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en muchos procesos de señalización intercelular y de recep- ción de estímulos externos. Estos receptores, a pesar de estar firmemente incluidos en la membrana, a través de siete frag- mentos hidrofóbicos, tienen unida la cola carboxilo terminal a un lípido de membrana (Fig. 26-5) que suele ser el ácido mirístico (14 C) o el ácido palmítico (16 C). Una acil trans- ferasa cataliza la formación de un enlace tioéster entre el carboxilo del ácido graso y la cadena lateral de Cys del frag- mento C-terminal citosólico de la proteína. Merece la pena hacer mención aquí, por el alcance que pueda tener en la práctica clínica, de otro tipo de conjugación con lípidos, de proteínas que no provienen de la ruta secretora sino que, por el contrario, son citosólicas. Algunas proteínas citosólicas están asociadas a la cara citoplasmática de la mem- brana plasmática, a través de un ácido graso (ácido mirístico o palmítico). Algunas de estas proteínas, como la proteína Ras, están simultáneamente palmitoiladas y preniladas (unida a un hidrocarburo farnesilo o geranilgeranilo). La palmitoilación se establece mediante un enlace tioéster, formado entre el grupo tiol de una cisteína del C-terminal y el carboxilo de un ácido palmítico. Además, unas prenil transferasas específicas unen otra cisteína terminal de la proteína con el grupo farnesilo a tra- vés del enlace tioéter. Ras interviene en rutas de transducción relacionadas con la proliferación celular (véase el Cap. 27), siendo la farnesilación el paso limitante para su activación, de manera que la proteína no farnesilada es inactiva. Algunas for- mas mutadas de Ras son oncogénicas y parecen estar relacio- nadas con la aparición de distintos tipos de cáncer. Puesto que el anclaje a la membrana es requerido para la funcionalidad de Ras, el conocimiento de los mecanismos de anclaje está abrien- do la puerta a tratamientos alternativos a la radioterapia y qui- mioterapia convencionales, ya que se ha comprobado reciente- mente que el uso de inhibidores de la farnesil transferasa inhibe la señalización por Ras y tiene efectos antitumorales. De hecho, alguno de estos inhibidores se encuentra ya en avanza- da fase de ensayo clínico con pacientes de cáncer de pulmón. 26.3.5 Glicosilación en el RE y transporte interorganular La glicosilación de las proteínas es la unión covalente de cadenas de oligosacáridos a la cadena lateral de algunos ami- noácidos. La mayoría de las proteínas de secreción están gli- cosiladas, a diferencia de las proteínas citosólicas. La glico- silación confiere a las proteínas mayor termorresistencia y resistencia a proteasas y, como consecuencia, aumenta su vida media. Además, las proteínas glicosiladas son más solu- bles. Por último, el hidrato de carbono de las N-glicoproteí- nas constituye una señal importante para designar el destino de la proteína: a la membrana/secreción o al lisosoma. Modificación postraduccional y tráfico intracelular de proteínas | 457 Figura 26-6. Ejemplos de los tres tipos de N-oligosacáridos más comunes. Los N-oligosacáridos presentes en las proteínas de la ruta secretora se pueden englobar en tres tipos: los ricos en manosa, los complejos y los mixtos. Todos ellos tienen un núcleo interno de tres manosas que caracteriza a las proteínas de la ruta secretora. (NAcGlc: N-acetil glucosamina; Man: manosa; Gal: galactosa; Sia: ácido siálico.) α(1 2) Rama adicional Ramas complejas Rama rica en manosa Rico en manosa: tiroglobulina Mixto: ovoalbúmina α(1 6) α(1 6) Complejo: inmunoglobulina G N-Asn-X-Ser/Cys-Y- N-Asn-X-Ser-Y- α(1 2) α(1 3) β(1 4) α(1 6)β(1 2) α(2 6) β(1 2) α(1 4) α(1 4) α(1 3) β(1 4) α(1 6) α(1 6) β(1 4) α(1 3) β(1 4) β(1 2) α(1 3) N-Asn-X-Ser-Y- Man Man Man Man Man Man Man ManMan Man Man Man Man Man Man Man NAcGlc NAcGlc NAcGlc NAcGlcNAcGlc NAcGlc NAcGlc NAcGlc NAcGlc NAcGlc NAcGlc NAcGlc Sia Sia Gal Gal Gal α(2 6) 26 Capitulo 26 8/4/05 11:53 Página 457 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR SECCIÓN VI BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR 26 MODIFICACIÓN POSTRADUCCIONAL Y TRÁFICO INTRACELULAR DE PROTEÍNAS 26.3 LA RUTA BIOSINTÉTICA-SECRETORA 26.3.5 Glicosilación en el RE y transporte interorganular
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