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FISIOLOGÍA DE LA SANGRE Ángel A. Fernández T. FCS-UC, Dpto. Ciencias Fisiológicas Correo: aafernandez@uc.edu.ve Contenido Tema 4: Leucocitos Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Monocito Linfocitos T, B y NK Anexos: Trasplante de médula ósea Leucopoyesis (células) Inmunoglobulinas NK: Natural killer Tema 4: Leucocitos Granulocitos: Gránulos específicos (E) en su citoplasma Agranulocitos: Ausencia de gránulos E en su citoplasma Leucocitos Tipos Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Linfocito Monocito Progenitor linfoide común (UFC-L) Progenitor miloide común (UFC-GEMM) UFC-Ba UFC-GM UFC-G UFC-M UFC-Eo UFC-Meg UFC-E Mieloblasto Neutrófilo Monoblasto Monocito Pre-célula dendrítica Célula dendrítica Eosinófilo inmaduro Eosinófilo Basófilo inmaduro Basófilo Megacarioblasto Plaquetas Proeritroblasto Eritrocito Linfocito T Linfocito B Linfocito NK Stem cell Precursores comprometidos Precursores tardíos Células maduras Precursores multipotenciales Leucopoyesis Formación de leucocitos en MO MO: Médula ósea Neutrófilo Origen Proceso de maduración (6 etapas identificables) Neutropoyesis: MO a partir del mieloblasto (MB) Unidad formadora de colonia granulocítica (UFC-G) MB Cayado Neutrófilo Metamielocito Mielocito Mieloblasto Promielocito MO Sangre FEC-GM IL-3 FEC-GM IL-3 FEC-GM FEC-G FEC-GM FEC-G FEC-GM FEC-G FEC-GM: Factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; FEC-G: FEC de granulocitos; MO: Médula ósea Neutrófilo Cinética Fondo común de células progenitoras Médula ósea Sangre periférica 3-6 días 5-7 días Mieloblasto Promielocito Mielocito Metamielocito Cayado Neutrófilo 50% 50% Fondo común mitótico (Proliferante) Fondo común no mitótico (Maduración) Reserva medular: 15-20 veces la cantidad de células en sangre periférica Fondo común marginal Tejidos Fondo común circulante Intravascular: 6-7 horas 1-2 días Neutrófilo Gránulos: Tipos Primarios (inespecíficos) Secundarios (específicos) Terciarios Lisozima Lisozima Gelatinasa Elastasa Lactoferrina Fosfatasa alcalina Catepsina G Colagenasa Catepsinas Mieloperoxidasa Fosfatasa alcalina Defensinas Aminopeptidasa Proteinasas Fosfatasa ácida Proteínas catiónicas Neutrófilo Membrana: Receptores Neutrófilo = PMN = Polimorfonuclear Neutrófilo Función Defensa ante infecciones piógenas (bacterianas): En tejidos atraídos por quimiotaxis Fagocitosis y digestión del agente extraño Participación en la respuesta inflamatoria: IL-8 IL: Interleuquina TNF: Factor de necrosis tumoral Neutrófilo Función Para eliminar el agente extraño se requiere: Adherencia Migración (diapédesis) Opsonización Fagocitosis Degranulación Metabolismo oxidativo Destrucción final de las bacterias Neutrófilo Adherencia (rolling) Célula endotelial Membrana basal Neutrófilo Adherencia Expresión de moléculas para el rolling (adhesión laxa): Neutrófilo: Sialil-Lewisx (s-Lex) Célula endotelial: P-selectina y E-selectina Expresión de moléculas para la adhesión firme: Neutrófilo: Integrina (LFA-1, MAC-1) Célula endotelial: Ligando de integrina (ICAM-1 y 2) PECAM-1 Neutrófilo Adherencia (quimiotaxis) Quimiocinas (IL-8) Quimiotaxis M Célula dendrítica Macrófago Bacterias M M M M Célula endotelial Adherencia firme Adherencia laxa Neutrófilo Migración (diapédesis) Expresión de moléculas para la transmigración: Neutrófilo: Integrinas y PECAM-1 Célula endotelial: PECAM-1 Adhesión Diapédesis Agresión/inflamación Liberación de elastasas PECAM-1 M M M M Neutrófilo Opsonización Bacterias Citoquinas Tejido M M Neutrófilo Opsonización (IgG y C3b) Anticuerpo IgG Fijación del microorganismo opsonizados a receptores de Fc de los neutrófilos Sitio de unión al antígeno Región Fc N N N N S S S S S S S S VL VL CL CL VH VH CH1 CH1 CH2 CH2 CH3 CH3 C C Opsoninas Ig: Inmunoglobulina; Fab: Fragment antigen binding; Fc: Fragment crystallizable Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Neutrófilo Fagocitosis Bacteria Anticuerpo R e c e p to r F c Región Fc Pseudópodos Citoquinas Fusión de los gránulos con el fagosoma Liberación del contenido en su interior (degranulación) Fagosoma Fagolisosoma M B T Neutrófilo Neutrófilo Mecanismos de destrucción Independientes de O2 (no oxidativos): Defensinas Captesina G P. catiónicas Lisozima Lactoferrina Proteinasas Provocan daño de la membrana microbiana (MB) Ruptura de mucopéptidos de la MB Depriva de hierro a las bacterias Digestión y muerte microbiana Neutrófilo Mecanismos de destrucción Dependientes de O2 (oxidativos): Radicales libres de O2 Peróxido de hidrógeno (H2O2) Anión superóxido (O2 -) Radicales hidroxilo (OH-) Oxígeno singlete (1O2) Ion hipoclorito (OCl-) 2O2 + 2NADPH 2O2 - + 2NADP+ + 2H+ H2O2 + O2 + 2NADP + 2O2 - + H2O2 OH + OH - + 1O2 NADPH oxidasa H2O2 + Cl - OCl- + H2O Mieloperoxidasa Independiente de mieloperoxidasa (MP) Dependiente de MP Neutrófilo Fagocitosis (Vía hexosa-monofosfato) Bacterias Macrófago Monocito Capilar Célula endotelial (CE) Diapédesis Neutrófilos Mastocitos Histamina Quimiocinas Adherencia de neutrófilos a la CE Citoquinas M M M M M Eosinófilo Características Origen: UFC-Eo por acción de IL-3, IL-5 y FEC-GM Receptor: IgE, complemento, IL-5 y moléculas de adhesión Vida media en sangre: 18 horas Tejidos (semanas) Mieloblasto Promielocito Cayado Eosinófilo Metamielocito Mielocito Mieloblasto Eosinófilo Gránulos: Contenido Proteína básica principal: Citotóxica para parásitos Estimula la liberación de histamina de los basófilos Proteína catiónica eosinofílica: Estimula la liberación de histamina de los basófilos Aumenda producción de moco en bronquios, otros Peroxidasa eosinofílica: Citotóxica para células tumorales y huésped, otros Neurotoxina derivada de eosinófilos: Inhibe las respuestas de la células T Otras: Fosfatasa ácida, colagenasa, citoquinas, otras Eosinófilo Función Participa en la defensa contra los parásitos Interviene en procesos alérgicos Actúa como mediador de la inflamación Otras: Citotoxicidad para células tumorales Cicatrización de heridas Eosinófilo Función Parásito IgE Receptor Fc Degranulación Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Basófilo Características Origen: UFC-Ba por acción de IL-3 Receptor: IgE, interleuquinas e integrinas Gránulos: Heparina, histamina, leucotrienos, otros Mieloblasto Promielocito Cayado Basófilo Metamielocito Mielocito Mieloblasto Basófilo Función Primera exposición al alérgeno Célula presentadora de antígeno Célula T Célula B Plasmocito IgE Segunda exposición al alérgeno IgE entrecruzada por alérgeno Degranulación del basófilo HistaminaLeucotrienos Prostaglandinas Citoquinas Citoquina IL-3,4,5 Granulocitos: Gránulos específicos (E) en su citoplasma Agranulocitos: Ausencia de gránulos E en su citoplasma Leucocitos Tipos Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Linfocito Monocito Monocito Origen M Médula ósea UFC-GM UFC-M Monoblasto Promonocito Monocito Macrófago Sangre Tejidos Monocito Distribución Célula Localización Kupffer Hígado Microglias Sistema nervioso central Alveolares Pulmón Osteoclastos Hueso Mesangiales Riñón Sinoviales Articulaciones Esplénicas Bazo Histiocitos Tejido conectivo Monocito Migración Macrófago Monocito Función Captación Ag Procesamiento Ag Presentación del Ag Citoquinas Ag CMH T Citotoxicidad directa Célula diana Fagocitosis/Citotoxicidad dependiente de anticuerpos Bact. Ag: Antígeno (ej. Bacteria); CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad Progenitor linfoide común (UFC-L) Progenitor miloide común (UFC-GEMM) UFC-Ba UFC-GM UFC-G UFC-M UFC-Eo UFC-Meg UFC-E Mieloblasto Neutrófilo Monoblasto Monocito Pre-célula dendrítica Célula dendrítica Eosinófilo inmaduro Eosinófilo Basófilo inmaduro Basófilo Megacarioblasto Plaquetas Proeritroblasto Eritrocito Linfocito T Linfocito B Linfocito NK Stem cell Precursores comprometidos Precursores tardíos Células maduras Precursores multipotenciales Linfopoyesis Formación de linfocitos en MO MO: Médula ósea Linfocito T Origen Pro-T Timocito Médula ósea Timo Sangre y órganos linfoides secundarios T CD4 T CD8 NK Pre-T Linfocito T Función: Inmunidad celular Reconocer antígenos extraños asociados con CMH Inmunidad (adaptativa) mediada por células Los linfocitos T reconocen al antígeno procesado y presentado en forma de fragmentos peptídicos asociados a una molécula del CMH presentes en la membrana de una CPA (restricción de reconocimiento). T Ag CMH II Célula dendrítica CMH Linfocito T Receptor: TCR TCR: T cell recepter (receptor de linfocitos T); CPA: Célula presentadora de antígeno Linfocito CPA Péptido Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Transducción de señal Reconocimiento de antígeno Transducción de señal Adhesión CD4/CD8 Célula dendrítica M Macrófago TH2 TH9 T T T T T T T TH2 TH9 TH1 TH1 NK B M CD8 M Ba Ma B B Reconocimiento Activación Proliferación Diferenciación Efectora T T TH17 TH17 NK B M CD8 Ma T C O O P E R A C IÓ N Linfocito T Resumen Ag CMH Eo Eo Ne Ne Linfocito B Origen Médula ósea B Pro-B Pre-B Linfocito B inmaduro Linfocito B maduro Linfocito B maduro Plasmocito Activación Sangre y órganos linfoides secundarios Linfocito B Receptor: BCR N N N N S S S S S S S S VL VL CL CL VH VH CH1 CH1 CH2 CH2 CH3 CH3 C C CH4 S S S S CH4 IgM de membrana Membrana plasmática del linfocito B BCR: B cell recepter (receptor de linfocito B) Sitio de unión al antígeno Linfocito B Función: Inmunidad humoral Stem cell Linfocito Pre-B Linfocito B inmaduro Linfocito B maduro Linfocito B activado Plasmocito IgD IgM Los linfocitos B reconocen antígenos solubles, en su forma salvaje, es decir, antígenos no procesados B Ag Ag Linfocito B Función: CPA Plasmocito MHC clase II Endocitosis Antígeno BCR Transductor (CD79) Antígeno Péptido Linfocito B Inmunidad humoral Célula presentadora de antígeno CMH Reconocimiento extraganglionar Reconocimiento intraganglionar (Cooperación T-B) Linfocito T Linfocito B Anticuerpos BCR Linfocito B Inmunoglobulinas (anticuerpos) IgG IgM IgA IgE IgG IgA IgM IgE Linfocito B Inmunoglobulinas: Función Activación del complemento Poro Patógeno Proteínas plasmáticas Linfocito B Inmunoglobulinas: Función Opsonización Neutralización Linfocito B Inmunoglobulinas: Función Anticuerpo IgG Fijación del microorganismo opsonizados a receptores de Fc de los neutrófilos Sitio de unión al antígeno Región Fc N N N N S S S S S S S S VL VL CL CL VH VH CH1 CH1 CH2 CH2 CH3 CH3 C C Opsoninas Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Linfocito NK Natural killer (asesino natural) Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Leucocitos Recuento diferencial Célula Cifra relativa (%) Cifra absoluta x 109/L (promedio) Total 100 7 Neutrófilo 37-70 3 Cayado neutrófilo 3-5 0,52 Eosinófilos 1-6 0,15 Basófilos 0-1 0,03 Linfocitos (totales) 20-45 2,5 Monocitos 2-10 0,43 Leucocitos Recuento diferencial Variaciones fisiológicas: Edad Situación fisiológica (ej. Ejercicio) Sujetos Leucocitos x 109/L Adultos 4-10 Recién nacidos 10-25 Niños (lactante y pre-escolar) 6-15 Niños (escolar) 4,5-13 Leucocitos Recuento diferencial: Linfocitos Sujeto Cifra relativa (%) Cifra absoluta x 103/L Adulto 20-45 1,5-4 Infantes 40-70 3-9 Niños 40-70 3-7,2 Linfocito Cifra relativa (%) Cifra absoluta x 103/L T 80 0,9-2,5 B 10 0,1-0,6 NK 10 0,2-0,7 Contenido Tema 4: Leucocitos Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Monocito Linfocitos T, B y NK Anexo 1: Trasplante de médula ósea Anexo 2: Leucopoyesis (células) Inmunoglobulinas NK: Natural killer Trasplante de médula ósea Aféresis: Separación de los componentes de la sangre Trasplante de médula ósea Aféresis: Separación de los componentes de la sangre Stem cell (CD34+) Donante (administración de factor estimulante de colonias de granulocitos) Máquina de aféresis Trasplante de médula ósea Alogénico PH: Progenitores hematopoyéticos Acondicionamiento Infusión Hematología completa Incluye Frotis sanguíneo (morfología de GB) Determinación de hematocrito (Hto) Dosificación de hemoglobina (Hb) Contaje de glóbulos blancos Índices hematimétricos GB: Glóbulo blanco Leucocitos Características a) Mieloblasto; b) Promielocito (más grande, citoplasma granulado) Leucopoyesis Mieloblasto y Promielocito a) Neutrófilo; b) Eosinófilo; c) Basófilo (gránulos específicos) Leucopoyesis Mielocito a) Neutrófilo; b) Eosinófilo; c) Basófilo (núcleo en forma de riñón) Leucopoyesis Metamielocito Leucopoyesis Cayado o banda a) Neutrófilo; b) Eosinófilo; c) Basófilo (núcleo en forma de “C”) A B C Leucopoyesis Polimorfos nucleares a) Neutrófilo; b) Eosinófilo; c) Basófilo (núcleo lobulado) A B C Neutrófilo Desviación a la izquierda Neutrófilo Desviación a la derecha Leucopoyesis Monoblasto Núcleo de forma irregular y citoplasma basófilo Leucopoyesis Promonocito a) Promonocito (núcleo ovalado); b) Monocito (núcleo cerebriforme) Leucopoyesis Monocito Núcleo pleomórfico, citoplasma gris azulado con gránulos finos Monocito Eritrofagocitosis Leucopoyesis Linfoblasto Núcleo grande redondo, citoplasma escaso y sin gránulos Leucopoyesis Linfocito Tamaño y tonalidad de citoplasma variable, núcleo oval excéntrico FISIOLOGÍADE LA SANGRE ¡Gracias por su atención!
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