Clase 1 - Bases Moleculares de la Herencia

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1 FISIOPATOLOGIA GENETICA BR. Oriana Castillo 
CLASE 1: Bases Moleculares de la Herencia 
 
Introducción: La información genética está en el ADN. Para ser transmitida, esa información es copiada por un ARN 
mensajero el cual transporta la información genética desde el núcleo hasta los ribosomas y provee la información para 
que se sinteticen una serie de proteínas (codificación), que tendrán una función determinada dependiendo de la 
información contenida en el ADN. Fisiológicamente, la expresión de los genes se regula, y esa regulación es muy 
importante para que se puedan expresar los genes de manera adecuada (La información tiene que codificarse y 
decodificarse de forma adecuada para la correcta síntesis de proteínas). 
Una vez descubierto el genoma humano, esto trajo una serie de logros que son: 
 
1. Conocer el número aproximado de genes contenidos en el genoma humano. 
2. Conocer los efectos de las mutaciones sobre las proteínas codificadas por los genes 
3. Explicar muchas enfermedades genéticas 
4. Estudiar el funcionamiento de las proteínas 
5. Bioinformática 
6. Pruebas diagnósticas para individuos portadores, es muy importante para que así los genes no se transmitan 
de una generación a otra. 
7. Permite establecer estudios de filiación biológica 
8. Permite la identificación de personas, sobre todo cuando se aplica la genética a la ciencia forense. 
 
CONCEPTOS BASICOS 
 
▪ GEN: Un gen es una unidad de información dentro del genoma. Contiene todos los 
elementos necesarios para su expresión de manera regulada. Es muy importante, ya que 
es la unidad de información y se encarga de expresarla de una forma regulada. 
 
También se define como una secuencia de nucleótidos en la molécula de ADN que contiene 
la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con una función celular 
específica. 
 
▪ Alelos: son formas alternativas de un mismo gen, se diferencian en su secuencia y puede 
producir modificaciones concretas en la función del gen. Pueden ser dominantes o 
recesivos: 
 
o Alelo dominante: con un solo alelo se expresa la enfermedad 
 
o Alelo recesivo: no se expresa por sí solo, se requiere que los dos alelos estén 
anormales para que exista la expresión de su característica o la manifestación de la 
enfermedad. 
 
▪ LOCUS: Un locus o loci (Plural) es una posición fija en un cromosoma, como la posición 
de un gen. La posición de un gen en un cromosoma es un locus, locus es singular y loci es 
plural. 
 
▪ Genotipo: es toda la información genética almacenada en el ADN, lo cual quiere decir que 
son los millones de pares de bases que forman los genes, el genoma humano, con las 
regiones que se traducen en secuencias de aminoácidos que son los exones y las regiones 
que no se traducen que son los intrones. En las secuencias de aminoácidos: 
 
o Regiones que codifican → Exones 
o Regiones que NO codifican → Intrones 
 
Toda la secuencia de aminoácidos es la información almacenada en el ADN y esto constituye el genotipo. 
 
▪ Fenotipo es la expresión del genotipo. Toda la información contenida en la secuencia de aminoácidos del genoma 
se expresa y esa expresión es el fenotipo. Es cualquier característica o rasgo que se observa en un organismo: su 
morfología, desarrollo, bioquímica, fisiología y comportamiento 
 
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Tipos de Herencia: 
 
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE: 
 
Es un mecanismo a través del cual una determinada característica heredable se transmite de forma predecible sin tener 
en consideración el sexo del descendiente. A un individuo le basta recibir el alelo anormal de uno de los padres para 
heredar esa enfermedad. 
 
Dentro de los desórdenes autosómicos dominantes existen ciertas categorías: 
 
1. Problemas en la cantidad o arreglo de las proteínas estructurales: Hay 
alteraciones en la Síntesis o estructura de una proteína determinada. 
 
o Sx de Marfan: Trastorno hereditario que afecta el tejido conectivo, siendo 
frecuentemente afectados el tejido miocárdico, tejido endotelial de los vasos 
sanguíneos, tejido ocular y tejido esquelético. 
 
o Variantes de Ehlers-Danlos: Conjunto de enfermedades que afectan el tejido 
conectivo, caracterizado por afectar los tejidos con colágeno, por lo que afecta 
con frecuencia piel, huesos, vasos sanguíneos y afectación de algunos órganos. 
Suelen presentar articulaciones muy laxas. 
 
o Esferocitosis hereditaria: Alteración estructural de los eritrocitos, donde carecen de cierto tipo de proteínas 
de superficie 
. 
2. Problemas con proteínas reguladoras y receptores: 
 
o Hipercolesterolemia familiar, hay una alteración en las proteínas transportadoras de colesterol (APO) 
 
o Síndromes de parálisis periódicas, como por ejemplo en las parálisis periódicas hipokalémicas por alteración 
de los receptores de potasio. 
 
o Ataxias cerebelosas por alteración de la síntesis de proteínas reguladoras. 
 
3. Deficiencia de proteínas de reducido suministro: Existe un déficit de proteínas que en condiciones normales no 
son abundantes en el organismo. Aún en pacientes saludables hay proteínas en muy pequeñas cantidades que 
pueden estar deficientes, esta deficiencia se transmite de forma autosómica dominante. 
 
4. Síndromes de deleción de oncogenes: ausencia de determinados oncogenes que producen distintos tumores. 
 
o Retinoblastoma 
o Cáncer de colon no polipósico de Lynch 
o Sx de neoplasia endocrina múltiple de tipo I 
o Enfermedad renal poliquística del adulto. 
 
5. Proteínas dañinas o “ganancia de función”: producción de proteínas anómalas que alteran distintas funciones. 
 
o Enfermedad de Huntington 
o Esclerosis lateral amiotrófica 
o Miopatías familiares 
o Pancreatitis hereditaria. 
 
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA: 
 
Es el mecanismo en el cual, una determinada característica heredable, se transmite de 
forma predecible, sin tener en consideración el sexo del descendiente. Para que está 
característica heredable se exprese es necesario que el descendiente reciba ambos 
alelos mutantes o anómalos, sino no se expresará la enfermedad. 
Si tenemos una madre y un padre que son portadores de una alteración autosómica 
recesiva, uno de sus hijos tendrá la enfermedad, ya que, de acuerdo a las leyes de Mendel, 
hay una probabilidad de un 25% (o de 1 de 4) de que herede los 2 alelos mutantes, del 
resto, hay posibilidad de que uno de sus hijos sea sano (25% = 1 de 4) y dos individuos 
portadores (2 de 4 = 50%). 
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Ejemplos de Patologías heredades de manera autosómica recesiva: 
 
o Drepanocitosis (Hemoglobinopatia S) 
o Enfermedad por Hemoglobina C 
o B-Talasemia Mayor 
o Anemia por Déficit de Piruvato Cinasa 
 
 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X: 
 
La característica heredable se encuentra en el cromosoma X, por lo tanto, la incidencia de la enfermedad es mucho 
mayor en los hombres que en las mujeres (ya que el hombre tiene sólo un cromosoma X y siempre va a expresar la 
enfermedad). 
 
✓ Debido a que el gen anormal lo porta el cromosoma X, 
los hombres no lo transmiten a sus hijos sino a todas 
sus hijas (Recordar que los hombres transmiten el 
cromosoma X a sus hijas, y a sus hijos el Y). 
 
✓ En el caso del sexo femenino, la presencia de un 
cromosoma X normal enmascara los efectos de un 
cromosoma X con el gen anormal. De esta forma, todas 
las hijas de un hombre afectado por la enfermedad 
parecen normales, pero todas son portadoras del gen 
anormal. 
 
✓ Por otra parte, hijos e hijas de mujeres portadoras tienen 
un 50% de probabilidades de recibir el gen defectuoso. 
 
Patologías transmitidas por herencia recesiva ligada al X: 
 
o Hemofilia 
o Distrofia muscular de Duchenne \ 
o Anemia hemolítica por déficit de Glucosa 6P Deshidrogenasa. 
 
 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMAX 
 
La característica heredable se encuentra en el cromosoma X, pero en este caso a diferencia de la recesiva, el gen 
defectuoso aparece en las mujeres INCLUSO SI HAY UN CROMOSOMA X NORMAL PRESENTE, ya que la 
alteración que se está heredando es dominante y siempre se va a expresar, por lo tanto, las mujeres si sufrirán la 
enfermedad (Es decir, aun en el caso de las mujeres que tienen un X afectado y un X normal, como la herencia es 
dominante, siempre se va a transmitir). 
 
✓ Dado que los hombres transmiten el cromosoma Y a sus 
hijos, los hombres afectados no tendrán hijos varones 
afectados, pero todas sus hijas sí van a resultar afectadas. 
 
✓ Los hijos o hijas de mujeres afectadas tendrán un 50% de 
probabilidad de contraer la enfermedad ya que en el caso 
de la mujer cualquiera de sus hijos heredará el cromosoma 
X normal o con la mutación. 
 
Entre los trastornos heredados de forma dominante ligada al 
cromosoma X, se presentan: 
 
o Hipofosfatemia ligada al cromosoma X 
o Sx de Alport (en la mayoría de sus casos) 
o Hipoparatiroidismo idiopático 
o Sx del X frágil 
 
NOTA 1: Sx = Sindrome 
 
NOTA 2: Los cruces que se observan en los esquemas son pregunta de examen, aprender el patrón de herencia 
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 HERENCIA MULTIFACTORIAL 
 
Es el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Aquí no es solamente el factor genético el que 
determina que aparezca una enfermedad, sino que también hay factores ambientales involucrados. 
 
Algunas de las características normales de las personas están determinadas a través de la herencia multifactorial: 
 
o Color de ojos 
o Color de cabello 
o Inteligencia 
o Estatura: es una de las características que con mayor frecuencia sufre herencia multifactorial 
 
Patologías asociadas a Herencia multifactorial: 
 
o Labio hendido 
o Gota 
o Cardiopatías congénitas 
o Diabetes Mellitus 
o Cardiopatía isquémica 
o Estenosis pilórica 
o HTA 
 
Si se tiene una predisposición genética a una enfermedad, pero no está presente el factor ambiental, muy 
probablemente esa patología no podrá expresarse. Por otro lado, si se tiene la predisposición genética o familiar a una 
enfermedad (como la cardiopatía isquémica) y además de ello hay factores ambientales involucrados como el 
tabaquismo, dislipidemia y hábitos de vida no adecuados, entonces la enfermedad se va a producir. 
 
Factor genético + factores ambientales= enfermedad 
 
Características de la Herencia Multifactorial: 
 
• Hay varios loci involucrados en la expresión del carácter actuando juntos en forma aditiva agregando o quitando una 
pequeña cantidad del fenotipo. Hay muchos lugares en donde hay genes involucrados en la expresión del carácter. 
 
• El ambiente interactúa con el genotipo para producir el fenotipo. La característica no se expresa sólo por la alteración 
genética, sino que se requiere del factor ambiental. 
 
• El riesgo de recurrencia aumenta con el número de individuos afectados y con la severidad del defecto. Si en una familia 
hay muchos individuos afectados por una enfermedad que tiene una predisposición genética entonces el riesgo de que 
aparezca esta característica va a ser mayor. 
 
• La consanguinidad aumenta el riesgo de tener un descendiente afectado. Si hay la unión de personas consanguíneas 
(Ej, primos) aumenta el riesgo de que la característica genética se exprese en los hijos. 
 
 HERENCIA MITOCONDRIAL: 
 
Es el patrón de herencia típico de los rasgos codificados por genes localizados en el ADN mitocondrial, caracterizado 
por transmisión exclusivamente materna. Estas alteraciones de los genes ubicados en el ADN mitocondrial son 
transmitidas por la madre. 
 
Patologías asociadas a Herencia Mitocondrial: 
 
o Enfermedad de Alzheimer 
o Síndrome de Leigh 
o Neuropatía Óptica heredada de Leber 
 
ADN 
 
Recordar que el ADN contiene información a partir de la cual se sintetizaran cadenas de ARN durante 
la transcripción, donde ocurre la eliminación de los segmentos de intrones transcritos (segmentos no 
codificables) y la unión de los exones (codificables), esto es lo que conforma al ARNm, que se 
encarga de transportar la información transmisible. A partir de estos, tiene lugar la codificación para 
la síntesis de proteinas. 
 
Cromosomas: son estructuras que se encuentran en el núcleo celular. Contienen el material 
genético, contienen el ADN. 
 
El humano tiene 23 pares de cromosomas (46 cromosomas): → 22 pares somáticos + 1 par sexual. 
 
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ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS 
 
• Los cromosomas tienen una estructura constituida por las cromátidas, que están unidas 
por un centrómero, el cual se encuentra generalmente en la parte central (muchas veces 
podemos encontrar a nivel del centrómero el cinetócoro). 
 
• En las cromátidas, se tiene al brazo largo y corto del cromosoma, y se pueden encuentran 
las bandas donde están ubicados los genes. Los cromosomas van a tener bandas 
específicas que permiten su clasificación. 
 
• Muchos cromosomas tienen una constricción secundaria que da origen a un satélite. 
 
• El telómero es una estructura que está en el extremo del cromosoma. 
 
Clasificación de los Cromosomas de Acuerdo a la Morfología 
 
• Metacéntrico: el centrómero se encuentra en el medio 
del cromosoma 
 
• Submetacéntrico: si el centrómero se ubica fuera del 
centro o paralelo al centro 
 
• Acrocéntrico: centrómero ubicado más alejado de la 
línea media o del centro 
 
• Telocéntrico: Centrómero ubicado en un extremo. 
 
MUTACIONES 
 
Es un cambio en el material hereditario. Las mutaciones son cambios en la estructura del ADN que dan como 
consecuencia un cambio en el marco de lectura de los codones de nucleótidos que codifican aminoácidos y por lo tanto 
producen, generalmente, cambios en el genotipo y en el fenotipo del individuo. 
 
Mutaciones: Cambios en estructura ADN ➡ Cambios en genotipo y fenotipo del individuo 
 
OJO → La mutación junto con la transmisión y la expresión de los genes constituyen los 3 procesos básicos 
de la genética: Mutación, Transmisión, Expresión de los genes 
 
CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES: 
 
1) Molecular: 
 
a) Sustitución de bases: Hay una modificación en las bases nitrogenadas: Puede haber una sustitución de una 
base por otra y eso originará que se codifique de manera incorrecta el ARN y la estructura de la proteína 
sintetizada sea anómala. P ej: Anemia falciforme o enfermedad por hemoglobina S, donde en la cadena beta 
de globina se sustituye un aminoácido por otro, eso ocurre por una mutación molecular en el gen. 
 
b) Deleción o inserción de bases: No hay sustitución, sino que una base puede haberse perdido, no existe 
(deleción) o puede agregarse una base nitrogenada extra (inserción) 
 
2) Cromosómicas 
 
a) Inversiones: hay una inversión de dos fragmentos, se invierten en su ubicación en el cromosoma. 
 
b) Deleciones, inserción o duplicaciones: Un fragmento puede haberse perdido, no existe (deleción), puede 
agregarse un fragmento extra (inserción), o un fragmento se encuentra duplicado (duplicación) 
 
c) Translocaciones: intercambio de fragmentos entre 2 cromosomas. Ejemplos: 
- Cromosoma Philadelphia en la LMC, translocación entre cromosomas 9 y 22. 
- LMA M3 translocación 15-17 
 
3) Genómica: se modifica el número de genes 
 
a) Poliploidía: Hay un aumento del número de cromosomas sexuales → XXY 
b) Aneuploidía. Hay un aumento de un cromosoma somático no sexual → Trisomía 21.