectores de anticuerpos.
• En pacientes candidatos a trasplante de células hematopoyéticas progenitoras (TCHP) se contraindica la vacuna BCG y vacunas a gérmenes vivos.
1. En estos pacientes, todas las vacunas inactivadas son seguras, sin embargo la eficacia de esas inmunizaciones podría ser subóptima o nula. Cuando el tratamiento incluye gammaglobulina endovenosa (GGEV) supletoria se suspenden las vacunas inactivadas incluidas en el Calendario Nacional de Vacunación, con excepción de las vacunas para hepatitis B y antigripal, que podrían ser administradas en beneficio del paciente
AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON
Concepto 
La enfermedad de Bruton o agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es una inmunodeficiencia primaria que cursa con la disminución drástica o la inexistencia de inmunoglobulinas en la sangre periférica. Ocurre aproximadamente en el 85 % de los pacientes con defectos tempranos en el desarrollo de la célula B y está caracterizada por una marcada reducción de todos los isotipos de Igs séricas, con una disminución significativa o ausencia de células B en sangre periférica y el pobre desarrollo de los órganos linfoides, 
 lo que da lugar a una incrementada susceptibilidad a padecer de infecciones bacterianas severas y recurrentes en los varones afectados con una incidencia de 1/200 000a nivel mundial . Es originada por una mutación en el gen que codifica la tirosina kinasa de Bruton (BTK), localizado en el brazo largo del cromosoma X en la posición Xq21.3-Xq22. Lo cual condiciona un defecto en la diferenciación temprana de linfocitos B maduros e inmunoglobulinas. Habitualmente, la forma de presentación son las infecciones bacterianas recurrentes a partir de los seis meses de edad, cuando las inmunoglobulinas maternas séricas disminuyen. Los gérmenes que más frecuentemente causan patología son las bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenza, S. pyogenes, Pseudomonas, etc.), aquellos gérmenes en los que la opsonización por parte del anticuerpo es fundamental para su eliminación. Las infecciones más comunes son aquellas que engloban al tracto respiratorio alto y bajo, como la otitis media, sinusitis y las neumonías de repetición. Por otro lado, los pacientes de enfermedad de Bruton son más susceptibles a padecer infecciones virales por enterovirus (Echovirus y Coxackievirus).La agammaglobulinemia ligada al X (ALX) fue la primera IDP identificada en 1952 por Bruton, por lo que también es llamada agammaglobulinemia de Bruton, y constituye el prototipo de déficit de células B. Es una enfermedad ligada al cromosoma X, de forma tal que las mujeres que presentan el gen defectuoso en uno de sus cromosomas X son normales, pero cuando lo transmiten a sus hijos varones, estos manifiestan la enfermedad. Al ser una inmunodeficiencias primaria es una enfermedades de carácter congénito que afectan a la función del sistema inmune, provocando una respuesta inadecuada a microorganismos patógenos o a antígenos propios. Son enfermedades muy poco prevalentes, pero no por ello menos importantes, ya que un retraso en el diagnóstico puede ocasionar elevada morbilidad.
 Tipo de herencia
Herencia recesiva ligada al cromosoma X: La herencia recesiva ligada al cromosoma X es una de las formas en que un rasgo o afección genética pasa de padres a hijos cuando hay mutaciones en un gen del cromosoma X. En los hombres, la presencia de una mutación en un gen del único cromosoma X causa la enfermedad, mientras que en una mujer que presenta una mutación en un gen, pero tiene un gen normal en el otro cromosoma X, por lo general no se ve afectada.
¿Cómo ocurre todo esto?
 Cuando el gen mutado ligado al cromosoma X sólo está en uno de los padres (la madre o el padre), las hijas de la pareja por lo general no están afectadas, pero son portadoras porque tienen la mutación en un cromosoma X y el otro cromosoma X es normal. Los hijos estarán afectados si heredan el cromosoma X mutado de su madre. Los padres no pueden pasar afecciones recesivas ligadas al cromosoma X a sus hijos. 
En cada embarazo, una mujer portadora tiene 25% de chances de tener un varón afectado, y 25% de chances de tener una niña portadora. Si el padre tiene la enfermedad y la madre no es una portadora, 100% de los varones son sanos y 100% de las niñas son portadoras.
Fuente de la información: Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras
Estadísticas 
• En un 80% es heredada de los padres (cromosoma X de la madre). 
• En un 20% de los casos, por las mutaciones nuevas o "de novo", sin que exista previamente en la familia
otra opción de tipo de herencia “ustedes deciden”
Es transmitida por un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, por lo que los varones son los afectados y las madres son las portadoras. Sin embargo, sólo el 50% de los pacientes con cuadro clínico tienen antecedentes familiares del fenotipo clínico, ya que el trastorno genético se mantiene en la población por nuevas mutaciones (de novo) en el gen BTK
imagen tomada de: https://es.khanacademy.org/science/high-school-biology/hs-classical-genetics/hs-sex-linkage/a/sex-linkage-sex-determination-and-x-inactivatione: 
imagen tomada de: https://rarediseases.info.nih.gov/files/glossary/spanish/xlinkrecessive-Spanish-540px.png
Causa 
Esta enfermedad es ocasionada por mutaciones del gen que codifica para la proteincinasa de Bruton (Btk), localizado en el brazo largo del cromosoma X en la posición Xq21.3-Xq22 . La mayoría de mutaciones reportadas, se encuentran en los últimos exones del
gen BTK, ya sea por cambios sin sentido (Missense), deleciones, mutaciones en
el sitio de splicing. La Btk es una proteína expresada en varias células de linaje hematopoyético, pero ausente en células T y en células asesinas naturales, la cual está involucrada en las vías de transducción de señales que regulan la supervivencia, la activación, la proliferación y la diferenciación de las células de linaje B. Su deficiencia produce un bloqueo en la diferenciación de la célula B en la etapa de pre-B a B madura.(imagen de linfocitos)
Otros defectos genéticos pueden identificarse en componentes del receptor de la célula pre-B o en otras proteínas de señales en el torrente sanguíneo, diferentes de la Btk, como la proteína de enlace de la célula B, que detienen el desarrollo en la etapa de célula pre-B 
Ontogenia linfocitos B
A partir de una célula madre se genera diferentes precursores de los linfocitos B:
los estadíos de linfocito pro-B, Linfocito pre-B y linfocito B inmaduro, mismos que
se producen en la medula ósea, mientras que, loslinfocitos maduros salen a
sangre periférica, tiene contacto con diferentes antígenos, generando células
plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas de distintos isotipos y los linfocitos
B de memoria.
A partir del linfocito Pre B (Ilustración 3), los linajes linfoides son los que codifican
la BTK, los monocitos y las plaquetas. La BTK es una proteína citoplasmática
relacionada a un Pre BCR, mismo que está formado por dos cadenas pesadas
μ asociada a dos cadenas livianas V pre-B y λ 5, estas pre-inmunoglobulinas de
superficie están asociada a unas proteínas transmembranas, que es un
heterodimero (Igα y Igβ) que se fosforilan, posterior a esto, activan una cascada
de señalización intracelular activando la BTK (citoplasmática), estas señales
activan los factores de transcripción al llegar al núcleo, permitiendo la
supervivencia y proliferación del linfocito B. (6) 
En la ALX la BTK está mutada, por ende la proteína no se expresa o no es
funcional. En estos enfermos en el linfocito pre-B se da su apoptosis por lo tanto,
no se forman los linfocitos B maduros, ni células plasmáticas productoras de
inmunoglobulinas.
La herencia de la mutación causante de la enfermedad del gen BTK interfiere con la expresión de la proteína BTK, lo que resulta en la detención de la diferenciación en la etapa previa a las células B en la médula ósea, causando una profunda falta de linfocitos B maduros en la circulación periférica, y ausencia o reducción severa en todos los isotipos de inmunoglobulina del suero. 
 Los defectos moleculares responsables del ARA incluyen mutaciones en los siguientes genes: cadena pesada mu (UGHN); gamma 5 (IGLL1); Igalpha(CD79A); Igbeta (CD79B); y BLNK, se ha demostrado que las proteínas de tipo salvaje codificadas por estos genes funcionan en colaboración con BTK, para promover la transición de las células pro-B a las células pre-B en la médula ósea, durante la maduración de las células B.
Características Clínicas 
Los individuos afectados suelen estar sanos en los primeros meses de vida debido a la actividad residual de las inmunoglobulinas de origen materno. La mayoría de los pacientes desarrolla infecciones bacterianas recurrentes o persistentes, causadas con mayor frecuencia por S. pneumoniae y H. influenzae, en los primeros dos años de vida: otitis media, conjuntivitis, sinusitis, infecciones respiratorias, diarrea e infecciones cutáneas (impétigo, celulitis, abscesos y forúnculos). Otras infecciones graves pueden incluir empiema, meningitis, sepsis o artritis séptica. El pioderma o la celulitis (asociada a neutropenia) y la sepsis por pseudomonas o estafilococos son hallazgos frecuentes, particularmente en los pacientes menores de 12 meses. Los ganglios linfáticos, las amígdalas y otros tejidos linfoides están inusualmente reducidos o ausentes. Excepcionalmente, algunos pacientes desarrollan vitíligo, erupción eritematosa o alopecia total. Las infecciones tienden a persistir en la edad adulta. Se ha descrito que los pacientes afectos poseen una mayor susceptibilidad a las infecciones enterovirales graves y crónicas. Por lo general, tanto el crecimiento como el desarrollo son normales. Algunos pacientes cursan con una presentación clínica menos grave y no son diagnosticados como inmunodeficientes hasta los 10 años de edad o incluso a edades más avanzadas. Las complicaciones de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) incluyen enfermedad pulmonar progresiva, sinusitis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis, así como trastornos neurológicos
 Evaluación del laboratorio 
En el laboratorio generalmente se emplea: análisis de sangre y estudios
genéticos. El análisis de sangre permite medir la concentración de
inmunoglobulinas y del número de linfocitos B.Por otra parte, los estudios genéticos son aquellos que se realizan para confirmar
el diagnóstico de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, de este modo,
se recomienda realizar un cribado genético prenatal para identificar la mutación
que ocasiona la enfermedad y un cribado genético a los familiares de la persona
afectada. Sin embargo, esto puede ser analizado también por medio de
citometría de flujo o mediante la técnica de primers en la reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) con segmentos de BTK, los cuales contienen las secuencias
mutadas, por lo tanto, mediante esta técnica se pueden detectar portadores y
distinguir el cuadro de otras hipogammaglobulinemias, siendo así una importante
herramienta en el diagnóstico definitivo y prenatal.
Análisis de sangre 
Este método ayuda a medir las concentraciones bajas de inmunoglobulinas y
ausencia de linfocitos B, se procede a un recuento de inmunoglobulinas en
suero, cuya interpretación deberá tener en cuenta los valores normales para la
edad. La mayoría de pacientes con XLA muestran niveles séricos de
Inmunoglobulina G menores a 200 mg/dL, con niveles de Ig A e Ig M menores a
20 mg/dL. Posteriormente, se debe realizar el recuento de subpoblaciones
linfocitarias (T, B y NK), mediante citometría de flujo la cual revelará un número
reducido de linfocitos B, generalmente menor al 1,0%, y para el diagnóstico
definitivo se requiere de la detección de mutaciones en el gen BTK.
Diagnóstico
1. Concentraciones bajas de inmunoglobulinas y ausencia de linfocitos B
1. Estudios genéticos
El diagnóstico de la agammaglobulinemia ligada al X se realiza mediante la detección de concentraciones bajas (al menos 2 desviaciones estándar por debajo de la media) de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) y células B ausentes (< 1% de todos los linfocitos son CD19+ células, detectados por citometría de flujo). Puede aparecer también una neutropenia transitoria.
Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico, pero no es necesario. Por lo general se recomienda para los familiares de primer grado. Si se ha identificado la mutación en miembros de la familia, el análisis de mutaciones en las vellosidades coriónicas, la amniocentesis o las muestras percutáneas de sangre del cordón umbilical pueden ofrecer el diagnóstico prenatal.
El diagnóstico clínico debe ser corroborado por la demostración de la ausencia o la marcada disminución de las 5 clases de inmunoglobulinas (Igs) en sangre periférica, mediante una electroforesis de proteína, cuantificación de Igs e inmunoelectroforesis. El nivel serológico de la IgG total usualmente se encuentra por debajo de 250 mg/dL, el resto de los isotipos M, A, D y E, se encuentran extremadamente bajos o no son detectados. La respuesta de Acs específicos tras estimulación con diferentes antígenos está marcadamente deprimida.
Este diagnóstico se hace difícil antes de los 6 meses de edad, debido a la presencia de Acs maternos; en este caso, una biopsia intestinal que muestre la ausencia de células plasmáticas en la lámina propia del intestino, pudiera ser indicada para confirmar el diagnóstico; sin embargo, por lo invasivo del proceder, se recomienda repetir los estudios en el segundo semestre de vida.
Estos pacientes presentan una respuesta celular conservada, la cuantificación de subpoblaciones linfocitarias T, la prueba de hipersensibilidad retardada, la linfoproliferación frente a la fitohemaglutinina y el cultivo mixto de linfocitos muestran valores normales; de igual forma, la actividad de las células asesinas naturales es normal.
Tratamiento
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la enfermedad. El tratamiento paliativo más efectivo es proveer a quienes lo padecen de anticuerpos para combatir las infecciones mediante la administración de gammaglobulina, que es un tipo de proteína que se encuentra en la sangre, el cual contiene anticuerpos contra las infecciones obtenidas de donantes de sangre . Se administran vía intravenosa a dosis de 200-400 mg/kg/día cada 3 o 4 semanas. .Por otra parte, a los pacientes portadores de esta afección, se les administran antibióticos en forma continua para prevenir infecciones
Hay que tener especial precaución con administrar vacunas que contengan organismos vivos (vacunadel sarampión, paperas o rubéola) ya que al padecer inmunodeficiencia se puede contraer la enfermedad que la vacuna pretende prevenir.
INMUNODEFICIENCIAS
CONCEPTO
La inmunodeficiencia es un estado patológico en el que el sistema inmunitario no cumple con el papel de protección que le corresponde dejando al organismo vulnerable a una infección haciendo que las personas afectadas tengan una gran susceptibilidad de padecer X o Y infección y a una mayor prevalencia de cáncer. Recordemos que la integridad del sistema inmunitario es esencial para la defensa contra los microorganismos infecciosos y para la supervivencia de todos los pacientes. Un defecto del sistema inmune puede llevar a trastornos graves, incluso mortales a lo que llamamos enfermedades por inmunodeficiencias. 
Estas enfermedades se clasifican ampliamente en dos grupos. Las inmunodeficiencias congénitas o primarias son defectos génicos que aumentan la propensión a las infecciones y que se manifiestan con frecuencia en la lactancia y la infancia, pero a veces en fases posteriores de la vida y están las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas que no son hereditarias, sino que aparecen como consecuencia de la malnutrición, el cáncer diseminado, el tratamiento con fármacos inmunosupresores o la infección de las células del sistema inmunitario, sobre todo por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 
CRITERIOS DIAGNÓSTICO EN NIÑOS Y ADULTOS 
1. Diagnosticando a un niño con sospecha de inmunodeficiencia 
Las inmunodeficiencias son entidades poco frecuentes. En niños con infecciones respiratorias de repetición, es obligatorio descartar primero entidades de mucha mayor prevalencia en este grupo de edad, como la rinitis alérgica, asma o fibrosis quística de páncreas. Un lactante con una neumonía por P. carinii, es más probable que padezca de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Un niño con una neumonía de evolución tórpida o neumonías recurrentes de la misma localización tendrá como causa más frecuente de su patología respiratoria un cuerpo extraño que una enfermedad granulomatosa crónica, cuya incidencia poblacional es solamente de 1/200.000 a 250.000. Hay signos de alarma que deberían hacer pensar en una inmunodeficiencia primaria: 
En un niño con algún dato de alarma de inmunodeficiencia la primera cuestión a preguntarse es si existe una historia familiar de inmunodeficiencias y, particularmente, si hay varones afectados en la familia (la herencia más frecuente es recesiva ligada al sexo). Si no existe historia familiar, teniendo en cuenta que las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, debemos preguntarnos si la sintomatología puede ser secundaria a otras causas: asma, rinitis alérgica, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, malformación pulmonar, cuerpo extraño, etc. Si existe historia familiar o se han descartado estas enfermedades, la edad de inicio orienta en la clase de inmunodeficiencia que puede padecer. Si la clínica se ha iniciado antes de los 6 meses, puede tratarse de una inmunodeficiencia severa que afecta a la inmunidad humoral y celular. Las inmunodeficiencias humorales se inician después de los 6 meses, coincidiendo con la bajada de anticuerpos transferidos por la madre.
El siguiente paso sería hacer una detección inicial de inmunodeficiencias que incluiría una hematimetría completa con recuento manual, determinación de inmunoglobulinas y tal vez recuento de linfocitos, si es posible en nuestro centro, comparando con las cifras de normalidad para la edad: CD3+ (linfocitos T totales), CD4+/CD3+ (T helper), CD8+/CD3+ (T citotóxico), CD19+ (linfocitos B) CD16+ o CD56+ (células NK). Dependiendo del grupo sanguíneo pueden hacerse isohemaglutininas que en 70-80 % de los casos están presentes para el año de edad. La ausencia de anticuerpos IgM clase específico frente al grupo sanguíneo, implicaría una pobre síntesis de IgM.
La inexistencia de anticuerpos en niños vacunados también orientaría en una deficiente formación de anticuerpos. Si todo ello es normal, estudiaríamos la formación de Ac frente a antígeno capsular (subclases IgG2 e IgG4) a las 4 semanas de vacunación con la vacuna polisacárida de Haemophilus o neumococo que tiene más valor en niños mayores de 2 años (los lactantes pueden tener formación anormal de anticuerpos con la vacuna polisacárida).
Diagnosticando a un adulto con sospecha de inmunodeficiencia 
Con el envejecimiento se produce cierta disminución de la inmunidad. Por ejemplo, en las personas ancianas, el timo tiende a producir menos cantidad de linfocitos T vírgenes; así, se encuentran disponibles menos linfocitos T para responder a antígenos nuevos. La cantidad total de linfocitos T no disminuye (debido a la oligoclonalidad), sino que estas células pueden reconocer sólo un número limitado de antígenos.
La transducción de la señal (la transmisión de la señal de unión del antígeno a través de la membrana plasmática hacia el interior de la célula) se deteriora y torna menos probable la respuesta de los linfocitos T. También, los linfocitos T helper o colaboradores pueden ser menos propensos a la señal de los linfocitos B de producir anticuerpos.
La cantidad de neutrófilos no disminuye, pero estas células se vuelven menos eficaces en la acción fagocítica y microbicida.
La mala nutrición, común en los ancianos, deteriora las respuestas inmunitarias. El calcio, el cinc y la vitamina E son particularmente importantes para la inmunidad. El riesgo de deficiencia de calcio aumenta en esta población, en parte debido a que con el envejecimiento el intestino se vuelve menos capaz de absorberlo. Además, los ancianos pueden no ingerir suficiente cantidad de calcio en su dieta. La deficiencia de cinc es muy común entre los adultos que residen en instituciones y los pacientes confinados en sus hogares.
Ciertos trastornos (p. ej., diabetes, nefropatía crónica, desnutrición), que son más comunes entre las personas mayores, y ciertas terapias (p. ej., inmunosupresores, fármacos inmunomoduladores y tratamientos), que las personas mayores son más propensas a utilizar, también pueden poner en peligro la inmunidad.
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
Las deficiencias del sistema inmunitario surgen a menudo debido a anomalías que no son génicas o genéticas, sino que se adquieren a lo largo de la vida. Las enfermedades por inmunodeficiencia adquirida se deben a distintos tipos de mecanismos patogénicos. Primero, la inmunosupresión puede deberse a una complicación biológica de otro proceso morboso. Segundo, las también llamadas inmunodeficiencias yatrógenas pueden surgir como complicaciones del tratamiento de otras enfermedades. Tercero, la inmunodeficiencia puede adquirirse por una infección dirigida a las células del sistema inmunitario. La más destacada de ellas es la infección por el VIH. 
CAUSAS
Las enfermedades en las que la inmunodeficiencia es una complicación frecuente son la malnutrición, las neoplasias y las infecciones. 
La malnutrición proteínico-calórica es frecuente en los países en desarrollo y se acompaña de una alteración de la inmunidad celular y humoral a los microorganismos. Gran parte de la morbilidad y mortalidad que afectan a las personas mal nutridas se deben a infecciones. La base de la inmunodeficiencia no se ha establecido bien, pero es razonable suponer que los trastornos metabólicos globales de estos sujetos, causados por un consumo deficiente de proteínas, grasas, vitaminas y minerales, influya de forma adversa en la maduración y función de las células del sistema inmunitario. 
Los pacientes con un cáncer generalizado avanzado son a menudo proclives a la infección por la alteración de las respuestas inmunitarias celulares y humorales a diversos microorganismos. Los tumores de la médula ósea, incluidos los cánceres metastásicos de la médula y las leucemias que surgen en la médula, pueden interferir con el crecimiento y el desarrollo de los linfocitos normales y de otros leucocitos.
Además, los tumores pueden producir sustancias que interfieren con el desarrollo o funcióndel linfocito. Un ejemplo de inmunodeficiencia asociada a neoplasias malignas es la alteración de la función del linfocito T que se observa con frecuencia en los pacientes con un tipo de linfoma llamado enfermedad de Hodgkin. Los pacientes son incapaces de montar una reacción de HTR a la inyección intradérmica de varios antígenos frecuentes a los que los pacientes se habían expuesto antes, como Cándida o toxoide tetánico. Otras medidas de laboratorio de la función del linfocito T, como las respuestas proliferativas a los activadores policlonales, también se ven alteradas en los pacientes con enfermedad de Hodgkin. Tal deficiencia generalizada de las respuestas de HTR se llama anergia. Se desconoce la causa de estas anomalías del linfocito T. 
Varios tipos de infecciones conducen a la inmunosupresión. Se sabe que otros virus diferentes al VIH deterioran las respuestas inmunitarias; ejemplos de ellos son el virus del sarampión y el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1). Ambos virus pueden infectar a los linfocitos T, lo que puede constituir la base de sus efectos inmunosupresores. Como el VIH, el HTLV-1 es un retrovirus con tropismo por los linfocitos T CD4+; sin embargo, en lugar de matar a los linfocitos T cooperadores, los transforma y produce una neoplasia muy maligna de linfocitos T llamada leucemia/linfoma del linfocito T del adulto (LTA). Los pacientes con LTA suelen tener una inmunosupresión intensa con múltiples infecciones oportunistas. Las infecciones crónicas por Mycobacterium tuberculosis y varios hongos dan lugar con frecuencia a una anergia frente a muchos antígenos. 
Las infecciones parasitarias crónicas también conducen a la inmunosupresión. Por ejemplo, los niños africanos con paludismo crónico tienen una depresión de la función del linfocito T, y esta puede ser una razón por la que estos niños tienen una mayor propensión a sufrir tumores malignos asociados al VEB. 
La inmunosupresión yatrógena suele deberse a tratamientos farmacológicos que matan o inhabilitan a los linfocitos. 
Algunos fármacos se administran de forma intencionada a los pacientes inmunodeprimidos, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o para evitar el rechazo de aloinjertos. Los fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores más usados son los corticoesteroides y la ciclosporina. A los pacientes con cáncer se les administran varios antineoplásicos, y estos fármacos suelen ser citotóxicos para las células en proliferación, incluidos los linfocitos maduros y en desarrollo, así como para los precursores de leucocitos. De este modo, la quimioterapia del cáncer se acompaña casi siempre de un período de inmunosupresión y de riesgo de infección. La inmunosupresión yatrógena y los tumores que afectan a la médula ósea son las causas más frecuentes de inmunodeficiencia en los países desarrollados. 
Otra forma de inmunodeficiencia adquirida se debe a la falta de bazo causada por una extracción quirúrgica del órgano tras un traumatismo y como tratamiento de estas enfermedades hematológicas o de un infarto en la anemia falciforme. Los pacientes sin bazo tienen mayor propensión a las infecciones por algunos microorganismos, particularmente bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae. Esta mayor propensión se debe, en parte, a un defecto en la eliminación fagocítica de los microbios opsonizados de transmisión hemática, una importante función fisiológica del bazo, y en parte a respuestas defectuosas de anticuerpos debidas a la falta de linfocitos B de la zona marginal.