BioquimicaYBiologiaMolecularParaCienciasDeLaSalud-451

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ponden a mutaciones iniciales diferentes. Este conocimiento
molecular sirve también para determinar la presencia o ausen-
cia de los genes alterados en los familiares del enfermo. La
heterogeneidad alélica en las enfermedades autosómicas rece-
sivas puede dar lugar a diferentes grados fenotípicos, o varian-
tes de la enfermedad en cuestión, en función de las posibles
combinaciones entre los alelos alterados. Para muchos genes
se ha comprobado que las alteraciones moleculares que dan
lugar al mismo fenotipo patológico pueden ser de naturaleza
diversa, por lo que una misma patología puede estar relacio-
nada con varias formas defectuosas del gen. En caso de no
consanguinidad entre los padres, el genotipo suele ser combi-
nado, más que verdaderamente homocigótico.
25.2.2 Mutaciones génicas
Como se comentó en el Capítulo 19, el ADN está sometido a
diversos cambios hereditarios, producidos fundamentalmen-
te durante los procesos de replicación y reparación del ADN.
Los nuevos cambios o mutaciones se pueden generar tanto en
las células somáticas, como en las germinales. En el segun-
do caso, las mutaciones pueden ser transmitidas a la descen-
dencia del individuo.
La variación de la secuencia de los alelos da lugar al poli-
morfismo del ADN. En muchos casos estos polimorfismos
no generan ninguna enfermedad, y sólo en casos concretos
las mutaciones en la secuencia del ADN dan lugar a trastor-
nos (mutaciones patogénicas). En este caso, las secuencias
afectadas suelen ser secuencias codificantes de proteínas,
secuencias intragénicas no codificantes (intrones y exones
no traducidos) y secuencias reguladoras no transcritas.
La alteración más común que se puede producir en un
segmento de ADN es una mutación puntual o puntiforme, que
afecta a una única base de la secuencia. Las sustituciones
que implican el reemplazo de una base por otra son las más
frecuentes, seguida de las deleciones, o eliminaciones con-
sistentes en la pérdida de uno o más nucleótidos. También se
han detectado inserciones de uno o más nucleótidos, dupli-
caciones e inversiones, aunque su proporción es mucho
menor que la de las sustituciones o deleciones.
Las sustituciones pueden ser de dos tipos: transiciones
(cambio de una purina por otra purina o de una pirimidina,
por otra pirimidina) y transversiones (cambio de una purina
por una pirimidina o viceversa). Determinadas sustituciones
en la secuencia codificante del ADN no cambian los aminoá-
cidos de la proteína codificada, ya que sustituyen un codón
determinado por un codón sinónimo. Estas mutaciones neu-
tras, denominadas sinónimas o silenciosas, afectan general-
mente a la tercera base del codón y, en algunos casos (codo-
nes de leucina o arginina) a la primera base del codón. Las
sustituciones no sinónimas pueden dar lugar al reemplazo de
un aminoácido por otro dentro de la cadena polipeptídica
(mutación de aminoácido o «missense») o al cambio de un
codón codificante por un codón de terminación (mutación
terminadora o «nonsense»), lo que dará lugar a la formación
de una proteína truncada (Fig. 25-1). 
432 | Genoma, patología molecular y terapia génica
Tabla 25-1. Incidencia de algunas enfermedades monogénicas
Enfermedad Incidencia* Gen implicado
Anemia falciforme 1:400-800 Cadena globina β
β-Talasemias 1:400-1000 Cadena globina β
Hipercolesterolemia familiar 1:500 Receptor LDL
Fibrosis quística 1:2000 Canal iónico de cloruro (CFRT)
Enfisema 1:3500 α1-Antitripsina
Enfermedad de Tay-Sachs 1:3000 Hesoxaminidasa A
Síndrome de Lesh-Nyham 1:10 000 Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
Distrofia de Duchenne 1:10 000 Distrofina
Fenilcetonuria 1:15 000 Fenilalanina hidroxilasa
Enfermedad de Huntington 1:20 000 Huntingtina
Jarabe de Arce 1:200 000 Deshidrogenasa de aminoácidos ramificados
Inmunodeficiencia grave < 1:100 000 Adenosina desaminasa
*Incidencia máxima en algunos grupos de población.
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	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN V GENOMA, PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25 PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25.2 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS Y (...)
	25.2.2 Mutaciones génicas