Capitulo 8 A- La continuidad de la vida ciclo celular

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Resumen de Biología – Cuadernillos Negros
Capítulo 13 – La continuidad de la vida: ciclo celular
Ciclo celular
Cuando una célula aumenta hasta llegar a un determinado tamaño entonces se divide. En los organismos pluricelulares, se produce un crecimiento a partir de una célula (huevo o cigoto) como así también se aumenta la masa tisular y se reparan los tejidos lesionados o desgastados. Las nuevas células poseen una estructura y función similares a las células progenitoras y recibe una réplica exacta del material genético de la célula madre.
Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo celular. Este ciclo consta de un período donde ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un período de división celular (mitosis o meiosis). Podemos dividir la interfase en tres etapas G1, S y G2.
Es necesario señalar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las células los períodos tienen la misma duración. Existen células que dejan de dividirse por largos períodos o bien permanentemente. Por ejemplo, las neuronas. En la actualidad es frecuente referirse a este tipo de células como "no cíclicas" o detenidas en G1.
Etapas y características
Etapa G1: Se produce un aumento acelerado del tamaño celular. Los organoides de la célula precursora han sido repartidos entre las células hijas, deben entonces aumentar de tamaño y también en número para mantener las características de su tipo celular. 
Se sintetizan así ribosomas y microtúbulos. Los organoides del sistema de endomembranas, aumentan considerablemente de tamaño. Las mitocondrias y cloroplastos que se originan por división de estas estructuras preexistentes, ambos organoides contienen ADN y ribosomas que les permiten dividirse de forma relativamente independiente del núcleo celular.
En este período se observa, a su vez, una gran síntesis de ARNm, ARNt y ARNr, utilizados para la síntesis de proteínas estructurales, para la construcción y o aumento de los organoides, como así también la producción de enzimas necesarias para dicha síntesis. 
Cabe destacar que durante este período también se sintetizan las enzimas que serán utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la replicación del ADN, como así también moléculas precursoras de los ácidos nucleicos.
Etapa S: el período S o de síntesis de ADN tiene como característica fundamental la síntesis de nuevo material genético. Sin embargo, sigue sintetizándose mucho ARN para obtener enzimas requeridas en la síntesis de histonas que formarán parte de la macroestructura del ADN y tubulinas relacionadas con el proceso de división celular.
Etapa G2: En esta fase, la célula ensambla las estructuras necesarias para la separación de las células hijas durante la división celular y la citocinesis.
Sistema de control del ciclo celular
Es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de proteínas reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas.
Durante un ciclo típico, el sistema de control está regulado por factores de retraso que pueden frenar el ciclo en puntos de control. En estos puntos, las señales de retroalimentación que contienen información sobre los procesos pueden detener momentáneamente el avance del ciclo. Sobre dichos factores también actúan señales del entorno como puede ser una hormona o un factor de crecimiento.
Proteínas reguladoras del Ciclo Celular
1. Ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus proteinquinasas dependientes. La concentración de ciclinas varía en forma cíclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la mitosis. 
2. Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. A diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular. Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular. En los mamíferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales:
CG1 + CDK2 = FPS | CM + CDK1=FPM
Mecanismo de regulación del ciclo celular
Al finalizar la mitosis aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la su quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS). Este FPS sólo puede actuar sobre cromosomas en estado Pre-Replicativo (CRO + PROTEINAS)
El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de replicación, activando a las moléculas responsables de la síntesis de ADN, se inicia la síntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere más, siendo la ciclina de G1 degradada en los proteosomas.
Los cromosomas a partir de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (CRO SIN PROTEINAS). Los cromosomas se mantendrán en estado Post-R hasta el inicio de la anafase.
Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitóticas aumenta. Un nuevo participante entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas mitóticas más las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). Éste inicia el ensamblado del huso mitótico, la desintegración de la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas, conduciendo a la célula a la metafase.
Control de calidad del Ciclo Celular 
Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control:
Proteína p53, el guardián del genoma
Ante la presencia de ADN dañado se genera una señal que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteína llamada p53, que se acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de control en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes supresores de tumores más conocidos, que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), sino también participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.
Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrán proteína p53 no activa y por lo tanto continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, por lo tanto desarrollarán cáncer. 
¿Cómo actúa la p53?
Cuando el ADN presenta un daño "limitado", aumentan los niveles de proteína p53. Dicha proteína activa la transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21, la que ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2.
Replicación del ADN
Características de la replicación del ADN
1. Múltiples puntos de origen
Las células eucariontes disponen de múltiples sitios de origen de la replicación en cada cromosoma. En ellos, el ADN presenta secuencias especiales de nucleótidos y tienen en común secuencias conservadas de aproximadamente doce pares de nucleótidos, llamados ARS.
2. Desenrollamiento de las cadenas de ADN
En cada cromosoma, las dos cadenas del ADN se encuentran enrolladas. Si tratamos de separarlas aumenta la tensión torsional en el sector no duplicado de la doble hélice. El desenrollamiento es realizado por las enzimas ADN-helicasas, las cuales recorren la hélice desenrollando las hebras del ADN a medida que avanzan. 
A medida que la helicasa abre la doble hélice, dos enzimas complementarias: la topoisomerasa I y la topoisomerasa II o girasa, van disminuyendo latensión torsional acumulada por el superenrollamiento en el sector no replicado de la doble hélice.
La topoisomerasa I primero corta una de las cadenas del ADN, luego la cadena cortada gira una vuelta en torno a su propio eje y finalmente vuelve a unir los extremos cortados. La topoisomerasa II corta las dos cadenas, las cuales luego de girar una vuelta alrededor del eje de la doble hélice, restablecen sus uniones. Ambas enzimas utilizan energía del ATP y se comportan como nucleasas (cortando las cadenas de ADN) y luego como ligasas (restableciendo las uniones fosfodiéster). Las topoisomerasas I y II se diferencian también porque la topoisomerasa I realiza desenrollamientos de corto alcance y la girasa abarca una extensión de ADN bastante mayor.
3. La replicación del ADN es bidireccional
Al abrirse la doble hélice se forma una “burbuja” de replicación, cuyo tamaño aumenta a medida que avanza la separación de las dos cadenas del ADN, fenómeno que se produce en ambos extremos de la burbuja en forma simultánea. Se establece de este modo, en cada uno de los extremos, una estructura en forma de Y, a la que llamamos horquilla de replicación. Las horquillas desaparecen cuando se van integrando a las burbujas contiguas. Las horquillas que recorren los telómeros desaparecen cuando se separa el último par de nucleótidos.
El segmento de ADN que se sintetiza a partir de un origen de replicación (con sus dos horquillas), lo llamamos replicón. De este modo la replicación del ADN termina cuando se ensamblan los sucesivos replicones. 
4. La síntesis de ADN es discontinua
Una de las características de las ADN-polimerasas es que sólo pueden actuar en dirección 5’3’, por agregado de nucleótidos en el extremo 3’ de las cadenas nuevas. Como vimos, a medida que se separan las cadenas progenitoras en la horquilla de replicación, una presenta sus nucleótidos en dirección 5’ 3’ y la otra en dirección 3’ 5’
La cadena hija que se formó en dirección 5' 3’ se construye en forma continua mediante el agregado de nucleótidos en el extremo 3’ a medida que avanza la horquilla de replicación. En cambio la otra cadena hija es sintetizada de manera discontinua, en pequeños tramos, llamados fragmentos de Okazaki, los cuales se unen entre sí a medida que se sintetizan, por acción de la enzima ADN-ligasa.
5. Modelo semiconservativo
Las nuevas hélices de ADN están formadas por una cadena original (preexistente) que sirvió de molde y una cadena nueva (recién sintetizada).
Enzimas que participan en la replicación
Helicasa: separa las dos hebras de ADN.
ADN POL III: une nucleótidos. Lee de 3’ a 5’ y une de 5’ a 3’.
Primasa: un tipo de ARN pol. Forma el cebador para que la ADN pol III empiece a unir nucleótidos.
Girasa: arregla el superenrrollamiento.
Ligasa: une los fragmentos de Okazaki
Telomerasa: en células germinales. 
Inicio de la síntesis de ADN
Para iniciar la síntesis de las cadenas complementarias se requiere además del ADN molde un cebador o primer (una pequeña cadena de ARN de unos diez nucleótidos de largo). La síntesis del cebador es catalizada por una enzima llamada ARN-primasa y el cebador queda unido al ADN temporariamente. Gran parte de la energía requerida durante la replicación la aportan los desoxiribonucleotidos trifosfatados, que hidrolizan los últimos dos grupos fosfato (liberando energía) cuando se unen entre sí.
Al iniciarse la síntesis continua del ADN, en cada origen se forman dos cebadores orientados divergentemente uno en cada cadena de la doble hélice y a continuación la ADN-polimerasa cataliza la síntesis de la cadena continua agregando nucleótidos en el extremo 3’ de la hebra en formación. Mientras tanto los cebadores son removidos por una nucleasa reparadora y su lugar es reemplazado por un fragmento de ADN equivalente sintetizado por la ADN-polimerasa.
Como vimos la cadena continua requiere un solo cebador que se forma a comienzo de la replicación, en cambio la cadena discontinua necesita muchos cebadores, uno para cada fragmento de Okazaki. La enzima responsable de la síntesis discontinua es la ADN-polimerasa. 
Luego el cebador es hidrolizado por una nucleasa, la que se encarga también de reparar errores (segundo sistema de reparación) y los huecos son rellenados con desoxiribonucleotidos por la ADN-polimerasa. Finalmente los fragmentos de Okazaki son unidos por la ADN-ligasa.
La discontinuidad de la síntesis hace que la hebra mal orientada crezca más lentamente que la otra, que lo hace en forma continua, por esta razón se les asignó el nombre de cadena rezagada y cadena adelantada respectivamente.
Replicación de la heterocromatina
La heterocromatina por estar muy compactada se replica tardíamente durante la fase “S” del ciclo celular.
Síntesis de histonas
Hemos señalado que el ADN se replica en forma semiconservativa. En cambio no se sabe cómo se segregan las histonas. Es posible que al cabo de la replicación sean heredadas totalmente por uno de los cromosomas hijos, en este caso el otro cromosoma hijo debe procurarse de la totalidad de histonas nuevas. En su mayor parte las histonas se sintetizan durante la fase “S” de la interfase y se incorporan al cromosoma apenas es duplicado el ADN
Replicación en Procariontes
En las bacterias casi todo el ADN se encuentra formando una cadena circular. Al existir un único punto de origen se forma sólo un ojal de replicación. Aquí actúan tres ADN-polimerasas:
ADN-polimerasa I, es la que elimina el cebador y reemplaza los ribonucleótidos de éste por desoxiribonucleotidos, rellenando los huecos dejados por la ADN-polimerasa II. Adiciona 10 nucleótidos/seg.
ADN-polimerasa II, tiene actividad de nucleasa, es decir que retira nucleótidos de la cadena de ADN en los sitios donde se produjeron errores o desemparejamientos.
ADN-polimerasa III, es la enzima responsable de alargar las cadenas en el proceso de replicación. Adiciona 500 nucleótidos/seg.
Reparación de apareamientos incorrectos
Corrección de pruebas: 
Error de nucleótidos: se revisa que el orden esté bien. Si hay error, la Pol III vuelve a corregir. La enzima ADN Pol I arrastra a la pol II para que lo corrija. 
Error en el ADN: Mutación. 
Mutación silenciosa: no afecta la proteína
Mutación puntual: afecta un aminoácido.
Mutacion sin sentido: el STOP aparece antes.
Deleción: falta de un nucleótido, se corre todo el marco de lectura.
Adición: se agrega un nucleótido.