HEMOSTASIA TROMBOSIS FIBRINOLISIS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

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1822 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
SISTEMA HEMOSTÁTICO, 1823
Endotelio vascular, 1823
Plaquetas, 1823
Coagulación, 1825
Sistema fibrinolítico, 1827
TROMBOSIS, 1828
Trombosis arterial, 1828
Trombosis venosa, 1828
Estados hipercoagulables hereditarios, 1829
Estados hipercoagulables adquiridos, 1829
TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS, 1832
Antiagregantes plaquetarios, 1832
Anticoagulantes, 1835
Fármacos fibrinolíticos, 1844
PERSPECTIVAS FUTURAS, 1846
BIBLIOGRAFÍA, 1846
93 Hemostasia, trombosis, fibrinólisis 
y enfermedad cardiovascular
JEFFREY I. WEITZ
La hemostasia conserva la integridad vascular equilibrando los procesos 
fisiológicos que mantienen la fluidez de la sangre en circunstancias 
normales y previenen el sangrado excesivo después de una lesión 
vascular. La conservación de la fluidez de la sangre depende de que 
el endotelio vascular esté intacto y de una serie compleja de rutas 
reguladoras que mantienen las plaquetas en estado latente y controlan el 
sistema de la coagulación. Por el contrario, para detener una hemorragia 
deben formarse tapones hemostáticos rápidamente en los sitios donde 
se produzcan lesiones vasculares para evitar la exanguinación. Cuando 
se altera la hemostasia puede producirse trombosis, que afecta a las 
arterias o a las venas y causa una morbilidad y mortalidad importantes. 
La trombosis arterial es la causa más frecuente del síndrome coronario 
agudo, el accidente cerebrovascular isquémico y la gangrena de las extre-
midades, mientras que la trombosis en las venas profundas de las 
piernas conduce al síndrome postrombótico y a embolias pulmonares 
(v. también capítulo 84).
La mayoría de los trombos arteriales se forman encima de placas 
ateroescleróticas dañadas, dado que cuando se rompe la placa el 
material trombógeno del centro entra en contacto con la sangre 
(v. también capítulo 44). Este material provoca la agregación plaquetaria y 
la formación de fibrina, por lo que se generan trombos ricos en plaquetas 
que ocluyen el flujo sanguíneo de forma temporal o permanente.1 El 
descenso consiguiente del flujo sanguíneo puede causar síndrome 
coronario agudo, accidente isquémico transitorio o accidente cere-
brovascular isquémico.
Al contrario que los trombos arteriales, los trombos venosos no 
suelen formarse en zonas de alteración vascular evidente.2 Aunque es 
posible que aparezcan después de un traumatismo quirúrgico de una 
vena o en relación con los catéteres venosos permanentes, generalmente 
se originan en las valvas de las válvulas de las venas profundas de la 
pantorrilla o en los senos musculares, que puede causar estasis. El flujo 
de sangre lento en estas venas hace que disminuya el aporte de oxígeno 
a las cúspides de las válvulas avasculares. La hipoxemia induce a las 
células endoteliales que recubren las valvas a expresar moléculas de 
adhesión, que atrapan a los leucocitos que transportan el factor tisular 
y micropartículas en su superficie. Los leucocitos que transportan el 
factor tisular y las micropartículas se adhieren a estas células activadas e 
inician la coagulación.3 Además, los neutrófilos activados liberan mallas 
de ADN denominadas trampas extracelulares de neutrófilos (NET, 
neutrophil extracellular traps), que también promueven la trombosis, 
al proporcionar un andamiaje al que se pueden unir las plaquetas y al 
estimular su activación y agregación.4 La alteración del flujo sanguíneo 
exacerba la formación local de trombos porque disminuye la elimina-
ción de los factores de la coagulación activados. Los trombos que se 
extienden hacia las venas proximales de la pierna pueden desprenderse 
y migrar hasta los pulmones para causar embolia pulmonar.
Los trombos arteriales y venosos contienen plaquetas y fibrina, pero 
en distintas proporciones. Los trombos arteriales son ricos en plaquetas 
debido al alto nivel de la fuerza de arrastre en las arterias dañadas.1 Por 
el contrario, los trombos venosos, que se forman cuando el nivel de la 
fuerza de arrastre es menor, contienen relativamente pocas plaquetas 
y están formados principalmente por fibrina y eritrocitos atrapados.3 
Los trombos arteriales son de color blanco porque predominan las 
plaquetas, mientras que los trombos venosos parecen rojos debido a 
los eritrocitos atrapados.
Los fármacos antitrombóticos que se utilizan para la prevención y 
el tratamiento de la trombosis actúan sobre los componentes de los 
trombos. Comprenden los antiagregantes plaquetarios, que inhiben 
las plaquetas; los anticoagulantes, que atenúan la coagulación; y 
los fármacos fibrinolíticos, que inducen la degradación de la fibrina 
(fig. 93-1). Puesto que en los trombos arteriales predominan las 
plaquetas, las estrategias para inhibir o tratar la trombosis arterial se 
centran principalmente en los antiagregantes plaquetarios, aunque en 
los casos agudos también se pueden utilizar fármacos anticoagulantes y 
fibrinolíticos. En los trombos arteriales oclusivos en los que es necesario 
restaurar rápidamente el flujo sanguíneo, los métodos mecánicos y/o 
farmacológicos permiten extraer, comprimir o degradar los trombos. 
Aunque no suelen utilizarse para esta indicación, la warfarina previene 
los episodios isquémicos recurrentes después de un infarto agudo de 
miocardio. Las observaciones recientes que indican que la adición de 
rivaroxabán, un inhibidor oral del factor Xa, en dosis bajas al tratamiento 
antiagregante doble disminuye los episodios isquémicos recurrentes y 
la trombosis de la endoprótesis en pacientes con síndrome coronario 
agudo, y que su adición al ácido acetilsalicílico baja el riesgo de episo-
dios graves coronarios y en extremidades en pacientes con enfermedad 
arterial coronaria o periférica estable, subrayan la utilidad potencial de 
los anticoagulantes por encima de los antiagregantes plaquetarios para 
la prevención secundaria (v. también capítulos 59 y 60).
Los anticoagulantes son la pieza clave de la prevención y el trata-
miento de la tromboembolia venosa (TEV), que incluye la trombosis 
venosa profunda y la embolia pulmonar.3 Los fármacos antiagregantes 
son menos eficaces que los anticoagulantes para la prevención de la 
trombosis venosa, debido al poco contenido en plaquetas de los trombos 
venosos. De todas formas, cuando se administra para la prevención 
secundaria, el ácido acetilsalicílico reduce aproximadamente en un 
30% el riesgo de TEV recurrente,5,6 un hallazgo que pone de manifiesto 
el solapamiento entre la trombosis venosa y la arterial. El tratamiento 
fibrinolítico es beneficioso para ciertos pacientes con TEV;6 por ejem-
plo, en pacientes con embolia pulmonar masiva, el flujo sanguíneo 
pulmonar se restaura más rápidamente cuando se utiliza un tratamiento 
fibrinolítico sistémico o dirigido con catéter que con el tratamien-
to anticoagulante por sí solo (v. capítulo 84). De la misma manera, el 
pronóstico de algunos pacientes con trombosis venosa extensa en 
las venas ilíaca y/o femoral puede mejorar si, además del tratamiento 
anticoagulante, se utiliza la fibrinólisis dirigida por catéter y/o la 
extracción mecánica del trombo.
Este capítulo repasa la hemostasia y la trombosis y destaca los 
procesos implicados en la activación y en la agregación plaquetaria, 
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coagulación sanguínea y fibrinólisis. Repasa los componentes princi-
pales del sistema hemostático: endotelio vascular, plaquetas y sistemas 
de la coagulación y fibrinolítico. Después se centra en los fármacos 
antiagregantes plaquetarios,anticoagulantes y fibrinolíticos de uso 
frecuente. También hace un repaso somero de fármacos antitrombóticos 
nuevos en fases avanzadas de desarrollo.
SISTEMA HEMOSTÁTICO
Endotelio vascular (v. también capítulo 44)
Es una monocapa de células endoteliales que recubre la superficie 
íntima del árbol circulatorio y separa la sangre de los componentes 
subendoteliales protrombóticos de la pared de los vasos. El endotelio 
vascular contiene alrededor de 1013 células que cubren una superficie 
muy grande. Más que servir como una barrera estática, el endotelio 
vascular sano regula dinámicamente la hemostasia inhibiendo las 
plaquetas, suprimiendo la coagulación y fomentando la fibrinólisis.
Inhibición plaquetaria
Las células endoteliales sintetizan prostaciclina y óxido nítrico y 
los liberan hacia la sangre. Estos mediadores no solo actúan como 
vasodilatadores potentes, sino que también inhiben la activación y la 
agregación plaquetaria consecuente estimulando la adenilato ciclasa 
y aumentando las concentraciones intracelulares de monofosfato de 
adenosina cíclico (AMPc). Además, las células endoteliales expresan la 
ecto-difosfatasa de adenosina (ecto-ADPasa) CD39 en su superficie. Esta 
enzima asociada a la membrana atenúa la activación de las plaquetas 
mediante la degradación del ADP.7
Actividad anticoagulante
Las células endoteliales intactas regulan de forma activa la producción 
de trombina. Las células endoteliales expresan en su superficie proteo-
glucanos de sulfato de heparano. Al igual que la heparina utilizada 
con fines médicos, el sulfato de heparano se une a la antitrombina 
circulante y aumenta su actividad. Los proteoglucanos de sulfato de 
heparano se unen también al inhibidor de la vía del factor tisular 
(IVFT), un inhibidor natural de la coagulación.8 El IVFT adicional se 
ancla a la superficie celular endotelial mediante anclajes glucosilfos-
fatidilinositol. La administración de heparina o de heparina de bajo peso 
molecular (HBPM) desplaza al IVFT unido al glucosaminoglucano del 
endotelio vascular, y el IVFT liberado puede contribuir a la actividad 
antitrombótica de estos fármacos al inhibir al factor VIIa unido al factor 
tisular de forma dependiente del factor Xa.
Las células endoteliales son esenciales para la vía anticoagulante 
de la proteína C, ya que expresan en sus superficies trombomodulina 
y receptor de la proteína C de las células endoteliales (EPCR).9 La 
vía de la proteína C se inicia mediante la unión entre la trombina y la 
trombomodulina. Una vez que se produce esta unión, la especificidad 
de la trombina por su sustrato se altera de tal forma que ya no actúa 
como procoagulante, sino que se convierte en un potente activador 
de la proteína C (fig. 93-2). La proteína C activada presenta actividad 
anticoagulante, ya que degrada e inactiva los factores activados V y 
VIII (factores Va y VIIIa, respectivamente), cofactores esenciales en la 
generación de trombina, una reacción facilitada por la proteína S. Los 
EPCR de la superficie de las células endoteliales estimulan esta vía 
mediante su unión a la proteína C y la presentación de esta última al 
complejo trombina-trombomodulina para su activación.9
Actividad fibrinolítica
El endotelio vascular modula la fibrinólisis al sintetizar y liberar los 
activadores del plasminógeno tisular y de tipo urocinasa (t-PA y u-PA, res-
pectivamente), que inician la fibrinólisis convirtiendo el plasminógeno en 
plasmina.10 Aunque las células endoteliales expresan constitutivamente 
t-PA, producen u-PA en circunstancias de inflamación y de reparación 
de la herida. Las células endoteliales también producen el inhibidor del 
activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), el regulador principal del t-PA 
y del u-PA. Por tanto, la actividad fibrinolítica neta depende del equilibrio 
dinámico entre la liberación de los activadores del plasminógeno y el PAI-1. 
La fibrinólisis se localiza en la superficie de las células endoteliales porque 
estas células expresan anexina II, un correceptor del plasminógeno y del t-PA 
que facilita su interacción. Por tanto, los vasos sanos resisten activamente la 
trombosis y ayudan a mantener las plaquetas en un estado latente.10
Plaquetas
Las plaquetas entran en la circulación después de la fragmentación de 
los megacariocitos de la médula ósea. Puesto que son anucleadas, las 
plaquetas tienen una capacidad limitada para sintetizar proteínas. La 
trombopoyetina, una glucoproteína que se sintetiza en el hígado y los 
riñones, regula la proliferación y la maduración de los megacariocitos, 
así como la producción de plaquetas.11 Una vez que entran en la circu-
lación, las plaquetas tienen una vida útil de 7 a 10 días.
La lesión de la capa íntima de los vasos deja expuesta la matriz subendo-
telial subyacente. Las plaquetas se dirigen a los sitios de alteración vascular 
y se adhieren a las proteínas de la matriz expuesta. Las plaquetas adheridas 
se activan y no solo liberan sustancias que reclutan otras plaquetas hasta 
el sitio de la lesión, sino que también fomentan la síntesis de trombina y 
la formación consecuente de fibrina (fig. 93-3). La trombina, un potente 
agonista plaquetario, aumenta el reclutamiento y la activación de las 
plaquetas. Las plaquetas activadas se agregan para formar un tapón que 
sella la filtración de la vasculatura. Conocer los pasos de este proceso 
altamente integrado ayuda a determinar con precisión los sitios donde 
actúan los antiagregantes plaquetarios y a racionalizar la utilidad de los 
anticoagulantes para el tratamiento de la trombosis arterial y venosa.
Adherencia
Las plaquetas se adhieren al colágeno expuesto y al factor von Wille-
brand (vWF) y forman una monocapa que soporta y fomenta la síntesis 
de trombina y la consecuente formación de fibrina.12 Estos procesos 
dependen de los receptores que se expresan de forma constitutiva en la 
superficie de las plaquetas, α2β1 y glucoproteína (GP) VI, que se unen al 
colágeno, y GP Ibα y GP IIb/IIIa (αIIbβ3), que se unen al vWF. La superficie 
de las plaquetas está llena de receptores, pero los que participan en la 
adherencia son los más abundantes: cada plaqueta tiene alrededor de 
FIGURA 93-1 Clasificación de los fármacos antitrombóticos.
FIGURA 93-2 Vía de la proteína C. La activación de la coagulación desencadena la 
producción de trombina (IIa). El exceso de trombina se une a la trombomodulina (TM) 
en la superficie de las células endoteliales. Una vez unida, la especificidad del sustrato 
de la trombina la altera de forma que ya no actúa como un procoagulante, pero se 
convierte en un potente activador de la proteína C (PC). El receptor de la proteína C de 
las células endoteliales (EPCR) se une a la proteína C y la presenta a la trombina unida 
a la trombomodulina para su activación. La proteína C activada (PCA), junto con su 
cofactor, la proteína S (PS), se une a la superficie de las plaquetas activadas y degrada 
proteolíticamente los factores Va y VIIIa en fragmentos inactivos (Vi y VIIIi). La degradación 
de estos cofactores activados inhibe la producción de trombina (barra doble).
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80.000 copias de GP IIb/IIIa y 25.000 copias de GP Ibα. Los receptores se 
agrupan en subdominios enriquecidos con colesterol, que los hace más 
móviles, por lo que aumenta la eficacia de la adherencia plaquetaria y 
la activación consecuente.13
Cuando el nivel de la fuerza de arrastre es bajo, el colágeno puede 
capturar y activar las plaquetas por sí mismo. El citoesqueleto de las 
plaquetas capturadas se reorganiza, lo que hace que se aplanen y se 
adhieran mejor a la pared de losvasos dañados. Sin embargo, cuando el 
nivel de la fuerza de arrastre es alto, el colágeno y el vWF deben actuar 
conjuntamente para mejorar la adherencia y la activación de las plaque-
tas. El vWF que sintetizan las células endoteliales y los megacariocitos 
se organiza en multímeros que tienen un tamaño que varía de 550 a más 
de 10.000 kDa.14 Cuando el vWF se libera desde sus almacenes en los 
cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales o en los gránulos 
α de las plaquetas la mayor parte entra en la circulación, pero el vWF 
que se libera desde la superficie abluminal de las células endoteliales 
se acumula en la matriz subendotelial, donde se une al colágeno a 
través de su dominio A3. Este vWF inmovilizado en la superficie puede 
unirse simultáneamente a las plaquetas a través de su dominio A1. 
Por el contrario, el vWF circulante no reacciona con las plaquetas no 
estimuladas. Esta diferencia de la reactividad refleja la estructura del 
vWF; el vWF circulante tiene una estructura enrollada que impide el 
acceso de su dominio unido a las plaquetas a los receptores de vWF de 
la superficie de las plaquetas, mientras que el vWF inmovilizado tiene 
una forma alargada que expone el dominio A1 de unión a plaquetas. 
En su estructura extendida, los multímeros grandes del vWF actúan 
como un pegamento molecular que adhiere las plaquetas a la pared de 
los vasos dañados con la fuerza suficiente para resistir los niveles altos 
de fuerza de arrastre. Los multímeros grandes del vWF proporcionan 
sitios de unión adicionales para el colágeno, y aumentan la adherencia 
plaquetaria porque las plaquetas tienen más receptores de vWF que de 
colágeno.14,15 La adherencia del colágeno al vWF inicia la activación 
plaquetaria, el siguiente paso de la formación del tapón plaquetario.
Activación
La adherencia al colágeno y al vWF inicia las vías de señalización que 
dan lugar a la activación plaquetaria. Estas vías inducen la síntesis 
dependiente de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la liberación de trombo-
xano A2, y desencadenan la liberación de ADP desde los gránulos donde 
está almacenado. El tromboxano A2 es un vasoconstrictor potente y, 
como el ADP, activa localmente las plaquetas del entorno y las recluta 
al sitio de lesión, ampliando así el tapón plaquetario. Para activar las 
plaquetas, el tromboxano A2 y el ADP deben unirse a sus receptores 
respectivos en la membrana de las plaquetas. El receptor de tromboxano 
(TP) es un receptor acoplado a la proteína G que se encuentra sobre las 
plaquetas y sobre el endotelio, lo que explica por qué el tromboxano 
A2 produce vasoconstricción además de activar las plaquetas.16 El ADP 
interactúa con una familia de receptores acoplados a la proteína G sobre 
la membrana plaquetaria.17,18 El más importante de ellos es el P2Y12, que 
es el objetivo de las tienopiridinas (clopidogrel y prasugrel) y ticagrelor. 
El P2Y1 también contribuye a la activación de las plaquetas inducida 
por el ADP, de tal manera que para que la activación de las plaquetas 
inducida por el ADP sea máxima es necesario que se activen ambos 
receptores. Un tercer receptor, P2X1, es un canal del calcio regulado por 
el trifosfato de adenosina (ATP). Los gránulos de almacenamiento de las 
plaquetas contienen ATP y ADP; el ATP liberado durante el proceso de 
activación de las plaquetas puede contribuir al proceso de reclutamiento 
de las plaquetas de una forma dependiente de P2X1.
Aunque el TP y los diversos receptores de ADP transmiten sus señales 
a través de diferentes vías, todos ellos desencadenan un aumento de 
la concentración intracelular de calcio en las plaquetas. Este aumento 
del calcio induce cambios de la forma de las plaquetas mediante una 
reorganización de su citoesqueleto, la movilización y liberación de 
gránulos, y la consiguiente agregación plaquetaria. Las plaquetas 
activadas fomentan la coagulación expresando fosfatidilo serina en 
su superficie, un fosfolípido aniónico que soporta el ensamblaje de 
los complejos del factor de la coagulación. Una vez ensamblados, 
estos complejos del factor de la coagulación provocan un aumento 
brusco de la síntesis de trombina y la formación consecuente de fibrina. 
Además de convertir el fibrinógeno en fibrina, la trombina aumenta el 
reclutamiento y la activación de las plaquetas, y facilita la expansión 
del tapón plaquetario. La trombina se une a los receptores activados 
por proteasa de tipo 1 y de tipo 4 (PAR-1 y PAR-4, respectivamente) en 
la superficie de las plaquetas y escinde su cola aminoterminal ampliada 
(fig. 93-4), generando así nuevos extremos aminoterminales que actúan 
como ligandos anclados que se unen y activan los receptores.19 Aunque 
el PAR-1 se divide con concentraciones bajas de trombina, la separación 
del PAR-4 requiere altas concentraciones de trombina. La separación de 
cualquiera de estos receptores desencadena la activación plaquetaria.
Además de proporcionar una superficie sobre la que se unen los 
factores de la coagulación, las plaquetas activadas también aumentan la 
formación de fibrina y la estabilización consecuente liberando factores 
V, VIII, XI y XIII. Así, una activación coordinada de las plaquetas y la 
coagulación, y la red de fibrina que resulta de la actividad de la trombina 
ayuda a anclar los agregados plaquetarios al sitio de la lesión. Las 
plaquetas activadas también liberan proteínas adhesivas, como vWF, 
trombospondina y fibronectina, que pueden aumentar la adherencia 
de las plaquetas al sitio de la lesión, así como factores de crecimiento, 
como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y 
el factor transformador del crecimiento β (TGF-β), que fomentan la 
cicatrización de las heridas.
FIGURA 93-3 Función principal de la trombina en la trombogenia. La lesión vascular 
provoca simultáneamente la adherencia y la activación de las plaquetas, así como 
la activación del sistema de la coagulación. La activación plaquetaria se inicia por la 
exposición del colágeno subendotelial y el factor de von Willebrand (vWF), sobre los que 
se adhieren las plaquetas. Las plaquetas adheridas se activan y liberan ADP y tromboxano 
A2, agonistas plaquetarios que activan las plaquetas del entorno y las reclutan al sitio de 
la lesión. La coagulación, que se desencadena por el factor tisular expuesto en el sitio 
de la lesión y potenciada mediante ensamblaje de complejos de factores coagulantes 
sobre la superficie plaquetaria activada, da lugar a la producción de trombina. Esta 
no solo convierte el fibrinógeno en fibrina, sino que también actúa como un agonista 
plaquetario potente. Cuando las plaquetas están activadas, la glucoproteína (GP) IIb/IIIa 
de sus superficies sufre un cambio estructural que le confiere la capacidad de unirse 
al fibrinógeno y mediar la agregación plaquetaria. Las hebras de fibrina mantienen 
entonces los agregados plaquetarios juntos para formar un trombo de fibrina-plaquetas.
FIGURA 93-4 Activación del PAR-1 por la trombina. La trombina (IIa) se une a los 
extremos amino del dominio extracelular de PAR-1, donde escinde un enlace peptídico 
específico. La escisión de este enlace produce una nueva secuencia de los extremos amino 
que actúa como un ligando de unión y se une al cuerpo del receptor y lo activa. Después, 
la trombina se disocia del receptor. Los análogos de los cinco o seis primeros aminoácidos 
de las secuencias del ligando unido, que se conocen como péptidos agonistas del 
receptor de trombina, pueden activar el PAR-1 de forma independiente. LDPRSFLLR, 
Leu-Asp-Pro-Arg-Ser-Phe-Leu-Leu-Arg; RLLFS, Arg-Leu-Leu-Phe-Ser.
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Agregación plaquetaria
La agregación es el último paso en la formación del tapón plaquetario 
mediante unión de las plaquetas entre sí para formar cúmulos. El 
complejo GP IIb/IIIa media estas uniones entre las plaquetas. Sobre 
las plaquetas no activadas, el GP IIb/IIIa tiene una afinidad mínima por 
estos ligandos. Cuando las plaquetas se activan, el GP IIb/IIIa sufre un 
cambio estructural, que refleja la transmisión de las señales de dentro 
hacia fuera desde su dominio citoplásmico a su dominio extracelular.18 
Esta transformación aumenta la afinidad del GP IIb/IIIa por sus ligandos, 
el fibrinógeno y, cuando el nivel de la fuerza de arrastre es alto, el vWF. 
Las secuencias Arg-Gly-Asp (RGD) que se localizan en el fibrinógeno y 
el vWF, así como la secuencia Lys-Gly-Asp (KGD) ligada a las plaquetas 
sobre el fibrinógeno, median su interacción con el GP IIb/IIIa. Cuando el 
nivel de la fuerza de arrastre es alto, el vWF circulante se alarga y expone 
su dominio de unión con las plaquetas, lo que permite su interacción con 
el GP IIb/IIIa activado de forma adaptativa.15 Las moléculas de fibrinógeno 
divalentes y de vWF multivalentes actúan como puentes y unen entre 
sí las plaquetas adyacentes. Una vez que se han unido al GP IIb/IIIa, el 
fibrinógeno y el vWF inducen las señales desde dentro hacia fuera que 
aumentan la activación plaquetaria y producen la activación de más 
receptores GP IIb/IIIa, creando un bucle de retroalimentación positiva. 
Puesto que el GP IIb/IIIa actúa como el efector final en la agregación 
plaquetaria, es un objetivo lógico de los antiagregantes plaquetarios. La 
fibrina, el producto final del sistema de la coagulación, mantiene juntos 
a los agregados plaquetarios y los ancla al sitio de la lesión.
Coagulación
La coagulación es el resultado de la síntesis de trombina, que convierte 
el fibrinógeno soluble en fibrina.20 La coagulación se produce por la 
acción de complejos enzimáticos discretos, formados por una enzima 
dependiente de la vitamina K y un cofactor no enzimático que se unen 
sobre membranas fosfolipídicas aniónicas de forma dependiente del 
calcio. Cada complejo enzimático activa un sustrato dependiente de la 
vitamina K que se convierte en el componente enzimático del siguiente 
complejo (fig. 93-5). La acción conjunta de estos complejos genera 
una pequeña cantidad de trombina, que, a continuación, amplifica su 
propia formación mediante un proceso de retroalimentación consistente 
en la activación de cofactores no enzimáticos y de las plaquetas.20 La 
fosfatidilserina expresada en la superficie de las plaquetas activadas 
proporciona una superficie de naturaleza aniónica sobre la que se 
pueden ensamblar los complejos. Los tres complejos enzimáticos que 
participan en la síntesis de trombina son la tenasa extrínseca, la tenasa 
intrínseca y la protrombinasa. Aunque la tenasa extrínseca inicia el 
sistema en la mayoría de las circunstancias, el sistema de contacto 
también desempeña una función en algunas situaciones.
Tenasa extrínseca
Estos complejos se forman cuando las células que expresan el factor 
tisular entran en contacto con la sangre. El factor tisular queda expuesto 
cuando se rompen las placas ateroescleróticas porque el centro de 
las placas es rico en células que expresan el factor tisular. La lesión 
de denudación de la pared de los vasos también expone el factor 
tisular expresado de forma adaptativa por las células musculares lisas 
subendoteliales. Además de las células de la pared de los vasos, los 
monocitos circulantes y las micropartículas derivadas de los monocitos 
(vesículas de la membrana pequeñas) también proporcionan una fuente 
de este factor.21 Cuando los monocitos o las micropartículas que trans-
portan el facto tisular se unen a las plaquetas o a otros leucocitos y sus 
membranas plasmáticas se fusionan, se transfiere el factor tisular. Al 
unirse a las moléculas de adhesión expresadas en las células endoteliales 
activadas o en la selectina P en las plaquetas activadas, estas células 
o micropartículas que transportan el factor tisular pueden iniciar o 
aumentar la coagulación.21 Probablemente este fenómeno explica cómo 
se desarrollan los trombos venosos en ausencia de lesiones evidentes 
de la pared de los vasos.2
El factor tisular es una proteína integral de membrana que actúa 
como receptor del factor VII. Una vez unido, el factor VII se autoactiva,22 
formando así el complejo tenasa extrínseco, un activador potente de 
los factores IX y X. Una vez activados, los 
factores IXa y Xa actúan como los compo-
nentes enzimáticos de la tenasa intrínseca 
y de la protrombinasa, respectivamente.
Tenasa intrínseca
El factor IXa se une al factor VIIIa sobre las 
superficies de las células aniónicas para 
formar el complejo de la tenasa intrínseco. 
El factor VIII circula en la sangre en com-
plejos con el vWF. La trombina separa el 
factor VIII y lo libera del vWF, convirtién-
dolo en su forma activada. Las plaquetas 
activadas expresan los sitios de unión para 
el factor VIIIa. Una vez ligado, el factor VIIIa 
se une al factor IXa de forma dependiente 
del calcio para formar el complejo de la 
tenasa intrínseca, que entonces activa el 
factor X. La modificación de la eficacia 
catalítica de la activación del factor X 
mediada por el factor IXa que tiene lugar 
cuando se eliminan los componentes 
individuales del complejo de la tenasa 
intrínseca destaca su importancia. La 
ausencia de la membrana o del factor VIIIa 
anula casi completamente la actividad 
enzimática, y la eficacia catalítica del com-
plejo completo es 109 mayor que la del 
factor IXa solo. Como la tenasa intrínseca 
activa el factor X entre 50 y 100 veces más 
rápidamente que la tenasa extrínseca, la 
primera desempeña un papel fundamental 
en la amplificación del factor Xa y en la 
producción de trombina. Las hemorragias 
que se producen en los pacientes con 
hemofilia, que es un déficit congénito de 
los factores VIII o IX, ilustra la importancia 
de la tenasa intrínseca en la hemostasia.
FIGURA 93-5 Sistema de la coagulación. La coagulación se produce debido a la actividad de complejos enzimáticos 
discretos que están formados por una enzima dependiente de la vitamina K y un cofactor no enzimático. Estos complejos se 
ensamblan sobre membranas fosfolipídicas aniónicas, como la superficie de las plaquetas activadas, de forma dependiente 
del calcio. La lesión vascular expone el factor tisular (TF), que se une al factor VIIa para formar tenasa extrínseca. La tenasa 
extrínseca activa los factores IX y X. El factor IXa se une al factor VIIIa para formar tenasa intrínseca, que activa el factor X. 
El factor Xa se une al factor Va para formar protrombinasa, que convierte la protrombina (II) en trombina (IIa). Después, la 
trombina convierte el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble.
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Protrombinasa
El factor Xa se une al factor Va, su cofactor activado, sobre 
las superficies de la membrana fosfolipídica aniónica para 
formar el complejo de la protrombinasa. Las plaquetas 
activadas liberan factor V de sus gránulos α, y este factor V 
derivado de las plaquetas puede desempeñar un papel más 
importante en la hemostasia que su equivalente plasmático. 
Mientras que el factor V plasmático requiere la activación 
de la trombina para ejercer su actividad de cofactor, el 
factor V parcialmente activado liberado por las plaquetas 
ya tiene actividad importante como cofactor. Las plaquetas 
activadas expresan sitios de unión del factor Va específicosen su superficie, y el factor Va unido actúa como receptor 
para el factor Xa. La eficacia catalítica de la activación de 
la protrombina por el factor Xa aumenta 109 veces cuando 
el factor Xa se incorpora al complejo de la protrombina-
sa. La protrombina se une al complejo de la protrombinasa, 
donde se convierte en trombina por una reacción que 
libera el fragmento 1.2 de la protrombina (F1.2). Por tanto, 
las concentraciones plasmáticas de F1.2 proporcionan un 
marcador de la activación de la protrombina.
Formación de fibrina
La trombina, el efector final de la coagulación, convierte 
el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble. El fibrinógeno 
es una molécula dimérica, cada una de sus mitades está 
formada por tres cadenas polipeptídicas –las cadenas Aα, 
Bβ y γ–. Numerosos enlaces bisulfuro unen covalentemen-
te las cadenas entre sí y las dos mitades de la molécula 
de fibrinógeno (fig. 93-6). Los estudios con micrografía 
electrónica del fibrinógeno revelan una estructura 
trinodular, con un dominio E central flanqueado por 
dos dominios D. El diseño de las estructuras cristalinas 
muestra simetría con el dominio E central, que contiene 
los extremos amino de las cadenas del fibrinógeno unidos 
a los dominios laterales por regiones espirales enrolladas.
El fibrinógeno, la proteína plasmática que participa en la 
coagulación más abundante, circula en una forma inactiva. 
La trombina se une a los extremos amino de las cadenas Aα 
y Bβ del fibrinógeno y rompe enlaces peptídicos específicos 
para liberar el fibrinopéptido A y el fibrinopéptido B y 
generar los monómeros de fibrina (v. fig. 93-6). Puesto 
que son productos de la acción de la trombina sobre 
el fibrinógeno, las concentraciones plasmáticas de 
fibrinopéptidos proporcionan un índice de la actividad de la 
trombina. Al liberarse los fibrinopéptidos, aparecen nuevos 
extremos amino que se extienden como protuberancias 
desde el dominio E de un monómero de fibrina y se insertan 
dentro de orificios preformados en los dominios D de otros 
monómeros de fibrina. Así se crean hebras largas, que se 
conocen como protofibrillas, formadas por monómeros de fibrina unidos 
no covalentemente de forma semiescalonada imbricada.
Las protofibrillas de fibrina unidas de forma no covalente son inestables. 
Al entrecruzar de forma covalente las cadenas α y γ de los monómeros 
de fibrina adyacentes, el factor XIIIa estabiliza la red de fibrina de forma 
dependiente del calcio y la hace relativamente resistente a la degradación. 
El factor XIII circula en la sangre como un heterodímero que consta de 
dos subunidades A y de dos subunidades B. El sitio activo y los sitios de 
unión con el calcio del factor XIII se localizan en la subunidad A. Las 
plaquetas contienen grandes cantidades de factor XIII en su citoplasma, 
pero el factor XIII derivado de las plaquetas consta solo de subunida-
des A. La trombina activa tanto el factor XIII plasmático como el plaquetario.
Vía por contacto
Actualmente se cree que esta exposición del factor tisular representa 
la única vía de activación de la coagulación y que el sistema de 
contacto –que incluye el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de 
alto peso molecular– no tiene importancia para la hemostasia porque 
los pacientes con deficiencia de estos factores no tienen problemas 
hemorrágicos. La función fisiológica del factor XI es más difícil de 
evaluar porque la concentración plasmática del factor XI en pacientes 
con déficit congénito del factor XI, la denominada hemofilia C, no 
predice la tendencia a las hemorragias. Aunque la capacidad de retro-
alimentación de la trombina y el factor XI ligado a las plaquetas activado 
pueden explicar este fenómeno, el factor XI derivado de las plaquetas pue-
de ser más importante para la hemostasia que el factor XI circulante.
Sin embargo, la vía por contacto no puede ignorarse porque es 
probable que los catéteres coronarios y otros dispositivos médicos que 
están en contacto con la sangre, como las endoprótesis o las válvulas 
cardíacas mecánicas, desencadenen la coagulación a través de este 
mecanismo.23 El factor XII se une a la superficie de los catéteres o los dis-
positivos donde sufre un cambio estructural que da lugar a su activación. 
El factor XIIa convierte la precalicreína en calicreína en una reacción 
acelerada por el cininógeno de alto peso molecular, y el factor XIIa y la 
calicreína activan más factor XII debido a la retroalimentación. El factor 
XIIa propaga la coagulación activando el factor XI (fig. 93-7).
Además de su función en la trombosis relacionada con dispositivos, 
la vía de contacto también puede intervenir en la estabilización de 
trombos arteriales y venosos. Así, en los ratones con déficit de factor 
XII o factor XI, se forman trombos inestables en puntos con lesiones 
arteriales o venosas, lo que sugiere que estos factores contribuyen a la 
estabilización del trombo.24 Entre los posibles activadores fisiológicos 
de la vía de contacto se encuentran los polifosfatos que liberan las 
plaquetas activadas, el ADN o ARN procedente de células dañadas 
FIGURA 93-6 Estructura del fibrinógeno y conversión del fibrinógeno en fibrina. Un dímero, cada mitad de 
la molécula de fibrinógeno está formada por tres cadenas polipeptídicas, las cadenas Aα, Bβ y γ. Numerosos 
enlaces disulfuro (líneas) mantienen las cadenas juntas de forma covalente y unen las dos mitades de la 
molécula de fibrinógeno para obtener una estructura trinodular con un dominio E central unido a través de 
regiones enrolladas en espiral a dos dominios D laterales. Para transformar el fibrinógeno en fibrina, la trombina 
escinde enlaces peptídicos específicos del extremo amino (NH2) de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno, lo que 
da lugar a la liberación de fibrinopéptido A (FPA) y fibrinopéptido B (FPB) y, por consiguiente, del monómero 
de la fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan para producir protofibrillas organizadas de forma 
imbricada semiescalonada. Entrecruzando covalentemente las cadenas α y γ de los monómeros de fibrina 
adyacentes, el factor XIIIa estabiliza la red de fibrina y la hace resistente a la degradación.
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o apoptósicas de las placas de ateroma, y las mallas de ADN e his-
tonas de NET que secretan los neutrófilos activados, que no solamente 
promueven la adherencia y activación plaquetaria, sino que también 
desencadenan la activación del factor XII.24 La intervención de estos 
activadores en la trombosis queda confirmada por el hecho de que 
las fosfatasas y las enzimas degradantes de ADN o de ARN atenúan 
la trombosis en puntos con lesiones en ratones. Estos activadores 
de la trombosis tienen papeles dudosos en el ser humano. Aunque los 
pacientes con angina inestable tienen concentraciones altas de factor 
XIa,25 se desconoce si esto refleja la activación por el factor XIIa o por la 
trombina. Un estudio reciente mostró que la disminución del factor XI 
con un oligonucleótido antisentido en los pacientes a los que se realizó 
una artroplastia de rodilla bajó el riesgo de TEV postoperatoria más que 
la enoxaparina. Estos hallazgos identifican los factores XI y XII como 
objetivos posibles de anticoagulantes nuevos. Independientemente del 
grado en que la vía de contacto contribuya a la producción de trombina, 
el producto final de la coagulación es la fibrina. La hemostasia depende 
del equilibrio dinámico entre la formación de fibrina y su degradación; 
el sistema fibrinolítico es el encargado de degradar la fibrina.Sistema fibrinolítico
La fibrinólisis comienza cuando los activadores del plasminógeno 
convierten el plasminógeno en plasmina, que degrada la fibrina en 
fragmentos solubles (fig. 93-8). La sangre contiene dos activadores 
del plasminógeno inmunológica y funcionalmente diferentes, el t-PA 
y el u-PA. El t-PA regula la degradación de la fibrina intravascular, 
mientras que el u-PA se une a un receptor de u-PA específico (u-PAR) 
en la superficie de las células, donde activa el plasminógeno ligado 
a las células.10 Por tanto, las funciones principales del u-PA son la 
proteólisis pericelular durante la migración celular, y la remodelación 
y la reparación tisulares.
La regulación de la fibrinólisis tiene lugar en dos niveles. El PAI-1 y, en 
menor medida, el PAI-2 inhiben los activadores del plasminógeno, mien-
tras que la α2-antiplasmina inhibe la plasmina.10 Las células endoteliales 
sintetizan PAI-1, que inhibe tanto el t-PA como el u-PA, mientras que los 
monocitos y la placenta sintetizan PAI-2, que inhibe específicamente 
el u-PA. El inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (IFAT) 
también atenúa la fibrinólisis y proporciona un enlace entre la fibrinólisis 
y la coagulación.26 La alteración de la fibrinólisis favorece la acumulación 
de trombo, mientras que la activación excesiva provoca hemorragia.
Mecanismo de acción del activador del plasminógeno tisular
El t-PA, una serina proteasa, contiene cinco dominios discretos: un dominio 
finger de tipo fibronectina, un dominio del factor de crecimiento epidérmico, 
dos dominios kringle y un dominio proteasa. Sintetizada como un polipépti-
do de cadena única, la plasmina convierte el t-PA de cadena simple en una 
forma de cadena doble. Ambas formas del t-PA convierten el plasminógeno 
en plasmina. El plasminógeno-glutamina nativo es un polipéptido de cadena 
única con un residuo glutamina en su terminal amino. La división de la 
plasmina cerca del terminal amino produce plasminógeno-lisina, una forma 
truncada con un residuo lisina en su nuevo terminal amino. El t-PA escinde 
un enlace de un péptido único para convertir el plasminógeno-glutamina o 
lisina de cadena única en plasmina de cadena doble, compuesta por una 
cadena pesada que contiene cinco dominios kringle y una cadena ligera que 
contiene el dominio catalítico. Puesto que esta estructura abierta expone el 
sitio de escisión del t-PA, el plasminógeno-lisina es un sustrato mejor para 
el t-PA que el plasminógeno-glutamina, que adopta una estructura circular 
que hace que este enlace sea menos accesible.
El t-PA tiene poca actividad enzimática en ausencia de fibrina, pero su 
actividad aumenta en al menos tres órdenes de magnitud en presencia de 
la misma.10 Este aumento de la actividad refleja la capacidad de la fibrina 
para actuar como una plantilla que une el t-PA y el plasminógeno, y facilita 
su interacción. El t-PA se une a la fibrina a través de sus dominios finger y 
kringle segundo, mientras que el plasminógeno se une a la fibrina a través 
de sus dominios kringle. Los dominios kringle son estructuras circulares que 
se unen a los residuos lisina de la fibrina. Cuando la fibrina se degrada se 
exponen más residuos lisina, que proporcionan más sitios de unión para el 
t-PA y el plasminógeno. Como consecuencia, la fibrina degradada estimula 
la activación por el t-PA del plasminógeno más que la fibrina intacta.
La α2-antiplasmina inhibe rápidamente la plasmina circulante 
acoplándose a su primer dominio kringle e inhibiendo el sitio activo.10 
Puesto que la plasmina se une a la fibrina a través de sus dominios 
kringle, la plasmina que se genera en la superficie de la fibrina resiste 
la inhibición por la α2-antiplasmina. Este fenómeno le confiere a la 
plasmina unida a la fibrina la capacidad de degradar la fibrina. El factor 
XIIIa interconecta pequeñas cantidades de α2-antiplasmina sobre la 
fibrina, lo que impide la fibrinólisis prematura.
Como la fibrina, la anexina II de las células endoteliales une el t-PA 
y el plasminógeno, y facilita la interacción de estas proteínas. Los gan-
gliósidos de la superficie celular y la α-enolasa también pueden unirse 
al plasminógeno y fomentar su activación modificando su estructura 
hacia la forma abierta que se activa más fácilmente. El plasminógeno 
se une a las células endoteliales a través de sus dominios kringle. La 
lipoproteína(a), que también tiene dominios kringle, altera la fibrinólisis 
basada en las células compitiendo con el plasminógeno por unirse a 
la superficie celular (v. también capítulo 48). Este fenómeno puede 
explicar la asociación entre las concentraciones elevadas de lipo-
proteína(a) y la ateroesclerosis (v. también capítulos 45 y 48).27
Mecanismo de acción del activador del plasminógeno 
urocinasa
El u-PA de cadena única (scu-PA), que se sintetiza como un polipéptido de 
cadena única, tiene actividad enzimática mínima. La plasmina convierte 
fácilmente el scu-PA en una forma activa con dos cadenas que puede 
FIGURA 93-7 Sistema de contacto. El factor XII se activa por contacto con superficies 
cargadas negativamente. El factor XIIa convierte la precalicreína (PC) en calicreína (C) y 
puede activar más factor XII mediante retroalimentación. De forma parecida, el factor 
XIIa también puede amplificar su propia producción por retroalimentación. Alrededor 
del 75% de la PC circulante se une al cininógeno de alto peso molecular (CA), que 
se localiza en las superficies aniónicas y fomenta la activación de la PC. El factor XIIa 
propaga la coagulación activando el factor XI, que después activa el factor IX. El factor 
IXa resultante se ensambla dentro del complejo de la tenasa intrínseca, que activa el 
factor X para iniciar la vía común de la coagulación.
FIGURA 93-8 Sistema fibrinolítico y su regulación. Los activadores del plasminógeno 
convierten el plasminógeno en plasmina. Después, el plasminógeno degrada la fibrina 
en los productos de la degradación de la fibrina solubles. Este sistema está regulado 
a dos niveles. El inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) inhibe los 
activadores del plasminógeno, mientras que la α2-antiplasmina actúa como el inhibidor 
principal de la plasmina.
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unirse a los u-PAR en las superficies celulares. La escisión mayor en los 
extremos amino del u-PA de dos cadenas da lugar a una forma truncada 
de peso molecular bajo que carece del dominio de unión u-PAR.10
Las formas de dos cadenas del u-PA convierten rápidamente el plasminó-
geno en plasmina en ausencia o en presencia de fibrina. Por el contario, 
el scu-PA no activa el plasminógeno en ausencia de fibrina, pero puede 
activar el plasminógeno unido a la fibrina porque el plasminógeno adopta 
una estructura más abierta y puede activarse más fácilmente cuando está 
inmovilizado sobre la fibrina. Como la forma de peso molecular mayor 
del u-PA de dos cadenas, el scu-PA se une a los u-PAR de la superficie de 
las células, donde la plasmina puede activarlo. Muchas células tumorales 
sintetizan u-PA y expresan u-PAR en su superficie. La plasmina generada 
sobre estas células favorece su capacidad para metastatizar.28
Mecanismo de acción del inhibidor de la fibrinólisis 
activable por trombina
El inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (IFAT) se origina 
en el hígado y circula en la sangre en forma inactiva, donde la trombina 
unida a la trombomodulina puede activarlo. A menos que se una a la 
trombomodulina, la trombina activa el IFAT de forma ineficaz.26 El 
IFAT activado (IFATa) suprime la fibrinólisis eliminando los residuos 
lisina de los extremos carboxilode las cadenas de la fibrina degradada, 
eliminando así los sitios de unión del plasminógeno, la plasmina y 
el t-PA. El IFAT relaciona la fibrinólisis con la coagulación porque el 
complejo trombina-trombomodulina no solo activa el IFAT, que reduce 
la fibrinólisis, sino que también activa la proteína C, que reduce la 
producción de trombina (v. fig. 93-2). El IFATa tiene una semivida 
corta en el plasma, porque la enzima es inestable.26 Los polimorfismos 
genéticos pueden dar lugar a la síntesis de formas más estables del IFATa. 
La atenuación persistente de la fibrinólisis por estas formas diferentes 
del IFATa puede hacer a los pacientes susceptibles a la trombosis.26
TROMBOSIS
La hemostasia es un mecanismo de defensa fisiológico del huésped 
orientado a detener la hemorragia formando tapones hemostáticos de 
plaquetas y fibrina en los sitios donde los vasos están dañados. Por el 
contrario, la trombosis refleja un proceso patológico asociado a trombos 
intravasculares que llenan y ocluyen la luz de las arterias o las venas.
Trombosis arterial (v. también capítulo 44)
La mayoría de los trombos arteriales se producen en la parte superior 
de las placas ateroescleróticas deterioradas. Las placas coronarias con 
una capa fibrosa fina y un núcleo rico en lípidos son más propensas a 
deteriorarse.1 Cuando se rompe la capa fibrosa el material trombógeno del 
núcleo, rico en lípidos, queda expuesto a la sangre y se desencadena la 
activación de las plaquetas y la producción de trombina. La magnitud de la 
alteración de la placa y el contenido de material trombógeno determinan 
las consecuencias del suceso, pero también contribuyen factores del 
huésped. Si se altera el mecanismo regulador que limita la activación de 
las plaquetas e inhibe la coagulación puede aumentar la trombosis en los 
sitios donde la placa está deteriorada. La disminución de la producción 
de óxido nítrico y de prostaciclina por las células endoteliales enfermas 
puede producir vasoconstricción y activación de las plaquetas.29 Las 
citocinas proinflamatorias disminuyen la expresión de la trombomodulina 
en las células endoteliales, lo que fomenta la producción de trombina y 
estimula la expresión del PAI-1, que inhibe la fibrinólisis.30
Los productos de la coagulación sanguínea contribuyen a la atero-
genia y a sus complicaciones. Las erosiones microscópicas de la pared 
de los vasos desencadenan la formación de trombos muy pequeños 
ricos en plaquetas. Las plaquetas activadas liberan PDGF y TGF-β, que 
fomentan una respuesta fibrótica.31 La trombina que se produce en el 
sitio de la lesión no solo activa las plaquetas y convierte el fibrinógeno 
en fibrina, sino que también activa el receptor de la trombina PAR-1 de 
las células musculares lisas e induce su proliferación, migración y la 
elaboración de matriz extracelular. La incorporación de microtrombina 
en las plaquetas fomenta su crecimiento, y la disminución en las células 
endoteliales de la producción de heparano sulfato –que normalmente 
limita la proliferación del músculo liso– contribuye a la expansión de 
la placa. Las múltiples relaciones que existen entre la ateroesclerosis y 
la trombosis han dado lugar al término aterotrombosis.
Trombosis venosa (v. también capítulo 84)
La trombosis venosa puede estar causada por estados hipercoagulables 
genéticos o adquiridos o por factores como edad avanzada, obesidad o 
cáncer, que habitualmente son adquiridos y se asocian a inmovilidad 
(tabla 93-1). Los estados hipercoagulables hereditarios y estos factores 
de riesgo adquiridos se combinan para establecer el riesgo intrínseco 
de trombosis de cada individuo. Los factores desencadenantes que 
se superponen, como la cirugía, el tabaquismo, el embarazo o el 
tratamiento hormonal, modifican este riesgo, y cuando la combinación 
de las fuerzas genéticas, adquiridas y desencadenantes superan un 
umbral crítico se produce trombosis (fig. 93-9).
Algunos factores adquiridos o desencadenantes suponen un 
riesgo mayor que otros. Por ejemplo, la cirugía ortopédica mayor, la 
neurocirugía, los traumatismos múltiples y el cáncer con metástasis 
(especialmente el adenocarcinoma) implican el riesgo más elevado, 
mientras que el reposo absoluto prolongado, la presencia de anticuerpos 
antifosfolipídicos y el puerperio se han asociado a un riesgo intermedio, 
y el embarazo, la obesidad, los viajes de larga distancia y el uso de 
anticonceptivos orales o el tratamiento hormonal sustitutivo son 
factores de riesgo leves. Hasta la mitad de los pacientes con TEV antes 
de los 45 años de edad tienen trastornos hipercoagulables hereditarios 
(la denominada trombofilia), especialmente los que han sufrido un 
TABLA 93-1 Clasificación de los estados hipercoagulables
HErEditarios miXtos adQuiridos
Pérdida de función
Deficiencia 
de antitrombina
Hiperhomocisteinemia Edad avanzada
Deficiencia de proteína C Tromboembolia venosa 
previa
Deficiencia de proteína S Cirugía
Ganancia de función Inmovilización
Factor V de Leiden Obesidad
Mutación del gen 
de la protrombina
Cáncer
Aumento de las 
concentraciones 
del factor VIII, IX o XI
Embarazo, puerperio
Inducida por fármacos: 
l-asparaginasa, 
tratamiento hormonal
FIGURA 93-9 Umbral de la trombosis. Los factores de riesgo hereditarios y adquiridos 
se combinan para crear un riesgo intrínseco de trombosis para cada individuo. Los 
factores desencadenantes extrínsecos aumentan el riesgo. Si las fuerzas intrínsecas y 
extrínsecas superan un umbral crítico en el que la producción de trombina supera los 
mecanismos protectores, se produce trombosis. TEV, tromboembolia venosa.
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episodio en ausencia de factores de riesgo o tras una provocación 
mínima, como un traumatismo menor, un vuelo de larga distancia o el 
uso de estrógenos. En las secciones siguientes se describen los estados 
hipercoagulables hereditarios y adquiridos.
Estados hipercoagulables hereditarios
Los estados hipercoagulables hereditarios entran dentro de dos 
categorías. Algunos se asocian con mutaciones de ganancia de función 
de las vías procoagulantes, como factor V de Leiden, la mutación del 
gen de la protrombina y el aumento de las concentraciones de proteínas 
procoagulantes; otros se asocian a las mutaciones de pérdida de función 
de las proteínas anticoagulantes endógenas, como deficiencias de 
antitrombina, proteína C y proteína S. Aunque todos estos trastornos 
hipercoagulables hereditarios aumentan el riesgo de TEV, solo el 
aumento de las concentraciones de las proteínas procoagulantes se 
asocia claramente a un aumento del riesgo de trombosis arterial.
Factor V de Leiden
La mutación del factor V de Leiden, presente en alrededor del 5% de las 
personas blancas, es la trombofilia hereditaria más frecuente. Debido 
al efecto de los portadores iniciales, la mutación es menos frecuente 
en los hispanos y las personas de color, e infrecuente en los asiáticos. 
Este defecto está causado por una mutación puntual del gen del factor 
V que da lugar a la síntesis de una molécula de factor V con un residuo 
glutamina en lugar de un residuo arginina en la posición 506, uno de 
los tres sitios en los que la proteína C activada escinde el factor Va para 
inactivarlo. Como consecuencia, el factor V de Leiden activado resiste 
la proteólisis rápida y persiste 10 veces más en presencia de la proteína 
C activada que de su correspondiente natural. La mutación se hereda 
de forma autosómica dominante. Los individuos heterocigóticos para 
la mutación del factor V deLeiden tienen un riesgo de TEV cinco veces 
mayor; los homocigotos para la mutación tienen un riesgo mayor. Sin 
embargo, el riesgo absoluto de trombosis venosa con el factor V de Leiden 
es bajo y, con un riesgo anual del 0,1-0,3%, el riesgo de trombosis a lo 
largo de toda la vida de los pacientes con este trastorno es solo del 5-10%.
En la mayoría de los casos, el diagnóstico del factor V de Leiden se 
establece con un análisis de la resistencia de la proteína C activada. 
Este análisis supone calcular el cociente del tiempo de tromboplas-
tina parcial activado (TTPa) medido después de añadir proteína C 
activada entre la misma medida antes de añadir la proteína. El uso de 
plasma deficiente en factor V aumenta la especificidad de la prueba. Si 
el resultado del análisis de la coagulación es dudoso, el diagnóstico se 
confirma realizando pruebas genéticas utilizando un ensayo basado en 
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Mutación del gen de la protrombina
El segundo trastorno trombofílico más frecuente, la mutación del gen 
de la protrombina, refleja una transición del nucleótido G al A en la 
oposición 20210 en la región 3’ no traducida del gen de la protrombina. 
Esta mutación produce aumento de las concentraciones de protrombina, 
que aumentan la producción de trombina. La prevalencia de la mutación 
del gen de la protrombina es de alrededor del 3% en las personas 
blancas y menor en los asiáticos y las personas de color. La mutación 
aumenta el riesgo de trombosis venosa en una medida parecida a la 
del factor V de Leiden. El diagnóstico de laboratorio depende de 
la detección selectiva genética después de la amplificación con PCR 
de la región 3’ no traducida del gen de la protrombina. Aunque las 
personas heterocigóticas para esta mutación tienen concentraciones 
de protrombina un 30% superiores a las de los no portadores, el amplio 
rango de la concentración de protrombina en los individuos sanos 
impide el uso de este fenotipo para identificar a los portadores.
Concentraciones elevadas de proteínas procoagulantes
Al parecer, las concentraciones elevadas del factor VIII y de otros 
factores de la coagulación, como el fibrinógeno y los factores IX y 
XI, son factores de riesgo independientes de la trombosis venosa. El 
aumento de la concentración del factor VIII también se asociada a 
un aumento hasta triple del riesgo de infarto de miocardio.32 Aunque 
todavía no se han identificado las bases moleculares del aumento de las 
concentraciones de estos factores de la coagulación, es probable que 
intervengan mecanismos genéticos porque estas anomalías cuantitativas 
tienen un alto potencial de ser heredables.
Deficiencia de antitrombina
La antitrombina, que se sintetiza el hígado, regula la coagulación 
formando un complejo covalente 1:1 con la trombina, el factor Xa y 
otros factores de la coagulación activados. El heparano sulfato o la 
heparina aceleran la velocidad de la interacción de la antitrombina con 
sus proteasas diana. La deficiencia de antitrombina hereditaria es infre-
cuente, afecta aproximadamente a 1 de cada 2.000 personas, y puede 
estar causada por la disminución de la síntesis de una proteína normal 
o por la producción de una proteína disfuncional. Una disminución 
paralela de las concentraciones del antígeno de antitrombina y de 
la actividad identifica las deficiencias causadas por la disminución de la 
síntesis, mientras que la disminución de la actividad de la antitrombina 
cuando las concentraciones del antígeno son normales identifica las 
formas disfuncionales de la antitrombina. Comparando la actividad de 
la antitrombina, añadiendo o no heparina, se identifican las variantes 
en las que está alterada la capacidad de unirse a la heparina.
La deficiencia de antitrombina adquirida es el resultado de la dis-
minución de la síntesis, el aumento del consumo o el aumento del 
aclaramiento. La síntesis puede disminuir en pacientes con hepatopatía 
grave, especialmente cirrosis, o en los que se administra l-asparagi-
nasa. El aumento de la activación de la coagulación puede causar 
consumo de antitrombina en trastornos como la trombosis extensa, 
la coagulación intravascular diseminada, la sepsis grave, los tumores 
malignos diseminados o la circulación extracorpórea prolongada. El 
tratamiento con heparina también puede disminuir las concentraciones 
de antitrombina hasta en un 20% al aumentar su aclaramiento. Puede 
producirse deficiencia grave de antitrombina en algunos pacientes con 
síndrome nefrotóxico debido a la pérdida de proteínas por la orina.
Deficiencia de proteína C
La trombina inicia la ruta de la proteína C cuando se une a la trom-
bomodulina en la superficie de las células endoteliales (v. fig. 93-2). 
La trombina unida a la trombomodulina activa la proteína C con una 
eficacia aproximada 1.000 veces superior que la de la trombina libre.9 
El EPCR aumenta este proceso 20 veces uniéndose a la proteína C y pre-
sentándola al complejo trombina-trombomodulina para su activación.9 
Después la proteína C activada se disocia debido a la activación del 
complejo y disminuye la producción de trombina por la inactivación de 
los factores Va y VIIIa sobre la superficie de las plaquetas activadas. Para 
que la inactivación de estos factores sea eficaz, la proteína C activada 
debe unirse a la proteína S, su cofactor.
La deficiencia de proteína C puede ser hereditaria o adquirida. 
Alrededor de 1 de cada 200 adultos tiene deficiencia de proteína C 
heterocigótica hereditaria de forma autosómica dominante, pero la 
mayoría no tiene antecedentes de trombosis. La expresión fenotípica 
variable de la deficiencia de proteína C hereditaria indica la existencia 
de otros factores modificadores, aunque todavía no se conocen. Al 
contrario de lo que ocurre en la deficiencia de antitrombina, en el que 
la homocigosis es letal para el embrión, puede producirse deficiencia de 
proteína C homocigótica o heterocigótica doble. Los recién nacidos con 
este trastorno suelen desarrollar púrpura fulminante, que se caracteriza 
por trombosis generalizada.
La deficiencia hereditaria de proteína C puede ser el resultado de 
la disminución de la síntesis de proteína normal o de la síntesis de 
formas disfuncionales de proteína. Para identificar el tipo de deficiencia 
es necesario medir simultáneamente el antígeno y la actividad de la 
proteína C; la disminución de la síntesis de una proteína normal produce 
una disminución paralela del antígeno y de la actividad de la proteína C, 
mientras que cuando se sintetiza una proteína disfuncional se produce 
un antígeno normal con actividad reducida.
La deficiencia adquirida de proteína C puede estar causada por la 
disminución de la síntesis o por el aumento del consumo. La síntesis 
puede disminuir en pacientes con una hepatopatía grave o en los que 
se administra warfarina. Se consume proteína C cuando existe sepsis 
grave, en la coagulación intravascular diseminada y después de la 
cirugía. Aunque las concentraciones de antitrombina pueden ser bajas 
en pacientes con síndrome nefrótico, las concentraciones de proteína 
C son normales o están elevadas.
Deficiencia de proteína S
La proteína S actúa como un cofactor de la proteína C activada (v. 
fig. 93-2). Además, la proteína S puede inhibir directamente la activación 
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de la protrombina debido a su capacidad para unirse a los factores Va 
y Xa, componentes del complejo de la protrombinasa, en presencia 
de cinc. No se conoce la importancia de la actividad anticoagulante 
directa de la proteína S.
En la circulación, aproximadamente el 60% de la proteínaS está unida 
a la proteína de unión C4b, un componente del complemento; solo el 40% 
libre restante es activo funcionalmente. Para diagnosticar la deficiencia 
de proteína S es necesario medir la proteína S libre y la forma ligada. 
La deficiencia hereditaria de proteína S puede estar causada por la dis-
minución de la síntesis de la proteína o por la síntesis de una proteína 
disfuncional. La deficiencia adquirida de proteína S puede estar causada 
por la disminución de la síntesis, el aumento del consumo, la pérdida o el 
intercambio de la proteína S libre por la forma ligada. La síntesis puede dis-
minuir en pacientes con hepatopatía grave o en los que reciben warfarina 
o l-asparaginasa. El consumo de proteína S aumenta en pacientes con 
trombosis aguda o con coagulación intravascular diseminada. Los 
pacientes con síndrome nefrotóxico pueden excretar proteína S libre 
en la orina, lo que produce disminución de la actividad de la proteína S. 
Las concentraciones de proteína S total en estos pacientes suelen ser 
normales porque aumentan las concentraciones de proteína ligada a la 
C4b, intercambiando más proteína S a la forma ligada. Las concentraciones 
de proteína ligada a C4b también aumentan durante el embarazo y con 
el uso de anticonceptivos orales. Esto desplaza más proteína S a la forma 
ligada y disminuye las concentraciones de proteína S libre y la actividad 
de la proteína S. No están claras las consecuencias de este fenómeno.
Otros trastornos hereditarios
Un polimorfismo del gen que codifica el EPCR se ha asociado a 
trombosis venosa. Este polimorfismo, que se relaciona con la liberación 
de EPCR y concentraciones elevadas de EPCR soluble, disminuye el 
EPCR endotelial, y el EPCR soluble compite con su equivalente de las 
células endoteliales por unirse a la proteína C.
Un polimorfismo del factor XIII que trae como consecuencia una 
activación más rápida por parte de la trombina se asociada con una lige-
ra disminución del riesgo de TEV, infarto de miocardio y accidente 
cerebrovascular isquémico en algunos estudios de casos y controles, 
pero no en otros.33 La frecuencia de este polimorfismo varía entre las 
diferentes etnias, y es posible que ciertos factores ambientales, como 
la obesidad y el tratamiento con estrógenos, incrementen su efecto 
protector. Son precisos más estudios para determinar el grado en que 
este polimorfismo modula el riesgo de trombosis.
Estados hipercoagulables adquiridos 
(v. también capítulo 84)
Los estados hipercoagulables adquiridos pueden aparecer durante la 
cirugía y el período de inmovilización posterior, en personas de edad 
avanzada, obesas, con cáncer, embarazadas o en tratamiento con 
estrógeno (anticonceptivos orales o tratamiento hormonal sustitutivo) 
o en personas con antecedente de TEV, síndrome antifosfolipídico o 
hiperhomocisteinemia (v. tabla 93-1). Estos trastornos pueden produ-
cirse de forma aislada o junto a estados hipercoagulables hereditarios.
Cirugía e inmovilización
La cirugía puede dañar directamente las venas y la inmovilización tras 
la cirugía produce estasis en las venas profundas de la pierna. El riesgo 
de TEV en los pacientes quirúrgicos depende de la edad del paciente, el 
tipo de cirugía y la presencia de cáncer activo. Los pacientes de más de 
65 años tienen el riesgo mayor; la cirugía de alto riesgo comprende las 
intervenciones ortopédicas mayores, la neurocirugía o la cirugía extensa 
abdominal o pélvica, especialmente para el cáncer. Puesto que el riesgo 
de TEV aumenta hasta 20 veces en estos pacientes, necesitan trombo-
profilaxis hasta que recuperan toda la movilidad. La hospitalización y el 
confinamiento en los asilos de ancianos son responsables de alrededor 
del 60% de los casos de TEV, lo que refleja otra vez el impacto de la 
inmovilización. La hospitalización por una enfermedad médica es res-
ponsable de una proporción de casos parecida a la de la hospitalización 
para la cirugía, y destaca la necesidad de tromboprofilaxis en los 
pacientes médicos y en los pacientes quirúrgicos.
Edad avanzada
La TEV es una enfermedad predominantemente de los ancianos. En las 
personas de menos de 50 años tiene una incidencia de 1 de cada 10.000 
habitantes, y después aumenta alrededor de 10 veces por década. En 
los hombres la incidencia general ajustada según la edad es 1,2 veces 
superior que en las mujeres. Aunque la incidencia es mayor en las 
mujeres durante los años reproductivos, en los hombres la incidencia es 
superior después de los 45 años. Existen muchos mecanismos posibles 
que aumentan la incidencia de la TEV según avanza la edad, como 
la disminución de la movilidad, las enfermedades asociadas y que 
el endotelio vascular es menos resistente a la trombosis. Las concen-
traciones de proteínas procoagulantes también aumentan con la edad.
Obesidad
El riesgo de TEV aumenta alrededor de 1,2 veces por cada 10 kg/m2 que 
aumenta el índice de masa corporal, pero la base de la asociación entre 
la obesidad y la TEV no está clara. La obesidad produce inmovilidad; 
además, el tejido adiposo, especialmente la grasa visceral, expresa 
citocinas proinflamatorias y adipocinas, que pueden fomentar la coagu-
lación aumentando las concentraciones de proteínas procoagulantes o 
alterar la fibrinólisis aumentando las concentraciones de PAI-1.
Cáncer
Aproximadamente el 20% de los pacientes con TEV tienen cáncer.34 Los 
pacientes con cáncer y TEV sobreviven menos tiempo que los que no 
tienen TEV. Los pacientes con tumores cerebrales, cáncer pancreático o 
cáncer de ovario o de próstata avanzado tienen tasas especialmente ele-
vadas de TEV.34 La quimioterapia, el tratamiento hormonal y los fármacos 
biológicos (como eritropoyetina y fármacos antiangiógenos) aumentan 
aún más el riesgo, así como los catéteres venosos centrales o la cirugía 
para el cáncer. La patogenia de la trombosis en los pacientes con cáncer 
es multifactorial e implica una interrelación compleja entre el tumor, las 
características del paciente y el sistema hemostático. Muchos tipos de 
células tumorales expresan factor tisular u otros procoagulantes que 
pueden iniciar la coagulación. Además de su función en la coagulación, 
el factor tisular también actúa como una molécula de señalización que 
fomenta la proliferación y la diseminación de los tumores.35 Las caracterís-
ticas del paciente que contribuyen a la TEV son la inmovilidad y la estasis 
venosa secundaria a la compresión extrínseca de las venas principales 
por el tumor. Las intervenciones quirúrgicas, los catéteres venosos 
centrales y la quimioterapia pueden lesionar las paredes de los vasos. 
Además, el tamoxifeno y los moduladores selectivos de los receptores de 
estrógenos (MSRE) inician un estado hipercoagulable adquirido porque 
disminuyen las concentraciones de proteínas anticoagulantes naturales.
Una proporción de pacientes con TEV sin provocación tiene cáncer 
oculto. Esta observación ha hecho que algunos expertos recomienden 
una detección selectiva extensiva del cáncer en estos pacientes, pero 
las posibles consecuencias negativas –como la morbilidad relacionada 
con la intervención, el impacto psicológico de las pruebas positivas 
falsas y el coste de la detección– no compensan los beneficios de este 
abordaje. Los estudios que se han realizado para comparar la detección 
selectiva extensiva del cáncer con poca o ninguna detección selectiva en 
pacientes con TEV no provocada no han demostrado que la mortalidad 
relacionada con el cáncer disminuya cuando se realiza la detección. Por 
tanto, a menos que existan síntomas que indiquen un cáncer subyacente, 
solo está indicada la detección selectiva apropiada según la edad para 
el cáncer de pulmón, cervical, de colon y, posiblemente, de próstata, 
porque este tipo de estudios puede reducir la mortalidad.
Embarazo
Las mujeres embarazadas tienen un riesgo de cinco a seis veces superior 
de sufrir una TEV que las mujeres no embarazadas de la misma edad. Se 
produce TEV en aproximadamente 1 de cada 1.000 embarazos y alrede-dor de 1 de cada 1.000 mujeres desarrollan TEV durante el puerperio. 
La TEV es la causa principal de morbilidad y mortalidad maternas. En 
el riesgo de TEV durante el embarazo y el puerperio influyen factores 
relacionados con la paciente, como la edad superior a 35 años, el índice 
de masa corporal superior a 29, el parto por cesárea, la trombofilia o 
los antecedentes personales o familiares de TEV. La hiperestimulación 
ovárica y la multiparidad también aumentan el riesgo de trombosis.
Más del 90% de los trombos venosos que se producen durante 
el embarazo afectan a la pierna izquierda, probablemente porque el 
útero dilatado comprime la vena ilíaca izquierda. En el embarazo 
se produce hipercoagulabilidad debido a la combinación de estasis 
venoso y cambios en la sangre. La dilatación del útero disminuye el 
flujo sanguíneo venoso desde las extremidades inferiores. Sin embargo, 
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esto no es lo único que contribuye a la estasis venosa, porque el flujo de 
sangre desde las extremidades inferiores empieza a disminuir al final 
del primer trimestre. Los factores sistémicos también contribuyen a la 
hipercoagulabilidad. Así, las concentraciones de proteínas procoagu-
lantes, como el factor VIII, el fibrinógeno y el vWF, aumentan en el tercer 
trimestre del embarazo. De forma coincidente, se produce supresión 
de las rutas anticoagulantes naturales. Estos cambios aumentan la 
producción de trombina, que se hace evidente por las concentraciones 
elevadas de F1.2 y los complejos trombina-antitrombina.
Alrededor de la mitad de los episodios de TEV durante el embarazo 
afectan a mujeres con trombofilia. El riesgo de TEV en mujeres con 
defectos trombofílicos depende del tipo de anomalía y de la presencia 
de otros factores de riesgo. Parece que este riesgo es mayor en mujeres 
con deficiencias de antitrombina, proteína C o proteína S, y es menor en 
las que tienen factor V de Leiden o mutación del gen de la protrombina. 
En general, estas mujeres tienen mayor riesgo diario de trombosis 
venosa durante el puerperio que durante el embarazo. El riesgo durante 
el embarazo es parecido en los tres trimestres. Por tanto, las mujeres 
que necesitan tromboprofilaxis precisan tratamiento durante todo el 
embarazo y al menos durante 6 semanas después del parto.
Tratamiento con hormonas sexuales (v. también capítulo 92)
Los anticonceptivos orales, el tratamiento hormonal sustitutivo con 
estrógenos y los MSRE están asociados a un aumento del riesgo de 
TEV. El riesgo relativamente elevado de TEV que se asociaba a los 
anticonceptivos orales de la primera generación dio lugar al desarrollo 
de formulaciones con dosis bajas. Los anticonceptivos orales con 
combinaciones bajas de estrógenos disponibles actualmente contienen 
20-50 µg de etinilestradiol y uno de los distintos progestágenos que 
existen. Incluso estos anticonceptivos con una combinación de dosis 
bajas se han asociado a un aumento de TEV de tres a cuatro veces 
comparado con las personas que no utilizan estos anticonceptivos. En 
términos absolutos, esto se traduce en una incidencia de 3 a 4 por cada 
10.000 habitantes en comparación con 5 a 10 por cada 10.000 habitantes 
en las personas en edad reproductiva que no los utilizan.
Aunque fumar aumenta el riesgo de infarto de miocardio y de acci-
dente cerebrovascular en mujeres que utilizan anticonceptivos orales, 
no está claro si fumar afecta al riesgo de TEV. Sin embargo, la obesidad 
aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa. El riesgo de TEV es 
mayor durante el primer año que se utilizan anticonceptivos orales y 
persiste solo durante su uso. Los estudios de casos-controles indican que 
el riesgo de TEV es de 20 a 30 veces superior en mujeres con trombofilia 
hereditaria que utilizan anticonceptivos orales que en mujeres con 
trombofilia que no los utilizan o en mujeres que los utilizan y no tienen 
estos defectos. A pesar del aumento del riesgo, no se recomienda 
realizar una detección selectiva de la trombofilia de forma rutinaria en 
las mujeres jóvenes que están considerando utilizar anticonceptivos 
orales. Basándose en la incidencia y en la tasa de mortalidad de los 
casos de episodios trombóticos, se ha estimado que en la detección 
selectiva de 400.000 mujeres se hallarían 20.000 portadoras del factor 
V de Leiden, y que para prevenir una única muerte sería necesario que 
todas estas mujeres dejaran de utilizar anticonceptivos orales. Incluso 
sería necesario realizar la detección selectiva a un número superior de 
mujeres con menos defectos trombofílicos prevalentes.
El tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos conjugados de 
origen equino, con o sin progestágenos, está relacionado con un ligero 
aumento del riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular 
isquémico y TEV. Los MSRE, como el tamoxifeno, son compuestos análo-
gos a los estrógenos que actúan en las mamas como antagonistas de estos 
últimos, pero como agonistas en otros tejidos, como los huesos o el útero. 
Al igual que los estrógenos, el tamoxifeno incrementa entre tres y cuatro 
veces el riesgo de TEV. El peligro es mayor en las mujeres posmenopáusi-
cas, especialmente en las que están sometidas a quimioterapia sistémica 
combinada. Debido a estos riesgos, los inhibidores de la aromatasa, que 
actúan como antagonistas de los estrógenos al inhibir su síntesis a partir 
de andrógenos, se usan algunas veces en lugar del tamoxifeno para el 
tratamiento del cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno. 
Los inhibidores de la aromatasa conllevan menor riesgo de TEV que el 
tamoxifeno. El raloxifeno, un MSRE que se utiliza para la prevención de 
la osteoporosis, aumenta tres veces el riesgo de TEV al ser comparado 
con placebo, lo que hace que esté contraindicado para la prevención de 
la osteoporosis en mujeres con antecedentes de TEV.
Antecedentes de tromboembolia venosa
Los pacientes con antecedentes de TEV tienen riesgo de recaída. Cuando 
se suspende el tratamiento anticoagulante, los pacientes con TEV no 
provocada tienen un riesgo de recaída de aproximadamente el 10% 
en 1 año y del 30% en 5 años. Parece que este riesgo es independiente 
de si existe o no un defecto trombofílico subyacente, como el factor 
V de Leiden o la mutación del gen de la protrombina. El riesgo de TEV 
de repetición es menor en los pacientes que han sufrido un episodio 
incidental asociado a un factor de riesgo transitorio, como una cirugía 
mayor o inmovilización prolongada. Estos pacientes tienen un riesgo 
de reaparición de alrededor del 1% en 1 año y del 5% en 5 años. Los 
pacientes en los que se produjo TEV con factores de riesgo menores, 
como un vuelo de larga distancia, tienen un riesgo intermedio de recu-
rrencia. Los pacientes con mayor riesgo de recurrencia son los que tienen 
deficiencias hereditarias de la antitrombina, la proteína C o la proteína S, 
aquellos con síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, pacientes con 
tumores malignos avanzados, o los que son homocigóticos para el factor 
V de Leiden o la mutación del gen de la protrombina. Es probable que su 
riesgo de recurrencia sea del 15% en 1 año y de hasta el 50% en 5 años.
Síndrome antifosfolipídico
Los anticuerpos antifosfolipídicos, conocidos anticoagulantes lúpicos 
(AL), como un grupo heterogéneo de autoanticuerpos que se dirigen 
contra las proteínas que se unen a los fosfolípidos, pueden clasificarse 
en los que prolongan las pruebas de la coagulación dependientes de los 
fosfolípidos. Otros, los anticuerpos anticardiolipina