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rama o grupo concreto de organismos. La comparación de las secuencias de dos genes determinados permite calcular la analogía de secuencia. Determinados genes, denominados homólogos, presentan un alto grado de conservación de la secuencia porque derivan de un gen ancestral común. Cuando estos genes homólogos pertenecen a dos especies distintas se denominan ortólogos. Si los genes derivados del precursor común pertenecen a la misma especie, se denominan parálo- gos. Mientras que la creación de variantes de los genes, a lo largo de la evolución, se ha ido produciendo por diferentes mecanismos durante los procesos de transferencia vertical de ADN de los progenitores a la descendencia (tales como muta- ciones, duplicación génica y mutación, y recombinación de segmentos génicos), en algunos casos se ha producido una transferencia horizontal, desde el genoma de una célula a otra de la misma especie y, a veces, incluso a una especie diferen- te. Esta transferencia horizontal ha sido importante en la evo- lución de las bacterias. La secuenciación del genoma humano ha puesto de manifiesto que el ser humano posee genes homólogos a los existentes en otros eucariotas, desde la levadura al ratón, pasando por el gusano y la mosca. Un gran número de genes de estos invertebrados se han vinculado con genes cuya alte- ración origina en el ser humano enfermedades importantes, como el cáncer o diversas alteraciones neurológicas. Sorprendentemente, se ha podido constatar también que el genoma humano comparte alrededor de 200 genes con bac- terias, genes que no están presentes en el gusano o en la mosca, lo que parece indicar que dichos genes pudieron pasar, por transferencia horizontal, desde las bacterias hasta el genoma ancestral de un vertebrado. Aparte de la relevancia que la genómica comparativa tiene para una mejor comprensión del proceso evolutivo en términos moleculares, la secuenciación de los genomas de especies más próximas al ser humano presenta un interés fundamental para entender los mecanismos de procesos biológicos básicos y para el desarrollo de modelos que pue- dan servir de base para el estudio de enfermedades genéti- cas. En este sentido, se han publicado borradores de los genomas de ratón y pollo, al que seguirá el de la rata, exis- tiendo una cierta prioridad para secuenciar el genoma del chimpancé, porque aunque se estima que la secuencia del ADN de chimpancé está muy próxima a la de los seres humanos, debe haber diferencias concretas que expliquen, por ejemplo, la diferente susceptibilidad de ambas especies a enfermedades como la malaria o el SIDA. La determina- ción de estas diferencias podría ser muy importante para desarrollar estrategias preventivas frente a estas enferme- dades en el ser humano. De igual forma, la secuencia de los genomas de microorganismos patógenos para el hombre, causantes de patologías como la peste, la malaria, la lepra, la úlcera de estómago, etcétera, puede servir para el desa- rrollo de métodos eficaces de prevención o tratamiento. Una secuencia de especial relevancia para la investiga- ción biomédica es la del genoma de ratón, ya que de esta especie se han generado gran número de ratones transgéni- cos que pueden servir de modelo para una mejor compren- sión de la patología humana. La comparación de los geno- mas humano y de ratón ha mostrado que el genoma murino es ligeramente más pequeño que el humano, aunque en ambos casos el número de genes es próximo a 30 000, con un 90% de regiones que presentan sintenia conservada, lo que refleja que la ordenación de los genes se ha conservado en ambas especies. Existe además una analogía de secuencia de alrededor del 40%, que correspondería a las secuencias ortó- logas que se han mantenido en las dos especies, habiéndose producido en el ratón la expansión de familias génicas que pudieran estar relacionadas con el olfato o la reproducción. 24.6 LA ERA POSGENÓMICA: GENÓMICA FUNCIONAL Y PROTEÓMICA El conocimiento de los genomas de las diferentes especies, pero, en especial, de la humana y la murina por su incidencia en Biomedicina, ha permitido, en los últimos años, cambiar el enfoque experimental utilizado para el progreso en el conocimiento de los procesos y mecanismos relacionados con la enfermedad. Así, se ha podido pasar desde una aproxi- mación reduccionista, centrada en el estudio o la influencia de un gen o de una proteína concreta implicada en un deter- minado proceso biológico, al estudio de conjuntos de cente- nares de genes y de proteínas, cuya expresión puede cambiar entre dos condiciones fisiológicas diferentes o entre situa- ciones normales y patológicas. Aunque para el estudio de la expresión de ARNm diferen- tes se pueden utilizar las técnicas clásicas de análisis de Northern y RT-PCR (véase el Cap. 23), para el análisis a gran escala de moléculas de ARN se han desarrollado distintas téc- nicas de alto rendimiento, que permiten determinar la abun- dancia de millares de ARN distintos en dos muestras diferen- tes. Una de estas técnicas está basada en el uso de micromatrices (microarrays o chips), que son soportes sólidos de cristal o nailon sobre los que, mediante robots, se depositan o se generan, en posiciones regulares preestablecidas, secuen- cias de ADNc u oligonucleótido concretos, que son capaces de hibridar, bajo determinadas condiciones, con moléculas de ARNm o ADNc, marcadas con un producto fluorescente o con radiactividad, que puedan existir en una muestra concreta, pudiéndose, asimismo, comparar el patrón de hibridación pro- ducido por dos muestras diferentes (de dos condiciones fisio- lógicas distintas, o normal frente a patológico). Proyecto genoma humano y genómica | 423 24 Capitulo 24 8/4/05 11:46 Página 423 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR SECCIÓN V GENOMA, PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA 24 PROYECTO GENOMA HUMANO Y GENÓMICA 24.6 LA ERA POSGENÓMICA: GENÓMICA (...)
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