TRANSTORNOS DE LA LIPOPROTEINA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

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960 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
SISTEMA DE TRANSPORTE 
DE LIPOPROTEÍNAS, 960
Bioquímica de los lípidos, 960
Lipoproteínas, apolipoproteínas, receptores 
y enzimas procesadoras, 961
Metabolismo y transporte 
de las lipoproteínas, 961
TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS, 
966
Definiciones, 966
Trastornos genéticos de las lipoproteínas, 967
Causas secundarias de hiperlipidemia 
y síndrome metabólico, 970
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 
DEL RIESGO LIPÍDICO, 971
Inhibidores de la 
hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa 
(estatinas), 971
Inhibidores de la absorción del colesterol, 974
Derivados del ácido fíbrico (fibratos), 975
Ácido nicotínico (niacina), 975
Resinas ligadoras de ácidos biliares, 975
Inhibidores de la proteína de transferencia 
de ésteres de colesterilo, 975
Aceites de pescado, 976
Fitosteroles, 976
Inhibidores de la PCSK9, 976
Nuevos agentes, 976
ABORDAJE CLÍNICO DEL TRATAMIENTO 
DE LOS TRASTORNOS DE 
LAS LIPOPROTEÍNAS, 976
Cambios en los hábitos de vida: dieta, 977
Tratamiento de los trastornos combinados 
de las lipoproteínas, 977
PERSPECTIVAS FUTURAS, 978
Tratamiento genético, 978
Cambios sociales, 978
BIBLIOGRAFÍA, 978
DIRECTRICES, 978
48 Trastornos de las lipoproteínas 
y enfermedad cardiovascular
JACQUES GENEST Y PETER LIBBY
La carga que supone la enfermedad cardiovascular (ECV), especialmente 
la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), para los sistemas de 
atención sanitaria nacionales sigue suponiendo un formidable reto, aunque 
medidas de salud pública y tratamientos farmacológicos dirigidos pueden 
modificar el riesgo cardiovascular.1-3 Los trastornos de las lipoproteínas, 
especialmente aquellos que implican un aumento de la exposición de la 
pared arterial al colesterol, constituyen un factor de riesgo cardiovascular 
esencial modificable. La modulación de los niveles plasmáticos de coles-
terol con los hábitos de vida o, cuando sea necesario, con tratamiento 
farmacológico (estatinas) ha demostrado ser una de las intervenciones 
más eficaces para la prevención y el tratamiento de la ECVA.
Los lípidos constituyen aproximadamente el 70% (por masa) del peso 
seco del plasma. Aminoácidos (proteínas), ácidos nucleicos e hidratos de 
carbono constituyen el resto. Aproximadamente la mitad de los lípidos 
circulantes son esteroles, y los otros componentes mayores incluyen 
glicerofosfolípicos (fosfolípidos) y glicerolípidos (triglicéridos [TG]), los 
cuales circulan en forma de lipoproteínas.4 Por tanto, las lipoproteínas 
circulantes bañan continuamente las células del endotelio vascular, y la 
interacción entre las lipoproteínas y las células de la pared arterial contribuye 
causalmente a la patogenia de la ateroesclerosis humana (v. capítulo 44).
Hay datos convincentes que reafirman la «hipótesis lipídica». Los 
datos observacionales descritos en el capítulo 45 muestran una 
asociación fuerte y consistente a través de varias poblaciones entre la 
elevación en sangre del colesterol y del colesterol unido a lipoproteínas 
de baja densidad (C-LDL) y la ECV, especialmente la enfermedad arterial 
coronaria (EAC). Datos experimentales en animales muestran que el 
desarrollo de la ateroesclerosis requiere colesterol. Estudios genéticos 
humanos apoyan fuertemente la causalidad para genes relacionados 
con niveles de C-LDL.5-7 La reducción de los niveles de C-LDL disminuye 
el riesgo de EAC, y el tamaño del efecto se asocia con la magnitud de 
la reducción del C-LDL. Por tanto, las LDL cumplen los postulados de 
Koch como factor de riesgo causal de ECVA.8-10
Los términos dislipidemia o dislipoproteinemia reflejan trastornos de 
las rutas de trasporte de los lípidos y las lipoproteínas que se asocian 
con enfermedad arterial más adecuadamente que «hiperlipidemia». 
La dislipidemia comprende patrones que a menudo se encuentran en 
la práctica clínica, como concentraciones bajas de colesterol unido a 
lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y concentraciones elevadas 
de TG, pero con niveles de colesterol plasmático total en la media. 
La dislipidemia también incluye la elevación de lipoproteína(s), un 
trastorno genético o adquirido poco habitual del metabolismo de las 
lipoproteínas. Ciertos trastornos raros de las lipoproteínas pueden 
causar manifestaciones clínicas evidentes, pero la mayoría de las 
dislipoproteinemias habituales raramente originan síntomas o signos 
clínicos. En vez de ello, estos trastornos requieren pruebas analíticas 
para su detección. El adecuado reconocimiento y tratamiento de las 
dislipoproteinemias puede reducir las tasas de mortalidad cardiovas-
cular y total. Los principios de la lipidología que aquí se exponen tienen 
importancia en la práctica diaria de la medicina cardiovascular.
SISTEMA DE TRANSPORTE DE LIPOPROTEÍNAS
Bioquímica de los lípidos
Habitualmente la expresión lípidos biológicos hace referencia a un 
amplio grupo de moléculas naturales que incluyen ácidos grasos, ceras, 
eicosanoides, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos (TG), fosfolípidos, 
esfingolípidos, esteroles, terpenos, prenoles y vitaminas liposolubles (A, 
D, E y K), en contraposición con otros grupos principales de moléculas 
biológicas, como los ácidos nucleicos, las proteínas, los aminoácidos y los 
hidratos de carbono. Las funciones biológicas principales de los lípidos 
incluyen contribuciones críticas a las membranas biológicas, el almacena-
miento de energía y las estructuras o modificadores de muchas moléculas 
de señalización. Ciertos lípidos, especialmente los ácidos grasos, sufren 
fácilmente oxidación y pueden generar sustancias altamente tóxicas para 
las células. Los ácidos grasos pueden ser degradados en las mitocondrias 
por β-oxidación, mientras que el núcleo de esterol resiste la degradación 
enzimática. La eliminación del colesterol requiere, por tanto, la excreción en 
forma de ácidos biliares o su eliminación con las células cutáneas.
Los lípidos no se disuelven generalmente en agua. El sistema de trans-
porte de lípidos ha evolucionado en los animales a lo largo de eones 
de evolución para trasladar las moléculas hidrófobas (grasa) desde los 
puntos de origen (sistema intestinal) hasta los de su utilización (mús-
culos y tejidos en rápida división) a través del medio ambiente acuoso 
(agua) del plasma. Proteínas altamente conservadas durante la evolución 
denominadas apolipoproteínas (apo) median en este proceso. La mayoría 
de las apolipoproteínas derivan de un gen ancestral y contienen dominios 
tanto hidrófilos como hidrófobos. Esta estructura anfipática permite a 
estas proteínas hacer de puente en la interfase entre el medio acuoso 
del plasma y los constituyentes fosfolipídicos de las lipoproteínas. Los 
principales tipos de lípidos que circulan en el plasma incluyen el colesterol 
y los ésteres de colesterol, glicerofosfolípicos, esfingolípidos y glicerolípidos 
(TG) (fig. 48-1). El Lipid Metabolites and Pathways Strategy (LIPIDmaps) 
Consortium ha aportado una nomenclatura estandarizada para los lípidos.11
Las membranas de las células de mamíferos y de sus orgánulos subcelu-
lares necesitan colesterol. Este lípido da origen a las hormonas esteroideas 
y a los ácidos biliares y contribuye a la integridad de la epidermis. Muchas 
funciones celulares dependen críticamente del colesterol de la membrana, 
por lo que las células regulan estrechamente su contenido en coles-
terol. Gran parte del colesterol plasmático circula en forma de ésteres 
de colesterilo en el centro de las partículas de lipoproteínas. La enzima 
lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) forma ésteres de colesterilo en 
el compartimento sanguíneo al transferir una cadena acil grasa de la 
fosfatidilcolina al colesterol.
Los glicerolípidos (TG) constan de un esqueleto de glicerol con tres 
carbonos unidos covalentemente a tres cadenas de ácidos grasos (R1-3). La 
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composición de ácidos grasos varía en términos de longitud de la cadena 
y de la presencia de puentes dobles (grado de saturación). Las moléculas 
de TG altamente hidrófobas circulan en el núcleo de una lipoproteína. 
La hidrólisis de los triglicéridos por las lipasas generan los ácidos grasos 
libres (AGL) que se utilizan para obtener energía.
Los glicerofosfolípidos son constituyentes de las membranas celulares 
y están constituidos por una molécula de glicerol unida a dos ácidos 
grasos (designados R1 y R2; v. fig. 48-1). Los ácidos grasos difieren en 
cuanto a longitud y por el número de dobles enlaces. El tercer carbono del 
esqueleto de glicerol lleva un grupo fosfato unido a una de estas cuatro 
moléculas: colina (fosfatidilcolina, también llamada lecitina), etanolamina 
(fosfatidiletanolamina), serina (fosfatidilserina) o inositol (fosfatidilinositol). 
Entre los fosfolípidos más complejos se incluyen fosfatidilglicerol (p. ej., 
la cardiolipina está formada por la fusión de dos moléculas de fosfatidil-
glicerol; los anticuerpos frente a la cardiolipina aparecen con frecuencia 
en el lupus sistémico) y los plasmalógenos, un constituyente importante 
de las membranas eucariotas. Otro fosfolípido, la esfingomielina, tiene 
funciones especiales en la membrana plasmática en la formación de 
microdominios de membrana como balsas (rafts) y cavéolas. La estructura 
de la esfingomielina se parece a la de la fosfatidilcolina. La estructura de los 
esfingolípidos utiliza el aminoácido serina en vez de glicerol. Los fosfolípidos 
son moléculas polares, más hidrosolubles que los TG o el colesterol o sus 
ésteres. Los fosfolípidos participan en las vías de transducción de la señal: 
la hidrólisis por las fosfolipasas asociada a la membrana genera segundos 
mensajeros, como diacilgliceroles, lisofosfolípidos, ácidos fosfatídicos y 
AGL, como el araquidonato, los cuales regulan muchas funciones celulares. 
La fosforilación del fosfatidilinositol contribuye críticamente a la membrana 
y la señalización y el transporte de los orgánulos.
Lipoproteínas, apolipoproteínas, receptores 
y enzimas procesadoras
Las lipoproteínas son estructuras macromoleculares complejas que 
están envueltas en una cubierta resistente al agua de fosfolípidos, coles-
terol libre y apolipoproteínas, la cual protege a un núcleo hidrofóbico 
de ésteres de colesterilo y TG. Las lipoproteínas varían en cuanto a 
tamaño, densidad en el medio acuoso del plasma y en contenido lipídico 
y de apolipoproteínas (fig. 48-2 y tabla 48-1). La clasificación de 
las lipoproteínas refleja su densidad en el plasma (la densidad del 
plasma es de 1,006 g/ml) según medición de su flotación en el ultracen-
trifugado. Entre las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) están los 
quilomicrones, los restos de quilomicrones y las lipoproteínas de muy 
baja densidad (VLDL), y tienen una densidad inferior a los 1,006 g/ml. 
El resto (fracción de fondo) del ultracentrifugado plasmático incluye las 
lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad 
(HDL) y la lipoproteína (a) (Lp[a]).
Las apolipoproteínas tienen cuatro papeles esenciales: 1) ensam-
blaje y secreción de la lipoproteína (apo A-I, B100, y B48); 2) integridad 
estructural de la lipoproteína (apo B, E, A-I, y A-II); 3) coactivadores 
o inhibidores de enzimas (apo A-I, A-V, C-I, C-II y C-III), y 4) unión o 
acoplamiento a receptores específicos y a proteínas para la captación 
celular de la partícula total o la captación de selectiva de un com-
ponente lipídico (apo A-I, B100 y E) (tabla 48-2). El papel de varias 
apolipoproteínas (A-IV, A-V, D, H, J, L y M) sigue siendo completamente 
desconocido.
Muchas proteínas regulan la síntesis, la secreción y el destino metabó-
lico de las lipoproteínas; su caracterización ha aportado una visión de la 
fisiología celular molecular y de las dianas para el desarrollo de fármacos 
(tabla 48-3). El descubrimiento del receptor de LDL (LDL-R) representó 
una referencia en la comprensión del metabolismo del colesterol y de 
la endocitosis mediada por receptores.12 El LDL-R regula la entrada del 
colesterol a las células y estrechos mecanismos de control alteran su 
expresión en la superficie celular en función del colesterol intracelular. 
El LDL-R pertenece a una superfamilia de receptores de membrana que 
incluye a LDL-R, VLDL-R, LDL-R mediado por péptido de tipo 1 (LRP1; 
receptor apo E), LRP1B, LRP4 (MGEF7), LRP5 y LRP6 (implicados en el 
proceso de formación ósea), LRP8 (apo E receptor-2) y LRP9.13 LRP1, que 
media en la captación de los restos de quilomicrones y VLDL, reconoce 
preferentemente a apo E. LRP1 también interactúa con la lipasa hepática. 
La compleja interacción entre los hepatocitos y las diversas lipoproteínas 
que contienen apo E incluye a los proteoglicanos de la superficie 
celular que proporcionan la estructura para las enzimas lipolíticas (lipo-
proteína lipasa [LPL] y lipasa hepática) implicadas en el reconocimiento 
de los restos de lipoproteínas. Los macrófagos expresan receptores que 
se unen a lipoproteínas modificadas (especialmente oxidadas). Estos 
receptores de lipoproteínas de eliminación median en la captación de 
la LDL modificada de forma oxidativa por los macrófagos. Al contrario 
que el exquisitamente regulado LDL-R, el alto contenido celular de coles-
terol no suprime los receptores de eliminación, lo que permite que los 
macrófagos de la íntima acumulen abundante colesterol, se conviertan 
en células espumosas y formen estrías grasas. La acumulación de 
esteroles en el retículo endoplásmico (RE) puede llevar a la apoptosis 
celular a través de la respuesta a proteínas desplegadas.14 Las células 
endoteliales también pueden captar lipoproteínas modificadas a través 
de receptores específicos, como el LDL-R LOX-1 oxidado.
Al menos tres receptores fisiológicamente relevantes interactúan con 
las partículas de HDL: el receptor de eliminación de clase B (SR-B1) y los 
transportadores de casetes de unión a trifosfato de adenosina (ATP) A1 
(ABCA1) y G1 (ABCG1). SR-B1 es un receptor para HDL (también para LDL 
y VLDL, pero con menor afinidad). SR-B1 media la captación selectiva 
de ésteres de colesterilo HDL en tejidos esteroidógenos, hepatocitos y el 
endotelio. ABCA1 media el flujo celular de fosfolípidos (y posiblemente 
de colesterol) y la formación de HDL. El transportador ABCG1 transfiere 
el colesterol celular a las partículas de HDL ya formadas.
Metabolismo y transporte 
de las lipoproteínas
El sistema de transporte de las lipoproteínas tiene dos misiones 
fundamentales: 1) transporte eficiente de los TG desde el intestino 
y el hígado a los sitios de utilización (tejido adiposo o músculo), y 
FIGURA 48-1 Estructura bioquímica de las moléculas lipídicas principales: coles-
terol, ésteres de colesterilo, glicerolípidos (triglicéridos) y glicerofosfolípidos (p. ej., 
fosfatidilcolina) y esfingomielina. R indica una cadena acilo grasa.
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2) transporte del colesterol a los tejidos periféricos para la síntesis de 
membranas y la producción de hormonas esteroideas o al hígado para 
la síntesis de ácidos biliares (fig. 48-3).
Ruta intestinal (de quilomicrones a restos de quilomicrones). La 
vida requiere grasas. El cuerpo humano depende de los ácidos grasos 
esenciales de la dieta que no puedesintetizar (ácido linoleico, del cual 
deriva el ácido araquidónico, y ácido linolénico, que conduce a la formación 
del ácido eicosapentaenoico). La grasa supone característicamente del 20 
al 40% de las calorías diarias. Los TG constituyen la porción principal de 
las grasas ingeridas. Para un individuo que consuma 2.000 kcal/día, con 
un 30% en forma de grasa, esto representa aproximadamente 66 g de TG 
y 250 mg (0,25 g) de colesterol al día. El intestino dispone de mecanismos 
de absorción de grasas muy eficientes, probablemente evolucionados para 
hacer máximo el aporte al organismo de nutrientes en circunstancias de 
disponibilidad limitada o irregular de alimento.
Tras la ingesta, las lipasas lingual y pancreática hidrolizan los TG en 
AGL y monoglicéridos o diglicéridos. La emulsión por las sales biliares 
lleva a la formación de micelas intestinales. Las micelas se parecen a 
las lipoproteínas en que constan de fosfolípidos, colesterol libre, ácidos 
biliares, diglicéridos y monoglicéridos, AGL y glicerol. El mecanismo de 
captación de las micelas por las células del borde en cepillo intestinales 
aún genera debate. La proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) forma 
parte de un complejo transportador del colesterol intestinal y la diana 
para el inhibidor selectivo de la absorción del colesterol ezetimiba. Tras 
su captación por las células intestinales, los ácidos grasos sufren rees-
terificación para formar TG y empaquetamiento en los quilomicrones del 
interior de la célula intestinal, y entran en la circulación portal (v. fig. 48-3, 
parte 1). Los quilomicrones contienen apo B48, el componente amino 
terminal de apo B100. En el intestino, el gen apo B es modificado durante 
la transcripción a ARN mensajero (ARNm) por sustitución de un uracilo 
por una citosina a través de un complejo modificador de enzima apo B48 
(ApoBec). Este mecanismo incluye a la citosina desaminasa y lleva a un 
FIGURA 48-2 Tamaño relativo de las lipoproteínas plasmáticas según su densidad hidratada. La densidad del plasma es de 1,006 g/ml. Cuadro. Estructura de las lipoproteínas. 
Los fosfolípidos están orientados con su grupo polar dirigido hacia el medio ambiente acuoso del plasma. El colesterol libre está insertado en la capa de fosfolípidos. El núcleo de 
la lipoproteína está constituido por ésteres de colesterilo y triglicéridos. Las apolipoproteínas están implicadas en la secreción de lipoproteínas, proporcionan integridad estructural 
y actúan como cofactores para enzimas o como ligandos de varios receptores.
TABLA 48-1 Composición de lipoproteínas en el plasma
origen
denSidad 
(g/ml) taMaÑo (nm)
proteínaS 
(%)
[ColeSterol] 
en plaSMa 
(mmol/l)*
[trigliCÉridoS] 
en plaSMa 
en aYUnaS 
(mmol/l)†
apo 
prinCipal
otraS
apo
Quilomicrones‡ Intestino < 0,95 100-1.000 1-2 0 0 B48 A-I, Cs
Restos de 
quilomicrones‡
Metabolismo de 
quilomicrones
0,95-1,006 30-80 3-5 0 0 B48, E A-I, A-IV, Cs
VLDL Hígado < 1,006 40-50 10 0,1-0,4 0,2-1,2 B100 A-I, Cs
IDL VLDL 1,006-1,019 25-30 18 0,1-0,3 0,1-0,3 B100, E
LDL IDL 1,019-1,063 20-25 25 1,5-3,5 0,2-0,4 B100
HDL Hígado, intestino 1,063-1,21 6-10 40-55 0,9-1,6 0,1-0,2 A-I, A-II A-IV
Lp(a) Hígado 1,051-1,082 25 30-50 B100, (a)
Apo, apolipoproteína; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína(a); VLDL, lipoproteína 
de muy baja densidad.
*En mmol/l; para mg/dl, se multiplica por 38,67.
†En mmol/l; para mg/dl, se multiplica por 88,5.
‡En situación de ayunas, el suero (o plasma) no debe contener quilomicrones ni sus restos.
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TABLA 48-2 Apolipoproteínas
noMBre
lipoproteína 
predoMinante
peSo MoleCUlar 
(kda)
ConCentraCiÓn 
en plaSMa (mg/dl) papel enFerMedad HUMana
Apo (a) Lp(a) 250-800 0,2-200 Desconocido Exceso de Lp(a)
Apo A-I HDL 28,3 90-160 Activación de ACAT, estructural Deficiencia de HDL
Apo A-II HDL 17 25-45 Estructural
Apo A-IV HDL 45 10-20 Estructural, absorción
Apo A-V VLDL, HDL Metabolismo de TRL Hipertrigliceridemia
Apo B100 LDL, VLDL 512 50-150 Estructural, unión al LDL-R Hipobetalipoproteinemia
Apo B48 Quilomicrones 241 0-100 Estructural
Apo C-I Quilomicrones 6,63 5-6 Metabolismo de TRL
Apo C-II Quilomicrones, VLDL 8,84 3-5 Activación de LPL Hiperquilomicronemia
Apo C-III Quilomicrones, VLDL 8,76 10-14 Inhibición de LPL Hipertrigliceridemia
Apo D HDL 33 4-7 LCAT
Apo E Restos de quilomicrones, IDL 34 2-8 LDL-R, unión al receptor de apo E Hiperlipoproteinemia de tipo III
Apo H Quilomicrones, VLDL, LDL, 
HDL
38-50 1,4-1,6 Beta2-glicoproteína
Agregación plaquetaria
Defecto de unión a cardiolipina
Apo J HDL 70 10 Sistema del complemento
Apo L1-6 HDL 43,9 — Desconocido
Apo M HDL 25 1 µM Desconocido
Véanse las tablas 48-1 y 48-3 para las abreviaturas. TRL, lipoproteínas ricas en triglicéridos.
TABLA 48-3 Enzimas procesadoras de lipoproteínas, receptores, proteínas moduladoras
aBrev. noMBre papel gen enFerMedad HUMana
ABCA1 Casete A1 de unión a ATP Flujo de salida celular de fosfolípidos ABCA1 Enfermedad de Tangier
ABCG5/G8 Casetes G5 y G8 de unión a ATP Transportador intestinal de sitosterol ABCG5 ABCG8 Sitosterolemia
ACAT1 Acetil-CoA acetiltransferasa 1 Esterificación del colesterol celular ACAT1
ACAT2 Acetil-CoA acetiltransferasa 2 Esterificación del colesterol celular ACAT2
ANGPTL3 Proteína 3 similar a angiopoyetina Inhibición LDl y LE ANGPTL3 Hipolipoproteinemia familiar 2
Apo E-R Receptor de lipoproteínas que contienen apo E Captación de TRL APOER2
CD36 Translocasa de ácidos grasos Transporte de ácidos grasos CD36
CETP Proteína de transferencia de ésteres de colesterilo Intercambio de lípidos en plasma CETP Elevación de C-HDL
Cyp27A1 Citocromo Hidroxilación de esteroles CYP27A1 Xantomatosis cerebrotendinosa
DGAT1 Acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 1 Síntesis de triglicéridos DGAT1 Elevación de los triglicéridos
LE Lipasa endotelial Hidrólisis de fosfolípidos LIPG
LH Lipasa hepática Hidrólisis de triglicéridos LIPC Acumulación de restos
HSL (LIPE) Lipasa sensible a hormonas Liberación de ácidos grasos 
desde los adipocitos
LIPE
LCAT Lecitina-colesterol aciltransferasa Esterificación del colesterol (plasma) LCAT Deficiencia de LCAT, HDL bajas
LDL-R Receptor de lipoproteínas de baja densidad Captación de LDL LDLR Hipercolesterolemia familiar
LDL-R AP1 Proteína de adaptación del LDL-R Captación de LDL LDLRAP1 HF recesiva
LAL Lipasa ácida lisosómica Almacenamiento de ésteres 
de colesterilo (EC)
LIPA Enfermedad de Wolman, enfermedad 
por almacenamiento de EC
LOX-1 Receptor de eliminación Captación de LDLox, endotelio OLR1 Captación de lipoproteínas oxidadas
LPL Lipoproteína lipasa Hidrólisis de triglicéridos LPL Hiperquilomicronemia
LRP1 Proteína relacionada con el LDL-R Captación de proteasas, muchos 
ligandos
LRP1
LRP2 Proteína relacionada con el LDL-R 2 (megalina) Captación de proteasas, apo J LRP2
MTTP Proteína de transferencia microsómica de triglicéridos Ensamblaje de apo B MTTP Abetalipoproteinemia
NPC1 Producto del gen de Niemann-Pick de tipo C Trasporte del colesterol celular NPC1 Niemann-Pick de tipo C
NPC1L1 Proteína 1 similar a la de Niemann-Pick de tipo C1) Absorción del colesterol intestinal NPC1L1
PLTP Proteína de transferencia de fosfolípidos Intercambio de lípidos en plasma PLTP
PCSK9 Proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 Escisión de proteínas PCSK9 Hipercolesterolemia
SMPD1 Esfingomielinasa fosfodiesterasa 1 Hidrólisis de esfingomielina SMPD1 Niemann-Pick de tipos A y BSRA Receptor de eliminación de macrófagos A Captación de LDLox, macrófagos MSR1
SR-B1 Receptor de eliminación de clase B1 Captación de HDL colesterol SCARB1
VLDL-R Receptor de lipoproteínas de muy baja densidad Captación de VLDL VLDLR
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codón de terminación en el residuo 2.153 y a una forma truncada de apo B. 
Solo las células intestinales expresan ApoBec. La apo B48 no se une a 
LDL-R. Las células intestinales absorben los esteroles vegetales (sitosterol, 
campesterol), organizan estos compuestos en compartimentos celulares 
separados y los resecretan a la luz intestinal a través del transportador 
heterodimérico ABCG5/8. Las mutaciones de los genes ABCG5/8 producen 
la rara enfermedad de la sitosterolemia.
Los quilomicrones entran rápidamente en el compartimento plasmático 
tras las comidas. En los capilares del tejido adiposo o de las células mus-
culares en la circulación periférica, los quilomicrones encuentran la enzima 
LPL unida a los proteoglucanos de sulfato de heparano en la superficie 
luminal de las células endoteliales (v. fig. 48-3, parte 2). Apo C-II o apo 
A-V activan, y apo C-III inhibe la actividad de LPL. LPL tiene una amplia 
especificidad por los TG; escinde todos los residuos acilo grasos unidos a 
glicerol y en este proceso genera tres moléculas de AGL por cada molécula 
de glicerol. Las células musculares captan rápidamente los ácidos grasos. 
Los ácidos grasos aportan el sustrato energético para la contracción mus-
cular mediante la generación de ATP durante la β-oxidación de los residuos 
acilo grasos en las mitocondrias. Los adipocitos pueden almacenar los TG 
obtenidos de los ácidos grasos para su utilización energética, un proceso 
que requiere insulina. La lipasa de TG sensible a hormonas, que se activa 
por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en respuesta al estrés, 
libera los ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo. Los ácidos 
grasos también pueden viajar hasta el hígado unidos a proteínas ligadoras 
de ácidos grasos o a albúmina y son sometidos a reempaquetado en 
VLDL. La resistencia periférica a la insulina puede, por tanto, aumentar la 
llegada de AGL al hígado con el consiguiente incremento de la secreción 
de VLDL y el aumento de partículas apo B en plasma, una característica del 
«síndrome metabólico» y de la diabetes de tipo 2. Las partículas residuales, 
derivadas de los quilomicrones tras la acción de la LPL, contienen apo 
E y entran en el hígado para su degradación y la reutilización de sus 
constituyentes centrales (v. fig. 48-3, parte 3).
Ruta hepática (de lipoproteínas de densidad muy baja a lipo-
proteínas de densidad intermedia). No siempre hay disponibilidad 
alimentaria y el contenido graso de la dieta varía. El cuerpo necesita 
TG de rápida disponibilidad para cubrir las demandas energéticas. 
La secreción hepática de partículas de VLDL cubre esta función (v. 
fig. 48-3, parte 4). Las VLDL son TRL más pequeñas que los quilomi-
crones (v. tabla 48-1 y fig. 48-2). Contienen apo B100 como su 
principal lipoproteína. A diferencia de apo B48, apo B100 contiene un 
dominio reconocido por LDL-R (el receptor apo B/E). Las partículas de 
VLDL siguen la misma ruta catabólica que los quilomicrones a través 
de la LPL (v. fig. 48-3, parte 2). Durante la hidrólisis de las TRL por 
la LPL tiene lugar un intercambio de proteínas y lípidos: las partículas 
de VLDL (y los quilomicrones) adquieren apo C y apo E, en parte de 
las partículas de HDL. Las VLDL también intercambian TG por ésteres 
de colesterilo con las HDL (mediado por la proteína de transferencia 
de ésteres de colesterilo [CETP]) (v. fig. 48-3, parte 9). Tal trans-
ferencia bidireccional de constituyentes entre las lipoproteínas tiene 
varios propósitos: la adquisición de apolipoproteínas específicas por las 
lipoproteínas, lo que dictará su destino metabólico, la transferencia de 
fosfolípidos a partículas nacientes de HDL mediada por la proteína 
de transferencia de fosfolípidos (PLTP) (durante la pérdida de los TG del 
núcleo, la cubierta fosfolipídica se vuelve redundante y extiende apo 
A-I para la formación de nuevas partículas de HDL) y la transferencia 
de colesterol de HDL a los restos de VLDL de forma que pueda ser 
metabolizado por el hígado. Este intercambio constituye una parte 
principal de la «vía de transporte inversa del colesterol».
Apo CIII, un pequeño pero importante péptido de 79 aminoácidos, 
tiene una afinidad elevada por las TRL y atenúa la actividad de LPL y el 
aclaramiento de TRL, contribuyendo de esta forma a la elevación de los TG. 
Apo CIII también se encuentra en las HDL, las cuales parecen actuar como 
«reservorio» para esta apolipoproteína. Un trabajo reciente identificó un 
papel intracelular para apo CIII en el ensamblaje y secreción de VLDL.15 
Experimentos de aleatorización mendeliana y estudios epidemiológicos 
han establecido que apo CIII puede contribuir causalmente a la ECVA.16,17 
Este reconocimiento ha impulsado esfuerzos terapéuticos para disminuir 
la apo CIII (v. más adelante).
FIGURA 48-3 Diagrama esquemático del sistema de transporte de lípidos. Los números en círculos hacen referencia a las explicaciones en el texto. Véanse las tablas 48-1 
y 48-3 para las abreviaturas. AGL, ácido graso libre; QM, quilomicrón.
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Una vez la hidrólisis de los TG ha eliminado algunos TG de las VLDL, 
estas partículas tienen relativamente más colesterol, exponen varias apo-
lipoproteínas (específicamente las apolipoproteínas C) y adquieren apo E. 
Las lipoproteínas residuales de las VLDL, denominadas lipoproteínas de 
densidad intermedia (IDL), son recaptadas por el hígado a través de su 
molécula apo E (v. fig. 48-3, parte 3) o sufren deslipidación adicional por 
la lipasa hepática para formar partículas de LDL (v. fig. 48-3, parte 6). 
Al menos cuatro receptores captan TRL, restos de TRL y lipoproteínas 
que contienen apo B: VLDL-R, el receptor de residuos (apo ER2), LDL-R 
(también llamado receptor de apo B/E) y LRP1. La mayoría de receptores 
hepáticos comparten la capacidad de reconocer apo E, una asociación 
que media en la captación de varias clases de lipoproteínas, incluidas 
VLDL e IDL.5 La compleja interacción entre apo E y su ligando incluye 
el «acoplamiento» de las TRL sobre los proteoglucanos de sulfato de 
heparano para presentar el ligando a su receptor.
Lipoproteínas de baja densidad
Las partículas de LDL contienen predominantemente ésteres de coles-
terilo empaquetados con apo B100. Normalmente los TG constituyen 
únicamente del 4 al 8% de la masa de las LDL (v. tabla 48-1). Los 
niveles elevados de TG en plasma pueden convertirse en partículas 
de LDL enriquecidas en TG y con depleción de sus núcleos de ésteres 
de colesterilo. Tales cambios en los constituyentes nucleares influyen 
en el tamaño de las partículas de LDL: un aumento de los TG y una 
disminución relativa de los ésteres de colesterilo producen partículas 
de LDL más pequeñas y más densas.
Los humanos difieren del resto de mamíferos porque utilizan las 
LDL como transportadoras principales del colesterol. Los primates no 
humanos alimentados con una dieta enriquecida en colesterol también 
puedentransportar C-LDL. En el resto de mamíferos, como los roedores o 
los conejos, las VLDL transportan TG y las partículas de HDL transportan 
la mayor parte del colesterol. Las células pueden fabricar colesterol a 
partir de la acilo coenzima A (CoA) a través de reacciones enzimáticas 
que precisan al menos 33 pasos u obtenerlo en forma de ésteres de 
colesterilo de las partículas de HDL o LDL. Las células internalizan las 
LDL a través de LDL-R12 (fig. 48-4). Las partículas de LDL contienen una 
molécula de apo B. Aunque varios dominios altamente lipófilos de apo B 
se asocian con fosfolípidos, una región que rodea al residuo 3.500 se une 
con alta afinidad a LDL-R. LDL-R se localiza en una región de la mem-
brana plasmática rica en la proteína clatrina (v. fig. 48-4; v. también 
fig. 48-3, parte 7). Una vez unida al receptor, la clatrina se polimeriza 
y forma un endosoma que contiene LDL unida a su receptor, una parte 
de la membrana plasmática y clatrina. Esta partícula internalizada se 
fusiona entonces con los lisosomas cuyas enzimas hidrolíticas (hidrolasa 
de ésteres de colesterilo, catepsinas) liberan el colesterol libre y degradan 
la apo B. LDL-R libera su ligando y se puede reciclar hacia la membra-
na plasmática. La chaperona proproteína convertasa subtilisina/kexina 
de tipo 9 (PCSK9), secretada por los hepatocitos, sufre escisión autoca-
talítica y se une al LDL-R. La asociación con PCSK9 dirige el complejo a 
la «ruta degradativa lisosómica», con lo que impide el reciclaje normal 
de C-LDL18 (fig. 48-5). Mutaciones de ganancia de función en el gen 
PCSK9 causan hipercolesterolemia autosómica dominante, mientras que 
las mutaciones con pérdida de función aumentan LDL-R y disminuyen 
C-LDL sustancialmente.19
Las células regulan estrechamente su contenido en colesterol 
mediante: 1) síntesis de colesterol en RE liso (a través del paso limitante 
de la hidroximetilglutaril-CoA [HMG-CoA] reductasa); 2) endocitosis 
de LDL mediada por receptores (dos mecanismos bajo control de la 
proteína 2 de unión al elemento de respuesta a esteroides [SREBP-2]); 
3) flujo del colesterol desde la membrana plasmática hasta las partículas 
de aceptación del colesterol (predominantemente apo A-I y HDL) a través 
de los transportadores ABCA1 y ABCG1, y 4) esterificación del colesterol 
intracelular a través de la enzima acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT) 
(v. fig. 48-4). SREBP-2 regula coordinadamente las dos primeras rutas 
a nivel de la transcripción genética. El colesterol celular se une a SCAP 
(proteína SREBP activada por colesterol), la cual está localizada en el 
RE. El colesterol inhibe la interacción de SCAP con SREBP. En ausencia 
de colesterol, SCAP media la escisión de SREBP en dos localizaciones 
por proteasas específicas, con la liberación de un fragmento amino 
terminal de SREBP. Este fragmento de SREBP migra al núcleo y aumenta 
la actividad de transcripción de los genes implicados en la homeostasis 
del colesterol y los ácidos grasos celulares.12 La ruta de ACAT regula el 
contenido de colesterol en las membranas. Los seres humanos expresan 
dos formas separadas de ACAT. ACAT1 y ACAT2 derivan de genes 
diferentes y median en la esterificación del colesterol en el citoplasma 
y en la luz del RE para el ensamblaje y secreción de lipoproteínas.
Lipoproteínas de alta densidad y transporte inverso 
del colesterol
La regulación del flujo del colesterol a partir de las células depende 
en parte de la vía de ABCA1, controlada a su vez por hidroxiesteroles 
(especialmente 24- y 27-OH colesterol, que actúan como ligandos para la 
familia de receptores específicos del hígado [LXR] de factores de trans-
cripción nuclear). En condiciones de suficiencia de colesterol, las células 
pueden disminuir la síntesis de colesterol. Las células también pueden 
limitar la cantidad de colesterol que les entra a través de LDL-R, con el 
consiguiente incremento de la cantidad depositada en forma de ésteres de 
colesterilo, y pueden promover la eliminación del colesterol mediante el 
aumento de su movimiento hacia la membrana plasmática para su salida.
Estudios epidemiológicos han demostrado consistentemente una 
relación inversa entre los niveles plasmáticos de C-HDL y la presencia 
de EAC (v. capítulo 45). Las HDL promueven un transporte inverso del 
colesterol y pueden evitar la oxidación de lipoproteínas y ejercer acciones 
antiinflamatorias in vitro, entre muchas otras funciones de apariencia 
beneficiosa.20,21 Aun así, análisis de aleatorización mendelianos han 
arrojado dudas sobre el papel causal de las HDL como factor protector de 
riesgo cardiovascular (CV). Las mutaciones de los genes para ABCA1 que 
causan deficiencia durante toda la vida de HDL no comportan un riesgo 
CV adicional y, al contrario, los polimorfismos genéticos de los genes que 
aumentan el C-HDL no se asocian a protección frente a episodios CV.22
Las HDL tienen un metabolismo complejo y poco comprendido. 
La complejidad surge porque las partículas de HDL adquieren sus 
componentes de varias fuentes, y estos componentes sufren metabolismo 
en diferentes localizaciones. Además, niveles en estado de equilibrio de 
HDL en plasma pueden no reflejar la naturaleza dinámica del tráfico del 
colesterol mediado por las HDL, al contrario que la situación con las LDL. 
El intestino y el hígado sintetizan apo A-I, la principal proteína de las HDL. 
Aproximadamente el 80% de las HDL se originan en el hígado, y el 20%, 
en el intestino (v. fig. 48-3, parte 5). La apo A-I libre de lípidos adquiere 
fosfolípidos de las membranas celulares y de fosfolípidos redundantes 
liberados durante la hidrólisis de TRL. La apo A-I libre de lípidos se une 
a ABCA1 y promueve la fosforilación del transportador vía AMPc, lo que 
aumenta el flujo saliente neto de fosfolípidos y colesterol sobre apo A-I 
para la formación de partículas nacientes de HDL (v. fig. 48-3, parte 10). 
Esta partícula contiene apo A-I, fosfolípidos, y algo de colesterol libre 
(fig. 48-6). Estas partículas nacientes de HDL mediarán en la salida 
adicional de colesterol de las células. Actualmente, las pruebas estándar 
de laboratorio no miden estos precursores de HDL porque contienen 
FIGURA 48-4 Homeostasis del colesterol celular en los hepatocitos. Véanse las 
tablas 48-1 y 48-3 para las abreviaturas. REl, retículo endoplásmico liso.
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poco o ningún colesterol. Al alcanzar una membrana celular, las 
partículas nacientes de HDL capturan el colesterol asociado a la mem-
brana y promueven la salida de colesterol libre hacia otras partículas 
de HDL (v. fig. 48-3, parte 10). Conceptualmente, la formación de 
partículas de HDL parece incluir dos pasos. El primer paso implica la 
unión de HDL apo A-I a ABCA1 y la generación de un microdominio 
de membrana específico que permite la posterior lipidación de apo 
A-I. La salida celular de colesterol a partir de células periféricas como 
los macrófagos no contribuye de forma importante a la masa global de 
C-HDL, pero podría exportar colesterol desde ateromas. Los macrófagos 
pueden transferir colesterol a apo A-I y apo E, a partículas nacientes 
discoides o elipsoides de HDL a través del transportador ABCA1 (v. 
fig. 48-6). El transportador ABCG1 no promueve la salida de colesterol 
celular hacia apo A-I sin lípidos o con pocos lípidos, sino hacia partículas 
maduras de HDL. Ensayos clínicos in vitro 
permiten medir la salida de colesterol celular 
mediada por HDL en muestras plasmáticas, 
un proceso que parece alterado en muchos 
estados patológicos, incluidas la diabetes y la 
EAC. LCAT, una enzima activada por apo A-I, 
esterifica posteriormente el colesterol libre (v. 
figs.48-1, 48-3, parte 8, y 48-6). HDL también 
aporta colesterol a tejidos productores de 
hormonas esteroideas y al hígado a través 
de una captación selectiva de colesterol 
mediada por el receptor de eliminación SR-B1.
Por su carácter hidrófobo, los ésteres de 
colesterilo se desplazan hacia el centro de la 
lipoproteína y la partícula de HDL asume así 
una configuración esférica (partícula deno-
minada HDL3). Con la esterificación adicional 
de colesterol, la partícula de HDL aumenta de 
tamaño para convertirse en la más prominente 
HDL2. El colesterol de las partículas de HDL se 
puede transferir a TRL a través de CETP, la cual 
media en el intercambio equimolar de coles-
terol de HDL a TRL y en el movimiento de los TG 
de las TRL hacia las HDL (v. fig. 48-3, parte 9). 
La inhibición de CETP aumenta el C-HDL en 
la sangre y ha sido investigado como objetivo 
terapéutico para la prevención de la ECV. La 
PLTP media en la transferencia de fosfolípidos 
entre TRL y partículas de HDL. Las HDL 
enriquecidas en TG son denominadas HDL2b. 
La lipasa hepática puede hidrolizar TG y la 
lipasa endotelial puede hidrolizar fosfolípidos 
dentro de estas partículas y convertirlas de 
nuevo, por tanto, en partículas HDL3.
El transporte inverso de colesterol incluye 
la captación del colesterol celular de fuentes 
extrahepáticas, como los macrófagos 
cargados de lípidos, y su esterificación 
a través de LCAT, transporte mediante 
partículas de HDL grandes e intercam-
bio por una molécula de TG a través 
de CETP. Los receptores hepáticos 
pueden actualmente incorporar la 
molécula colesterol originalmente 
de una partícula de HDL y residente en 
una TRL o par t ícula de LDL tras 
este intercambio. Las partículas de 
HDL, por tanto, actúan como trans-
portadores entre el colesterol tisular, 
las TRL y el hígado.
El transporte de colesterol inverso 
por las HDL constituye una pequeña 
pero potencialmente impor tante 
porción de la masa plasmática de HDL. 
De hecho, la inactivación selectiva de 
ABCA1 en los macrófagos no modifica 
los niveles de C-HDL en ratones, 
pero aumenta la ateroesclerosis. El 
componente proteico de las partículas de HDL es intercambiable con 
las lipoproteínas de otras clases. Los riñones parecen ser una ruta de 
eliminación de apo A-I y de otras apolipoproteínas de HDL.
TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Definiciones
El tiempo y nuevos conocimientos han estimulado cambios en la 
clasificación de los trastornos de las lipoproteínas. La clasificación 
original de los trastornos de las lipoproteínas realizada por Fredrickson, 
Lees y Levy (1967) se basaba en el análisis de los patrones de las 
lipoproteínas por ultracentrifugación o electroforesis y ha caído en 
desuso (v. ediciones anteriores de este libro para más detalles). 
FIGURA 48-6 Paso inicial en el flujo saliente de colesterol celular desde los macrófagos y formación de HDL. EC, ésteres de 
colesterol; LCAT, lecitina colesterol aciltransferasa; SRA, receptor de eliminación de los macrófagos A; TG, triglicérido.
FIGURA 48-5 Diagrama de un hepatocito que expresa el receptor para lipoproteínas de baja densidad (LDL-R). Panel 
superior. En ausencia (o por bloqueo con Acm) de PCSK9, el LDL-R se recicla rápidamente hacia la superficie celular. 
Las partículas de LDL son eliminadas por endocitosis mediada por el receptor, con lo que se reduce la concentración 
de C-LDL en la sangre. Panel inferior. PCSK9 acompaña a la partícula compleja de LDL-R/LDL internalizada hacia 
el compartimento endosoma-lisosoma, donde sufre degradación. La consecuente disminución de LDL-R altera el 
aclaramiento de LDL, lo que provoca la acumulación de partículas de LDL ricas en colesterol en la sangre. AG, aparato 
de Golgi; RE, retículo endoplásmico.
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La mayoría de los clínicos clasifican actualmente los trastornos de 
las lipoproteínas por el lípido específico de la lipoproteína que se 
encuentra elevado y, cuando se logra caracterizar en detalle, por 
el defecto genético (p. ej., hipercolesterolemia familiar [HF]). Por 
ejemplo, un paciente joven con una erupción xantomatosa y un nivel 
de TG en plasma de 22 mmol/l (2.000 mg/dl) probablemente sufra una 
hiperquilomicronemia familiar como resultado de una deficiencia de 
LPL o por otros defectos monógenos. Un hombre de edad media obeso 
e hipertenso con un nivel de colesterol de 6,4 mmol/l (245 mg/dl), nivel 
de TG de 3,1 mmol/l (274 mg/dl), nivel de C-HDL de 0,8 mmol/l (31 mg/
dl) y un nivel calculado de C-LDL de 4,2 mmol/l (162 mg/dl) proba-
blemente sufre un síndrome metabólico y ello debe llevar al clínico a 
buscar otros componentes de este complejo, entre los que se incluyen 
hipertensión e hiperglucemia. Por el contrario, un hombre obeso de 
edad media con un nivel plasmático de TG de 7 mmol/l (620 mg/dl) 
probablemente tenga mutaciones en varios genes asociados con los 
niveles plasmáticos de TG.
La utilidad clínica de los niveles de apolipoproteínas ha generado 
intenso debate (v. capítulo 45). Tomada como medida única, el nivel 
de apo B aporta información sobre el número de partículas potencial-
mente aterógenas y puede utilizarse como objetivo en los tratamientos 
de reducción de lípidos. De manera similar, el tamaño de las partículas 
de LDL se correlaciona fuertemente con los niveles plasmáticos de 
C-HDL y TG, y la mayoría de los estudios no demuestran que sea un 
factor de riesgo CV independiente. Las partículas pequeñas y densas 
de LDL tienden a asociarse con características de síndrome metabólico, 
que habitualmente incluyen dislipoproteinemia con niveles plasmáticos 
de TG elevados y de C-HDL reducidos. Los estudios Emerging Risk 
Factors Collaboration han demostrado que la medida de no C-HDL es 
equivalente a la medida de apo B para la determinación del riesgo CV. 
De hecho, la medida de no C-HDL engloba el contenido en colesterol en 
lipoproteínas que contienen apo B. De manera similar, C-HDL se asocia 
también al riesgo de ECV, como apo A-I.23
Trastornos genéticos de las lipoproteínas
La comprensión de la genética del metabolismo de las lipoproteínas se 
ha expandido con rapidez. La clasificación de los trastornos genéticos 
de las lipoproteínas suele requerir un fenotipo bioquímico además de un 
fenotipo clínico. Con la excepción de la HF, los trastornos monogénicos 
tienden a ser infrecuentes o muy raros. Los trastornos considerados 
hereditarios tras un estudio familiar detallado pueden resultar difíciles 
de caracterizar sin ambigüedad debido a edad, sexo, penetración 
e interacciones entre genes y medioambientales. La mayoría de las 
enfermedades comunes de las lipoproteínas que se ven en clínica 
son el resultado de la interacción de una edad creciente, ausencia de 
ejercicio físico, ganancia ponderal y una dieta subóptima con un entorno 
genético individual. Los trastornos genéticos de las lipoproteínas pueden 
elevar o reducir los niveles de LDL, Lp(a), restos de lipoproteínas, TRL 
(quilomicrones y VLDL) o HDL (tabla 48-4).
Lipoproteínas de baja densidad (hiperlipidemia de tipo II)
Hipercolesterolemia familiar
El aclaramiento de la ruta por la que moléculas complejas entran en 
la célula por endocitosis mediada por receptores y el descubrimiento 
del LDL-R representan puntos de referencia en la biología celular y 
en la investigación clínica.12 Las personas afectadas presentan un 
nivel elevado de C-LDL, por encima del percentil 95 para edad y sexo, 
aproximadamente de 190 mg/dl (5 mmol/l) en adultos. En la edad 
adulta las manifestaciones clínicas incluyen anilloscorneales, xantomas 
tendinosos sobre los tendones extensores (tendones de articulaciones 
metacarpofalángicas, rotulianos, tricipitales y de Aquiles) y xantelas-
mas. La transmisión es autosómica codominante. El diagnóstico de HF 
se suele realizar de acuerdo con los criterios de la Dutch Lipid Clinics 
Network (tabla 48-5) o los criterios de Simon-Broome (tabla 48-6).24 
Ambos tienen gran concordancia y se basan en los niveles absolutos de 
C-LDL, los antecedentes familiares de ECVA prematura, los antecedentes 
familiares de elevación del C-LDL, las manifestaciones cutáneas y, si 
están disponibles, de los análisis del ADN. La HF afecta aproximadamen-
te a 1 de cada 250 personas,25,26 y su prevalencia es mayor en poblaciones 
con un «efecto de fundadores». Los pacientes con HF tienen un alto 
riesgo de desarrollar EAC hacia la tercera o cuarta década en hombres 
y aproximadamente de 8 a 10 años después en mujeres. El diagnóstico 
se basa en la elevación del nivel plasmático de C-LDL, los antecedentes 
familiares de EAC prematura y la presencia de xantomas. La presencia 
de una mutación en un gen que se sabe produce HF aumenta el riesgo 
CV más de 20 veces.27 Hay que resaltar que un reconocimiento precoz 
en la infancia o a principios de la edad adulta y el tratamiento (estatinas) 
pueden normalizar la esperanza de vida.24
GEN DEL RECEPTOR DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD. Los 
defectos en el gen LDLR producen una acumulación de partículas de 
LDL en el plasma y alteran, por consiguiente, el funcionamiento de la 
proteína LDL-R y causan HF (v. fig. 48-3, parte 7). Bastantes más de 
1.700 mutaciones del gen LDLR pueden producir HF.
APOLIPOPROTEÍNA B DEFECTUOSA FAMILIAR. Las mutaciones 
en el gen APOB que llevan a una interacción anormal entre ligando y 
receptor pueden causar una forma de hipercolesterolemia autosómica 
dominante clínicamente indiferenciable de la HF. Varias mutaciones 
en el punto postulado de unión de LDL-R producen una apo B100 
defectuosa (v. fig. 48-3, parte 7). La apo B defectuosa ha reducido su 
afinidad (20 a 30% respecto a controles) por el LDL-R. Las partículas 
de LDL con apo B defectuosa tienen una vida media plasmática tres 
o cuatro veces superior a la vida media de la LDL normal. Debido a 
su mayor persistencia, estas partículas de LDL sufren más fácilmente 
modificaciones oxidativas que pueden potenciar su aterogenicidad. 
Las personas afectadas suelen presentar niveles de C-LDL elevados 
hasta 400 mg/dl (10,4 mmol/l), pero también pueden mostrar niveles 
TABLA 48-4 Trastornos genéticos de las lipoproteínas
enFerMedad gen FigUra 48-3
Partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Hipercolesterolemia autosómica 
dominante (HAD)
Hipercolesterolemia heterocigótica 
familiar (HHeF)
LDLR 7
Hipercolesterolemia homocigótica 
familiar (HHoF)
LDLR 7
Deficiencia familiar de apo B100 Apo B 7
Mutaciones de ganancia de función 
de PCSK9
PCSK9 7
Hipercolesterolemia autosómica recesiva LDLRAP1 7
Abetalipoproteinemia MTTP
Hipobetalipoproteinemia APOB
Sitosterolemia familiar ABCG5/ABCG8
Hiperlipoproteinemia familiar Lp(a) APOA
Restos de lipoproteínas
Disbetalipoproteinemia de tipo III APOE 3
Deficiencia de lipasa hepática LIPC 6
Lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL)
Deficiencia de lipoproteína lipasa (síndrome 
de quilomicronemia familiar [SQF])
LPL 2
Deficiencia de apo C-II APOCII 2
Deficiencia de apo A-V APOAV
Hipertrigliceridemia familiar Poligénica
Hiperlipidemia combinada familiar Poligénica
Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Deficiencia de apo A-I APOAI 5
Enfermedad de Tangier/deficiencia familiar 
de HDL
ABCA1 10
Síndromes de deficiencia familiar de LCAT LCAT 8
Deficiencia de CETP CETP 9
Enfermedad de Niemann-Pick de tipos A y B SMPD1
Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C NPC1
Otra
Xantomatosis cerebrotendinosa CYP27A1
CETP, proteína de transferencia de ésteres de colesterilo; LCAT, lecitina-colesterol 
aciltransferasa.
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normales. La apo B100 defectuosa familiar tiene una prevalencia menor 
que las mutaciones de LDLR (1 cada 500).
PROPROTEÍNA CONVERTASA, SUBTILISINA/KEXINA DE TIPO 9. 
Las mutaciones de ganancia de función en el gen PCSK9 reducen la 
disponibilidad de superficie de la proteína LDL-R y causan acumulación 
de C-LDL en plasma. Una mutación de pérdida de función en PCSK9 
supone menos C-LDL que en individuos sin la mutación. Las personas 
afroamericanas de raza negra tuvieron una mayor prevalencia de esta 
mutación protectora que las personas de raza blanca en el estudio Athe-
roesclerosis Risk in Communities (ARIC), y los participantes con bajo 
C-LDL durante toda la vida debido a una mutación en un locus del gen 
PCSK9 presentaron una marcada reducción de episodios coronarios,19 
lo que confirmaba que los estados genéticos de bajo C-LDL reducen 
el riesgo CV. Aunque PCSK9 es una diana terapéutica, la inhibición de 
pequeñas moléculas no ha tenido éxito a la hora de bloquear la función 
de PCSK9. La administración parenteral de anticuerpos monoclonales 
(Acm) humanizados o totalmente humanos dirigidos contra PCSK9 
reduce en gran medida el C-LDL en humanos.28,29 Ensayos clínicos a 
gran escala que analicen el efecto de reducciones adicionales del C-LDL 
mediante inhibidores de PCSK9 determinarán la utilidad clínica de estos 
agentes en la prevención y el tratamiento de la ECVA.
HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA. En la mayoría de cohortes 
de pacientes con «HF definitiva», hasta un 20% no presentan mutaciones 
en los genes LDLR, APOB o PCSK9. La secuenciación amplia de exoma 
ha identificado varios otros genes que causan una fenocopia de la HF, 
pero algunos pacientes muestran una acumulación de polimorfismos de 
nucleótido único (SNP, single-nucleotide polymorphisms) en genes que 
se sabe elevan el C-LDL en estudios de asociación del genoma completo 
(GWAS, genome-wide association studies) a gran escala.30
Hipercolesterolemia autosómica recesiva. Una forma autosómica 
recesiva de HF identificada en una familia de Cerdeña se debe a una 
mutación en el gen que codifica la proteína adaptadora del LDL-R (gen 
LDL-RAP-1), el cual codifica una proteína implicada en el reciclaje 
del LDL-R.31 Otros genes, incluidos APOE del166LEU,32,33 STAP134 y el de la 
lipasa ácida lisosómica (LIPA),35 causan una fenocopia de la HF.
Hipobetalipoproteinemia y abetalipoproteinemia. Mutaciones en 
el gen APOB pueden dar lugar a formas truncadas del péptido apo B100 
maduro. Muchas de tales mutaciones causan un síndrome caracterizado por 
reducción de C-LDL y C-VLDL, pero con ninguna o escasas manifestaciones 
clínicas y ningún riesgo conocido de ECV, una entidad conocida como 
hipobetalipoproteinemia. La apo B truncada próxima a su amino terminal 
pierde su capacidad de unión a lípidos y produce un síndrome similar a la 
abetalipoproteinemia, un raro trastorno recesivo de las lipoproteínas de 
la infancia que produce retraso mental y alteraciones del crecimiento. La 
abetalipoproteinemia se debe a una mutación en el gen que codifica la 
proteína de transferencia microsómica de TG (MTTP), la cual es necesaria 
para el ensamblaje de las lipoproteínas que contienen apo B en el hígado 
y el intestino. La ausencia resultante de lipoproteínas que contienen apo B 
en el plasma ocasiona una falta de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) 
que circulan en las lipoproteínas. A su vez, esta deficiencia da lugar a 
alteraciones mentales y del desarrollo en los niños afectados.
Sitosterolemia. Una condición rara de aumento de la absorción 
intestinal y reducción de la excreción de los esteroles de las plantas (sitos-
terol y campesterol) puede simular una HF grave con extensaformación 
de xantomas.36 En pacientes con sitosterolemia aparece ateroesclerosis 
prematura, a menudo evidente clínicamente mucho antes de alcanzar 
la edad adulta. El diagnóstico requiere un análisis especializado de los 
esteroles plasmáticos con el que se documente la elevación de sitosterol, 
campesterol, colestanol, sitostanol y campestanol. Los pacientes con sitos-
terolemia tienen niveles de colesterol en plasma normales o reducidos y 
concentraciones normales de TG. Los pacientes con sitosterolemia presentan 
raras mutaciones homocigóticas (o heterocigóticas complejas) en los genes 
ABCG5 y ABCG8. Los productos de los genes de ABCG5 y ABCG8 son 
semitransportadores ABC y forman un heterodímero localizado en el borde 
velloso de las células intestinales que bombea activamente esteroles de las 
plantas de vuelta hacia la luz intestinal. Un defecto de cualquiera de los 
genes inactiva este mecanismo de transporte, lo que produce la acumulación 
neta de los esteroles de las plantas (debido a alteración en su eliminación).
Lipoproteína(a)
Lp(a) (que se pronuncia «lipoproteína a minúscula») consiste en una 
partícula de LDL unida covalentemente a una molécula de apo (a). La 
molécula apo (a) está constituida por una proteína con un alto grado 
de homología con el plasminógeno. El gen para apo (a) parece haberse 
originado del gen del plasminógeno. El gen de apo (a) tiene múltiples 
repeticiones de uno de los motivos kringle (kringle IV), las cuales varían 
en número de 12 a más de 40 en cada individuo. Los niveles plasmáticos 
de Lp(a) dependen casi por completo de la genética y se correlacionan 
inversamente con el número de repeticiones kringle y, por tanto, con el 
peso molecular de apo (a). Los datos genéticos en humanos implican a 
Lp(a) como factor causante de riesgo CV. Las concentraciones de Lp(a) 
siguen una distribución desigual en la población y los americanos de 
raza negra tienden a presentar unos niveles de Lp(a) mayores que el 
resto de grupos étnicos de EE. UU. Pocos factores medioambientales o 
medicaciones modulan los niveles plasmáticos de Lp(a). La patogenia 
de Lp(a) puede resultar de su potencial antifibrinolítico y a la capacidad 
para unirse a lipoproteínas oxidadas.37 El polimorfismo genético en el 
TABLA 48-5 Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar 
(HF) según los Dutch Lipid Clinic Network Criteria
CriterioS
pUntoS 
diagnÓStiCoS*
Antecedentes familiares
Familiar de primer grado con enfermedad coronaria y 
vascular prematura conocida (hombres < 55 años, 
mujeres < 60 años)
o
Familiar de primer grado con colesterol en lipoproteínas 
de baja densidad (C-LDL) > percentil 95 conocido
o
Familiar de primer grado con xantomas tendinosos y/o 
anillo corneal
1 punto
O
Niños < 18 años con C-LDL > percentil 95 2 puntos
Antecedentes clínicos
El paciente presenta cardiopatía isquémica prematura 
(hombres < 55 años, mujeres < 60 años)
2 puntos
El paciente presenta enfermedad cerebral o vascular periférica 
prematura (hombres < 55 años, mujeres < 60 años)
1 punto
Exploración física
Xantomas tendinosos 6 puntos
Anillo corneal < 45 años 4 puntos
Análisis de laboratorio
C-LDL > 8,5 mmol/l 8 puntos
C-LDL 6,5-8,4 mmol/l 5 puntos
C-LDL 5-6,4 mmol/l 3 puntos
C-LDL 4-4,9 mmol/l 1 punto
Análisis del ADN
Presencia de mutación funcional en gen LDLR 8 puntos
*El diagnóstico de HF es: cierto cuando se reúnen > 8 puntos; probable cuando se 
reúnen 6-8 puntos, y posible cuando se reúnen 3-5 puntos.
TABLA 48-6 Criterios de Simon-Broome 
para la hipercolesterolemia familiar (HF)
Se diagnostica a una persona de HF DEFINITIVAMENTE si tiene:
•	 Colesterol	total > 7,5 mmol/l en adultos o colesterol total > 6,7 mmol/l 
en niños < 16 años O C-LDL > 4,9 mmol/l en adultos o 
C-LDL > 4 mmol/l en niños Y xantomas tendinosos o hay evidencia 
de estos signos en familiares de primer o segundo grado
 O
•	 Evidencia	basada	en	el	ADN	de	una	mutación	de	LDLR, defecto familiar 
de apo B-100, o una mutación de PCSK9
Se diagnostica a una persona de HF PROBABLE si tiene:
•	 Colesterol	total > 7,5 mmol/l en adultos o colesterol total > 6,7 mmol/l 
en niños < 16 años O C-LDL > 4,9 mmol/l en adultos 
o C-LDL > 4 mmol/l en niños
 MÁS
•	 Antecedentes	familiares	de	infarto	de	miocardio	con < 50 años en un 
familiar de segundo grado o con < 60 años en un familiar de primer grado
 O
•	 Antecedentes	familiares	de	elevación	de	la	concentración	total	 
de colesterol > 7,5 mmol/l en un familiar de primer o segundo grado
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gen LPA ha demostrado una fuerte asociación con calcificación aórtica 
y puede tener un papel causal en la estenosis aórtica.38
Lipoproteínas ricas en triglicéridos
En personas con síndrome metabólico y en pacientes diabéticos, la 
elevación de los niveles plasmáticos de TG se debe con mayor frecuencia 
a la presencia de obesidad visceral (abdominal) y a una dieta rica en 
calorías, hidratos de carbono y grasas saturadas (v. capítulos 45 y 50). 
Una elevación grave de los TG plasmáticos puede deberse a trastornos 
genéticos de las enzimas procesadoras o de las apolipoproteínas y a una 
diabetes mal controlada. La controversia respecto al papel causal de los 
TG en la patogenia de la ECVA continúa. Es probable que el contenido en 
colesterol de las TRL, sus restos y la apo CIII asociada, más que los propios 
TG, constituyan las moléculas causales en esta clase de lipoproteínas.39
Hipertrigliceridemia familiar (hiperlipoproteinemia de tipo IV)
La hipertrigliceridemia familiar no se asocia a signos clínicos como 
anillos corneales, xantomas o xantelasmas. Los TG plasmáticos, el 
C-VLDL y los TG en VLDL se encuentran de moderada a marcadamente 
elevados; el nivel de C-LDL suele ser bajo, como también el C-HDL. 
El colesterol total es normal o está elevado en función de los niveles 
de C-VLDL. Las concentraciones plasmáticas de TG en ayunas se 
encuentran entre 2,3 y 5,7 mmol/l (200-500 mg/dl). Tras la ingesta, 
los TG plasmáticos pueden superar los 11,3 mmol/l (1.000 mg/dl). 
Esta enfermedad se concentra entre los familiares de primer grado, 
pero varía fenotípicamente en función del sexo, la edad, el uso de 
hormonas (especialmente estrógenos) y la dieta. La ingesta de alcohol 
estimula potencialmente la hipertrigliceridemia en estos pacientes, 
como lo hace la ingesta calórica o de hidratos de carbono. La hiper-
trigliceridemia familiar tiene una relación más débil con la EAC que la 
hiperlipidemia combinada familiar, pero no todos los estudios apoyan 
esta asociación. En función de los criterios utilizados, la prevalencia de 
hipertrigliceridemia familiar se sitúa entre 1 cada 100 y 1 cada 50. Este 
trastorno altamente heterogéneo probablemente se debe a varios genes, 
así como a una influencia medioambiental fuerte.40
Una enfermedad genética ligada al X no relacionada, la glicerolemia 
familiar, puede simular una hipertrigliceridemia familiar porque la 
mayoría de técnicas de medición utilizadas para los TG utilizan la 
medida del glicerol tras la hidrólisis enzimática de los TG. El diagnóstico 
de hiperglicerolemia familiar requiere la ultracentrifugación del plasma 
y el análisis del glicerol.
La sobreproducción hepática de VLDL produce hipertrigliceridemia 
familiar (v. fig. 48-3, parte 4); el catabolismo (captación) de partículas de 
VLDL puede ser normal o estar reducido. La lipólisis por la LPL parece ade-
cuada en condiciones basales, pero no cuando la carga de TG es excesiva, 
especialmente tras una comida grasa. Los estudios genéticos en humanos 
han demostradoque muchos casos de hipertrigliceridemia grave se deben a 
mutaciones en uno o más de los genes asociados con el metabolismo de los 
TG.40 El tratamiento se basa en primer lugar en modificaciones de los hábi-
tos de vida, entre las que se encuentran la reducción de peso en individuos 
con sobrepeso, la limitación de la ingesta alcohólica, la disminución de la 
ingesta calórica, el aumento del ejercicio y la interrupción de las hormonas 
(estrógenos y progesterona o esteroides anabolizantes).
Un trastorno poco frecuente que se caracteriza por una elevación 
grave de los niveles plasmáticos de TG (tanto VLDL como quilomicrones) 
se asocia a una dieta rica en grasas, obesidad y diabetes mal controlada. 
Conocida como hiperlipidemia de tipo V, su patogenia es multifactorial 
y se debe a la sobreproducción tanto de VLDL como de quilomicrones 
y a una disminución del catabolismo de estas partículas.
Síndrome de hiperquilomicronemia familiar (hiperlipidemia de 
tipo I). En esta rara enfermedad que cursa con hipertrigliceridemia grave se 
elevan los TG plasmáticos en ayunas a más de 11,3 mmol/l (> 1.000 mg/dl). 
Estos pacientes presentan episodios recurrentes de pancreatitis y xantomas 
eruptivos. La hipertrigliceridemia grave también puede asociarse a lipidemia 
retiniana, xerostomía, xeroftalmía y alteraciones del comportamiento. La 
hipertrigliceridemia se debe a una actividad marcadamente reducida o 
ausente de la LPL o, más raramente, a la ausencia de su activador apo C-II 
(v. fig. 48-3, parte 2). Estos defectos llevan a una falta de hidrólisis de 
quilomicrones y VLDL y a su acumulación en el plasma, especialmente tras 
las comidas. Pueden observarse elevaciones extremas de los TG plasmáticos 
(> 113 mmol/l; > 10.000 mg/dl). Las mutaciones de varios genes asociados 
al metabolismo de los TG pueden dar lugar a niveles altos de quilomicrones.
El plasma de un paciente con niveles muy elevados de TG es blanco 
lechoso y se puede ver una banda clara de quilomicrones en la parte 
superior del plasma si se mantiene toda la noche en la nevera. Las 
poblaciones con «efecto de fundadores» pueden presentar una alta 
prevalencia de mutaciones de LPL. Al menos 60 mutaciones de LPL 
pueden ocasionar deficiencia de LPL. LPL188, LPLasn291ser y LPL207 se asocian 
con frecuencia a hiperquilomicronemia. Los heterocigóticos para este 
trastorno tienden a presentar un aumento de los TG plasmáticos en 
ayunas y partículas de LDL más densas y pequeñas. Muchos pacientes con 
deficiencia completa de LPL muestran retraso del crecimiento durante la 
infancia y presentan brotes recurrentes de pancreatitis. Para subrayar la 
importancia del papel de la LPL, la deficiencia de lpl en ratones lleva a un 
fenotipo perinatal letal. El tratamiento de la pancreatitis aguda comprende 
hidratación intravenosa y evitación de las grasas en la dieta (incluida la 
grasa de la nutrición parenteral), y solo raramente precisa filtración del 
plasma. El tratamiento crónico supone la abstinencia de alcohol y de 
grasas en la dieta. La adición de ácidos grasos de cadena corta (que no 
se incorporan a los quilomicrones) puede aumentar la palatabilidad de 
la dieta. Un ARN antisentido (volanesorsén, IONIS-APOCIIIRx) dirigido 
contra la apo CIII se ha mostrado prometedor en el tratamiento de la 
hipertrigliceridemia grave,41 pero requiere evaluación de su seguridad a 
largo plazo. La inhibición de la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), que 
media en la síntesis de quilomicrones con TG, con el compuesto pradigas-
tat, representa una potencial vía terapéutica para estos pacientes.42
Hiperlipoproteinemia de tipo III. También conocida como dis-
betalipoproteinemia o enfermedad β extensa, la hiperlipoproteinemia de 
tipo III es un raro trastorno genético de las lipoproteínas que se caracteriza 
por la acumulación de restos de partículas de lipoproteínas en plasma. La 
electroforesis de lipoproteínas en gel de agarosa demuestra el patrón típico 
de una banda ancha entre las lipoproteínas pre-β (VLDL) y β (LDL), de donde 
deriva el nombre de «enfermedad de β ancha». Los pacientes con esta 
enfermedad tienen aumentado el riesgo CV. Los hallazgos clínicos incluyen 
xantomas tuberosos y xantomas estriados palmares patognomónicos. El 
perfil de lipoproteínas muestra aumento de los niveles de colesterol y TG y 
reducción del C-HDL. Los restos de las lipoproteínas (quilomicrones y VLDL 
parcialmente catabolizadas) se acumulan en el plasma y se enriquecen con 
ésteres de colesterol. El defecto se debe a una apo E anormal, la cual no 
se une a los receptores hepáticos que reconocen la apo E como ligando 
(v. fig. 48-3, parte 3). Los pacientes con hiperlipoproteinemia de tipo 
III presentan un índice elevado de colesterol VLDL respecto a TG, que 
normalmente es inferior a 0,7 (cuando se mide en mmol/l; < 0,3 en mg/
dl), debido al enriquecimiento de las partículas residuales con ésteres de 
colesterilo. Por tanto, el cálculo del C-LDL en tales pacientes no resulta 
fiable, siendo precisa una medición directa del mismo. El diagnóstico 
incluye la ultracentrifugación del plasma para separar las lipoproteínas, la 
electroforesis de lipoproteínas y el feno- o genotipificado de apo E. Los 
pacientes con hiperlipoproteinemia de tipo III tienen el fenotipo o genotipo 
apo E2/2. La apo E tiene tres alelos comunes: E2, E3, y E4. El alelo apo E2 
presenta una unión marcadamente disminuida con el receptor apo B/E.
El genotipo apo E2/2 tiene una prevalencia de aproximadamente entre el 
0,7 y el 1%. La hiperlipoproteinemia de tipo III aparece en aproximadamente 
el 1% de las personas con el genotipo apo E2/2. Las razones para la relativa 
rareza de la dislipoproteinemia de tipo III no son totalmente conocidas. 
Mutaciones en otros genes asociados con el metabolismo de los TG con-
tribuyen a la expresión fenotípica del genotipo apo E2/2.40 Otras raras 
mutaciones del gen para la apo E pueden causar hiperlipoproteinemia 
de tipo III. En general, la dislipoproteinemia de tipo III responde bien al 
tratamiento dietético, a la corrección de otras alteraciones metabólicas 
(diabetes, obesidad, hipotiroidismo) y, en los pacientes que precisan trata-
miento farmacológico, al uso de derivados del ácido fíbrico o a estatinas. 
La importancia del gen y de la proteína apo E viene resaltado por el uso 
generalizado del ratón deficiente en apo E, que desarrolla ateroesclerosis.
Hiperlipidemia combinada familiar
La hiperlipoproteinemia combinada familiar es uno de los trastornos 
familiares de las lipoproteínas más frecuentes. Descrita inicialmente 
en supervivientes de un infarto de miocardio (IM), la definición de 
hiperlipoproteinemia combinada familiar ha sufrido varios refinamientos. 
Se caracteriza por la presencia de niveles de colesterol total y/o TG 
elevados a partir de umbrales arbitrarios en varios miembros de la 
misma familia. Los avances en las técnicas de análisis han añadido la 
medida del C-LDL y, en algunos casos, de los niveles de apo B. Debido a 
la ausencia de un marcador clínico o bioquímico claramente definido, 
hay solapamiento entre hiperlipoproteinemia combinada familiar, 
hipertensión dislipidémica familiar, síndrome metabólico e hiperapobe-
talipoproteinemia. La heterogeneidad genética probablemente subyace 
a la hiperlipoproteinemia combinada familiar, que tiene una prevalencia 
de aproximadamente 1 cada 50 y supone del 10 al 20% de los pacientes 
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VI
con EAC prematura. Esta entidad tiene pocos signos clínicos: anillos 
corneales, xantomas y xantelasmas aparecen con poca frecuencia. Entre 
las alteraciones bioquímicas se encuentran la elevación de los niveles 
plasmáticos de colesteroltotal y C-LDL (percentil > 90-95) y/o de los TG 
en plasma (percentil > 90-95) –un fenotipo de lipoproteínas IIb, a menudo 
en correlación con niveles bajos de C-HDL y elevados de apo B–; con 
frecuencia se ven partículas de LDL pequeñas y densas. El diagnóstico 
de hiperlipoproteinemia combinada familiar requiere la identificación del 
trastorno en al menos un familiar de primer grado. La alteración 
metabólica subyacente parece abarcar una sobreproducción hepática 
de lipoproteínas que contienen apo B, un retraso del aclaramiento pos-
prandial de TRL y un aumento del flujo de AGL hacia el hígado.
Datos experimentales han demostrado que los niveles de sustratos 
llevan a la secreción hepática de apo B, siendo los sustratos más impor-
tantes los AGL y los ésteres de colesterilo. El mayor aporte de AGL hacia el 
hígado, como sucede en los estados de resistencia a la insulina y obesidad 
visceral, lleva a un incremento de la secreción hepática de apo B. La 
hiperlipoproteinemia combinada familiar tiene una genética compleja. 
Inicialmente fue considerada un rasgo autosómico codominante; entre 
los factores modificadores se encuentran el sexo, la edad de comienzo 
y estados comórbidos, como obesidad, sedentarismo y dieta. Nuevos 
locus en los genes del factor de transcripción previo en la ruta 1 (USF1) 
y de la estearoil-CoA desaturasa 1 son genes candidatos prometedores 
relacionados con la hiperlipoproteinemia combinada familiar. La 
descripción de la pérdida de función en el gen proteína 3 similar a la 
angiopoyetina (ANGPTL3) en una familia con hipolipidemia familiar 
renovó el interés por las proteínas 3, 4 y 5 similares a la angiopoyetina, 
las cuales modulan las actividades de LPL y de la lipasa endotelial43,44 
(v. fig. 48-3, parte 2).
La base genética para la dislipidemia de tipo III y la hiperlipidemia 
combinada familiar probablemente se apoya en una combinación de 
múltiples defectos genéticos, cuya suma acumulada produce un fenotipo 
clínico, especialmente en el contexto de unos hábitos de vida malos.40
Lipoproteínas de alta densidad
Los niveles plasmáticos reducidos de C-HDL se correlacionan consis-
tentemente con el desarrollo o presencia de EAC. La mayoría de casos 
de reducción del C-HDL se deben a elevación de los niveles plasmáticos 
de TG o de apo B y a menudo se asocian con otras características del sín-
drome metabólico. Los trastornos genéticos de las HDL pueden deberse 
a una disminución de su producción o a maduración anormal y aumento 
del catabolismo. Los trastornos genéticos de las lipoproteínas que llevan 
a elevaciones de moderadas a graves de los TG en plasma producen una 
reducción de los niveles de C-HDL. La hiperquilomicronemia familiar, 
hipertrigliceridemia familiar y la hiperlipoproteinemia combinada 
familiar están asociadas a una reducción de los niveles de C-HDL. En 
las enfermedades complejas del metabolismo de las lipoproteínas, 
como la hiperlipidemia combinada familiar, el síndrome metabólico y 
las formas frecuentes de hipertrigliceridemia, hay varios factores que 
más probablemente se correlacionan con el nivel bajo de C-HDL. Los 
niveles plasmáticos de TG y de C-HDL varían en sentido inverso. Hay 
varias razones para esta asociación: 1) la disminución de la lipólisis 
de las TRL reduce la disponibilidad de sustrato (fosfolípidos) para 
la maduración de las HDL; 2) las HDL enriquecidas con TG tienen 
una mayor tasa catabólica y, por tanto, se reduce su concentración 
en el plasma, y 3) el mayor acúmulo de TRL desplaza el colesterol de 
compartimento de las HDL por intercambio mediado por CETP.
Trastornos de la biogenia de las lipoproteínas de alta densidad44
DEFECTOS DEL GEN DE APOLIPOPROTEÍNAS A-I. Los defectos 
primarios que afectan a la producción de partículas de HDL pueden 
estar causados por mutaciones en el complejo de genes apo A-I–C-
III–A-IV-AV. Más de 50 mutaciones afectan a la estructura de apo A-I 
y llevan a una marcada reducción de los niveles de C-HDL. No todos 
estos defectos se asocian a EAC prematura. Los hallazgos clínicos 
pueden variar desde una xantomatosis atípica extensa e infiltración 
corneal con lípidos hasta ninguna manifestación. El tratamiento de 
estos defectos genéticos de apo A-I generalmente no produce elevación 
del C-HDL. Otras mutaciones de apo A-I dan lugar a una elevación de la 
tasa catabólica de apo A-I y pueden no asociarse a ECV. Una de estas 
mutaciones, apo A-IMilano (apo A-IArg173Cys), parece no aumentar el riesgo 
de ECV a pesar de niveles muy bajos de HDL.
Enfermedad de Tangier y deficiencia familiar de lipoproteínas de 
alta densidad. Una rara enfermedad por deficiencia de HDL, identificada 
en un paciente originario de la isla Tangier, la enfermedad de Tangier y la 
deficiencia familiar de HDL, se debe a mutaciones en el gen ABCA1, que 
codifica el transportador ABCA1 (v. fig. 48-6). Más de 200 mutaciones en 
ABCA1 pueden producir la enfermedad de Tangier (mutaciones homo-
cigóticas o heterocigóticas compuestas) o la deficiencia familiar de HDL 
(mutaciones heterocigóticas). Los pacientes con la enfermedad de Tangier 
o la deficiencia familiar de HDL pueden encontrarse en mayor riesgo de 
EAC, contrarrestado por sus niveles muy bajos de C-LDL. El análisis de 
aleatorización mendeliana no ha apoyado una relación causal entre las 
mutaciones en el gen ABCA1 y la ECVA.
La enfermedad de Niemann-Pick de tipo C es un trastorno del trans-
porte lisosómico del colesterol. En estos pacientes frecuentemente 
aparecen retraso mental y manifestaciones neurológicas. El fenotipo 
celular incluye una esterificación del colesterol muy disminuida y un 
defecto en el transporte celular del colesterol en el aparato de Golgi. 
El gen de la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (NPC1) traslada el 
colesterol entre la «última ruta endosómica» y la membrana plasmática. 
Las células de la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C carecen de la 
proteína NPC1; el secuestro intracelular del colesterol suprime ABCA1, 
lo que altera el flujo saliente celular de colesterol y el ensamblaje de 
las HDL.
Trastornos de las enzimas procesadoras de lipoproteínas de alta 
densidad
Deficiencia de lecitina-colesterol aciltransferasa. Los defectos 
genéticos de las enzimas de procesamiento de las HDL dan lugar a fenotipos 
interesantes. La deficiencia de LCAT, la enzima que cataliza la formación de 
ésteres de colesterilo en el plasma, produce infiltración corneal de lípidos 
neutros y alteraciones hematológicas como resultado de una constitución 
anormal de las membranas de los eritrocitos. La deficiencia de LCAT puede 
conducir a una entidad conocida como «enfermedad de los ojos de pez» 
a causa del patrón característico de infiltración corneal apreciado en los 
individuos afectados. A pesar de una profunda deficiencia de C-HDL, la 
deficiencia de LCAT no parece aumentar el riesgo de EAC.
Deficiencia de la proteína de transferencia de ésteres de coles-
terilo. Los pacientes sin CETP tienen niveles muy elevados de C-HDL, que 
están enriquecidas en ésteres de colesterilo. Como la CETP facilita la trans-
ferencia de ésteres de colesterilo en HDL a las TRL, una deficiencia de esta 
enzima produce la acumulación de ésteres de colesterilo en las partículas 
de HDL. La deficiencia de CETP no se asocia a EAC prematura, pero puede 
no ofrecer protección frente a la EAC. Debido a sus efectos sobre el C-HDL, 
la inhibición de la CETP ha sido analizada como tratamiento, aunque hasta 
la fecha no ha demostrado buenos resultados.
La enfermedad de Niemann-Pick de tipo I (subtipos A y B), que está 
causada por mutaciones en el gen de la esfingomielina fosfodiesterasa 1 
(SMPD1), se asocia a un nivel bajo de C-HDL. El gen SMPD1 codifica una 
esfingomielinasa lisosómica (ácida) y secretora. El bajo nivel de C-HDL en 
los pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick A y B parece el resultado 
de una disminución en la reacción de LCAT debido a constituyentes 
anormales de HDL.
Algunos GWAS recientes han identificado múltiples locus de genes 
asociados