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Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 1 TEMA 13: GENERO CORYNEBACTERIUM GENERALIDADES: ▪ La palabra Corynebacterium proviene del griego coryme = mazo, porque la forma que adoptan en sus extremos la hacen parecerse a un mazo o raqueta. ▪ Son parte de nuestra microbiota en: faringe, nasofaringe, uretra distal, piel, oído. En conjunto, a todas estas bacterias no patógenas le llamamos difteroides. ▪ Cuando se están reproduciendo, no se separan por completo de la célula madre, quedando unidas por pequeños trozos de células, haciendo que adopten formas muy peculiares. Por eso, es fácil reconocer en frotis por las formas que toman (Forma de L, V, aves…). CARACTERISTICAS GENERALES: ✓ Son Bacilos largos (aunque cepas pueden ser más cortos) ✓ Gram POSITIVOS ✓ Son pleomórficos: Dispuestos en pares a manera de letras V (cuña), L (perpendiculares), semejante a letras chinas. ✓ No esporógenos. ✓ No presentan cápsula y son inmóviles (solo una especie es móvil: Corynebacterium aquaticum). ✓ Aerobios/anaerobios facultativos. Mesófilos. ✓ Crecen en agar sangre y agar chocolate con 5 – 10% de CO2 (microaerofílicos). ✓ El C. difteriae (principalmente) presenta Gránulos metacromáticos en su citoplasma (Babes – Ernst: acúmulos de polifosfatos polimerizados). Se puede observar con la Tinción de Neisser: específica para gránulos metacromáticos. ✓ Pared celular: ácidos micólicos de cadena corta (No son Acido Alcohol Resistente AAR, por lo que no se tiñen con Zielh Nielsen). ✓ Crecen en agar sangre y agar chocolate con 5-10% de CO2 ✓ Catalasa +. ✓ Fermentadores, oxidativos o inertes dependiendo de la especie . ✓ Especies: existen 42 especies, siendo C. difteriae la especie más importante. ✓ Estos microorganismos se consideran oportunistas , ya que en pacientes inmunosuprimidos pudieran causar abscesos, endocarditis, eritrasma. Se han descrito más de 60 especies del Género Corynebacterium, entre ellas tenemos: Microflora de la Piel: ✓ C. jeikeium ✓ C. minutissimun ✓ C. urealyticum ✓ C. striatum Microflora TRS/Conjuntiva: ✓ C. pseudodiphthenticum ✓ C. xerosis ✓ C. amycolatum C. diphteriae C. matruchotti ESPECIE MAS IMPORTANTE Autóctona de la cavidad oral NO es microflora normal Bacilo en forma de látigo Se halla en Nasofaringe de portador sintomático (no causando enfermedad) Núcleo de mineralización en la formación de cálculo dental SOLO son patógenas las cepas que producen toxina, es decir, las cepas que portan el fago ω (omega) o β Congregación con cocos. Imágenes de mazorca de maíz DIFTERIA Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 2 • Éste género va a ser patógeno únicamente si es productor de la toxina diftérica. Si no es productor de la toxina, ese microorganismo puede estar presente y no causar ningún tipo de daño. • El fago β o ω es donde se encuentra la información genética para la producción de esa toxina. • Las cepas no toxigénicas también pueden estar presentes en personas portadoras y pueden producir faringitis y no va a haber manifestaciones sistémicas típicas de la difteria, como en el caso de las cepas toxigénicas. • Las cepas de C. ulcerans pueden producir una enfermedad similar a la difteria. Ellas generan una toxina diftérica, causando una faringitis y el cuadro clínico es más sencillo. Corynebacterium diptheriae ▪ Son bacilos pleomórficos. ▪ Crece en agar sangre. ▪ Agar Tinsdale: colonias grisáceas (debido a que el medio contiene telurito reducido). Se pueden identificar 3 tipos de colonias: o Gravis: colonia estriada, bacilos cortos. Colonias más grandes, gricaseas, bordes irregulares (estrías) o Intermedius: colonia pequeña, bacilos pleomórficos. Colonias planas y centro más oscuro casi negro y una periferia más clara. o Mitis: colonias negras brillantes, bacilos largos. Bordes continuos. ▪ Agar Loeffler: crecimiento rápido (horas). ▪ Resisten desecación y luz. ▪ Son muy fáciles de eliminar: o Sensible al calor y desinfectantes. o Si se colocan en agua en ebullición, en pocos minutos mueren los microorganismos. o A 58 °C mueren a los 10 minutos. o Ácido fénico al 1% los mata a los pocos segundos. Determinantes de Patogenicidad: ▪ Estructura antigénica: Exotoxina (toxina diftérica). ▪ Factores de virulencia: Toxina diftérica. ▪ Antígeno O: polisacárido común del grupo, termoestable ▪ Antígeno K: proteína tipo-especifico. Anti-fagocítica, facilita la colonización de tejidos NOTA: La toxina es la que va a determinar los efectos patológicos y también es quien producirá los síntomas locales y sistémicos. La Toxina diftérica inhibe la síntesis proteica en células eucariotas. C. diphteriae produce solo la toxina cuando está infectado por un fago lisogénico portador del gen tox, presente en las cepas toxigénicas. Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 3 Otros Factores: ▪ Factor de Acordonamiento (Cord Factor): Inhibe la migración de los leucocitos y median una respuesta innata, a cargo de macrófagos. ▪ Neuraminidasa: colonización, mediante la degradación de Acido N-acetilmurámico. ▪ Hialuronidasa y DNAsa: Permiten la difusión de la bacteria y contribuye al edema, necrosis y hemorragia El modo de acción de la toxina es de la siguiente manera: ✓ Se va a dividir en dos fragmentos (Esos fragmentos están unidos por puentes disulfuro). o Fragmento o subunidad A: Región que tiene actividad enzimática o catalítica (Inhibe la síntesis de proteínas al inhibir la ribosilación del EF-2, y produce la muerte celular). o Fragmento o subunidad B: Región de traslocación sin actividad independiente, pero es necesario para transportar el fragmento A al interior de la célula (es quien se va a unir a la célula, y a nivel sistémico, a las células del miocardio; quien tiene mayor preferencia). ✓ La patogénesis de la Difteria depende de: o La habilidad de la cepa de C. diphteriae de colonizar nasofaringe o piel. o La capacidad de producir la toxina: solo las cepas del fago β o ω tiene la capacidad de producir la toxina y, por tanto; la enfermedad. La producción de la toxina es codificada por un bacteriófago que porta el gen tox, que entra a la bacteria. La toxina consiste en 2 subunidades (fragmentos A y B). El fragmento B se une al receptor (precursor del factor epidérmico de unión a heparina) en la superficie de la célula, luego penetra por mecanismo de endocitosis. En el endosoma ocurre acidificación del medio, y ese bajo pH permite el cambio conformacional de la subunidad B, la cual forma un canal de membrana que permite el paso de la subunidad A hacia el citosol. Así, la subunidad A se une al factor de elongación-2 (EF-2). La ribosilación interfiere con la habilidad del EF-2 de añadir aminoácidos a la cadena peptídica, bloqueando la síntesis de proteínas y causando la muerte celular. Resumen: Una vez que se ha unido a la célula, la subunidad A la penetra y dentro de ella, bloquea la síntesis proteica, inactivando el factor de elongación de la cadena polipeptídica, quedando inhabilitada, posteriormente terminará sufriendo necrosis y muerte. Periodo de Incubación: 1 – 10 días Patogénesis 1. El microorganismo se transmite a través de gotículas o el contacto con saliva de personas enfermas, coloniza la nasofaringe y se queda allí, pero la toxina va a sangre, haciendo una toxemia. La toxina es la que produce los síntomas. Una vez que coloniza, el periodo de incubación de unos 7 días (promedio) . 2. La lesión inicial es a nivel de las amígdalas u orofaringe, puede quedarse allí o diseminarse a nasofaringe, laringe o tráquea (todo el árbol tráqueobronquial puede ser afectado, dependiendo de la gravedad de la infección o del huésped). 3. Los microorganismos se van a multiplicar con mucha facilidad en las células de las zonas mencionadas anteriormente, formando una lesión local y comienza a producir la exotoxina,causando una necrosis celular (primero a nivel local) apareciendo una reacción de tipo inflamatoria acompañados de exudados fibrinosos (parches). 4. Al principio (1 día después de los síntomas) pueden verse “parches”, ciertas zonas blanquecinas o grisáceas y una vez que avanza la infección, los parches se unen entre sí, formando una pseudomembrana. Esa pseudomembrana (color grisácea o negra) se hace bastante gruesa y muy adherente, siendo muy difícil de extraer, si se logra extraer se verá una base sangrante. La composición Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 4 será células epiteliales necrosadas, linfocitos, fibrina, polimorfonucleares y eritrocitos , también el bacilo diftérico (C. difteriae). 5. La lesión a nivel local puede inflamar tanto, que los ganglios linfáticos de la región también se van a ver afectados. El cuello de la persona puede verse muy inflamado (cuello de toro), es decir, se va a producir una adenitis cervical. En los casos no complicados, la infección se resuelve de manera gradual y la membrana se expectora después de 5 a 10 días, desapareciendo por completo. Puede haber complicaciones de acuerdo a lo que causa la toxina, y, hasta donde llego la pseudomembrana, pues al desprenderse puede ocasionar obstrucción de la vía respiratoria. También el desprendimiento puede causar edema y hemorragia (esto puede ser repentino) pudiendo conducir a la sofocación del paciente, y a medida que se desprende, los síntomas sistémicos agudos (ej. Fiebre) comienzan a desaparecer. Cuando desaparece completamente, los síntomas locales remiten: cesa la exudación, disminuye la tumefacción de los ganglios linfáticos, la deglución y la respiración se normalizan. La toxina por su parte va a producir efectos sistémicos graves (toxemia), y lo más importante será el daño a nivel del corazón (miocarditis diftérica). Puede llegar incluso al riñón y SN (causando parálisis) La miocarditis diftérica va a desarrollar: Agrandamiento cardiaco, presentar arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, disnea. Puede acompañarse con compromiso del SN que puede causar: Parálisis del paladar blando y músculos oculomotores. La parálisis es reversible a menos que se afecte el diafragma (pero es poco común). ¿Cuándo se resuelve esta enfermedad? Cuando el cuerpo es capaz de producir anticuerpos antitoxinas. IMPORTANTE: C. diphteriae no solo va a producir difteria, sino que también puede ser causal de infecciones no respiratorias, específicamente infecciones en piel. Periodo de Transmisibilidad: Pacientes no tratados pueden transmitir la infección durante 2-3 semanas, hasta 8 semanas. Los portadores crónicos (poco frecuente) pueden expulsar la bacteria durante 6 meses o más. La OMS clasifica la difteria en: o Catarral: eritema de la faringe, sin membranas o Folicular: manchas de exudados sobre la faringe y la amígdala o Extendida: amígdalas y faringe posterior recubiertas por membranas o Combinada: afectación de más de un lugar anatómico, por ejemplo, garganta y piel. La enfermedad no confiere inmunidad, por lo que requiere vacunación durante la convalecencia y antes del egreso. Manifestaciones Clínicas: ✓ Malestar General ✓ Fiebre < 39 C ✓ Faringitis ✓ Disfagia ✓ Cefalea ✓ Vómitos ✓ Se observan Seudomembranas Faríngeas ✓ Edema de cuello ✓ Adenopatía Cervical Dolorosa Complicaciones: Ocurren por la diseminación de la toxina a la sangre, siendo lo mas grave que ocasiona Perdida de funciones motoras o falla cardiaca Manifestaciones Bucales: ✓ Gingivitis crónicas ✓ Pseudomembranas en encía, paladar blando y 1/3 posterior de la lengua ✓ Ulceras en mucosa yugal ✓ Parálisis Facial (una de las complicaciones) Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 5 Formas Clínicas Difteria Cutánea: Presente en climas tropicales y subtropicales, es común en regiones áridas. Se adquiere por contacto de la piel con otras personas infectadas. La bacteria coloniza la piel y llega al tejido subcutáneo, y se forma una pápula en la piel que evoluciona a una úlcera en “sacabocados” de evolución tórpida, que puede estar recubierta con una membrana gris necrótica de bordes bien delimitados; pueden aparecer signos sistémicos. Afecta a Miembros superiores e inferiores, cabeza y tronco. Por lo general no sana espontáneamente. En este caso, son poco comunes las complicaciones cardiacas y neurológicas porque desde la piel, la toxina no es capaz de llegar de forma tan fácil a hacerse sistémica, como lo hace cuando está nivel respiratorio. Difteria respiratoria: Comienzo brusco con faringitis exudativa, garganta irritada, febrícula y malestar; se forma una pseudomembrana sobre la faringe; los pacientes en estado muy grave pueden presentar obstrucción respiratoria, arritmia cardíaca, coma y muerte. El paciente puede presentar enfermedad aguda de las amígdalas, faringe o nariz, caracterizada por una o varias placas grisáceas adeherentes, confluentes e invasoras, con una zona inflamatoria circundante de color rojo mate, odinofagia, aumento del volumen del cuello, y grado variable de compromiso del estado general. Difteria Amigdalar: La pseudomembrana se inicia como una estructura mucilaginosa delgada con flemas en una o ambas amígdalas. No se limita a las criptas amigdalinas. Suele tener color verde grisáceo en algún área de la membrana. Puede ser difícil de desprender con el hisopo por lo que deja una superficie sangrante cuando se arranca. o Sintomatología: dolor en garganta, odinofagia, náuseas, vómitos y cefalgias. o Signos: fiebre, ganglios moderadamente hipersensibles (de 1 a 2 cm de diámetro) y pueden palparse generalmente en el triángulo anterior del cuello. Difteria Faringo-Laringea: La membrana va desde la úvula, paladar blando, pared faríngea y extenderse hacia abajo hasta llegar a laringe. Hay marcada hipertrofia amigdalina, puede haber epistaxis, el color verde de la membrana es más prominente, puede haber placas necróticas en áreas más viejas de la membrana. También halitosis. En caso de llegar a laringe puede presentarse disfonía, estridor inspiratorio y espiratorio, disnea y cianosis, hipoxia. Es común el Edema hipersensible caliente de la parte anterior del cuello (cuello de toro), puede oscurecer el ángulo de la quijada, el límite del esternocleidomastoideo, la clavícula y los ganglios linfáticos agrandados, que se hacen más prominentes cuando el edema cede. Los niños generalmente presentan astenia y adinamia (debilidad muscular), apatía y palidez. COMPLICACIONES o Obstrucción respiratoria, sinusitis, otitis media o La neumonía se observa en más de la mitad de los casos mortales de difteria. o Cardíacas (50-75%): Miocarditis (10-25%) de los enfermos, alteraciones electrocardiográficas: cambios de las ondas ST-T, bloqueos y arritmias como fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. Principal causa de muerte 1-3 semanas o Neurológicas: polineuritis (debilidad de los músculos de la pelvis con marcha inestable), disfunción bulbar (parálisis ciliar y de oculomotores), neuropatía periférica tóxica. o La tasa de letalidad de la enfermedad oscila entre un 5-10%. o Otras complicaciones menos frecuentes son: insuficiencia renal, encefalitis, infarto cerebral, embolia pulmonar, endocarditis y bacteriemia. Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 6 Tratamiento: Se deben hacer dos cosas: 1. Eliminar el microorganismo, con antibióticos. Utilizar: penicilina, cefalosporinas, eritromicina (ésta es la mejor para tratar el microorganismo), tetraciclina. 2. Neutralizar a la toxina lo más pronto posible con la Antitoxina Diftérica: Hay que neutralizar a la toxina que está libre, no se puede hacer nada con las que ya se fijó. La terapia con antitoxina diftérica, puede ser inyectada IM o IV. Se coloca el día que se establezcael diagnóstico. Indicado en TODOS los pacientes, apenas se sospeche la enfermedad, independientemente de la edad y del estatus de embarazo. Se indica de acuerdo a la severidad de la enfermedad y no por kilo de peso. La difteria es una enfermedad con una mortalidad mayor de 50% en pacientes graves, especialmente si no reciben el tratamiento adecuado (Antibióticos y Antitoxina diftérica) precozmente al sospechar la enfermedad. Esta infección es prevenible con vacunas, ya poseemos el toxoide que está presente en la vacuna triple bacteriana y en la pentavalente, por lo cual no se deberían ver casos de difteria, pero si pueden aparecer casos cuando hay descuidos en el proceso de vacunación. Diagnóstico: ✓ Se puede tomar una muestra de las pseudomembranas por hisopado nasal o faringeo y hacer una tinción de Gram, donde se observan los bacilos GRAM + dispuestos en letras chinas. ✓ La clínica del paciente más la presencia de la pseudomembrana (que al retirarla deja una base sangrienta), hace sospechar de difteria. ✓ Con tinción de Azul de metileno se observan letras chinas, gránulos metacromáticos. ✓ Al cultivar se puede usar Agar Sangre (12-48hrs), se debe complementar con algunas proteínas de tipo animal para que esas bacterias crezcan mucho mejor, o se pueden utilizar medios de cultivo específicos como: o Agar Loeffler (suero de bovino, caldo glucosado) donde crecen rápidamente, y se observan colonias blanco-amarillentas pequeñas o Agar Tinsdale (Telurito): colonias marron-negro. ✓ Cultivar a 37 °C, preferiblemente en microaerofilia. ✓ Se pueden hacer pruebas de Toxigenicidad: Elek, ELISA, PCR. Inmunidad: ✓ Inmunidad pasiva artificial por inyección con antitoxina (anticuerpos neutralizantes). ✓ Inmunidad pasiva natural (transplacentaria) dura de 1 – 2 años. ✓ Inmunidad activa natural por infecciones con cepas de baja virulencia o infecciones asintomáticas. ✓ Inmunidad activa artificial por vacunación con toxoide diftérico (DTP = Triple) Prevención: ▪ La vacuna contiene la toxina inactivada, es decir; el dominio B, que es el que se fija a la célula, esta inactivado con formol más sales de aluminio, de tal manera que se forman los anticuerpos para ella no poderse fijar y evitar que actúen. (Inmunización Activa) ▪ Programa de Vacunación: DTP. (Toxoide diftérico, tetánico y tosferina) o 2, 4, 6, 18 meses (4 dosis). o Refuerzo a 4 – 6 años. o Refuerzo cada 10 años ▪ Prueba de SchicK: evaluación cutánea del estado inmune del paciente y sensibilidad al toxoide. Corynebacterium | BR. ORIANA CASTILLO, 2022 7 RECORDAR: Si la persona esta vacunada no significa que no pueda infectarse con el C. difteriae, porque la vacuna va dirigida a producir anticuerpos contra la toxina más NO contra el microorganismo, porque es posible que el microorganismo solo produzca una simple faringitis al entrar en contacto con el epitelio porque no produce toxina.\ El paciente con difteria debe aislarse. También se debe vigilar a las personas que están en contacto estrecho con el individuo infectado (Ej. Familiares). Si recibió inmunización en los 5 años previos, deben recibir una dosis de refuerzo de Toxoide, pero si nunca ha sido vacunada, debe comenzar con el esquema de inmunización y someterse a una profilaxis con antibióticos, preferiblemente penicilina o eritromicina para evitar contagios. Epidemiologia de la Difteria: ✓ Distribución universal que se mantiene por los portadores asintomáticos y los huéspedes no vacunados. ✓ El ser humano es el único reservorio conocido, siendo portador en la orofaringe y en la piel. ✓ Transmisión: persona a persona mediante la exposición a las gotas respiratorias (<1mt.) o el contacto cutáneo con objetos contaminados con secreciones de personas infectadas. ✓ La enfermedad se observa en personas no vacunadas que viven hacinadas en zonas urbanas, y en niños o en adultos con disminución de la inmunidad. ✓ En regiones tropicales es más frecuente la Difteria Cutánea. ✓ En climas templados tiene más incidencia los tipos de Difteria Respiratoria. ✓ Esta enfermedad que fue erradicada hace 24 años (1992), reaparece en julio del 2016 en el municipio de Sifontes, Edo. Bolívar y desde entonces se ha extendido a otros 21 estados en el país. ✓ En el año 2016 Venezuela fue uno de los 3 países que reportaron difteria, presentando 20 casos de los 78 registrados (Haiti 56 y Rep. Dominicana 2) ✓ En el año 2017, en Venezuela se reportaron 609 casos, representando el 76% de los casos de las Américas, y aproximadamente el 89% de las muertes.
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