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20 3. La adenilato ciclasa con la ayuda del ATP, libera segundos mensajeros de tipo AMPc. 4. Se activa una Protein Quinasa dependiente de AMPc. Disociándose en las unidades catalíticas y unidades reguladoras. 5. Se activa el sistema de Fosforilasa Quinasa. Esta enzima, está constituida por distintos tipos de subunidades α, β, γ, δ, y de cada una hay cuatro tipos. La Proteín quinasa activada modifica covalentemente fosforilando a residuos de Serina presentes en las subunidades α y β de la Fosforilasa Quinasa, induciendo un cambio conformacional que lleva a la activación parcial, debido a que las subunidades δ, son de tipo reguladora, necesita la fijación de Ca+. Entonces para conseguir el 100% de la activación necesita que las subunidades α y β se fosforilen y la subunidad δ se una al calcio. 6. Se activa la Glucogenofosforilasa es la enzima reguladora de la Glucogenolisis. Se sabe que en la posición 14 de un dímero de la enzima hay un residuo de Serina, la cual es fosforilada modificándola covalentemente cuando se activa la Glucogenofosforilasa. 7. Se activa la Glucogenolisis, llevando a la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo. Las Fosfoproteín fosfatasa (FPF) inactivan el sistema Glucogenolisis. 8. El inhibidor de FPF pasa de la forma no fosforilada a la forma con fosfato por acción de la Proteín Quinasa. Cuando el inhibidor está fosforilado va a estar ejerciendo el efecto inhibitorio de la FPF. Y es el mismo FPF el que desfosforila al inhibidor de FPF. Gracias a que cuando la Proteín Quinasa fosforila a la Fosforilasa Quinasa lo hace sobre residuos de Serina, en cambio cuando ella fosforila al Inhibidor de la FPF, lo hace sobre los residuos de treonina. Dejando libre los residuos de serina para que sea inhibido por la FPF. ¡Qué locura! En caso de emergencia hable inmediatamente al autor de este libro. La enzima que regula la Glucogenogenesis es la Glucógeno sintasa, la cual es un tetrámero libre α4, que tiene múltiples residuos de Serina susceptibles a modificación covalente 9. La Glucogeno sintasa pasa a la forma inactiva con la acción de los segundos mensajeros de AMPc para inhibir la glucógenogénesis. 10. Es el sistema FPF el encargado de desfosforilar y al mismo tiempo activar el sistema de Glucogeno sintasa. 11. La insulina llega al receptor de Tirosin Quinasa. 12. Se activan los sustratos para el recepto insulínico (SRI), disparando cascadas de quinasa. 13. Se activan la Fosfodiesterasa, hidrolizando el AMPc, conviertiendolo en 5’ AMPc, cayendo los niveles de AMPc, desactivando el sistema de Glucogenolisis. 14. Se activan los sistemas FPF. Activando la Glucogenogenesis 21 Cuando en el hígado se elevan los niveles de Glucosa-6P se convierte en el efector alostérico de la Glucogeno sintasa. Glucógeno sintasa 22 6. ENZIMAS EN: EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO, FÁRMACOS, EL LABORATORIO. 6.1 ENZIMAS EN EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO PRINCIPALES ENZIMAS SÉRICAS USADAS EN EL DIAGNOSTICO CLÍNICO Enzima sérica Principal uso diagnóstico Aspartato aminotrasnferasa (AST o GOT) Infarto de miocardio Alanina aminotransferasa (ALT o GPT) Hepatitis viral Amilasa Pancreatitis aguda Ceruloplasmina Degeneración hepatoventricular (Enfermedad de Wilson) Creatina cinasa Transtornos musculares e infarto de miocardio γ-GLutamil transferasa Diversas enfermedades hepáticas Isoenzima 5 de la lactato deshidrogenasa Enfermedades hepáticas Lipasa Pancreatitis aguda Fosfatasa ácida Carcinoma metastático de la próstata Fosfatasa alcalina (Isoenzimas) Diverson trastornos óseos, enfermedades hepáticas obstructivas Para la determinación de la actividad enzimática en el diagnóstico clínico se requiere que la enzima: Esté presente en sangre, orina o fluidos disponible Fácil de analizar y tener un método automatizado. Las diferencias entre las actividades enzimáticas entre la condición normal y la enfermedad debe ser significativa. La enzima debe ser estable para poder ser almacenada por tiempo. Se clasifican las enzimas según el sitio o lugar en el cual la enzima actúa: Enzimas plasmáticas funcionales o específicas del plasma. Es decir los sustratos naturales se encuentran en el plasma. Como los factores de la coagulación sanguínea, la lipasa lipoprotéica, LDL (Lipoproteína de muy baja densidad), HDL (Lipoproteína de alta densidad), Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) encargada de la esterificación plasmática del colesterol. Enzimas plasmáticas no funcionales o no específicas del plasma. Las cuales pueden ser de secreción y constituías de los tejidos o propias del metabolismo. Como las enzimas secretadas por el páncreas para la digestión. Las transaminasas son enzimas constitutivas de los tejidos (deben encontrarse al interior de las células, NO DEBEN ENCONTRARSE EN EL PLASMA), sin embargo, en el suero se pueden medir ligera actividad de ALT y AST, debido al proceso de natural de apoptosis celular. Pero existen razones por las cuales enzimas constitutivas de los tejidos, aumenten su actividad en el plasma. o Incremento patológico de la permeabilidad de membrana por procesos inflamatorios. o Muerte y destrucción celular, necrosis, muerte de tejidos. o Inducción enzimática. o Proliferación celular. 23 6.1.1 Fosfatasa alcalina Hidroliza con baja especificidad fosfomonoésteres, a un pH alto (de ahí el nombre). No se conoce con certeza cuál es su función metabólica. Es producida por muchos tejidos, por eso cuando se mide la Fosfatasa alcalina se está midiendo la totalidad de las insoenzimas de Fosfatasa alcalina. La actividad de esta enzima se ve aumentada en las personas jóvenes y niños debido a que está en proceso de crecimiento y en las mujeres embarazadas gracias a la placenta como productor de la enzima. Si el paciente tiene un problema muscular o hepático se le tiene en cuenta con las isoenzimas 4 y 5, pero si tiene un problema cardiaco, se le tiene en cuenta LDH 1 y2. La fosfatasa alcalina presenta varias isoenzimas o Ósea o Hepática o Intestinal o Placentaria Las más importantes son las dos primeras. Se pueden distinguir por su termoestabilidad, siendo la ósea más termolábil. Ósea: Propia del tejido óseo en crecimiento y de enfermedades que cursan con neoformación ósea. Hepática: Propia de las células del árbol biliar: se eleva en las colestasis (obstrucciones biliares) asociada a partículas de elevado peso molecular. 6.1.2 5-Nucleotidasa APLICACIÓN: COLÉDOCO LITIASIS Un paciente presenta litiasis biliar, y uno de esos cálculos salió de la vesícula y se incrustó en el colédoco. El hígado drena al intestino por la vía biliar γ Glutamin transferasa, Fosfatasa alcalina y 5-nucleotidasa. Pero en este caso sí la vía está obstruida por un cálculo, la bilis es devuelta hacia los sinusoides hepáticos y alcanzando la circulación sistémica. Por eso la persona que sufre de esto, presenta ictericia, hipocolia (Color claro de las heces), coluria (Color oscuro de la orina), prurito (Le produce comezón la piel, al salir al Sol). La ictericia se debe a la bilirrubina conjugada que alcanza el tejido conjuntivo de la piel, la hipocolia es gracias a que la bilis por acción de la flora bacteriana se produce uribilinogeno, y a partir de este se produce urubilina y estercobilina, responsables del color de las heces, y si nunca la bilis alcanza el intestino, se rompe el proceso y pierden su color. La coluria se debe a que la bilurribina conjugada se filtra en los glomérulos renales, colorando fuertemente la orina. Y por último las sales de bilurribinas que no alcanzan el intesitno, y llega el tejido conectivo de la piel produce el prurito. En este caso, el diagnóstico diferencial lo hace la enzima 5-nucleotidasa, porque el hueso no presenta esta enzima, por eso, encontraremos aumentada tanto la enzima anteriormente mencionada y la Fosfatasa alcalina. El tiempo de protrombina también se hace necesario para verificar la obstrucción de canales biliares. Usted como lector inquieto se preguntará ¿Qué carajos es el tiempo de protrombina?... Búsquelo. 24 APLICACIÓN: INFARTO AL MIACARDIO El80% de los infartos al miocardio, se debe a la arteromatosis coronoria. Un paciente de 50 años, se despertó con un dolor opresivo que se le refiere al cuello, la mandíbula, el hombro y el brazo izquierdo, que le duró aproximadamente 40 minutos. El paciente está diaforético, pálido, e hipotenso. Cosas que apuntan a un infarto, por eso se le practica un eletrocardiograma. También se le envía un examen enzimático propio de la fase aguda del miocardio como la CK2 o CKM, las troponinas T e I, que aumentan durante esta fase. Pero la CK tiene un incoveniente, debido a que disminuyen su actividad al tercer día, mientras que las troponinas mantienen su nivel anormal hasta los diez días. Si yo encuentro un cociente Mioglobina/Anhidrasa carbonica-3 aumentado me dice que el proceso patológico se debe a un problema del musculo cardiaco. ¿Por qué? Pregúntele a Lizarazu. 6.1.3 La Lactato deshidrogenas LDH, son útiles a la fase tardía del miocardio; pero se utilizan más para evaluar la magnitud del daño tisular. Si el paciente tiene un problema muscular o hepático se le tiene en cuenta las isoenzimas 4 y 5, pero si tiene un problema cardiaco, se le tiene en cuenta LDH 1 y2. 6.1.4 Fosfatasa ácida es exclusiva de la próstata. 6.1.5 Alcohol deshidrogenasa es casi exclusiva del hígado, debido a que se han encontrado actividad de esta enzima en la mucosa gástrica en los varones. 6.1.6 AST y ALT La Alanin aminotransferasa (ALT) se encuentra altamente concentrada en el citosol del hepatocito y pobremente concentrada en la matriz mitocondrial. Mientras que la Aspartato aminotranfersa, (AST) se encuentra altamente concentrada mitocondrialmente que citoplasmáticamente. En los casos de hepatitis, como consecuencia del cambio de permeabilidad del hepatocito, el aumento lo llevará la ALT. Y en el casos de necrosis tisular hepática o cirrosis, el aumento lo llevará AST debido a que se encuentra mitocondrialmente. Cociente de Ritis: AST/ALT. Es importarte porque da la magnitud del daño tisular hepático. o Inferior a 1: ALT más alta que AST, que se traduce como hepatitis viral aguda y persistente, hepatitis toxica, hígado graso leve, mononucleosis infecciosa, ictericia resiente, colestasis, hepatitis colestásica. o Cercano a 1: ALT y AST casi iguales, que apuntaría a una forma colestásica de la hepatits viral, hepatitis crónica agresiva, ictericia obstructiva antigua, entre otros. 25 o Mayor a 1: AST más alta que ALT, se traduce como forma necrotizante de la hepatitis viral, cirrosis descompensada, cirrosis. 6.1.7 γ-Glutamiltransferasa Es necesario para procesos de intoxicación alcohólica. 6.1.8 COCIENTES Cociente CPK/GOT: o Inferior a 9: Lesión del miocardio, especialmente infarto cardiaco o Superior a 9: Lesión de la musculatura esquelética, especialmente shock o Superior a 50: Hepatitits viral aguda, incluida la forma de curso colestásico Hepatitis tóxico-alcoholica aguda o 20- 50 Brotes agudos en las hepatitis crónicas, Hepatosis colestásica o Inferior a 20: Ictericia obstructiva, Hígado metastásico, Cirrosis biliares. Cociente Gamma GT/GOT o Inferior a 1: Hepatitis viral aguda, Hepatitis persistente crónica, Lesiones hepáticoas tóxicas o 1-3: Hepatitis crónico-agresiva, Cirrosis posheptíticas y criptógenas, Hepatitis tóxico- alcohólica aguda y otras lesiones hepáticas tóxicas o 3-6: Cirrosis alcohólica, Ictericia obstructiva reciente o Superior a 6: Hepatitis tóxico- alcohólica crónica, Ictericia obstructiva antigua, Cirrosis biliares, Higado metásico, Carcinoma hepático 6.2 ENZIMAS COMO REACTIVOS EN EL LABORATORIO Se utilizan conjuntamente con las enzimas al diagnóstico clínico, pues funcionan a partir de reacciones acopladas para ayudar con la medición fotométrica, es decir de concentración de la ya mencionada en el organismo. Como la medición de Glucosa, medición de GOT/GPT. Medición de Glicemia. A Banderas le gusta esto.− + ↔ − 6 − +− 6 − + ↔ − − − 6 −− + + ↔ − ó ++ ↔ +− + ↔ − − − + + 6.3 ENZIMAS PARA USO TERAPEUTICO Tratamiento de insuficiencia pancreática: Se trata suministrándole al paciente enzimas digestivas. Remoción de un tejido necrosal: Se trata con colagenasa. 26 Terapia trombolítica: Se pueden utilizar enzimas como la Estreptoquinasa, Uroquinasa (Activador tisular del plasmilógeno) Tratamiento de leucemia adulta: Asparaginasa ya que se pudo demostrar que el tumor leucémico depende de la actividad plasmática de la Asparagina, entonces se buscó una enzima hidrolasa que pueda degradar la Asparagina. Activación de pro-drogas. Existen fármacos que son suministrados a los pacientes de manera inactiva como los zimógenos, para que el fármaco se active de manera predeterminada las células indicadas.
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