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sobre residuos de tirosina. El receptor de EGF es, por tanto, una tirosina quinasa activada por ligando. Además de fosforilar proteínas intracelulares, el receptor de EGF es capaz de autofosforilarse. La autofosforilación incrementa la actividad catalítica del receptor y le permite interaccionar con proteínas citosólicas esenciales para la transducción de la señal. En efecto, los residuos de fosfoti- rosina del dominio citoplasmático son reconocidos con una alta afinidad y especificidad por proteínas que contienen en su estructura los denominados dominios SH. Una vez unidas al receptor, estas proteínas resultan fosforiladas. Además, algunas proteínas con dominios SH actúan como adaptado- ras, reconociendo al receptor fosforilado a través del dominio SH, y a otras proteínas mediante otras zonas de la molécula. Este proceso se da en la principal cascada mitógena caracte- rizada hasta el presente, la de las MAP quinasas o MAPK (del inglés mitogen activated protein kinases: proteína qui- nasas activadas por mitógenos), resumida en la Figura 27-5. El receptor autofosforilado interacciona con la proteína adaptadora Grb2, que, a su vez, recluta una pequeña proteí- na soluble llamada mSos. El complejo Grb2-mSos capta una proteína con capacidad de unión de nucleótidos de guanina, la proteína Ras o p21ras. En su forma libre, p21ras se encuen- tra unida a GDP. Sin embargo, su unión al complejo receptor- Grb2-mSos provoca el intercambio de GDP por GTP. p21ras sufre entonces un cambio conformacional y adquiere capaci- dad de interaccionar con una quinasa citoplasmática, la pro- teína Raf, que resulta activada. La cascada de transducción continúa con la fosforilación por Raf de otra proteína enzi- mática, denominada MEK o MAPK quinasa. Esta enzima, activa en su forma fosforilada, posee una especificidad dual y es capaz de fosforilar a otras quinasas en residuos de tiro- sina, serina o treonina. Los principales sustratos de MEK son las MAPK, que, tras su fosforilación, resultan activadas. Las MAPK fosforiladas se transportan desde el citoplas- ma hasta el núcleo celular, donde actúan sobre algunos fac- tores de transcripción, fosforilándolos a expensas de ATP. Ello conduce a cambios en la expresión génica de la célula diana. La cascada de transducción de señales de las MAPK es rápida. Las MAPK resultan fosforiladas algunos minutos tras la unión del factor de crecimiento, y los primeros cambios en la expresión génica pueden detectarse aproximadamente a la media hora. Los primeros genes activados (genes tempra- nos) corresponden, a menudo, a nuevos factores de trans- cripción que regulan a su vez la expresión de otros genes, como el de la ciclina D, implicados en la progresión a través del ciclo celular. Por tanto, la señal proporcionada por el fac- tor de crecimiento extracelular ha viajado rápidamente hasta el núcleo en forma de cambios secuenciales en el estado de fosforilación de proteínas que, a su vez, determinan cambios en su capacidad de interaccionar con otras proteínas y en su actividad enzimática. El resultado final es un cambio en el patrón de expresión génica de la célula diana. El efecto del EGF, como el de los demás factores de cre- cimiento, es reversible. Después de su formación, el comple- jo EGF-receptor es internalizado por endocitosis. Las vesí- culas endocíticas se unen a los lisosomas, donde el ligando y su receptor son degradados por proteasas. Este proceso es análogo al que ya se ha estudiado en relación con el metabo- lismo del colesterol y las lipoproteínas (véase el Cap. 15). Por otra parte, la acción de proteína fosfatasas restituye el estado de fosforilación basal de las proteínas de la cascada, inactivándola. La inactivación de Ras se produce por un mecanismo análogo al que se comentó para las proteínas G que actúan en el acoplamiento de receptores hormonales a sus sistemas de transducción de señales (véase el Cap. 12). Como estas proteínas, Ras posee una actividad GTPasa resi- dual, que hidroliza el GTP unido con baja eficiencia. Ras pasa entonces a la forma inactiva, unida a GDP. Las muta- ciones que inactivan esta capacidad GTPasa de Ras condu- 472 | Biología molecular y celular Figura 27-5. Principales componentes de la cascada mitógena de las MAPK. La activación de Ras tras su unión a receptores de factores de crecimiento desencadena una serie de fosforila- ciones activadoras en cascada, que culminan con la fosforila- ción de MAPK. En su forma fosforilada, las MAPK son activas y se translocan al núcleo. Una vez en el núcleo, las MAPK acti- van por fosforilación factores de transcripción que promueven la proliferación celular. P P P P P P P P 1 2 3 Detalles 1. Receptor 2. Proteína adaptadora 3. FT (factor de transcripción) Ras- GTP Raf MEK MAPK Ras-GDP Raf MEK MAPK Activación de la transcripción Membrana plasmática MAPK FT FT Núcleo ADN Citosol 27 Capitulo 27 8/4/05 11:58 Página 472
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