RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EN LAS NEOPLASIAS

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bloquean el crecimiento tumoral, también inducen la apoptosis y la regresión tumoral. 
fármacos que inhiben la actividad de HER2. 
cánceres de mama con amplificación de ERBB2 y sobreexpresión de HER2 responden bien a 
 
RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EN LAS NEOPLASIAS 
• Son el siguiente grupo en la secuencia de la transducción de señales. 
• Un gran número de oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento. 
• Los receptores tirosina-cinasa son los más importantes en los tumores malignos. 
• Receptores tirosina-cinasas: 
o Proteínas transmembrana con un dominio de unión al factor de crecimiento extracelular y un dominio 
citoplasmático de tipo tirosina cinasa. 
o El receptor se activa de forma transitoria mediante la unión de un factor de crecimiento específico, lo que 
induce un cambio rápido en la conformación del receptor a un estado dimérico activo. 
o Después, el receptor activado autofosforila los residuos de tirosina en su propia cola intracelular, estos 
residuos modificados sirven de sitios para el reclutamiento de otras moléculas de señalización (RAS y PI3k) 
claves en la señalización del receptor tirosina cinasa. 
o La activación del receptor tirosina cinasa estimula RAS y dos ‘’brazos’’ de señalización principales, la 
cascada de la MAPK y la vía PI3K/ AKT. 
• Las versiones oncogenes de estos receptores se asocian a mutaciones que condicionan una actividad tirosina 
cinasa constitutiva independiente del factor de crecimiento. 
• LOS RECEPTORES MUTANTES envían señales mitógenas a la célula de forma continua, incluso en ausencia de 
factor de crecimiento en el entorno. 
 
EJEMPLOS CON IMPORTANCIA CLINICA 
• ERBB1 codifica EGFR: Mutaciones puntuales de ERBB1 que se encuentran en los 
provoca activación constitutiva. 
• ERBB2 codifica HER2.: Gen ERBB2 es amplificado en carcinomas de mama, lo que conduce a la sobreexpresión del 
receptor HER2 y la actividad constitutiva de la T-C. 
• 
o Subconjunto de adenocarcinomas de pulmón, deleción en adenocarcinoma 5, fusiona genes ALK y EML4, y se 
codifica una proteína quimérica: EML4-ALK. 
 
 
IMPORTANCIA DE LOS EJEMPLOS ANTERIORES 
 
La importancia de estos receptores tirosina cinasas mutados he sido probada en gran parte por la eficacia terapéutica de 
sustancias que inhiben sus actividades enzimáticas. 
 
ERBB2 
 
• Los 
 
 
anticuerpos o 
 
• Estos inhibidores no solo 
Lo que refleja la capacidad de la señalización del receptor tirosina cinasa para aumentarla supervivencia y la 
proliferación celular. 
 
EGFR y ALK 
ALK: Receptor T-C que produce una forma constitutivamente activa, debido al reordenamiento genético. 
adenocarcinomas de pulmón 
Miembros de una familia de proteínas G pequeñas asociadas a la membrana que se unen a nucleótidos de guanosina (GTP 
y GDP). 
Descubiertos en los genomas de retrovirus transformantes. 
• Estos inhibidores, producen respuestas terapéuticas similares en PX con adenocarcinomas de pulmón que 
albergan mutaciones de ERBB1 o genes de fusión EML4-ALK, de manera respectiva. 
 
Estos TX dirigidos, no son curativos en tumores avanzados. Células tumorales que resisten al TX tienen otras mutaciones 
adquiridas que evitan los efectos del fármaco. 
 
Principal problema clínica en TX de tumores malignos avanzados: Presencia de subclones dentro de la población de células 
tumorales genéticamente heterogénea que ofrecen resistencia a los TX dirigidos. 
 
 
COMPONENTES DISTALES DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR TIROSINA CINASA. 
• Las células cancerosas suelen adquirir autonomía de crecimiento como consecuencia de mutaciones en los genes que 
codifican los componentes de las vías de transmisión de señales distales a los receptores de factores de crecimiento. 
• RAS, PI3K y otros componentes de estas vías, presentan mutaciones con ganancia de función en diferentes tipos de 
tumores malignos. 
• Cuando un tumor presenta mutaciones de RAS, nunca presenta mutaciones activadoras de los receptores tirosina 
cinasa, al menos dentro del clon tumoral dominante. 
• El RAS activado puede sustituir completamente a la actividad tirosina cinasa. 
 
 
RAS 
 
Tipo más común de anomalía que involucra protooncogenes en los tumores humanos. 
 
 
• GTP: Estado de transmisión de señal excitado 
• GDP: Estado inactivo . 
 
Hay 3 tipos en los seres humanos: HRAS, KRAS y NRAS. 
 
 
15-20% de todos los tumores tienen mutaciones en RAS. 
 
• Adenocarcinomas pancreáticos 90%. 
• Cánceres de colon, endometrio y tiroides 50%. 
• Adenocarcinomas de pulmón y leucemias mieloides 30%. 
 
• RAS tiene una actividad GTPasa intrínseca que es acelerada por proteínas activadoras de la GTPasa (GAP), que se unen 
a RAS activo y aumentan su actividad GTPasa en más de 1,000 veces, terminando así la transducción de señales. 
 
• Por lo tanto, las GAP inhiben la actividad incontrolada de RAS. 
 
 
 
• Existen mutaciones puntuales de RAS distintas en células tumorales que reducen la actividad GTPasa de la proteína 
RAS. 
• Estas formas mutadas de RAS quedan atrapadas en la forma unida a GTP activada y, como resultado, la célula recibe 
señales de crecimiento continuo. 
Activación de RAS es 
transitoria 
RAS cambia entre 2 estados 
La estimulación de los 
receptores tirosina cinasa 
por F. de crecimiento 
conducen al intercambio de 
GDP por GTP y cambios 
conformacionales que 
generan RAS activo. 
desarrollar fármacos que inhiban RAS. 
malignos específicos. 
• La situación causada por las mutaciones con ganancia de función en las proteínas RAS puede ser imitada por 
mutaciones con pérdida de función en las GAP que normalmente restringen la actividad de RAS. 
 
CASCADAS MAPK y PI3K/AKT 
 
Serie de cinasas, las cuales están mutadas en las células tumorales. 
 
Los componentes ubicados cerca de la parte superior de cada cascada están involucrados por mutaciones oncogenas con 
ganancia de función en varios tumores, de la siguiente manera: 
 
Mutaciones de BRAF 
 
Miembro de la familia RAF de proteína cinasas de serina/treonina. 
 
• Leucemias de células peludas 100%. 
• Melanomas 60%. 
• Carcinomas de colon <%. 
 
Las mutaciones con activación de BRAF estimulan las cinasas posteriores y finalmente activan los factores de transcripción 
 
Mutaciones en las cinasas de la familia PI3K 
 
Carcinomas de mama 30%. (mutaciones con ganancia de función de pi3k). 
 
En otros casos , PI3K está ‘’DESENFRENADA’’ por mutaciones con pérdida de función de su regulador negativo, llamado 
PTEN, un supresor de tumores que suele estar mutado en el carcinoma endometrial. 
 
 
En circunstancias normales: 
 
• Después de la activación del receptor tirosina cinasa, PI3K es reclutado en complejos proteicos asociados a la 
membrana plasmática. 
• A este nivel activa una cascada de serina/treonina cinasas, como la AKT, de modo parecido a BRAF. 
• AKT fosforila >150 proteínas y constituye un importante nodo de señalización. 
• Entre sus sustratos están reguladores clave de la síntesis de proteínas (mTOR) y de la apoptosis (BAD, factores de 
transcripción FOXO, MDM2 e IAP). 
 
 
SE BUSCA DESARROLLAR FARMACOS QUE INHIBAN RAS 
 
Como las proteínas 
tratar de 
están mutadas con tanta frecuencia en los tumores malignos, se ha dedicado mucho esfuerzo en 
No a tenido éxito, porque lo que se requiere es la restauración de una 
 
 
 
Por el contrario, el TX de PX con melanomas avanzados con INHIBIDORES BRAF ha tenido respuestas clínicas favorables. 
Estas respuestas se limitan estrictamente a tumores con mutaciones BRAF, ya que dependen de la señalización BRAF. 
Este fenómeno, denominado ADICCION A LOS ONCOGENES, destaca la necesidad de un análisis molecular para orientar 
el TX adecuado. 
También se han desarrollado fármacos que INHIBEN ISOFORMAS DE PI3K, algunos aprobados para TX de tumores 
actividad enzimática ausente (Actividad GTPasa), que es difícil de lograr con fármacos. 
RAS 
Mutaciones de otros miembros de la familia MAPK 
distales a BRAF son poco comunesen los tumores. 
componente proliferativo del tumor es suprimido, NO es la curación: 
mutaciones adicionales 
señalización a través de tirosina cinasa 
BCR-ABL es necesaria para que las células tumorales proliferan 
señalización de BCR-ABL. 
rápidamente y reaparece la LMC. 
TIROSINA CINASA NO RECEPTORAS. 
• Localizadas en el citoplasma o en el núcleo. 
• Mutaciones toman forma de translocaciones o reordenamientos cromosómicos que crean genes de fusión que 
codifican tirosina cinasas constitutivamente activas. 
• A pesar de su localización no membranosa, estas oncoproteínas activan las mismas vías de señalización que los 
receptores tirosina cinasas. 
ABL 
• Leucemia mieloide crónica y subconjunto de Leucemias linfoblásticas agudas. 
• Gen ABL se transloca desde el cromosoma 9 hasta cromosoma 22. Ahí se fusiona con el gen BCR. 
• El gen resultante codifica una proteína BCR- ABL quimérica con actividad tirosina cinasa constitutiva. 
• BCR promueve la autoasociación BCR-ABL, suficiente para desencadenar la actividad tirosina cinasa de ABL. 
• TX LMC: Inhibidores de la cinasa BCR-ABL. Notable respuesta terapéutica. 
 
EXPLICACION DE IMPORTANCIA DE BCR-ABL 
 
Esto representa una historia repetida en los tumores malignos, 
ya que muchas tirosina-cinasas oncogenas diferentes son 
proteínas quiméricas, en las que la parte no tirosina-cinasa 
impulsa la autoasociación. 
 
Es un ejemplo del diseño racional de fármacos que surge de la 
compresión de las bases moleculares de los tumores. Ejemplo 
de ADICCIÓN A ONCOGENES (Células tumorales dependen en 
gran medida de la actividad de 1 oncoproteína). 
 
Existen mutaciones en otros genes asociados a tumores en las 
células de LMC, pero la 
 
 
 
La presencia de un gen de fusión BCR-ABL define y es el acontecimiento iniciador de la LMC. 
 
Las adquiridas por el clon fundador se seleccionan por su capacidad para ayudar en la 
 
BCR-ABL: Polo central (si se elimina, estructura colapsa) Alrededor se construye: Estructura de señalización 
oncogénica. 
 
TX contra BCR-ABL El PX se ve sano, Pero las 
porque no requieren señales de 
 
 
 
El TX debe continuar indefinidamente, pues las células madre malignas generan una descendencia que prolifera 
 
Células ’’parecidas a las células madre’’ ---- > Tumores malignos son resistentes a TX dirigidos. 
 
2°: Tirosina cinasas no receptoras se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de los dominios 
autorreguladores negativos, que normalmente mantienen bajo control la actividad enzimática. 
EJEMPLO: En la tirosina cinasa no receptora JAK2. 
BCR-ABL. 
y sobrevivan. 
células madre infrecuentes de la LMC que alberga el gen de fusión BCR-ABL persisten 
células tumorales). 
potencia la expresión de telomerasa(Es uno de los factores que participa en la capacidad de replicación sin fin de las 
transcripción que regulan la expresión de genes procrecimiento y ciclinas. 
factores de transcripción nuclear que impulsan los genes promotores del crecimiento. 
MYC 
 
Finalmente, varios polimorfismos de 1 solo nucleótido (SPN) asociados a un riesgo heredado de tumores como el carcinoma de 
próstata y ovario y ciertas leucemias se encuentran dentro de los elementos potenciadores que flanquean a MYC, estas variantes 
parecen estimular grados más altos de expresión del ARN de MYC en respuesta a señales que promueven el crecimiento. Por lo 
tanto, aparentemente no hay final en las formas en que MYC puede desregularse en las células tumorales. 
• La activación de JAK/STAT altera la expresión de genes diana que se unen a factores de transcripción STAT. 
• Varias neoplasias mieloides se relacionan con mutaciones puntuales activadoras en JAK2 que liberan a las células 
tumorales de su dependencia normal de factores de crecimiento hematopoyéticos (eritropoyetina). 
 
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN 
• 
• Todas las vías de transducción de señales convergen en el núcleo, ahí se activa la expresión de genes diana que 
coordinan el avance ordenado de la célula a través del ciclo celular. 
• 
• A este grupo pertenecen los productos de los protooncogenes MYC (mayormente afectado en los tumores malignos), 
MYB, JUN, FOS y REL. 
MYC 
• Es un protooncogén. Se expresa en todas las células eucariotas. 
• Pertenece a los genes de respuesta temprana inmediata (son inducidos rápida y transitoriamente por la señalización 
RAS/MAPK después de la estimulación de los factores de crecimiento en las células quiescentes). 
• Normalmente: Concentraciones de proteína MYC están controladas a nivel de la transcripción, transducción y 
estabilidad de la proteína. Todas las vías que regulan el crecimiento influyen sobre MYC a través de 1 o más de estos 
mecanismos. 
MYC tiene muchas acciones, las cuales contribuyen al crecimiento celular desregulado y a otras características distintivas 
de los tumores malignos. 
 
MYC activa la expresión de genes que están involucrados en el crecimiento celular. 
 
• Genes dianas de MYC (ciclinas D) están involucrados en la progresión del ciclo celular. 
• MYC potencia la expresión de genes de ARNr y su procesamiento, mejorando el ensamblaje de los ribosomas para 
la síntesis de proteínas. 
• MYC regula un programa de expresión génica que conduce a la reprogramación metabólica y al efecto Wartburg. 
Genes involucrados en metabolismo: Enzimas glucolíticas y factores involucrados en el metabolismo de la 
glutamina (para generar intermediarios metabólicos necesarios para síntesis de macromoléculas: ADN, Proteínas 
y Lípidos). 
• MYC se considera un regulador transcripcional maestro del crecimiento celular. (Linfoma de 
Burkitt) MYC 
 
MYC colabora para reprogramar células somáticas en células madre pluripotenciales. 
 
• Hipótesis: MYC contribuye a la pluripotencialidad de las células tumorales (inmortalidad tumor maligno). 
 
La gran importancia de MYC en la regulación del crecimiento celular, involucra que este sea desregulado en los tumores 
malignos a través de varios mecanismos. 
 
La finalización de las vías de señalización mitógenas desreguladas es la estimulación inadecuada y continua de los 
La autonomía del crecimiento también se produce como consecuencia de mutaciones que afectan a los factores de 
La progresión de las células a través del ciclo celular está coordinada por cinasas dependientes de ciclinas(CDK), que se 
Complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana que conducen a las células a avanzar en el ciclo celular. 
Las ciclinas despiertan las CDK y los inhibidores de CDK silencian a las CDK y ejercen un control negativo sobre el ciclo 
Los defectos en el punto de control G1/S son más importantes en los tumores, porque producen un crecimiento 
La desregulación conlleva alteraciones genéticas del propio MYC: 
 
Linfoma de Burkitt y en otros subconjuntos de tumores de linfocitos B y T 
 
• Gen MYC se transloca en un locus del gen del receptor de antígeno, que contiene potenciadores (elementos 
reguladores de genes) muy activos en los linfocitos. 
• En lugar de impulsar la expresión de los receptores de linfocitos B o T, estos potenciadores mal ubicados causan 
la desregulación y la sobreexpresión de la proteína MYC. 
 
Alternativamente, el gen MYC esta amplificado en los canceres de mama, colon, pulmón y otros tejidos, lo que también 
condiciona una sobreexpresión de MYC. 
 
El gen NMYC esta amplificado en los neuroblastomas y el gen LMYC esta amplificado en los tumores de células pequeñas 
de pulmón. 
 
Mayormente, las mutaciones oncogenas que involucran componentes de vías de señalización proximales elevan las 
concentraciones de proteína MYC al: Aumentar la transcripción de MYC, Mejorar la traducción del ARNm de MYC, y/o 
Estabilizar la proteína MYC. 
 
Por lo tanto... 
 
• Señalización constitutiva de RAS/MAPK: Muchos tumores malignos 
• Señalización constitutiva de Notch: Varios tumores malignos. 
• Señalización de Wnt: Carcinoma de colon 
• Señalización Hedgehog: Meduloblastoma 
transforman las célulasen parte a través de la potenciación de MYC. 
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS 
Los factores de crecimiento traducen señales que estimulan la progresión ordenada de las células a través de las diversas 
fases del ciclo celular, el proceso mediante el cual las células replican su ADN como preparación para la división celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Las mutaciones asociadas a tumores malignos que afectan el punto de control G1/S, se agrupa en 2 clases 
 
1. Mutaciones con ganancia de función en genes de ciclina D y CDK4: Promueven la progresión G1/S desregulada y, 
por lo tanto, actúan como oncogenes. 
 
• 3 genes de ciclina D: D1, D2 y D3. Son funcionalmente intercambiables. 
• Comúnmente están desregulados por mutaciones adquiridas en los tumores malignos (como: Translocaciones 
cromosómicas en los tumores linfoides y Amplificación de genes en varios tumores sólidos.) 
progresión del tumor maligno. 
desregulado y también afectan a la reparación del ADN, creando así un fenotipo ‘’mutador’’ que permite el desarrollo y la 
progresión del ciclo celular. 
celular. La expresión de estos inhibidores esta inhibida por las vías de señalización mitogena, promoviendo así la 
activan al unirse a las ciclinas (nombre: naturaleza cíclica de su síntesis y degradación). 
• Los inhibidores CDK4 son eficaces para el TX de cánceres de mama avanzados (asociados a actividad excesiva de 
CDK4). 
• *Existen mutaciones que afectan a otras CDK y a la Ciclina E en los tumores malignos, son poco frecuentes, porque 
son menos importantes para el control de la transición G1/S (Importante función en la regulación del crecimiento 
tumoral). 
 
2. Mutaciones con pérdida de función en genes que inhiben la progresión G1/S. 
 
• Ejemplos de estos genes supresores de tumores: Genes que codifican inhibidores de CDK, Genes que inhiben los 
complejos ciclina D/ CDK. Frecuentemente están mutados o silenciados por la neoplasia maligna. 
o Mutaciones de la línea germinal de p16 (CDKN2A):Presenten en 25% de familias propensas a melanoma. 
o Deleción/Inactivación adquirida somáticamente de p16: En 75% de los carcinomas pancreáticos, En 40- 
70% de los glioblastomas, En 50% de los cánceres esofágicos, En 20-70% de las Leucemias linfoblásticas 
agudas y En 20% de los carcinomas de pulmón de células no pequeñas, sarcomas de Tej. blandos y 
cánceres de vejiga. 
 
• Los 2 genes supresores de tumores más importantes: RB y TP53, codifican proteínas que inhiben la progresión de 
G1/S.