1 HIPOLIPEMIANTES

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Hipolipemiantes Martes 2 de Octubre 9:00-11:00 
 
Los lípidos son un grupo de compuestos heterogéneos emparentados entre sí por sus propiedades 
físicas, específicamente por ser insolubles en agua y solubles en solventes no polares, dentro de 
este grupo de compuestos tenemos varias moléculas: colesterol, ácidos grasos, ésteres, grasas, 
aceites… 
Los lípidos por sí mismos, no son un problema, son moléculas necesarias para el adecuado 
mantenimiento de la homeostasis y del medio interno. Los lípidos son el componente fundamental de 
la membrana de todas las células, también están involucrados en el proceso de síntesis de las 
hormonas esteroideas y también funcionan como reserva energética. 
 
Balance de lípidos: ingesta y eliminación en 24h 
 
 
La insolubilidad en medios acuosos hace que los lípidos deban ser transportados por proteínas 
especiales: lipoproteinas. En su estructura tiene encubrimiento de apolipoproteína, fosfolípidos y 
colesterol libre, en el centro podemos tener triglicéridos y ésteres de colesterol… en la siguiente tabla 
se muestran las lipoproteínas ordenadas por su densidad. 
 
Todas las células del organismo tienen la capacidad de sintetizar lípidos y colesterol pero el hígado 
es el principal órgano de producción de colesterol endógeno. 
La primera proteína es la más importante. 
IDL Y LDL son productos del catabolismo de la VLDL por acción de la lipoproteínas proteinlipasa. 
LDL, HDL y LP(A) la relación triglicéridos/colesterol es no significativo lo que indica que el principal 
componente lipídico es el colesterol. 
 
 
La síntesis de colesterol tanto en tejidos periféricos como en hepatocitos se realiza a partir de 
Acetil-CoA. D 
Los tejidos periféricos y el hígado tienen receptor para LDL (RLDL) donde la activación de ese 
receptor estimula el ingreso de LDL a la célula. El colesterol es transportado por una lipoproteína 
HDL de los tejidos periféricos al hígado y posteriormente al intestino donde será absorbido o 
eliminado. 
El blanco farmacéutico más importante de los hipolipemiantes es el Acetil-CoA. 
 
 
Según este esquema de la circulación del colesterol podemos ver que: 
En el intestino delgado hay otro transportador (NPC1L1) el cual es sitio de intervencion 
farmacologica ya que los lípidos de la dieta son absorbidos por los enterocitos, se forman 
los quilomicrones, que son los de menor densidad dentro de las lipoproteínas, por medio de 
la proteinlipasa se puede dividir en ácidos grasos libres que se depositan en el tejido 
adiposo y luego según los requerimientos, estos ácidos grasos libres del tejido adiposo 
pueden ir al hígado a sintetizar nuevas moléculas. Como la síntesis de VLDL, su 
transformación en IDL y de LDL. Como el LDL puede ir al músculo estriado, al músculo 
cardíaco, el endotelio. Como de los tejidos periféricos puede recircular al hígado y por 
medio de los ácidos biliares ir al intestino delgado y ser absorbidos o excretados. 
 
 
NPC1L1: Proteína similar a niemann-pick C1 de tipo 1​​. Esta proteína interviene en un 
proceso de captación de dos compuestos micelares que se forman a partir de los lípidos de 
la dieta. El proceso de captación se refiere a la integración de estas micelas al citoplasma 
del enterocito a través del borde en cepillo que tienen todos los enterocitos. En el esquema 
superior miramos dos procesos: captación y absorción. La absorción se refiere a llevar los 
lípidos de la dieta o los disponibles en la luz intestinal a la circulación linfática y de ahí, al 
hígado. La captación se refiere al ingreso de los lípidos al citoplasma de los enterocitos 
gracias al NPC1L1 que por medio de vesículas, endocita los compuestos micelares, los 
lleva al citoplasma, estas micelas se liberan en el citoplasma y pasan a ser parte 
constituyente de los quilomicrones al integrarse con la ApoB-48. Hay otras vías para que los 
lípidos de la luz intestinal ingresen al enterocito de acuerdo al tamaño y longitud de la 
cadena del lípido que se está captando. Entonces tenemos que los ácidos grasos de 
cadena corta pueden hacer un proceso de ingreso sin necesidad de transportar por lo que 
pasa directamente a la circulación portal. Los ácidos grasos de cadenas intermedias y de 
cadena largas tienen dos sistemas por los cuales pueden hacer el proceso de captación al 
enterocito: FATP4 y CD36. Además hay un mecanismo que hace el proceso inverso a la 
captación, o sea se libera el exceso de ácidos grasos del citoplasma a la luz intestinal, esto 
se hace por medio de: ABCG5. 
 
Otro punto que nos interesa conocer por ser blanco terapéutico es en la síntesis de las 
VLDL. 
 
Los VLDL se sintetizan en el retículo endoplasmático mediante la incorporación de 
triglicéridos que se han sintetizado a partir de ácidos grasos libres que vienen de la 
captación de ácidos grasos libres plasmáticos por los hepatocitos donde por medio de 
lipolisis y esterificación se incorporan como triglicéridos al retículo endoplasmático y se une 
a la ApoB100, la cual es la apoproteína más importante de las VLDL. Esta unión de 
triglicéridos con la ApoB100 nos da una molécula madura de VLDL. ​Para esta unión se 
necesita una proteína, la MTP (Proteína de transferencia triacilglicerol microsomal). 
Blanco terapéutico. 
 
Otro sitio de acción farmacológica es el receptor de LDL, que tiene la particularidad de sufrir 
dos destinos. 
 
En la imagen vemos la superficie del hepatocito con Receptores LDL expresados en la 
membrana, también vemos una partícula de LDL que ha sido transportada por su 
lipoproteína, se une al receptor, el receptor se internaliza, se recubre por una proteína 
llamada Clartrina. Acá el receptor ya puede sufrir alguno de los 2 destinos, que se recicle, 
disolviendo la unión ligando receptor donde el colesterol va a donde se necesite y el 
receptor vuelve a expresarse en la superficie. La segunda situación depende de la PCSK9 
(kexina/subtilisina proteína convertasa tipo 9) cuando llega y se une a la unión 
ligando-receptor, después de la liberación del colesterol, el receptor de LDL se lisa. En 
contexto de las dislipidemias es ideal que el proceso de reciclaje (100 veces por cada 
receptor) y expresión de receptores sean buenos, sobre esta expresión de receptores y 
proceso de reciclaje tenemos dos grupos de medicamentos que nos van a ayudar con estos 
procesos deseables en la membrana del hepatocito. 
 
La importancia de un adecuado metabolismo de lípidos yace en la asociación de los niveles 
elevados de colesterol, especialmente del colesterol LDL con la enfermedad 
ateroesclerótica y la enfermedad aterosclerótica tiene una importante relación directa con la 
mortalidad asociada a enfermedad cardiovascular. Por que hay relación entre la 
enfermedad ateroesclerotica y el contexto de las dislipidemias? básicamente porque los 
VLDL que son los encargados de transportar lípidos del hígado a los tejidos periféricos, por 
eso le llaman colesterol malo y al HDL colesterol bueno, porque se encarga de llevar lípidos 
de los tejidos periféricos al hígado para que sean eliminados por medio de los ácidos 
biliares 
 
En la imagenvemos unas pepitas amarillas que representan los LDL, estos LDL se 
acumulan en la intima de los vasos arteriales y una vez acumulados en el espacio 
subendotelial, sufren un proceso de oxidación y ese proceso de oxidación es necesario para 
que los macrofagos que han madurado de la migración de monocitos desde la circulación 
periférica puedan fagocitarlos. Esa oxidación de los LDL es necesaria para activar el SR 
(Scavenger Receptor) que facilita la fagocitosis de las moléculas de LDL por parte estos 
macrofagos. La imagen muestra que la molécula de LDL es amarilla clara y a medida que 
se va oxidando se vuelve más oscurito, lo fagocitan los macrofagos; esta fagocitosis de los 
macrofagos y la misma presencia del LDL oxidado en la íntima estimula la activación de 
citoquinas proinflamatorias que a su vez actúa como factor quimiotáctico para la migración 
de monocitos. Los macrofagos que fagocitan moleculas oxidadas de LDL se van 
convirtiendo progresivamente en células espumosas, estas células espumosas perpetúan el 
proceso inflamatorio porque estimulan la producción de más citoquinas, y factores 
quimiotácticos, que a su vez atraen células de músculo liso al espacio subendotelial que se 
conjugan con los macrofagos, se vuelven celulas espumosas, todas estas células se 
mueren, producen fibrosis y terminan formando una placa de ateroma. Esto es la razón por 
la que se dice que el exceso de LDL está relacionado con el origen de la enfermedad 
ateroesclerótica, por lo tanto los objetivos en el tratamiento de las dislipidemias es disminuir 
los niveles de LDL por diferentes mecanismos; ningún medicamento tiene un impacto 
significativo sobre los niveles de HDL. Un medicamento ideal seria uno que disminuyera 
LDL y aumenta HDL ya que además se eliminaría más lípidos. 
Por qué es un problema tener una dislipidemia? usualmente un paciente no va a llegar al 
consultorio a decirle a uno, doctor creo que tengo una dislipidemia, qué hago? Las 
dislipidemias producen poca sintomatología por sí mismas, pero el problema es que se 
relaciona con la presentación de enfermedades cardiovasculares, ACV, infarto, enfermedad 
arterial periférica. Las principales causas de mortalidad en el mundo siguen siendo las 
enfermedades cardiovasculares. 
A que hacemos referencia cuando nos referimos a dislipidemias? Cualquier alteración de 
los niveles normales en circulación plasmática de colesterol, triglicéridos y HDL. Dislipidemia 
es igual a aumento de colesterol (NO HDL), aumento de triglicéridos, disminución de HDL. 
 
Estatinas: Son compuestos que llevan varios años en el mercado, para acordarse facil de 
ellas, todas terminan en estatina. Lovastatina, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina, 
pravastatina. Qué hacen? Básicamente actúa inhibiendo la enzima HMG CoA reductasa, 
que cataliza la conversión de acetil CoA a mevalonato y a partir de mevalonato se obtiene 
colesterol. Las estatinas tienen una parte de su estructura similar al mevalonato, por lo que 
se une de forma covalente (difíciles de disolver-irreversibles) a los bolsillos de la HMG CoA 
reductasa y desplazan la Acetil CoA de su sitio de unión impidiendo la síntesis de 
mevalonato. Este es el mecanismo de acción farmacodinámico de las estatinas. 
 
 
 
Sin embargo la disminución de la síntesis endógena de colesterol lleva al segundo efecto 
terapéutico de las estatinas el cual es el aumento en la expresión de los receptores de LDL, 
como no va en síntesis de colesterol en los hepatocitos, las concentraciones plasmáticas 
circulantes de colesterol disminuyen, al disminuir esta concentración, la respuesta de los 
hepatocitos para tratar de mantener la producción a partir del reciclaje de las moléculas 
circulantes, es aumentar la captación de las que quedan circulando aumentando la 
expresión de receptores. En conclusión, las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol y 
aumentan la expresión de receptores LDL. 
 
 
Características farmacológicas de las estatinas: 
● Todas son de administración oral 
● Todas a excepción de 2 estatinas están en forma activa (Beta-hidroxiácido), estas 2 
estan en forma de lactonas (Simvastatina y Lovastatina) se catalogan como 
profármacos. 
● Gran Metabolismo de primer paso: De la dosis administrada por vía oral una gran 
parte se metaboliza por vía hepática y a circulación central llega una minima 
proporcion (5-30%) pero de este porcentaje, el 95% llega unido a proteínas. 
Disminuir el metabolismo de primer paso, aumenta la biodisponibilidad. 
● Biodisponibilidad baja, alta unión a proteína y vida media de 1-4h a excepción de 2. 
(atorvastatina y rosuvastatina) que tienen vida media más larga. 
 
 
 
Estatinas: características farmacocinéticas 
● ATV: Atorvastatina 
● RSV: Rosuvastatina 
● SVT: Simvastatina 
● ATV: Lovastatina (error del profesor en la diapositiva) 
 
 
Otras estatinas: 
Importante recordar el metabolismo vía citocromo debido a que hay medicamentos que 
pueden actuar como inductores o inhibidores del complejo de los citocromos. 
● Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina y pitavastinta tienen alta solubilidad en lípidos. 
● Pravastatina tiene la menor unión a proteínas y no utiliza la vía del citocromo. 
● Todas tienen excreción renal relativamente baja. 
 
 
 
 
Las estatinas de vida media-corta deberían administrarse en la noche debido a que hay un 
pico de síntesis de colesterol entre la medianoche y las 2am. 
Rosuvastatina y atorvastatina se pueden dar en la mañana. 
 
 
 
Conclusión de la gráfica superior: 
● A mayor dosis mayor reducción de los niveles de LDL. 
● No todas tienen la misma potencia. Rosuvastatina tiene mayor potencia (47% a 10 
mg) que la pravastatina (20% a 10 mg) pero es una conclusión confusa ya que 
Rosuvastatina y Atorvastatina son más costosas e interfiere con el proceso de 
prescripción razonada de medicamentos.Por ejemplo, en el POS de Colombia solo 
estaba lovastatina, y posteriormente añadieron atorvastatina y rosuvastatina pero los 
costos al sistema de salud subieron mucho 
 
 
 
Según este estudio estelar en el que se trató de evaluar la potencia relativa entre las 
estatinas y su beneficio en la población para prevención secundaria, se concluyo que hay 
estatinas de baja, intermedia y alta intensidad en cuanto a la proporción de reducción de 
niveles basales de LDL. 
● Lovastatina a 20mg: máximo 30% 
● Atorvastatina 10-20 mg, pravastatina 40-80 mg, rosuvastatina 5-10 mg, simvastatina 
20-40 mg: máximo de 50% 
● Atorvastatina 40-80 mg, rosuvastatina 20-40 mg: 50% o más. 
 
 
La comparación de las estatinas no se realizan a dosis equipotentes en este estudio. Por 
ejemplo: Rosuvastatina de 5 mg, atorvastatina de 10 mg y lovastatina de 40mg me logran 
una reducción de 37%. 
La reducción de 1 mMol/L de niveles de colesterol, se asocian con una reducción después 
del segundo años donde es cuando se tiene un efecto terapéutico pleno de las estatinas del 
30%, el riesgo de enfermedades cardiovasculares disminuyen un 60% a los 2 años. 
Consideraciones de formulación en uso de estatinas: Una vez iniciadas son para toda la 
vida, además está expuesto a efectos adversos: miopatía y hepatotoxicidad, ambas de 
grados variables. Estos efectosadversos se relacionan con la dosis y niveles plasmáticos 
de fármaco. Hay que tener en cuenta la unión a proteínas ya que en un paciente anciano en 
estado de desnutrición no es de 95%, podría ser 90%,la concentración plasmática se 
duplica, ya sería de 10%. De la misma forma en ancianos que fisiológicamente disminuyen 
la función hepática, por consiguiente el mecanismo de primer paso y posteriormente 
aumenta la biodisponibilidad. Si hay modificación de la mucosa gástrica pasaría lo contrario, 
disminuyen los niveles circulantes y se perdería la probabilidad de alcanzar niveles 
terapéuticos. Recomendaciones: Tomar función hepática de base para evaluar la 
hepatotoxicidad. Tener en cuenta medicamentos que usan la vía del citocromo CYP3A4, 
mostrados en la siguiente tabla. 
 
Anteriormente el Gemfibrozilo se daba asociado a las estatinas, se vendía el comprimido de 
los medicamentos en uno solo: un fibrato y una estatina o una niacina y una estatina. Se 
retiraron por el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. 
 
 
 
El ezetimibe se utiliza en asociación con las estatinas, no aumenta el riesgo de miopatía o 
rabdomiolisis, actúa bloqueando el NPC1L1 (no permite el ingreso de lípidos de la luz 
intestinal al enterocito), inhibe la reabsorción de colesterol excretado en bilis más 
disminución de la LDL. 
 
Inhibidores de la PCSK9: Evolocumab y alirocumab, todos los terminados en mab son 
anticuerpos monoclonales, por lo que tienen sus riesgos asociados a respuestas 
inmunológicas. Forma complejos antígeno-anticuerpo con la PCSK9 e inhibe el catabolismo 
del receptor de LDL, por lo que son muy buenos para reducir los niveles de LDL. Está 
indicado en pacientes con hipercolesterolemia familiar y pacientes con poca respuesta a las 
estatinas o al ezetimibe, pero con el tiempo han ampliado las indicaciones y se le puede dar 
a casi cualquier dislipidemia, el problema es que son muy costosos, un millón el tratamiento 
mensual. Alirocumab 75 mg subcutáneo cada 2 semanas, Evolocumab 140 mg cada 2 
semanas. Indicaciones: segunda imagen abajo. Dislipidemia refractarias: no se alcanzan 
metas con los demás medicamento. Hay riesgo de infección por el compromiso 
inmunológico. 
 
 
 
 
La lomitapida inhibe la actividad de MTP en hepatocitos y enterocitos, porque en enterocitos 
también se puede dar la síntesis de quilomicrones a partir de la conjugación de una ApoB 
con un lípido en el retículo endoplásmico del hepatocito, básicamente impide la actividad de 
MTP por lo tanto no hay síntesis y liberación a la circulación plasmática de LDL. Está 
indicado su uso para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigoto que son 
personas con un riesgo cardiovascular muy alto, una mortalidad por riesgo cardiovascular 
muy alta y a edades muy tempranas 20-30 
. 
 
 
2 grupos de medicamentos que ya no se usan mucho y su mecanismo de acción 
● Fibratos: Estimulan receptores activados de proliferación de los peroxisomas 
(PPAR). Varios efectos que finalmente llevan a la disminución de la secreción de 
VLDL al aumento de la actividad lipoproteinlipasa, la degradación de LDL y aumento 
de los niveles de HDL. Se han utilizado para tto hipertrigliceridemias y niveles bajos 
de HDL, pero este último no tiene mucha relevancia clínica. En general uno no trata 
triglicéridos si no es mayor de 500. 
● Secuestradores de ácidos biliares (Colestipol, Colestiramina, Colesevelam): se unen 
a los ácidos biliares de la luz intestinal y no dejan que se reabsorben, también 
pueden disminuir el catabolismo del colesterol y regulan a la alta los receptores de 
LDL. 
● Niacina: Disminuye el catabolismo de ApoA1 , reduce la secreción de VLDL del 
hígado, incrementa HDL. 
 
En conclusión: 
● Primera línea: Estatinas 
● Segunda línea: Estatinas + Ezetimibe (Ezetimibe en caso de intolerancia o 
contraindicación de las estatinas) 
● Tercera línea: inhibidores de PCSK9 en falla terapéutica de las anteriores. 
● Lomitapida: Hipercolesterolemia familiar homocigota. 
 
Lo que dicen las guías: Colombiana 
https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/INEC/IETS/GPC-Dislipide
mi-completa.pdf 
● Criterio para hipercolesterolemia familiar: LDL mayor a 190 
● Utilizar escala de Framingham validado en Colombia para evaluar el riesgo. 
● Alto riesgo: Personas con historia de enfermedad ateroesclerotica, personas con 
colesterol LDL mayor a 190, diabetes tipo 2, mayores de 40 con facotr de riesgo 
asociado. Deben recibir estatinas en esquema de alta intensidad 
● Moderada intensidad: ‘Diabetes tipo 2, mayores de 40, LDL mayor a 170.