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1. Conceptos generales y terminología En el capítulo 1 se destacó que todo fármaco es capaz de producir un efecto tóxico, entendiendo como tal, cual- quier efecto perjudicial que el fármaco ocasiona al indi- viduo o a la sociedad. Este hecho no debe conllevar una actitud de rechazo, pero sí una conducta vigilante y res- ponsable. La toxicidad de los fármacos es muy compleja y, con frecuencia, difícilmente valorable por la cantidad de fac- tores que intervienen en su producción, modo de apari- ción, duración y gravedad de las reacciones adversas. En efecto, éstas pueden: a) aparecer inmediatamente des- pués de iniciado el tratamiento, a lo largo de la adminis- tración o después de suspendida la medicación; b) ser muy frecuentes o poco frecuentes; c) ser evitadas mediante un ajuste fino de la dosis o ser inseparables de la acción te- rapéutica; d) ser expresión de una dosis terapéutica o apa- recer sólo con dosis supraterapéuticas, por sobredosifi- cación, y e) ser triviales, graves o incluso mortales. Debe tenerse en cuenta además que el tipo de enfermedad pro- ducida por los fármacos es clínicamente indistinguible de la enfermedad no yatrógena, lo que hace difícil su diag- nóstico. Por ello resulta útil mantener actualizada la his- toria farmacológica del paciente, a fin de relacionar la in- troducción o retirada de un fármaco con la sintomatología que el paciente refiera. La importancia de las reacciones adversas está en función, por una parte, de la frecuencia con que un fármaco o una familia de fármacos las pro- ducen y, por la otra, de su gravedad. Es muy difícil asegurar la incidencia de su aparición, ya que pueden pasar inadvertidas, no porque no se ma- nifiesten sino porque no atraen la atención del médico o del paciente; otras veces, por el contrario, pueden estar sobrevaloradas, ya que incluso un placebo puede llegar a originar reacciones adversas. Entre las cifras que con fre- cuencia se citan se encuentran las siguientes: el 10-20 % de los pacientes ingresados en un hospital presentan re- acciones adversas; el 0,24-0,9 % de las muertes que ocu- rren en los hospitales se deben a reacciones adversas; el 3-6 % de los ingresos en hospitales se deben a reacciones adversas. En régimen ambulatorio, que es lo más fre- cuente, la incidencia es muy difícil de valorar, ya que los datos varían mucho según el modo de obtener la infor- mación. Se acepta, sin embargo, que el 41 % de los pa- 9 Reacciones adversas a los me M. A. de Cos y J. Flórez cientes tratados con fármacos desarrollan algún tipo de efecto adverso. En cualquier caso, el problema sanitario es real y exige afrontarlo con técnicas epidemiológicas (v. cap. 11). En cuanto a la gravedad, hay que entenderla tanto en sus términos absolutos como relativos. Una reacción grave por sí, como la depresión de la médula ósea, se va- lora de manera distinta si aparece como consecuencia del tratamiento de un catarro o en el tratamiento de un cán- cer. Una reacción leve, como puede ser la inestabilidad o la somnolencia, resulta grave en un paciente que tiene que conducir un vehículo. Existe cierta confusión o variedad en la terminología. Sin pretensiones de exclusividad, utilizamos la siguiente: Efecto colateral: efecto que forma parte de la propia acción farmacológica del medicamento, pero cuya apari- ción resulta indeseable en el curso de la aplicación (p. ej., la sequedad de boca en el curso de un tratamiento con anticolinérgicos). Efecto secundario: efecto que surge como consecuen- cia de la acción fundamental, pero que no forma parte in- herente de ella (p. ej., la hipopotasemia que aparece en el curso del tratamiento con ciertos diuréticos). No siem- pre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral; en ocasiones, la distinción es simplemente académica. Reacción alérgica: es una reacción de naturaleza in- munológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquie- ren carácter antigénico. Se requieren un contacto sen- sibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anti- cuerpo. Reacción idiosincrásica: es una reacción genética- mente determinada que se caracteriza por la respuesta «anormal» que ciertos individuos tienen frente a un fár- maco. En sentido estricto, las reacciones inmunológicas pertenecen a este grupo, pero este término se utiliza más comúnmente para designar las reacciones provocadas por la singular dotación enzimática de un individuo. Si la en- zima es responsable de la metabolización del fármaco, la reacción consistirá en una exageración o disminución del efecto terapéutico o tóxico (p. ej., la colinesterasa que hi- droliza a la succinilcolina: su déficit representará un in- cremento de la acción paralizante de la succinilcolina), 155 dicamentos 156 Farmacología humana pero si la enzima está relacionada con otro aspecto de la biología, su afectación provocará un efecto nuevo, inde- pendiente de la normal acción terapéutica (p. ej., el bar- bitúrico que causa la d-ALA-sintetasa y provoca una cri- sis de porfiria) (v. 5.2, c). Reacción adversa: cualquier reacción nociva, indesea- ble, que se presenta con las dosis normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnóstico de una enfermedad. Para algunos, este término debería reservarse sólo para las reacciones peligrosas o muy mo- lestas, que exigen reducir o suspender la administración. Desde la perspectiva clínica y en el ámbito de la pres- cripción, este término engloba a los anteriores, quedando excluidas sólo las reacciones producidas por sobredosifi- cación absoluta o intoxicaciones. Las reacciones adver- sas atribuibles a un fármaco pueden agruparse en dos tipos (tabla 9-1): las reacciones de tipo A, que corres- ponden a respuestas farmacológicas exageradas y, por lo tanto, predecibles a partir del perfil de acciones del fár- maco (p. ej., la aparición de hemorragias en el tratamiento con anticoagulantes orales), y las reacciones de tipo B, que son efectos inesperados, diferentes de las acciones conocidas del fármaco. A este grupo pertenecen las re- acciones idiosincrásicas (p. ej., la hepatitis aguda por ha- lotano). Índice terapéutico: en términos estrictos es la relación entre la DT50 y la DE50. En términos operacionales es la relación entre la dosis tóxica y la terapéutica. No es un término absoluto porque varía en función del efecto tó- xico que se considere, de los muchos que puede provocar un fármaco. Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un fármaco, menor será su riesgo y mayor la tranquilidad con que se puede aumentar la dosis hasta conseguir el efecto terapéutico con la intensidad que se desea. 2. Mecanismos generales de producción En la patogenia de una reacción adversa se pueden dis- tinguir varios mecanismos: a) Es consecuencia inseparable de la acción del fár- maco; ocurrirá con dosis estrictamente terapéuticas y au- mentará con la dosis (tipo A). Tabla 9-1. Tipos de reacciones adversas: características más relevantes A B (respuesta (respuesta exagerada) peculiar) Farmacológicamente Sí No predecible Dosis-dependiente Sí No Incidencia y morbilidad Elevada Baja Mortalidad Baja Elevada Tratamiento Ajuste de Retirada del dosis fármaco b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado, que ocurre en el órgano o sistema diana del fármaco. En general se debe a un exceso de concentración por modi- ficaciones farmacocinéticas no previstas (tipo A). c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no diana, de intensidad creciente según la dosis suminis- trada. En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas, en otros se deben a dosis excesivas, y su intensidad y gra- vedad aumentan con la dosis (tipo A). d) No guardan relación con la dosis; aparecen en ca- sos esporádicos y dependen de características peculiares de los enfermos. Se trata en ocasiones de reacciones de carácter inmunológico (tipo B) que se manifiestan como respuestas de tipo anafiláctico o alérgico (v. 4). En otros casos, existe un factorfarmacogenético (v. 5) que origina un incremento en la respuesta normal (tipo A) o una mo- dificación de la respuesta habitual (tipo B). e) Aparecen cuando coinciden la administración del fármaco con la existencia de una infección viral (v. 6). f) Surgen como consecuencia de un contacto pro- longado, aunque sea con dosis terapéuticas (tipos A o B). Se trata de fenómenos adaptativos celulares, de meca- nismos celulares de rebote o de acumulación específica en algún tejido particular (v. 7). g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun años después del tratamiento (tipos A o B). Se trata de interacciones con elementos celulares que originan mo- dificaciones de evolución más o menos lenta; es el caso de la carcinogénesis y teratogénesis (v. 8). h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura direc- tamente en la célula por causa del propio fármaco o de alguno de sus metabolitos (tipo A). Se trata de una inter- acción de la molécula exógena con otra u otras endóge- nas, cuya modificación entraña una grave perturbación de la vida de la célula (v. 9). En cuanto a los factores responsables de la aparición de los efectos adversos, se pueden diferenciar los si- guientes: a) No propios del fármaco: a) Intrínsecos al enfermo: edad, sexo, características genéticas que modifican el patrón farmacocinético o la acción farmacodinámica, una tendencia a la alergia, si- tuaciones fisiológicas y patológicas que modifican tam- bién el patrón farmacocinético o la acción farmacodiná- mica. b) Extrínsecos al paciente: el propio médico y el am- biente. b) Propios del fármaco: a) Debido a sus propiedades: efectos secundarios y colaterales y efectos tóxicos del fármaco o su metabolito. b) Interacciones de fármacos (v. cap. 10). c) Mal uso del fármaco. 9. Reacciones adversas a los medicamentos 157 3. Reacciones adversas relacionadas con la dosis Por lo general son predecibles y evitables. Pueden afec- tar el órgano diana u otros órganos. Entre las causas que originan estas reacciones adversas destacan: 3.1. Modificaciones farmacocinéticas En diversos capítulos se han señalado ya los numero- sos factores farmacocinéticos que pueden modificar la concentración de un fármaco en los sitios activos y que ex- plican las variables respuestas interindividuales frente a una misma dosis. Algunos de estos factores son fisiológi- cos (p. ej., diferencias genéticas en los mecanismos de me- tabolización), pero hay procesos patológicos que pueden alterar los mecanismos de absorción, distribución y elimi- nación, provocando incrementos excesivos de las concen- traciones del fármaco en los líquidos orgánicos. Por ello se debe prestar especial atención a la aparición de reac- ciones adversas en los siguientes tipos de enfermos: a) Enfermedad hepática. En general suele requerirse un alto índice de lesión parenquimatosa. En la mayoría de los casos disminuye la capacidad de extracción y de metabolización de los fármacos, por lo que las reacciones adversas aparecerán en aquellos que presentan un índice elevado de extracción (v. tabla 8-10). Aparte la lesión pa- renquimatosa por sí misma, pueden influir los shunts por- tosistémicos, la reducción del flujo hepático y la reduc- ción de las proteínas plasmáticas. b) Enfermedad renal. Se debe a un fallo en los me- canismos de secreción o de filtración o de ambos. Pero, además, puede existir una alteración en la capacidad de unión a proteínas (v. cap. 8, I). c) Enfermedad cardíaca. La insuficiencia cardíaca congestiva puede modificar la absorción gastrointestinal, a causa del edema de la mucosa o del menor flujo es- plácnico, la circulación hepática o la perfusión renal, y el volumen de distribución (v. cap. 8, III). d) Variaciones farmacogenéticas. Pueden implicar cambios cuantitativos en los procesos farmacocinéticos (v. cap. 7, V, 1). 3.2. Modificaciones farmacodinámicas Los estados fisiológico y patológico de una persona pueden incrementar las respuestas a los fármacos, tanto respecto a la unidad celular como en órganos y sistemas, dando origen a reacciones adversas. En algunos casos pueden deberse a modificaciones en el número de re- ceptores, pero en otros intervienen mecanismos muy va- riados y no siempre bien conocidos. Los ancianos, por ejemplo, muestran mayor sensibilidad a la acción ner- viosa de los depresores centrales o de los anticolinérgi- cos, por mecanismos independientes de los procesos far- macocinéticos. La alteración de una función determinada puede sig- nificar un estado de hipersensibilidad a fármacos que ac- túen sobre dicha función. Así, en enfermedades que cur- sen con reducción de los factores de la coagulación o con determinada enfermedad vascular (úlceras y varices), ha- brá mayor riesgo de que los fármacos anticoagulantes produzcan hemorragias. Las modificaciones electrolíti- cas propias de ciertas enfermedades pueden incrementar profundamente la toxicidad de los compuestos digitáli- cos y antiarrítmicos. 4. Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos inmunológicos Comprenden a las reacciones por hipersensibilidad que ocasionan alergia medicamentosa. 4.1. Características Destacan las siguientes: a) no guardan relación con los efectos farmacológicos habituales del fármaco en cues- tión; b) en general existe un período de latencia entre la primera vez que el enfermo se expone al fármaco y la apa- rición de la reacción; c) el efecto no guarda relación con la dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar reacciones graves; d) la reacción desaparece al suspender la medi- cación, y e) la reacción presenta la sintomatología carac- terística de una reacción inmunológica: a) Fiebre. b) Erupciones cutáneas de tipo muy diverso: erup- ción maculopapular, urticaria, eritema multiforme que puede llegar al síndrome de Stevens-Johnson, eritema nu- doso, vasculitis cutánea, púrpura, dermatitis exfoliativa y eritrodermia, fotosensibilidad, necrólisis tóxica epidér- mica o síndrome de Lyell. g) Alteraciones sanguíneas: trombocitopenia, neu- tropenia o agranulocitosis, anemia hemolítica y anemia aplásica. d) Angioedema. e) Shock anafiláctico. z) Alteraciones respiratorias: las más frecuentes son la rinitis y el broncospasmo o reacción asmática; a veces aparecen también neumonitis, eosinofilia pulmonar o al- veolitis fibrosante. h) Enfermedad del tejido conjuntivo: síndrome lú- pico. q) Enfermedad del suero. 4.2. Factores Por una parte hay que considerar los fármacos y, por la otra, al paciente. Las macromoléculas del tipo de los péptidos, las pro- teínas y los dextranos originan con frecuencia reacciones alérgicas, porque tienen capacidad antigénica per se. Hay muchas moléculas pequeñas (haptenos) que sólo ad- quieren carácter antigénico al combinarse con proteínas del organismo. Estas moléculas pequeñas pueden ser el 158 Farmacología humana propio fármaco o alguno de sus metabolitos. En cuanto a los enfermos, unos son más sensibles que otros; evi- dentemente, deben existir factores genéticos que influ- yan en que un paciente determinado desarrolle la reac- ción inmunológica. En este sentido, la frontera entre la alergia medicamentosa y la farmacogenética queda bo- rrada en aspectos concretos. Hay personas que desarrollan alergia a un solo fármaco o a fármacos de estructura molecular parecida (alergia cruzada) o a fármacos múltiples de estructura muy dife- rente. Son más propensos los pacientes con antecedentes de enfermedad atópica (asma, eccema y fiebre del heno), angioedema hereditario o con historia previa de alergia medicamentosa. Existen, además, factores ambientales que pueden condicionar la expresión de una reacción inmunológica. La exposición al sol, por ejemplo, es necesaria para que aparezcan las manifestaciones cutáneas de una reacción fotoalérgica por tiazidas o clorpromazina. 4.3. Mecanismos y tipos Clásicamente se diferencian cuatro tipos: a) Reacciones de tipo I, de carácter anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata. El fármaco reacciona con an- ticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos o leucocitosbasófilos. Esta reacción provoca mecanismos de liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leu- cotrienos, etc.). Clínicamente se manifiestan en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock ana- filáctico. Algunos fármacos, como los contrastes radioló- gicos, desencadenan reacciones clínicamente idénticas a las reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo in- munológico en su producción. Se trata de las reacciones denominadas «anafilactoides» que se producen merced a la capacidad del fármaco para provocar la liberación de mediadores endógenos. A diferencia de las inmunológi- cas, se clasifican como reacciones de tipo A. La bronco- constricción que algunos fármacos pueden desencadenar en el paciente asmático pertenece también a este grupo de reacciones no inmunológicas. b) Reacciones de tipo II, de carácter citotóxico. Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA) interactúan con el hapteno farmacológico que se encuentra unido a la membrana de una célula, por lo general un hematíe, una plaqueta o un leucocito; a ello se suma el complemento que es activado y produce la lisis celular. Se producen, por consiguiente, hemólisis, trombopenia o agranuloci- tosis. c) Reacciones de tipo III por inmunocomplejos. El anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico en la propia circulación; el complejo se adhiere y se de- posita en las paredes vasculares y al activarse el comple- mento, se provoca una lesión del endotelio capilar. La manifestación más característica es la enfermedad del suero (fiebre, urticaria, artritis, adenopatías, erupción maculopapular, glomerulonefritis y neuritis). d) Reacciones de tipo IV, de hipersensibilidad dife- rida. El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos que se infiltran en los tejidos. Cuando el linfocito entra en contacto con el antígeno, desencadena una reacción in- flamatoria tisular. A éste pertenecen las dermatitis por contacto. 5. Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos farmacogenéticos La farmacogenética estudia la influencia de la herencia sobre las respuestas a los fármacos; esta influencia se puede establecer sobre mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos (v. cap. 7, V, 1). En el contexto de este capítulo, sólo interesa señalar las respuestas que se ca- ractericen por su cualidad nociva o indeseable. Como ya se ha indicado anteriormente, es probable que reacciones adversas de carácter alérgico tengan una causa inicial ge- nética, pero en este caso se estudian sólo aquellas reac- ciones adversas en las que la herencia desempeña un pa- pel patente en la producción de determinadas enzimas. La influencia farmacogenética puede ser de tipo cuantitativo, cuando el efecto es mayor o menor del esperado, o de tipo cualitativo, si el efecto es distinto del esperado. En cuanto a los mecanismos, se distinguen dos tipos de reacciones: 5.1. Alteraciones farmacocinéticas En su mayor parte se deben a modificaciones genéti- cas que influyen sobre la capacidad metabolizadora de los individuos (reacciones de tipo A). Para la mayoría de los fármacos, la variabilidad con que se metabolizan en una población determinada sigue una distribución nor- mal, unimodal. Existen, sin embargo, casos de fármacos en los que la distribución de la metabolización es bimo- dal o trimodal, lo que indica que existen grupos de per- sonas independientes que metabolizan a velocidades ne- tamente diferentes: unos a muy baja y otros a muy alta (v. caps. 5 y 7). Esta diferencia tan acusada se debe a la presencia o la ausencia de una enzima determinada o a la presencia de formas enzimáticas distintas. Casos muy conocidos son: a) Acetilación por parte de la enzima N-acetiltrans- ferasa, cuya distribución es bimodal. La mayor o menor cantidad de enzima en un individuo da origen a los ace- tiladores rápidos y lentos; la acetilación rápida se hereda como carácter autosómico dominante, mientras que la lenta es recesiva. La relación entre acetiladores rápidos y lentos es de 40 a 60 en Europa, de 85 a 15 en Japón, y de 100 a 0 en los esquimales. Es más fácil que el acetilador lento presente mayor to- xicidad por mayor acumulación del fármaco o por causar algún efecto tóxico específico. Esto sucede con la isonia- 9. Reacciones adversas a los medicamentos 159 zida, la hidralazina y la procainamida, que en los acetila- dores lentos provocan mayor índice de reacciones de tipo lupus o en la neuropatía propia de la isoniazida. Sin em- bargo, si el metabolito es tóxico, la mayor toxicidad ocu- rrirá en los acetiladores rápidos, como puede ser el caso de la toxicidad hepática de la isoniazida. b) Hidrólisis de la succinilcolina producida por la seudocolinesterasa; esta hidrólisis suele ser tan rápida que la acción paralizante de la succinilcolina (v. cap. 17) sólo dura 3 o 4 min. Hay personas, sin embargo, cuya seu- docolinesterasa tiene muy baja afinidad por el fármaco, por lo que éste no es hidrolizado y provoca una parálisis muscular (incluida la apnea) que se prolonga varias ho- ras. Esta anormalidad aparece con una frecuencia de 1:2.500 y se transmite de forma autosómica recesiva. Los heterocigotos no corren el riesgo de presentar esta reac- ción adversa. c) Hidroxilación de fármacos como la fenitoína, la debrisoquina y la fenformina. La alteración consiste en que la enzima posee menor actividad hidroxilante, con el consiguiente aumento de la toxicidad. 5.2. Alteraciones farmacodinámicas Consisten en respuestas tóxicas a fármacos, que sue- len ser diferentes de las esperadas (reacciones de tipo B). El tipo de enzima que se encuentra alterado no tiene que ver con el metabolismo del fármaco administrado, sino con algún aspecto de la biología celular que resulta alte- rado por dicho fármaco. a) Fenómenos relacionados con la biología del he- matíe. Se conocen bien las reacciones tóxicas producidas por ciertos fármacos en enfermos cuyos hematíes mues- tran déficit en alguna de las tres enzimas siguientes: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), glutatión- reductasa, y metahemoglobín-reductasa (fig. 9-1). La G-6-PD cataliza la oxidación de la glucosa-6-fosfato en fosfogluconato, a partir del cual se inicia la vía de las pen- tosas; merced a ella se genera abundante NADPH, que se comporta como donante importante de electrones en reacciones catalizadas por la glutatión-reductasa; ésta convierte el glutatión oxidado en reducido, el cual a su vez es necesario para impedir la oxidación de varias pro- teínas del hematíe. La carencia o una disminución de G-6-PD en hematíes impide la producción de NADPH, con lo cual se favorece la acumulación de glutatión oxidado; si en estas condi- ciones el hematíe es expuesto a fármacos oxidantes (ta- bla 9-2), el proceso de oxidación de ciertos grupos quí- micos no está compensado por el glutatión reducido y aparece la hemólisis. Esta deficiencia en G-6-PD, ligada al cromosoma X, varía según la raza: es rara en los cau- cásicos, elevada (50 % o más) en los judíos sefarditas y del 10-20 % en la raza negra. La enzima es heterogénea; en la variedad africana, la producción de G-6-PD es pro- bablemente normal, pero su degradación está acelerada; en la variedad mediterránea la enzima es anormal y está afectada tanto en hematíes viejos como en jóvenes. La deficiencia en glutatión-reductasa origina directa- mente la disminución de glutatión reducido, por lo que los fármacos oxidantes actúan como en el caso anterior. Este defecto se transmite con carácter autosómico domi- nante. La deficiencia en metahemoglobín-reductasa impide que la metahemoglobina (forma oxidada de la hemoglo- bina) se reduzca adecuadamente. En este caso, la acción de los fármacos oxidantes (tabla 9-2) y de otros con pro- piedades metahemoglobinizantes (nitritos y nitratos) ori- gina la acumulación de metahemoglobina, con la consi- Glutatión oxidado 6-Fosfo- gluconato Metahemoglobina Glutatión reducido Glucosa- 6-fosfato Hemoglobina Glutatión-reductasa Glucosa-6-P-deshidrogenasa Metahemoglobín-reductasaNADPH NADP NADP NAD NADPH NADH Tabla 9-2. Fármacos capaces de desencadenar hemólisis en personas con deficiencia de G-6-PD Fármacos con efecto muy pronunciado Nitrofurantoína Primaquina Probenecida Sulfamidas Sulfafurazol Sulfanilamida Sulfapiridina Sulfasalazina Otros fármacos de uso común Analgésicos: salicilatos Antimaláricos: cloroquina y mepacrina Diversos: cloranfenicol, sulfonas, dimercaprol, quinidina y vi- tamina K Fig. 9-1. Interrelaciones metabólicas de las reacciones catali- zadas por la glucosa-6-P-deshidrogenasa, la metahemoglobín- reductasa y la glutatión-reductasa en el hematíe. 160 Farmacología humana guiente hipoxemia tisular, ya que la metahemoglobina no se desprende del O2 adecuadamente en los tejidos. La he- rencia es de carácter autosómico recesivo. b) Resistencias a los efectos farmacológicos. Existe una forma de resistencia a los anticoagulantes orales del tipo de la cumarina, por la que se requieren dosis hasta 20 veces mayores que la habitual. Este tipo de resisten- cia es muy raro y se transmite de forma autosómica do- minante. El mecanismo de esta resistencia es descono- cido. También existe una forma de resistencia a la vitamina D que se transmite de forma dominante ligada al sexo; origina raquitismo que exige dosis de vitamina D 1.000 veces mayores que las habituales. c) Porfiria. En algunos pacientes, determinados fár- macos inductores, entre los que destacan barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, algunos antiepilépticos y cloro- quina, pueden desencadenar ataques de porfiria aguda. La porfiria, en sus diversas formas, es una enfermedad hereditaria en la que aparece un incremento en la activi- dad de la d-ALA-sintetasa, enzima necesaria para sinte- tizar el ácido d-aminolevulínico (fig. 9-2). Esta reacción es la limitante en la síntesis de porfirinas, grupos hem y citocromos, entre ellos los citocromos P-450. El hem ac- túa normalmente de elemento represor sobre la síntesis de d-ALA-sintetasa. En las porfirias existen deficiencias en la síntesis de porfirinas y del hem, lo que origina un Succinil-CoA + Glicina Ácido -amino- levulínico (ALA) Porfobilinógeno Porfirinas Hem Citocromos d d-ALA-sintetasa (—) d-ALA-deshidrogenasa Fig. 9-2. Biosíntesis del hem y su influencia en el desencade- namiento de la porfiria. estado de desrepresión e incremento de d-ALA-sintetasa. La aplicación de fármacos inductores enzimáticos puede provocar un fuerte aumento en la síntesis de citocromo P-450 a partir del hem, lo que significaría mayor dismi- nución en el nivel de hem y mayor desrepresión sobre la síntesis de d-ALA-sintetasa y de los productos derivados (porfirinas). d) Otras reacciones. Reacciones raras o atípicas, pro- ducidas en ocasiones por algunos fármacos, pueden ser de carácter idiosincrásico. La hipertermia maligna pro- vocada por ciertos anestésicos volátiles (halotano y me- toxiflurano) y por la succinilcolina tiene carácter heredi- tario autosómico dominante (v. cap. 28). En otras alteraciones, el carácter transmisible es más difícil de de- mostrar, pero es posible que intervengan factores gené- ticos que originen reacciones agudas o crónicas, más o menos imprevisibles. Dada la importancia de los meta- bolitos reactivos intermedios en la producción de la toxi- cidad celular (v. 9, 1) y la influencia genética en las vías metabólicas, se comprende que determinados efectos tó- xicos de fármacos u otros productos industriales puedan tener una base genética. 6. Reacciones adversas causadas por la interacción fármaco-infección viral En la última década se ha ido desarrollando y consoli- dando la hipótesis de que pueda surgir cierta interacción virus-fármaco como base para el desarrollo de determi- nadas manifestaciones patológicas. Probablemente ha sido la experiencia en enfermos con sida, con una inci- dencia de reacciones adversas por medicamentos clara- mente superior a la de otros grupos de población, el de- tonante que ha hecho explorar y plantear este nuevo mecanismo patogénico, que ya era conocido en el caso de reacciones adversas, como las erupciones cutáneas por ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa. 6.1. Alteraciones farmacodinámicas La infección viral puede alterar la biología celular in- crementando la sensibilidad a la acción tóxica de los fár- macos o de sus metabolitos. Cultivando células mononu- cleares humanas de sangre periférica con un metabolito del sulfametoxazol se pudo comprobar que la infección previa por virus disminuía la viabilidad celular. La inten- sidad del efecto tóxico fue mayor en las células infecta- das por virus linfotrópicos (VIH-IIIB) que en las infec- tadas por virus monocitotrópicos (SF-126). La infección viral previa parece que aumenta el riesgo de agranulocitosis provocada por fármacos. Dentro del estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplá- sica se seleccionó un grupo de pacientes con agranuloci- tosis y un grupo control, ambos hospitalizados, y se estu- dió la existencia de un proceso infeccioso en el mes previo al ingreso. El riesgo relativo de infección viral previa fue de 2,4 (1,5-3,9) para los pacientes con agranulocitosis. 9. Reacciones adversas a los medicamentos 161 También el antecedente de mononucleosis infecciosa (2- 42 años antes) se asoció con un mayor riesgo (RR = 6,2) de agranulocitosis por fármacos. La latencia tan prolon- gada entre la infección y el desarrollo de agranulocitosis se podría explicar por la incorporación del genoma del virus de Ebstein-Barr en las células del organismo. La infección viral (virus de Ebstein-Barr, citomegalo- virus e influenza) facilita el cuadro de erupción cutánea por ampicilina. Hasta el 95 % de los pacientes en que coin- ciden la infección por el virus de Ebstein-Barr y el trata- miento con ampicilina desarrollan una erupción cutánea maculopapular, pruriginosa, con frecuencia purpúrica, que generalmente aparece a los 7-12 días de iniciar el tra- tamiento. El síndrome de Reye es otro posible ejemplo de inter- acción virus-fármaco. Se trata de una enfermedad mito- condrial que cursa con encefalopatía y disfunción hepá- tica. Según los estudios de casos y controles aparece en ni- ños con infección por el virus varicela-zoster o el virus de la influenza B tratados con ácido acetilsalicílico. Aunque no se pudo estimar el riesgo añadido por estos factores, la incidencia del síndrome ha descendido al disminuir la uti- lización de ácido acetilsalicílico como antitérmico en ni- ños y adolescentes. Los pacientes infectados por el virus de la inmunode- ficiencia humana (VIH), tratados con cotrimoxazol para la infección por Pneumocystis carinii, experimentan re- acciones adversas (fiebre, erupción cutánea, neutropenia, trombocitopenia y hepatitis) con una frecuencia del 57- 83 %. Este tipo de reacciones adversas son mucho menos frecuentes en pacientes con inmunodeficiencias debidas a otras causas cuando reciben el mismo tratamiento. Tam- bién son más frecuentes las reacciones de hipersensibili- dad en los pacientes con VIH cuando el cotrimoxazol se utiliza por infección respecto a su administración profi- láctica. 6.2. Alteraciones farmacocinéticas Distintos tipos de virus se han asociado con modifica- ciones de tipo farmacocinético, básicamente en el meta- bolismo hepático. En niños asmáticos se ha encontrado un aumento de la semivida de la teofilina coincidiendo con infecciones virales de las vías respiratorias altas, así como una dismi- nución del aclaramiento de este fármaco en procesos por influenza B. Esta variación se ha atribuido al interferón, liberado en respuesta a la infección viral, que inhibe la actividad del citocromo P-450, disminuyendo así el acla- ramiento de la teofilina. En pacientes portadores del vi- rus de la hepatitis B, clínicamente asintomáticos, se ha encontrado cierto grado de inhibición del metabolismo oxidativo del metamizol en relación con individuos sa- nos. Según algunos autores, los pacientes infectados por VIH, con enfermedad activa, presentan un fenotipo de acetilador lento en el 93 % delos casos y, sin embargo, los pacientes VIH estables presentan dicho patrón con la misma frecuencia que los individuos sanos. Esta altera- ción metabólica y otras halladas en la oxidación podrían contribuir a explicar la mayor incidencia de efectos ad- versos por medicamentos en los pacientes con sida. 7. Reacciones adversas por fármacos administrados de forma prolongada Aparecen como consecuencia de una interacción per- manente, abundante y mantenida de un fármaco con los órganos diana. En algunos casos se deben a fenómenos adaptativos celulares, por ejemplo, los efectos adversos co- nocidos con el nombre de farmacodependencia (v. cap. 33) o la discinesia tardía tras la administración prolongada de neurolépticos (v. cap. 31) o las discinesias y otras altera- ciones motóricas provocadas por la levodopa (v. cap. 30). En otros casos, se trata de fenómenos de rebote, como los que ocurren en los diversos cuadros de abstinencia al suspender bruscamente ciertos psicofármacos (opioides, alcohol, etc.), en la hipertensión al interrumpir la admi- nistración de ciertos antihipertensivos (clonidina) o en el espasmo coronario al suspender el contacto prolongado con nitratos. Finalmente, existe un conjunto multiforme de reac- ciones adversas que sólo se observan si la administración es prolongada: nefrotoxicidad crónica por analgésicos- antitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina, de- pósitos corneales por amiodarona, etc. 8. Reacciones adversas como fenómenos diferidos 8.1. Carcinogénesis Es bien conocido el poder cancerígeno de muchos pro- ductos químicos; su análisis corresponde a la toxicología industrial, por lo que queda fuera del alcance de este ca- pítulo. Existe un temor constante a que las sustancias quí- micas utilizadas como fármacos puedan, a la larga, produ- cir cáncer. Salvo casos excepcionales, resulta difícil predecir con seguridad en las pruebas precomercialización la actividad carcinógena de un fármaco, ya que la acción requiere un contacto muy prolongado. Sólo los estudios epidemiológicos de farmacovigilancia (v. cap. 11), expre- samente dirigidos a detectar este problema, pueden ir de- terminando el potencial carcinógeno de un fármaco. En el desarrollo de la carcinogénesis pueden interve- nir mecanismos de genotoxicidad y mecanismos de in- munotoxicidad. Los agentes alquilantes que se utilizan como anticancerosos interactúan y pueden lesionar el ge- noma, dando lugar a mutaciones que, si no son adecua- damente reparadas, pueden ser la base de una transfor- mación maligna de las células afectadas. De hecho, la utilización de estos fármacos se ha asociado al desarrollo de una segunda neoplasia (leucemias agudas y linfoma) años después de alcanzada la curación de la neoplasia ori- ginal (Hodgkin, cáncer de mama y otros). La capacidad 162 Farmacología humana de un fármaco determinado de interactuar y lesionar el material genético no define per se el riesgo de que apa- rezcan alteraciones patológicas en el individuo expuesto (alteración en células somáticas) o en sus descendientes (genoma de células germinales). Si los sistemas de repa- ración del ADN funcionan, los genes alterados pueden recuperar sus características normales. Tanto los fárma- cos citotóxicos como los inmunodepresores (azatioprina y ciclosporina) actúan sobre el sistema inmune disminu- yendo la inmunocompetencia. El estado de inmunosu- presión, además de facilitar la aparición de infecciones oportunistas, se asocia a un aumento en la incidencia del cáncer. Independientemente de los condicionantes gené- ticos, los fármacos inmunodepresores facilitan el desa- rrollo de linfomas y leucemias agudas, no ya en indivi- duos con cáncer tratados con fármacos citotóxicos, sino en pacientes sin enfermedad tumoral (artritis reumatoide o trasplantados renales). Otro grupo de fármacos al que se responsabiliza de producir cáncer es el de las hormonas, especialmente los estrógenos. En este caso se trata de tumores hor- mono-dependientes localizados en órganos genitales. 8.2. Toxicología prenatal y teratogénesis La toxicología prenatal estudia todos los tipos de efec- tos tóxicos que llegan a interferir en el normal desarrollo prenatal. Es mejor reservar el término teratogénesis a la inducción de anormalidades estructurales visibles. A par- tir del desastre de la talidomida ocurrido en 1961, que produjo en Alemania alrededor de 10.000 niños con mal- formaciones, existe plena conciencia de la potencialidad de los fármacos para alterar el desarrollo del embrión y del feto (v. cap. 7, I, A, 1). Por esta razón, ahora es obli- gatorio estudiar la actividad teratógena de todo nuevo fármaco en animales durante la fase preclínica. Sin em- bargo, la acción teratógena en animales no es entera- mente extrapolable al ser humano, pues son muy dife- rentes las dosis de fármaco, las vías metabólicas que originan productos intermedios que pueden ser los agen- tes teratógenos, la sensibilidad de las células y órganos y el propio mecanismo de desarrollo. Los ensayos en ani- males son, pues, indicativos; en tanto no se ensaye el fár- maco en la especie humana, no se puede afirmar sobre su teratogenicidad. Sólo el análisis epidemiológico posco- mercialización es capaz de detectar y definir el potencial teratógeno real de un producto. Por supuesto, hay com- puestos químicos que, por su estructura o su mecanismo de acción, son altamente sospechosos de que puedan pro- vocar teratogenia. Como es evidente, si un fármaco es te- ratógeno debe ser claramente señalado; si no lo es en ani- males, subsiste cierto riesgo que deberá afrontarse según la naturaleza de la enfermedad de la embarazada y la exis- tencia o no de otros fármacos alternativos con los que se tenga más experiencia (v. cap. 7, I, A y C). Además de la acción directa que las sustancias terató- genas ejercen sobre el embrión en desarrollo puede ha- ber un mecanismo genético detrás de la aparición de una malformación congénita; la acción de agentes genotóxi- cos sobre las células germinales puede condicionar en la siguiente o en posteriores generaciones un cuadro de te- ratogenia. En estos casos es prácticamente imposible identificar la causa debido a la separación en el tiempo con la manifestación patológica. Cada fase del embarazo tiene sus peculiaridades de or- ganogénesis, desarrollo y crecimiento (v. fig. 7-2). No obs- tante, el mayor riesgo, o al menos el de producir mayo- res alteraciones del desarrollo, se centra en el primer trimestre de embarazo, en especial entre la segunda y la octava semanas. Asimismo, durante el primero y el se- gundo meses de la gestación una mujer puede estar to- mando fármacos sin saber que está embarazada. Éste es un dato que hay que tener en cuenta en la historia ma- terna. Por ello se dice que siempre que una mujer pre- sente la posibilidad de concebir, el médico debe tener en cuenta dicha posibilidad al prescribir un fármaco. Las alteraciones en la última fase del embarazo pue- den deberse a modificaciones provocadas sobre las fun- ciones de diversos sistemas y órganos del feto, porque la toxicidad prenatal comprende aspectos más amplios que la teratogénesis. En efecto, la acción química sobre los órganos en desarrollo puede provocar alteraciones no vi- sibles sino funcionales, que sean detectables en los pri- meros días de vida o un tiempo variable después del na- cimiento. Es bien conocido el efecto carcinógeno del dietilestilbestrol, que se manifestaba en mujeres de 18-20 años cuyas madres lo habían tomado en las primeras se- manas de embarazo. El contacto intenso de la madre con el alcohol provoca en el hijo el síndrome tóxico alcohó- lico fetal, con graves repercusiones sobre el desarrollo mental. Sin llegar a estos extremos, los fármacos pueden provocar alteraciones más sutiles en la función de los di- versos órganos: cerebro, riñón, hígado, gónadas, etc., que sólo el estudio sistemático individual y epidemiológico será capaz de revelar. 9. Reacciones tóxicas directas En ocasiones se producen reacciones adversas a fár- macos que se caracterizanpor la acción tóxica lesiva so- bre un órgano o un grupo de células dentro de un órgano determinado. Esta acción tóxica provoca una grave per- turbación de la función celular, que puede llegar a la eli- minación progresiva; dependiendo de su localización y número, esta alteración puede ser de gravedad variable en el individuo, de carácter reversible o irreversible o, in- cluso, letal. Las reacciones de tipo tóxico suelen aparecer con dosis supraterapéuticas, aunque en ocasiones, y por mecanismos no siempre identificables, ocurren después de dosis terapéuticas; si el índice terapéutico de un fár- maco es pequeño, la probabilidad de que se produzca di- cha acción tóxica es elevada. En cuanto a los órganos que con más frecuencia son lesionados, destacan aquellos en los que el fármaco y sus metabolitos alcanzan mayo- 9. Reacciones adversas a los medicamentos 163 res concentraciones, muy en particular el hígado, donde existe una intensa dinámica metabólica, el riñón y el pul- món. Sin embargo, a veces hay un particular tropismo por algún órgano que origina toxicidad peculiar (p. ej., neu- rotoxicidad de los aminoglucósidos sobre el VIII par, car- diotoxicidad de la doxorubicina, etc.). Este proceso tóxico de la molécula farmacológica está en estrecha relación con la acción tóxica de gran número de productos químicos, no útiles en terapéutica, pero am- pliamente utilizados en la sociedad moderna como ele- mentos integrantes de la tecnología industrial. Su estudio constituye el importantísimo capítulo de la toxicología in- dustrial y ambiental, que no puede ser abordado en esta obra. 9.1. Factores determinantes La forma y el grado de toxicidad producida por un pro- ducto químico, farmacológico o no, están determinados por varios factores: a) tipo de especie o producto inicia- dor de la reacción, su concentración y persistencia en el receptor diana; b) papel de dicho receptor en la función de la célula y del tejido y grado de irreversibilidad de su modificación; c) naturaleza y cantidad de productos tó- xicos liberados de la célula o del tejido lesionados, y d) eficacia de los mecanismos celulares de defensa para eli- minar los productos tóxicos y para compensar y reparar la lesión celular. En cuanto a los elementos iniciadores del proceso tó- xico, se ha establecido la extraordinaria importancia de los denominados productos intermedios reactivos, que son derivados metabólicos de los productos originales que se forman en pequeña cantidad, tienen gran reaccionabili- dad y, a veces, son de muy corta duración (fig. 9-3). Se han identificado cuatro tipos de elementos: a) electrófi- Interactúa fís o químicament sustancias endó Fármaco Radicales libres Productos con oxigeno activo Reacciones de desintoxicación Oxidan sustancias endógenas O2 Fig. 9-3. Reacciones metabólicas de fármacos q los, es decir, elementos deficitarios o potencialmente de- ficitarios en un par de electrones: epóxidos, derivados azoxi e iones nitrenio; b) carbenos y nitrenos en los que se han perdido dos electrones (p. ej., CCl2); c) radicales libres, por ejemplo, elementos que contienen un número impar de átomos de carbono con o sin carga (como qui- nonas e iminas), y d) elementos con oxígeno activo (O2• –, H2O2, OH •, O1 •). Dada la importancia de los reactivos intermedios, es lógico asociar su toxicidad a la presencia y las peculiari- dades de los procesos de metabolismo de productos exó- genos. En este sentido, el sistema de la monooxigenasa citocromo P-450-dependiente y otras enzimas adquieren un protagonismo especial. Puesto que la dotación en- zimática metabolizante está determinada genéticamente —aunque en su expresión influyan también factores am- bientales—, se comprende que ciertas reacciones tóxicas presenten una manifestación altamente individualizada: en primer lugar, en relación con la especie animal, pero, aun dentro de una misma especie, con determinados in- dividuos (v. cap. 5). Los productos intermedios reactivos interactúan con diversos radicales de moléculas intracelulares. Han sido muy estudiadas las interacciones covalentes con molécu- las de ADN, que pueden originar modificaciones sustan- ciales y permanentes en el código genético, o con pro- teínas enzimáticas o estructurales que poseen grupos es- peciales (p. ej., –SH). Son también frecuentes la peroxi- dación de lípidos, aunque éste puede ser un fenómeno se- cundario y no inicial, y la activación de enzimas líticas no lisosómicas. La desestructuración de lípidos y proteínas asociados a las funciones de estructuras de membrana ori- gina modificaciones profundas en los movimientos de io- nes (Na+, K+, Ca2+, etc.) y en su distribución intracelular y extracelular, que lleva a la muerte celular. En la actua- ica e con genas Productos electrófilos, carbenos Forman enlaces covalentes con grupos nucleófilos Se metaboliza en productos no tóxicos ue influyen en la iniciación de la lesión celular. 164 Farmacología humana lidad se está prestando particular atención a la moviliza- ción intracelular de Ca2+ y a los agregados o depósitos que se forman en determinadas estructuras subcelulares, como factores que a menudo aparecen en los fenómenos tóxicos celulares. Las células contienen también sistemas protectores ca- paces de atrapar o inactivar los grupos activos de los pro- ductos tóxicos de sus metabolitos intermedios. Destaca entre ellos el glutatión reducido por su capacidad de con- jugarse con electrófilos reactivos y evitar así su toxicidad. Mientras dichos sistemas se mantengan en activo, no hay acción tóxica, pero si el elevado número de molécu- las reaccionantes termina por agotar la producción del agente celular protector, aparece la toxicidad. Así se ex- plica, por ejemplo, la toxicidad hepática y renal diferida que aparece con sobredosis de paracetamol (v. cap. 22). Sin embargo, la toxicidad no es siempre consecuencia de la presencia de productos intermedios reactivos; otras reacciones tóxicas se deben a interacciones no covalen- tes de elementos estables, que provocan inhibición com- petitiva de enzimas, depleción de cofactores, interacción física con biomembranas, etc. BIBLIOGRAFÍA Beckman DA, Brent RL. Mechanisms of teratogenesis. Annu Rev Phar- macol Toxicol 1984; 24: 483-500. Bridges JW. Frontiers in biochemical toxicology. Trends Pharmacol Sci 1985; FEST supl: 11-15. Brusich D. 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Drug-induced aplastic anaemia and agranulocytosis: inci- dence and mechanisms. Drugs 1986; 31: 52-63. Índ. Capítulos Índ. Alfabético Reacciones adversas a los medicamentos 1. Conceptos generales y terminología 2. Mecanismos generales de producción 3. Reacciones adversas relacionadas con la dosis 3.1. Modificaciones farmacocinéticas 3.2. Modificaciones farmacodinámicas 4. Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos inmunológicos 4.1. Características 4.2. Factores 4.3. Mecanismos y tipos 5. Reacciones adversas no relacionadas con la dosis: mecanismos farmacogenéticos 5.1. Alteraciones farmacocinéticas 5.2. Alteraciones farmacodinámicas 6. Reacciones adversas causadas por la interacción fármaco-infección viral 6.1. Alteraciones farmacodinámicas 6.2. Alteraciones farmacocinéticas 7. Reacciones adversas por fármacos administrados de forma prolongada 8. Reacciones adversas como fenómenos diferidos 8.1. Carcinogénesis 8.2. Toxicología prenatal y teratogénesis 9. Reacciones tóxicas directas 9.1. Factores determinantes
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