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activa que prepara la célula para la fase replicativa. Su longi-
tud es muy variable y determina la duración total del ciclo de
cada tipo celular. La fase G2 es la de preparación para la
mitosis. Normalmente, la fase G2 y la mitosis se desencade-
nan y completan siempre tras la fase S, lo que explica que la
dotación cromosómica de las células somáticas sea diploide.
Las células de los organismos superiores se dividen o
permanecen quiescentes en respuesta a factores extracelula-
res. El estado de cada célula resulta de un balance entre estí-
mulos mitógenos, que inducen la división celular, y estímu-
los citostáticos, que la inhiben. Estos estímulos se procesan e
integran durante la fase G1. Cuando predominan las señales
antimitógenas, la célula permanece quiescente, entrando en
un estado denominado G0. Cuando reciba nuevas señales
mitógenas, normalmente aportadas por moléculas de tipo
proteico denominadas factores de crecimiento, la célula
puede reiniciar el ciclo celular, completando la fase G1, la
replicación del ADN y la mitosis. La progresión a través del
ciclo celular está controlada por una familia de proteína qui-
nasas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), que se
activan al interaccionar con unas pequeñas proteínas, las
ciclinas, cuya concentración varía regularmente a lo largo
del ciclo. Existen varios tipos de ciclinas, y cada una de las
fases del ciclo se corresponde con la presencia en la célula de
una dotación de ciclinas característica. Por ejemplo, la con-
centración de ciclina A es máxima en la fase S, y la de las
ciclinas D y E en la fase G1 de células estimuladas por facto-
res de crecimiento. Cada ciclina activa determinadas CDK y
las dirige hacia proteínas reguladoras específicas, que son
fosforiladas diferencialmente en los momentos precisos del
ciclo celular donde se exprese la ciclina correspondiente. 
Una de las principales proteínas reguladoras que intervie-
nen en la integración de estímulos extracelulares en la fase G1
es la proteína del retinoblastoma, o proteína Rb (Fig. 27-2).
La proteína Rb es sustrato de la CDK4. CDK4 se activa por
ciclina D, cuya concentración en la fase G1 aumenta en res-
puesta a factores de crecimiento. La proteína Rb no fosforila-
da se asocia con factores de transcripción de la familia E2F.
Este factor controla la expresión de genes relacionados con la
replicación del ADN, imprescindibles para el paso a través de
la fase S del ciclo celular. La asociación de Rb y E2F «secues-
tra» al factor de transcripción, negándole su función activa-
dora. La activación de CDK4 por la ciclina D conduce a la
fosforilación de la proteína Rb. La forma fosforilada pierde
afinidad por el factor E2F, que se libera y activa la transcrip-
ción de los genes necesarios para completar la fase S. A con-
tinuación, la proteína Rb se desfosforila progresivamente,
alcanzando su nivel mínimo de fosforilación en la fase M.
La actividad de las CDK está regulada, además de por
ciclinas, por una familia de proteínas citosólicas que actúan
como inhibidores potentes de su actividad fosforilante (Fig.
27-3). Algunos de estos inhibidores de las CDK, como la
proteína p27, son sensibles a señales extracelulares y, por
tanto, participan en la integración de los estímulos mitógenos
y citostáticos en la fase G1. Por ejemplo, el factor de creci-
miento transformante β (TGFβ) inhibe fuertemente el creci-
miento de muchas células epiteliales. Para ello, TGFβ
aumenta los niveles intracelulares de p27, lo que inactiva al
complejo ciclina D-CDK4 e impide la fosforilación de Rb.
Por tanto, los estímulos mitógenos y citostáticos convergen
en la proteína Rb que, a través de cambios en su estado de
fosforilación, actúa como sensor intracelular de las señales
reguladoras de la proliferación. Además de p27, existen otros
inhibidores de las CDK como p15, p16, p18 o p19, que blo-
quean la proliferación celular en la fase G1. El funciona-
miento correcto de estos inhibidores es esencial para que la
proliferación transcurra controladamente, por lo que no es de
extrañar que mutaciones en los genes que los codifican sean
un acontecimiento genético muy frecuente en el cáncer.
470 | Biología molecular y celular
Figura 27-2. Papel de la proteína del retinoblastoma (Rb) en el
control del ciclo celular. La proteína Rb es uno de los principa-
les reguladores del ciclo celular, a través de su capacidad de
secuestrar al factor de transcripción E2F, y de su fosforilación
por quinasas dependientes de ciclina. Cuando está libre, este fac-
tor puede estimular la transcripción de los genes necesarios
para la división celular. La capacidad de Rb para secuestrar al
factor E2F depende de su nivel de fosforilación. La proteína
hipofosforilada puede unir y mantener inactivo a E2F. La forma
fosforilada por CDK4 (o CDK6) libera al factor y permite su
efecto transcripcional. 
+
1
2
+
Detalles
P. Fosfato
Rb. Proteína del retinoblastoma
E2F. Factor de transcripción
CDK4. Quinasa dependiente de ciclina 4
1. E2F libre induce la fase S
2. El complejo E2F-Rb induce la fase Go
Ciclina D
CDK4
PP
P
PPP P P
P
P P P P
P
Fase G1
Fase M
Fase G2 Inducción de fase S
E2F
E2F
Fase G0
Rb
Rb
Rb
Rb
Rb
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