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I. CONSIDERACIONES GENERALES
1. Definiciones y planteamiento general
En el presente capítulo se estudia un conjunto de fár-
macos que se caracterizan por mostrar su máxima efica-
cia en el tratamiento de algunas psicosis orgánicas y
tóxicas, y de las psicosis idiopáticas de naturaleza esquizo-
frénica, de ahí que a veces se los denomine fármacos an-
tipsicóticos o antiesquizofrénicos. El término neuroléptico
proviene del complejo síndrome farmacológico que pro-
ducen en la especie humana y en los animales.
Aunque los neurolépticos no actúan de modo exclu-
sivo sobre la enfermedad esquizofrénica, la asociación en-
tre fármacos y enfermedad está establecida tan firme-
mente que el avance en el estudio de los mecanismos
patogénicos de la enfermedad esquizofrénica se ha visto
condicionado fuertemente por el curso de la investiga-
ción sobre las acciones de los neurolépticos. Si a ello se
suma el hecho de que determinados agentes psicomimé-
ticos provocan síndromes mentales afines a ciertos esta-
dos esquizofrénicos, se comprende que la psiquiatría bio-
lógica se esfuerce por hallar la alteración neuroquímica
o neuropatológica responsable de la iniciación o del man-
tenimiento de las psicosis esquizofrénicas.
La esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que
se expresa de manera diferente en cada individuo, por lo
que no existe un tratamiento único en todos los casos. La
terapéutica se basa en una doble línea de acción: los fár-
macos neurolépticos y la terapia psicosocial; desdeñar
cualquiera de estas formas representa una mente frus-
trada por los prejuicios y la ignorancia. Los neurolépticos
reducen el número de enfermos hospitalizados, mejoran
sustancialmente algunos de los síntomas de la esquizo-
frenia, facilitan el desarrollo de los programas de rehabi-
litación individual y comunitaria, permiten al enfermo
pensar con más claridad y relacionarse mejor con su me-
dio y reducen el número de recaídas, pero tienen evi-
dentes limitaciones: continúa habiendo recaídas a pesar
de mantener el tratamiento, hay síntomas que no res-
ponden y aspectos de la conducta que no mejoran, pro-
vocan reacciones adversas que complican o perturban la
vida del enfermo. Ciertamente, los neurolépticos por sí
mismos no enseñan a los enfermos a enfrentarse con su
31
Fármacos antipsicóticos neuro
J. Flórez
problema y su entorno, ni a sus familiares a adaptarse po-
sitiva y abiertamente con la situación creada por el pa-
ciente esquizofrénico. Tanto unos como otros necesitan
aprender, o volver a aprender, las habilidades individua-
les y sociales indispensables para vivir en comunidad y
con sociabilidad. Por ello, las formas de psicoterapia so-
cial e individual son indispensables, siempre que se apli-
quen con el mismo rigor científico que exigimos para la
prescripción de un medicamento.
2. Trastorno esquizofrénico
Los trastornos esquizofrénicos se caracterizan por presentar distor-
siones fundamentales y típicas de la percepción, del pensamiento y de
las emociones. El trastorno compromete las funciones esenciales que
dan a una persona la vivencia de su individualidad, singularidad y do-
minio de sí misma. Sin entrar en el terreno de las numerosas clasifica-
ciones que atienden a variables o criterios muy diversos, es conveniente
referirse a una que, aun tratándose de una excesiva simplificación, man-
tiene todavía su impacto y su influencia tanto en el ámbito de la teoría
biológica como en el de la aplicación terapéutica práctica. Esta clasifi-
cación se basa en el predominio que tengan los llamados síntomas po-
sitivos o negativos en la manifestación del trastorno esquizofrénico.
La esquizofrenia positiva presenta una sintomatología expresiva,
con pensamientos delirantes, alucinaciones, desorganización del len-
guaje y de la conducta. En estos pacientes, el inicio suele ser más brusco;
cuando la enfermedad remite, el funcionamiento social suele ser acep-
table, son menos claras o manifiestas las alteraciones morfológicas del
cerebro y responden relativamente bien a la medicación antipsicótica
actualmente en uso. Los síntomas negativos representan más bien una
pérdida o disminución de las funciones normales: pobreza de expresión
lingüística, retraimiento y pérdida de la sociabilidad, embotamiento de
las emociones y dificultad para extraer satisfacción de las situaciones
objetivamente agradables. El conjunto de estos síntomas suele ser más
rebelde al tratamiento con los neurolépticos habituales. A diferencia
de los pacientes que presentan abundantes síntomas positivos, tienden
a mostrar un deterioro progresivo que quizá refleje la evolución de al-
teraciones morfológicas del cerebro, muy especialmente el agranda-
miento de los ventrículos cerebrales (v. más adelante).
Evidentemente hay numerosos pacientes en los que la sintomatolo-
gía es mixta, con manifestaciones positivas y negativas, y su pronóstico
terapéutico es más incierto, pero es bueno, como principio, atenerse a
esta clasificación que puede servir para establecer las decisiones tera-
péuticas.
Uno de los méritos de esta clasificación ha sido la de centrar la aten-
ción en los síntomas mentales para deducir, a partir de ellos, los meca-
nismos cerebrales responsables de su aparición; es una aproximación
neuropsicológica que se extiende, naturalmente, al análisis morfológico
de las estructuras cerebrales correspondientes mediante técnicas de
neuroimagen y electrofisiológicas in vivo y análisis anatomopatológico
post mortem. Y todo ello con un fondo evidente de base: la teorización
533
lépticos
534 Farmacología humana
patogenética de cuáles son las regiones cerebrales afectadas y cuál es el
origen de dicha afectación. La idea responde al concepto de que detrás
del predominio de ciertos síntomas se encuentran alteraciones de cier-
tas áreas, sin perjuicio de que las alteraciones de procesos muy funda-
mentales y generales puedan favorecer o fomentar la creación de un te-
rreno que facilite la aparición ulterior de trastornos más específicos.
3. Mecanismos patogenéticos
Nadie cuestiona ya la existencia de una base genética de la enferme-
dad esquizofrénica y, por lo tanto, de material genético que de alguna
manera influye en la instauración y la expresión de la esquizofrenia. Se
discute, lógicamente, la proporción en la que el factor genético contri-
buye y el tipo de influencia que ejerce (p. ej., directa o indirecta, decisiva
o predisponente). En este sentido, los estudios de ligamiento genético es-
tán siendo poco concluyentes; se trabaja en la región seudoautosómica
del cromosoma X, así como en el cromosoma 22. Es indudable también
la influencia de factores ambientales (sociales, familiares y laborales) o
de factores lesivos (víricos, tóxicos e hipóxicos) que posiblemente actúen
en fases muy tempranas del desarrollo cerebral; estos factores facilitan la
desestructuración de circuitos y áreas que posteriormente condicionan la
aparición de la sintomatología esquizofrénica.
Como antes se ha indicado, los estudios de neuroimagen, de elec-
trofisiología y de anatomía patológica demuestran la existencia de alte-
raciones concretas y circunscritas, muy diversas en grado y distribución,
que afectan principalmente estructuras del sistema límbico (hipocampo
y corteza entorrinal), corteza prefrontal y frontal (especialmente dorso-
lateral), ganglios de la base y diencéfalo. Se aprecia con cierta frecuen-
cia reducción de la densidad celular en algunas capas de la corteza pre-
frontal y del hipocampo, desorganización de la estructuración por capas,
desplazamiento heterotópico de grupos neuronales, aumento del ta-
maño de los ventrículos (cuanto más temprano es el inicio de la enfer-
medad, mayor es la probabilidad de que aumente el tamaño ventricu-
lar). Es también frecuente la demostración de una reducción de la
actividad metabólica de la corteza frontal, especialmente la prefrontal
dorsolateral. Algunas de estas alteraciones pueden guardar relación con
la sintomatología: los trastornos del sistema límbico suelen ser relacio-
nados con los cambios delmundo afectivo (desapego social y falta de
emocionalidad), y los de la corteza prefrontal con algunos de los sínto-
mas negativos. Quizá la relación más concordante esté entre el predo-
minio de la sintomatología negativa y el agrandamiento de los ventrícu-
los cerebrales, aunque tampoco éste sea un hallazgo constante.
La exposición de cuanto antecede no tiene un objetivo meramente
informativo. Trata de mostrar la realidad del cerebro esquizofrénico
como base para la comprensión de su patología y, desde nuestra pers-
pectiva farmacológica y terapéutica, como único modo de encontrar una
explicación coherente a la acción beneficiosa de los fármacos emplea-
dos en la terapéutica de esta enfermedad. En este punto y aunque sea
anticipando la explicación de los mecanismos de acción de los antipsi-
cóticos, no es posible silenciar que estos fármacos presentan como ele-
mento farmacodinámico más característico su capacidad de bloquear
receptores dopaminérgicos de diversos subtipos. Por este motivo, gran
parte de la investigación biológica sobre la esquizofrenia ha girado
alrededor de la hipótesis dopaminérgica como elemento crítico en la
patogenia de la enfermedad. Esto no significa que el trastorno de la
actividad funcional dopaminérgica fuera el elemento primario (tempo-
ralmente hablando) y ni siquiera fundamental (en cuanto a su peso es-
pecífico), pero sí lo suficientemente importante como para considerarlo
un factor crítico en la evolución de la enfermedad y en la acción de los
fármacos. Sin embargo, ha fracasado sistemáticamente el intento de en-
contrar signos químicos y físicos de hiperactividad dopaminérgica en el
trastorno esquizofrénico: no hay aumento de actividad electrofisioló-
gica y bioquímica en las neuronas dopaminérgicas, y sólo en ocasiones
se encuentra un pequeño aumento de receptores dopaminérgicos D2 en
algunas áreas (antes de suministrar fármacos antidopaminérgicos). 
La teoría dopaminérgica, pues, es insuficiente para dar una cabal ex-
plicación de la enfermedad esquizofrénica. Como ya se apuntó en el ca-
pítulo 24, es impensable que una enfermedad tan compleja quede cir-
cunscrita a la lesión de un único sistema neuroquímico. Pero nuestro
conocimiento sobre el estado de otros sistemas en esta enfermedad es
mucho más exiguo. Se han descrito casos en los que se aprecia un
aumento de actividad noradrenérgica, con reducción en la existencia de
a2-adrenoceptores (que son inhibidores presinápticos). Se han apre-
ciado también alteraciones en el funcionamiento del sistema seroto-
nérgico, proponiendo una relación entre sintomatología negativa e hi-
peractividad 5-HT.
La implicación del sistema glutamatérgico es importante dada la es-
trecha relación que existe entre el sistema límbico y la corteza prefrontal,
y su papel en la sintomatología del trastorno esquizofrénico. Se sabe
que numerosas fibras de la corteza prefrontal regulan la actividad de
los sistemas dopaminérgicos subcorticales. Se piensa que las eferencias
corticales regulan la liberación de dopamina en los sistemas subcorti-
cales, de modo que proporcionan una actividad moduladora de fondo
mediante la cual consiguen inhibir la liberación fásica de dopamina nor-
malmente inducida por los impulsos. Por lo tanto, la reducción prolon-
gada de la actividad cortical, tal y como se aprecia en la esquizofrenia,
reduciría esta liberación tónica de dopamina y, consiguientemente, se
facilitaría la liberación fásica subcortical, en grandes picos, lo que sería
capaz de provocar los síntomas psicóticos. El elemento de enlace entre
las estructuras corticales y las subcorticales es la actividad glutamatér-
gica. En la esquizofrenia habría una reducción de esta actividad y, por
lo tanto, un aumento de la liberación fásica de dopamina subcortical. 
En cuanto a los sistemas de neuropéptidos, se ha apreciado reduc-
ción de colecistocinina en la corteza temporal, el hipocampo y la amíg-
dala, reducción de somatostatina en el hipocampo y de la sustancia P y
del VIP en la amígdala y el hipocampo. La reducción de colecistocinina
cobra particular interés por cuanto aparece como cotransmisor en las
Tabla 31-1. Clasificación de los principales fármacos antipsi-
cóticos
Antipsicóticos típicos
Fenotiazinas
Derivados alifáticos: clorpromazina y trifluopromazina
Derivados piperidínicos: tioridazina, metopimazina y pipo-
tiazina
Preparados depot: undecilenato y palmitato de pipotiazina
Derivados piperazínicos: flufenazina, perfenazina y trifluo-
perazina
Preparados depot: enanatato y decanoato de flufenazina y 
enantato de perfenazina
Tioxantenos: el N del anillo central de las fenotiazinas es susti-
tuido por C
Clorprotixeno: análogo de la clorpromazina
Tiotixeno: análogo de la tioproperazina
Zuclopentixol: análogo de la perfenazina
Butirofenonas
Haloperidol y droperidol
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida
Análogos de fenotiazinas
Dibenzoxazepina: loxapina
Debenzotiepina: clotiapina
Antipsicóticos atípicos
Benzamidas
Sulpirida, tiaprida y racloprida
Dibenzodiazepinas
Clozapina y olanzapina
Dibenzotiazepinas
Quetiapina y metiapina
Benzisoxazol
Risperidona
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 535
neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico; al parecer actúa
como elemento limitante de la liberación de dopamina, por lo que su
reducción significaría la disminución de un factor frenador de la activi-
dad dopaminérgica. También los péptidos opioides cerebrales han sido
implicados en la patogenia de la esquizofrenia o de algunos de sus sín-
tomas, como las alucinaciones auditivas, pero los resultados prácticos
obtenidos con agonistas y antagonistas opioides son muy discordantes.
Finalmente, la neurotensina abunda en áreas ricas en somas y termi-
naciones dopaminérgicas, habiéndose propuesto que el péptido ejerce
un control regulador sobre la actividad dopaminérgica.
4. Clasificación de los neurolépticos
A partir del descubrimiento de la clorpromazina como
fenotiazina con actividad antipsicótica (derivada del an-
tihistamínico fenotiazínico prometazina, v. cap. 19), la ma-
yoría de los neurolépticos clínicamente válidos mostraron
un perfil farmacológico, terapéutico y yatrogénico muy si-
milar, por lo que su clasificación se basó en características
estructurales. El punto clave de su acción se centró en la ac-
ción bloqueante de receptores dopaminérgicos D2, como
más adelante se explicará. Ciertas desviaciones de nuevos
antipsicóticos frente al patrón más común, tanto de carác-
ter experimental como clínico, y su positiva repercusión en
la eficacia y en la tolerabilidad, modificó la dirección en la
búsqueda de actividad de los neurolépticos y amplió el es-
pectro de sus posibles acciones beneficiosas. Estos hechos
dieron origen a una división ampliamente aceptada, pro-
C
CH3
OCH3
N
N
N
N
N
S
S
R1
R2
Núcleo fenotiazínico
F C–(CH2)3 –N
OH
Haloperidol
O2SH2N
CONHCH2
Sulpirida
Alifático: R1 = –CH2CH2CH2N(CH3)2
 Clorpromazina: R2 = CI
Piperidínico: R1 = –CH2CH2
 Tioridazina: R2 = SCH3
Piperazínico: R1 = –CH2CH2CH2 –N
 Trifluoperazina: R2 = CF3
N–CH3
N–(CH2)2OH
CF3
CH–(CH2)2 – N
Cis(a)-flupentixol
X
II
O
Fig. 31-1. Estructura química d
bablemente por su inespecificidad, que requerirá después
ciertas matizaciones (tabla 31-1): los neurolépticos típicos
siguen el patrón inicial, siendo la clorpromazina entre las
fenotiazinas y el haloperidol entre las butirofenonas sus re-
presentantes más característicos; los atípicos se desvían de
dicho patrón (especialmente por su mayor resistencia a pro-
ducir reacciones extrapiramidales, v. más adelante), siendo
la clozapina la que inició la serie cuyos miembros, a su vez,
pueden diferir en varios conceptos como se explicará
más adelante. En la figura 31-1 se expone la estructura quí-
mica de los principales compuestos.
II. ACCIONES FUNDAMENTALES
DE LOS NEUROLÉPTICOS
Antes de describir las peculiaridades de cada familia
de neurolépticos conviene exponer las acciones y los me-
canismos que son comunes a todos ellos. A partir de ahí
se comprenderán mejor lasdiferencias que marcan su es-
pecífico perfil farmacológico y terapéutico.
1. Efecto antipsicótico
Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el
síndrome esquizofrénico, mejorando o suprimiendo la
H3
N
N
N
N
N
N
N
N
N
CI
C2H5
CI X = N: Clozapina
X = O: Loxapina
X = S: Clotiapina
Núcleo dibenzoxazepina
S
CH3
CH3
CH3
H
Olanzapina
O
F
O
Risperidona
e los principales neurolépticos.
536 Farmacología humana
sintomatología fundamental y secundaria. Los síntomas
que mejoran en mayor proporción son las alteraciones de
la ideación y del pensamiento, las alucinaciones, las fa-
bulaciones y la ideación paranoide, la agresividad y la agi-
tación; es decir, los que se consideran síntomas positivos
(v. I, 2). En menor grado responden los síntomas negati-
vos, como la pobreza de expresión linguística, la falta de
impulsos internos y el desinterés afectivo. Es evidente,
pues, que los antipsicóticos alcanzan a los síntomas que
constituyen el núcleo de la enfermedad, con indepen-
dencia de las propiedades meramente sedantes o tran-
quilizantes que puedan tener. La acción antipsicótica, sin
embargo, no es inmediata sino que tarda varios días y se-
manas en aparecer y consolidarse.
2. Efecto neuroléptico
Cuando los antipsicóticos se administran a personas
no psicóticas, producen el denominado síndrome neuro-
léptico. Aparecen quietud emocional, retraso psicomo-
tor e indiferencia afectiva; no hay sueño, pero lo apa-
renta. La persona se muestra tranquila y sosegada,
indiferente al mundo que la rodea, sin iniciativa, si bien
es capaz de responder o atender ante un estímulo suficien-
temente fuerte: existe una desaferentización sensorial.
Esta condición es favorable para determinadas situacio-
nes y constituye la base de la neuroleptoanestesia, gra-
cias a la cual es posible conseguir una anestesia tranquila
con un paciente dócil (v. cap. 28, II, 1). Naturalmente, el
cuadro neuroléptico puede aparecer también en el en-
fermo psicótico, en mayor o menor grado, si bien en éste
predomina la acción antipsicótica. La eficacia inicial de
estos fármacos en los enfermos agresivos y agitados se
debe a la acción neuroléptica.
Junto a la acción neuroléptica, y quizá contribuyendo en parte a ella,
los neurolépticos bloquean de modo variable, según el producto utili-
zado y la dosis, el sistema nervioso vegetativo, tanto el componente
a-adrenérgico como el parasimpático y tanto a nivel periférico como
central. Este bloqueo contribuye a reducir la reactividad del paciente
ante los diversos estímulos.
A primera vista, la acción tranquilizante del neuroléptico podría pa-
recer similar a la de los hipnóticos clásicos, pero existen diferencias fun-
damentales: con los hipnóticos, el paciente entra en sueño cada vez más
profundo si se aumenta la dosis, hasta llegar a la anestesia o al coma;
Tabla 31-2. Afinidades de los n
Dopamina
D1 D5 D2 D3 D4
Clorpromazina 73 133 1,4 1,2 35
Clozapina 85 35-400 60-150 300 9-54
Haloperidol 10 27 0,5 4-10 2,3
Olanzapina 31 11 27
Remoxiprida > 10.000 125 969 3.690
Risperidona 75 1,5 6,7
Sulpirida > 43.000 > 70.000 18 13 1.005
Datos combinados de Feldman RS, et al, 1997, y Hartman D, et al, 1996. Valores 
con los neurolépticos, el enfermo no duerme, a menos que lo necesite,
pero está sosegado, y nunca las dosis altas llegan a producir anestesia o
coma. Esto indica que el sitio de acción en el SNC y el mecanismo de
acción difieren sustancialmente en uno y otro caso.
Cuando las dosis de un neuroléptico son elevadas, produce un cua-
dro motórico de inmovilización completa, denominado catalepsia. No
hay parálisis, pero tampoco hay movimiento, y tanto el tronco como las
extremidades adoptan las posturas más extrañas que se les impongan.
Esta acción cataléptica, fácilmente demostrable en animales, no es ob-
servable con todos los neurolépticos; la clozapina y algunas benzami-
das no la poseen.
3. Mecanismos de las acciones fundamentales
Los neurolépticos antagonizan de manera selectiva y
específica todo el espectro de acciones de la dopamina
y de los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos
(apomorfina, anfetamina, bromocriptina, etc.), tanto en
su expresión conductual como motórica. Este antago-
nismo es consecuencia del bloqueo selectivo, aunque de
intensidad variable, de los receptores dopaminérgicos
presinápticos y postsinápticos. También es variable el
subtipo de receptor preferentemente afectado. El blo-
queo de los receptores postsinápticos se manifiesta en las
áreas y núcleos cerebrales a los que llegan las termina-
ciones nerviosas de los sistemas dopaminérgicos de larga
y corta proyección (v. cap. 24, II, 4): corteza cerebral, sis-
tema límbico, estriado e hipófisis. El bloqueo de los re-
ceptores presinápticos suprime su acción autoinhibidora
sobre la actividad de la neurona dopaminérgica, con lo
que aumenta la frecuencia de descargas neuronales y la
liberación de dopamina, acciones ambas que en cierto
modo tratan de contrarrestar el bloqueo postsináptico y
son causa del incremento en la velocidad de recambio de
la dopamina y en el vertido de sus principales metaboli-
tos (AHV y DOPAC, v. cap. 15) en el espacio extracelu-
lar y posteriormente en el LCR y en la sangre.
Sin embargo, este conjunto de acciones no es homo-
géneo en todos los sistemas dopaminérgicos del cerebro
ni es idéntico para todos los neurolépticos. Además, apa-
rece entremezclado con los resultados de los procesos de
regulación a corto y largo plazo, lo que obliga a señalar
toda una serie de matices que a veces complican el resul-
tado final.
eurolépticos por los receptores
Serotonina Noradrenalina Acetilcolina Histamina
5-HT2A a1 a2 M1 M2 H1
20 1,7 1.024 162 6
8 7 8 1,8 21 6
74 46 360 1.700/2.500 4.390
5 19 228 1,8 18 7
> 10.000 > 10.000 > 3.000 > 10.000
0,6 2 3 > 3.000 155
26.000 > 1.000 > 10.000 > 10.000 > 10.000
expresados como constantes de afinidad (nM).
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 537
3.1. Bloqueo dopaminérgico
Como se aprecia en la tabla 31-2, los neurolépticos blo-
quean todos los subtipos de receptores dopaminérgicos,
pero su máxima afinidad se expresa, en general, por el
grupo formado por los subtipos D2/D3/D4 y especialmente
por el D2. De hecho, existe una óptima correlación entre
la afinidad de los neurolépticos por este subtipo y las con-
centraciones clínicamente eficaces en el enfermo esqui-
zofrénico, como se comprueba en la figura 31-2; la única
excepción es la clozapina, que se desvía de la línea de co-
rrelación, pero retorna a ella si se considera su afinidad
por el subtipo D4. Más adelante se volverá sobre este dato.
Existe también una buena correlación entre ocupación
de receptores D2 y algunos de los efectos secundarios de
los neurolépticos, particularmente la aparición de efec-
tos extrapiramidales y el aumento de prolactina, pero este
hecho también será precisado posteriormente.
Todo este conjunto de datos invita a proponer que las
principales acciones de los neurolépticos son consecuen-
cia del bloqueo D2. Sin embargo, existen importantes cues-
tiones que hay que resolver. El bloqueo de receptores D2
aparece unas pocas horas después de la administración del
Clozapin
Tioridaz
Racloprina
Haloperidol
Flupentixol-cis
Trifluoperazina
Perfenazina
1.000
100
10
1
0,1
0,1 1 
Concentración
K
d
 e
n 
lo
s 
re
ce
p
to
re
s 
D
2 
(n
M
)
Fig. 31-2. Correlación entre la afinidad de los antipsicóticos por 
en plasma o LCR. Cada punto corresponde al valor calculado por
relaciona la Kd del receptor D2, pero se recup
fármaco, así como la aparición de algunos de sus efectos
farmacológicos (apaciguamiento emocional, ciertas reac-
ciones extrapiramidales y aumento de la velocidad de re-
cambio de la dopamina), mientras que los efectos autén-
ticamente antipsicóticos necesitan procesos que tardan
días y semanas en conseguirse. Ello obliga a pensar que,
o bien el bloqueo dopaminérgico es sólo el comienzo de
una serie de reacciones en cadena dentro de lossistemas
cerebrales que necesitan tiempo para establecer un nuevo
equilibrio neuroquímico, o bien los neurolépticos actúan
también sobre receptores de otros sistemas neuroquími-
cos, y sólo cuando se estabilizan las interacciones entre
unos y otros aparece la actividad antipsicótica.
El bloqueo de los autorreceptores dopaminérgicos, tanto a la altura
del soma como a la de las terminaciones nerviosas, provoca la hiperac-
tividad neuronal y la liberación de dopamina, efectos contrarios a los del
bloqueo postsináptico, pero que, probablemente, no consigue superarlo
del todo; de hecho, dosis altas de neurolépticos causan de forma aguda
reacciones extrapiramidales que suelen ser consideradas consecuencia
de la reducción aguda de la actividad de la vía nigroestriada. Sin em-
bargo, cuando el bloqueo con neurolépticos se prolonga, la hiperactivi-
dad dopaminérgica y el aumento del recambio de dopamina declinan
gradualmente hasta desaparecer, al menos en los sistemas dopaminér-
gicos nigroestriado y mesolímbico. Este declive se debe a la instauración
a
Remoxiprida
Molindona
S-sulpiridaD4
Clorpromazina
ida
 10 100 1.000
 terapéutica (nM)
el receptor D2 (medida en Kd) y las concentraciones terapéuticas
 un determinado investigador. La clozapina se desvía cuando se 
era cuando se considera la del receptor D4.
538 Farmacología humana
de un bloqueo por despolarización tanto en las neuronas de la sustancia
negra (A9) como en las del área tegmental ventral (A10), estas últimas
origen de las vías mesolímbica y mesocortical (v. fig. 24-3). Este silencio
neuronal es interpretado como consecuencia de un bloqueo producido
por la despolarización excesiva originada en la neurona proviniente de
los sistemas de retroalimentación, neurona que se encuentra en las áreas
de proyección de los sistemas dopaminérgicos. Curiosamente, las neu-
ronas que proyectan al estriado o al sistema límbico originan bloqueo
por despolarización y esto concuerda con el hecho de que los efectos se-
cundarios resultantes del bloqueo (p. ej., extrapiramidalismo agudo) su-
fren el fenómeno de la tolerancia. En cambio, las neuronas que proyec-
tan a la corteza frontal no presentan el bloqueo por despolarización
(quizá porque tienen menos autorreceptores en su terminación); en este
sistema, el bloqueo postsináptico supera el mecanismo de compensa-
ción, se mantiene y no presenta signos de tolerancia.
Estos resultados sugieren que la actividad antipsicótica se instaura
cuando la actividad dopaminérgica disminuye definitivamente, tanto
por bloqueo postsináptico de los receptores en las áreas de proyección
dopaminérgica como por el silencio de las neuronas debido al bloqueo
por despolarización, tanto a nivel cortical como a la altura del sistema
límbico. La acción en el estriado, sin embargo, no parece que contri-
buya a la acción terapéutica y sí, en cambio, a la yatrogenia extrapira-
midal aguda y crónica (discinesia tardía) y a la catalepsia. 
Si la eficacia antipsicótica de los neurolépticos se debe, al menos en
parte, al bloqueo de la actividad dopaminérgica, queda implícita la idea
de que en la esquizofrenia existe un predominio de actividad dopami-
nérgica. Ya se ha explicado anteriormente que no se ha podido de-
mostrarla. La conclusión debe ser que, si la acción terapéutica es real-
mente consecuencia de la acción antidopaminérgica, el exceso de
actividad dopaminérgica será un concepto no absoluto sino relativo,
parcial, en relación con la actividad de algún otro sistema desconocido
que se encuentre deprimido, es decir, existiría un desequilibrio funcio-
nal entre el sistema dopaminérgico y otro u otros sistemas, en el que la
actividad del primero prevalecería sobre los otros; los neurolépticos se
limitarían a restablecer el equilibrio.
3.2. Selectividad en las acciones
El patrón de acciones anteriormente descrito responde
a la actividad de las fenotiazinas y las butirofenonas clási-
cas: los neurolépticos típicos. Los nuevos neurolépticos o
atípicos, iniciados en parte con las benzamidas sustituidas
y definitivamente reconocidos tras la experiencia con clo-
zapina, muestran importantes diferencias. De ellas destaca
la menor capacidad de producir catalepsia en animales de
experimentación, a dosis que bloquean bien los signos de
hiperactividad dopaminérgica provocada, hecho que se co-
rresponde con una menor tendencia a producir reacciones
extrapiramidales agudas y crónicas, y la menor capacidad
de producir elevación de prolactina. Con ello se rompe el
concepto unitario de que catalepsia, acción antipsicótica,
extrapiramidalismo y aumento de prolactina son propie-
dades inherentes y necesarias de cualquier bloqueante D2.
De entrada, el bloqueo D2 no es indispensable para que haya acción
antipsicótica, ya que la metoclopramida es otra benzamida (v. cap. 44)
que bloquea D2, produce reacciones extrapiramidales y no tiene activi-
dad antipsicótica. La sulpirida, clozapina y remoxiprida son bloquean-
tes D2 (tabla 31-2), pero ofrecen una o varias de las siguientes carac-
terísticas: a) mayor selectividad por los sistemas dopaminérgicos
mesolímbico y mesocortical (dependientes del núcleo A10) que por el
nigroestriado (dependiente de A9); esto explica que provoquen menos
catalepsia y menos extrapiramidalismo y b) se amplía el número y tipo
de receptores que algunos de estos fármacos bloquean; además de blo-
quear D2, bloquean con no poca afinidad otros subtipos, como es el caso
de D4 para la clozapina y olanzapina (tabla 31-2), o receptores de otros
sistemas, como es el caso de 5-HT2A (clozapina, olanzapina y risperi-
dona), los a-adrenoceptores (clozapina y risperidona), los muscaríni-
cos (clozapina y olanzapina). De todos ellos, se centró el interés de modo
particular en los sistemas que utilizan los receptores D4 y 5-HT2A como
elementos que ofrecerían una particular aportación al trastorno esqui-
zofrénico y su tratamiento, pero el bloqueo selectivo de D4 o de 5-HT2A
no ha mostrado acción antipsicótica, por lo que la contribución del blo-
queo de estos receptores todavía está por definir.
3.3. Selectividad en los síntomas esquizofrénicos
Se ha señalado anteriormente que los neurolépticos
clásicos mejoran más y antes los síntomas positivos que
los negativos de la esquizofrenia. De nuevo, la clozapina
se desmarca ya que se caracteriza por mejorar también los
síntomas negativos (en grado variable) y ciertos aspectos
de la función cognitiva, así como por mejorar a pacientes
que se resisten a la acción de los neurolépticos típicos. Esto
lleva a considerar cuáles son los sistemas cerebrales res-
ponsables de dichos síntomas y por qué determinados neu-
rolépticos afectan a unos y no a otros. Como corolario, la
respuesta a estas preguntas puede servir para conocer con
exactitud dónde actúan estos fármacos.
Hay indicios que apuntan a la idea de que existe una asociación en-
tre los síntomas negativos de la esquizofrenia y la reducción de la fun-
ción del lóbulo frontal. De hecho, estos síntomas se parecen a los que
muestran los pacientes con lesiones del lóbulo frontal. En la esquizo-
frenia hay una reducción en la actividad metabólica de dicha región,
demostrable con técnicas de neuroimagen, y dentro de ella la corteza
prefrontal dorsolateral desempeña un papel especial en las funciones
cognitivas complejas, como son el discernimiento y la estrategia. Varios
datos indican que esta área está sometida a la influencia de la inerva-
ción dopaminérgica mesocortical. Esto significa que los síntomas ne-
gativos de la esquizofrenia serían la consecuencia de una hipofunción
dopaminérgica mesocortical, razón por la cual difícilmente un blo-
queante dopaminérgico podría mejorarlos. El problema, entonces, se
plantea en cómo hay que explicar la acción eficaz de la clozapina ya que
mejora los síntomas negativos, a pesar de que se comporta como blo-
queante de receptores dopaminérgicos.
Datos experimentales diferentes de los anteriormente explicados
pueden arrojar nueva luzsobre esta aparente paradoja. Se acepta que
la inducción en una neurona de genes de acción inmediata (p. ej., el
c-fos) por parte de un agente (físico o químico) refleja la acción esti-
muladora de dicho agente sobre esa neurona. Todos los antagonistas
D2, incluidos los fármacos antipsicóticos, aumentan los niveles de pro-
teína Fos en el estriado de la rata, pero lo hacen de manera diferen-
ciada: todos ellos administrados de forma aguda (típicos y atípicos) au-
mentan la expresión de Fos en el compartimiento del núcleo accumbens
denominado concha del accumbens, mientras que sólo los típicos (los
que provocan extrapiramidalismo) incrementan Fos en el neoestriado
(caudado/putamen). Esta activación neuronal corresponde probable-
mente a la reacción excitadora consecutiva al bloqueo de receptores an-
tes señalada y su selectiva diferenciación explica la selectividad del si-
tio en que actúan los diversos neurolépticos.
Pero dentro de los neurolépticos atípicos, la clozapina muestra una
peculiaridad no compartida por los demás: la capacidad de activar en
la corteza prefrontal medial de la rata, en su porción más ventral, la li-
beración de dopamina y la formación de las proteínas Fos y Fras. La
corteza infralímbica de la rata parece que corresponde a la corteza or-
bitaria medial del primate y a los aspectos ventrales de la región cingu-
lada anterior; es menos claro si la corteza prelímbica de la rata corres-
ponde a la corteza prefrontal dorsolateral de los primates y de la especie
humana. Es evidente, pues, que la clozapina ejerce acciones muy ca-
racterísticas: aumenta la concentración extracelular de dopamina y la
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 539
expresión de Fos en la corteza prefrontal de la rata, sobre todo en su
porción más ventral, y esto se corresponde con acciones de la clozapina
también peculiares en la especie humana: la mejoría de los síntomas ne-
gativos, precisamente los que se corresponden con la hipofunción de la
corteza prefrontal, y su eficacia para mejorar síntomas rebeldes a otros
neurolépticos.
Los neurolépticos atípicos racloprida, sulpirida y remoxiprida, con
un perfil propio de acción sobre receptores D2-D4 no inducen Fos en la
corteza prefrontal. Tampoco lo hacen los bloqueantes específicos D1/D5
ni los antagonistas de receptores 5-HT2A o de otros tipos de receptores.
Por lo tanto, parece que la clozapina actúa por un mecanismo diferente
y no asociado a receptores conocidos, quizás un subtipo de receptores
dopaminérgicos aún no identificado. De hecho, su doble acción —libe-
ración de dopamina e inducción de genes de acción inmediata— es com-
partida por otros agonistas dopaminérgicos. Se ha propuesto también
que la acción del fármaco sobre las neuronas de la corteza prefrontal
podría no ser directa sino transináptica, es decir, consecuencia de la ac-
tivación en otros núcleos que envían fibras de carácter glutamatérgico
a la corteza (tálamo medial, amígdala basolateral, corteza entorrinal e
hipocampo). De hecho, la clozapina provoca Fos también en el núcleo
periventricular del tálamo. Por último, es posible también que la clo-
zapina facilite la actividad glutamatérgica que desde la corteza se pro-
yecta hacia el sistema límbico, como se ha explicado en I, 1.3, e influye
sobre la actividad dopaminérgica de este sistema.
Todos estos hechos confirman la idea de que la hipótesis dopami-
nérgica, tal y como fue planteada inicialmente, dista de ser una hipóte-
sis unitaria y excluyente; requiere el análisis riguroso de las funciones
de otros sistemas neuroquímicos. La eficaz incorporación de nuevos
neurolépticos atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia puede
ayudar a esclarecer nuevos datos patogenéticos.
3.4. Fenómenos de hipersensibilidad
La administración mantenida de neurolépticos provoca
un fenómeno de hipersensibilidad ocasionado por un au-
mento en el número de receptores D2 postsinápticos. Este
efecto se aprecia claramente sobre el estriado y es menos
claro sobre la corteza. En consecuencia, se puede demos-
trar mayor sensibilidad en la respuesta a fármacos ago-
nistas dopaminérgicos. En realidad bastan unos pocos días
de administración (de 7 a 15) para que se pueda objetivar
el aumento de receptores y la consiguiente hipersensibi-
lidad. Normalmente, ésta permanece oculta por la acción
bloqueante del neuroléptico, pero puede expresarse si
aparece una causa que descompense el equilibrio: admi-
nistración de una sustancia dopaminérgica, reducción de
dosis o supresión del neuroléptico. Para muchos autores,
esta hipersensibilidad dopaminérgica es la base de una
reacción adversa que aparece en ocasiones tras trata-
mientos prolongados: la discinesia tardía (v. 5.2).
3.5. Acción sobre otros sistemas de transmisión
El bloqueo dopaminérgico constituye actualmente la hipótesis más
coherente de la acción neuroléptica, pero, como ya se ha indicado, que-
dan muchos puntos oscuros por explicar. Según se aprecia en la ta-
bla 31-2, varios sistemas neuroquímicos presentes en el sistema límbico
y en la corteza pueden ser afectados por estos fármacos. Además, y
como consecuencia del tratamiento crónico, pueden surgir fenómenos
compensatorios en otros sistemas neuroquímicos e, incluso, en la acti-
vidad mediada por compuestos que cotransmiten con la dopamina,
como por ejemplo la colecistocinina.
El bloqueo de a-adrenoceptores, ostensible tanto a nivel central como
periférico, es más evidente en el caso de las fenotiazinas que en el de las
butirofenonas o de las benzamidas, pero tanto unas como otras antagoni-
zan en el sistema límbico la activación de la adenililciclasa ligada a la no-
radrenalina, con independencia del bloqueo de a-adrenoceptores. Este
tipo de acciones, junto con el bloqueo dopaminérgico, puede contribuir
a la expresión de alguna de las acciones fundamentales, como puede ser
el antagonismo de la conducta de autoestimulación provocada en ani-
males mediante colocación de electrodos en los sistemas catecolami-
nérgicos, y ayudar a aplacar ciertos procesos de reforzamiento o a re-
ducir el impacto de estímulos o procesos particularmente motivadores
de la conducta —lo que se ha denominado «el componente anhedónico»
de los neurolépticos—, y contribuir así a la acción antipsicótica.
Los neurolépticos modifican también los niveles de neuropéptidos
en el SNC y, más concretamente, en el sistema límbico, donde muchos
de ellos forman parte de circuitos de axón corto que interconectan unas
estructuras con otras. Aumentan los niveles de neurotensina, quizá
como consecuencia del bloqueo dopaminérgico, péptido al que se le re-
conocen ciertos efectos «de tipo neuroléptico». También elevan los ni-
veles cerebrales de algunos péptidos opioides como la b-endorfina y al-
gunas encefalinas; sin embargo, el papel de estos péptidos en el cuadro
esquizofrénico dista mucho de estar aclarado.
3.6. Otras acciones neuropsicofarmacológicas
Los neurolépticos deprimen en mayor grado las respuestas condi-
cionadas de evitación que las de escape. Se piensa que tienen capacidad
de provocar la pérdida de la respuesta a ciertos estímulos que contro-
lan el ambiente, en función de la importancia que estos estímulos pue-
den tener para el individuo. De hecho, llegan a deprimir la reacción de
atención y de vigilia (arousal), tanto en sus manifestaciones eléctricas
como conductuales, provocada por estímulos de carácter sensorial,
como si se tratara de una desaferentización. Esto significa que los fár-
macos serían capaces de modular el control que los estímulos externos
son capaces de ejercer sobre la conducta. Asimismo, los neurolépticos
alivian en el hombre las reacciones emocionales excesivas y destructo-
ras que son provocadas por acontecimientos molestos o irritantes. Ten-
drían la virtud de frenar la tendencia del organismo a responder con
irritación agresiva tras experimentar un suceso desagradable, y susti-
tuirla por una valoración previa y anticipada de lo que va a ocurrir; me-
diante este control se puede desarrollar y mantener una forma de con-
ducta que llegaa valorar y a buscar la gratificación y el equilibrio.
En cuanto a la actividad EEG, los neurolépticos incrementan las on-
das lentas, en mayor grado las q que las d, y reducen la actividad b rá-
pida y la a. Esporádicamente se observa también actividad disrítmica,
patrones paroxísticos, puntas e incluso complejos punta-onda, que in-
dican un estado de hiperactividad eléctrica latente o declarada. Ésta
puede ser la causa de que reduzcan el umbral convulsivante del elec-
troshock y de otros fármacos convulsivantes e incluso de que puedan
activar focos de enfermos epilépticos.
4. Otros efectos farmacológicos
4.1. En el tronco cerebral
La actividad antiemética no está ligada a la actividad
antipsicótica porque hay miembros de las familias de
neurolépticos que son antieméticos, pero carecen de ac-
tividad antipsicótica.
La acción antiemética se debe principalmente a la
depresión de la zona gatillo quimiorreceptora del área
postrema, si bien a grandes dosis algunos, como la clor-
promazina, deprimen el centro del vómito (v. mecanis-
mos en cap. 44).
Pueden modificar la respiración cuando se administran
por vía parenteral, haciéndola más lenta y profunda. En
función de la dosis llegan a deprimir el centro vasomotor,
540 Farmacología humana
tanto de forma directa como por su respuesta refleja al es-
tímulo en otras estructuras nerviosas, centrales o periféri-
cas; con ello se consigue una buena estabilidad circulatoria.
A la acción central se puede sumar la acción periférica
bloqueante a-adrenérgica y anticolinérgica que poseen
algunos neurolépticos.
4.2. Efectos neuroendocrinos
Modifican principalmente las funciones de relación hi-
potálamo-hipofisaria:
a) Aumentan la secreción y liberación de prolactina,
tanto por inhibir la vía dopaminérgica que controla la se-
creción hipotalámica del factor inhibidor de prolactina,
como por bloquear directamente los receptores dopami-
nérgicos que existen en las células mamotrofas de la hi-
pófisis.
b) Producen amenorrea en las mujeres, por reducir
la secreción de las gonadotropinas FSH y LH; de hecho,
desaparece el pico de LH característico de la ovulación.
Pueden aparecer reacciones de seudoembarazo y, en el
varón, reducción del tamaño testicular y de la concen-
tración de andrógenos. Se aprecia también reducción de
la libido en el hombre.
c) Llegan a inhibir la secreción de hormona del cre-
cimiento, aun cuando no se han descrito alteraciones en
el crecimiento de las personas jóvenes sometidas al tra-
tamiento con neurolépticos. Ocasionan acciones varia-
bles sobre la secreción de ACTH.
d) El tratamiento crónico provoca un incremento en
los niveles del opioide endógeno met-encefalina en el es-
triado, así como un aumento de b-endorfina en el plasma,
tanto de animales como de personas esquizofrénicas; su
repercusión clínica todavía está por determinar.
e) En ocasiones, algunos neurolépticos provocan un
cuadro que sugiere secreción aumentada de hormona an-
tidiurética, con hiponatremia, hipoosmolaridad del suero
y una muy elevada osmolaridad en orina, sin síntomas de
deshidratación.
f) Con frecuencia, los enfermos tratados con neuro-
lépticos aumentan de peso, tanto por un incremento del
apetito como por una posible reducción de la actividad
física.
Resulta difícil concretar la causa de todas estas alte-
raciones. Ciertamente, el bloqueo de receptores dopa-
minérgicos es el responsable de algunas de ellas, pero la
intrincada interacción de diversos sistemas de neuro-
transmisión (diversas monoaminas, péptidos, etc.) en los
mecanismos neuroendocrinos hace difícil proponer un
mecanismo unitario para todas.
4.3. Efectos vegetativos
Pueden bloquear receptores de localización periféri-
ca: dopaminérgicos, colinérgicos, a-adrenérgicos, sero-
tonérgicos e histamínicos; la intensidad del bloqueo es
variable según el neuroléptico y el tipo de receptor. En
consecuencia, pueden producir sequedad de boca, estre-
ñimiento, dificultad para la micción, pérdida de eyacula-
ción e hipotensión postural. En cuanto a las acciones de
algunos neurolépticos sobre el sistema nervioso entérico
y la motilidad gastrointestinal, véase capítulo 44.
5. Reacciones adversas generales
Algunas derivan del propio mecanismo de acción,
mientras que otras son de carácter alérgico o de causas
desconocidas; unas aparecen de manera inmediata, a
dosis terapéutica o por sobredosificación, mientras que
otras lo hacen de forma diferida. La gravedad y la fre-
cuencia son también variables, pero con más frecuencia
de lo que se piensa, su carácter desagradable puede li-
mitar el cumplimiento terapéutico por parte del enfermo.
5.1. Sedación y bloqueo vegetativo
La sedación es completamente independiente de la ac-
ción neuroléptica y no contribuye a la acción antipsi-
cótica; suele desarrollarse tolerancia a la acción sedante
durante los primeros días. El bloqueo vegetativo es con-
secuencia de la acción antagonista sobre receptores
a-adrenérgicos y colinérgicos, y se manifiesta por los efec-
tos ya conocidos. Tanto la sedación como el bloqueo neu-
rovegetativo son muy variables según la familia y el com-
puesto utilizado (tabla 31-3).
5.2. Reacciones extrapiramidales
Unas son agudas, por sobredosificación: parkinso-
nismo, movimientos discinéticos y acatisia; otras apa-
recen en el curso del tratamiento crónico: la discinesia tar-
día. En las agudas aparece el fenómeno de la tolerancia.
Las reacciones agudas aparecen como consecuencia
del bloqueo de receptores dopaminérgicos en la vía ni-
groestriada. Esto explica el síndrome parkinsoniano, cuyo
mecanismo patogénico es comparable al que ocurre en la
enfermedad de Parkinson (v. cap. 30): temblor, marcha
festinante, salivación, rigidez, facies inexpresiva. Téngase
presente que algunos de estos síntomas también pueden
ser propios de la misma enfermedad psicótica. El parkin-
sonismo responde bien a la terapéutica anticolinérgica; la
levodopa y los agonistas dopaminérgicos lógicamente es-
tán contraindicados porque, al activar receptores dopa-
minérgicos, agravan la enfermedad psicótica.
En cuanto a los movimientos discinéticos y la acatisia,
puede coexistir en su patogenia una mezcla de bloqueo
dopaminérgico de receptores postsinápticos y de hiper-
actividad neuronal dopaminérgica por bloqueo de auto-
rreceptores; existe, en definitiva, un desequilibrio en el
delicado equilibrio de mecanismos dopaminérgicos del
estriado. Ceden al reducir la dosis; si la discinesia es muy
intensa, se puede administrar diazepam o un anticolinér-
gico por vía parenteral (v. cap. 30, VI, 3).
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 541
La discinesia tardía aparece en general tras varios me-
ses o años de tratamiento; a diferencia de las reacciones
anteriores, empeora al reducir o tratar de suspender el
tratamiento o al añadir fármacos anticolinérgicos, mien-
tras que mejora temporalmente al incrementar la dosis
de neuroléptico. Se manifiesta de forma muy variada: mo-
vimientos bucolinguofaciales, movimientos coreicos de
cuello, tronco o extremidades, de intensidad y combina-
ciones muy variables. Por las características señaladas, ha
sido considerado un cuadro característico de hiperactivi-
dad dopaminérgica en el eje nigroestriado, consecuencia
del desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopa-
minérgicos (v. 3.1), pero ciertos datos de naturaleza clí-
nica y experimental no encajan del todo con esta hipóte-
sis. La discinesia se manifiesta a veces en la evolución
natural de la esquizofrenia no tratada con neurolépticos;
el síndrome aparece con frecuencia de manera muy tar-
día, a pesar de que la hipersensibilidad de receptores se
aprecia ya en las primeras semanas de tratamiento; sólo
el 20 % de los enfermos desarrolla el cuadro, aunque la
hipersensibilidad en animales aparece de modo cons-
tante; en el 40 % de los enfermos, el síndrome continúa
meses después de retirar la medicación, aun cuando la hi-
persensibilidad desaparece. Por todo ello, no se descarta
la posibilidad de que en la patogenia intervengan facto-
res adicionales, como la reducciónde la actividad GABA
originada en el estriado o cambios en la actividad de otros
sistemas neuroquímicos, o incluso que participen modi-
ficaciones estructurales propias de la misma enfermedad
esquizofrénica.
El tratamiento de la discinesia tardía es muy difícil. No
es recomendable incrementar la dosis de neuroléptico,
pero está indicada su sustitución por la clozapina. El me-
jor método es prevenir su aparición, limitando la dosifi-
Tabla 31-3. Perfil farmaco
Potencia antipsicótica Sed
Antipsicóticos típicos
Clorpromazina + ++
Clorprotixeno ++ +
Flufenazina +++
Flupentixol +++
Haloperidol +++
Levomepromazina ++ +
Perfenazina +++
Pimozida +++ (
Tioridazina + ++
Antipsicóticos atípicos
Clozapina + +
Olanzapina ++
Risperidona +++
Sertindol +++
Sulpirida +
Zotepina + +
cación de neurolépticos a los mínimos requeridos para un
control suficiente de la enfermedad esquizofrénica.
El síndrome neuroléptico maligno es una infrecuente y
grave reacción que aparece con dosis muy altas de neuro-
lépticos potentes. Se caracteriza por un estado de catato-
nía, inestabilidad del pulso y de la presión arterial, estupor,
hipertermia y a veces mioglobinemia. Recuerda el cuadro
de la hipertermia maligna (v. cap. 28) e incluso a veces es
tratado con dantroleno, pero no parece que existan altera-
ciones en el metabolismo del calcio del músculo esquelé-
tico, como en aquel caso. La mortalidad es elevada (10 %)
y requiere fundamentalmente un tratamiento de apoyo sin-
tomático, administración de un agonista dopaminérgico
(bromocriptina, 30 mg/día) y dantroleno (400 mg/día).
5.3. Reacciones cardiovasculares
Aparte la hipotensión postural, secundaria al bloqueo
a-adrenérgico, pueden aparecer alteraciones electro-
cardiográficas inespecíficas descritas, sobre todo, en el
tratamiento con algunas fenotiazinas, en particular la tio-
ridazina: prolongación de la repolarización ventricular
con alargamiento del espacio QT, ensanchamiento, apla-
namiento o inversión de la onda T, T bicúspide y onda U.
En general, estas alteraciones son reversibles con pota-
sio. No se sabe en qué grado estas alteraciones son res-
ponsables de algunas muertes súbitas ocurridas en per-
sonas que tomaban fenotiazina.
5.4. Reacciones alérgicas, dérmicas
y pigmentarias
Las fenotiazinas, en particular la clorpromazina, pue-
den desarrollar ictericia colestásica de carácter alérgico,
lógico de los neurolépticos
ación Efectos vegetativos Síntomas extrapiramidales
(+) ++ +
++ ++(+) +
+ + ++(+)
+ + ++
+ + +++
++ +++ +
++ + ++
+) + ++
(+) ++(+) +
++ +++ (+)
+ +(+) +
++ ++ ++
+ ++ +
+ + ++
++ +++ +
542 Farmacología humana
con una frecuencia inferior al 0,5 %, que aparece den-
tro de las primeras 4 semanas de tratamiento y es de
curso benigno. En ocasiones puede haber agranuloci-
tosis, más frecuente con la clozapina, la tioridazina y la
clorpromazina. Se observan también reacciones alér-
gicas en la piel en forma de fotosensibilidad. Estas re-
acciones no deben confundirse con la coloración azul
grisácea que puede aparecer en las zonas de la piel ex-
puesta a la luz durante el tratamiento crónico con fe-
notiazinas, y que se debe al depósito de gránulos pig-
mentarios marrones, relacionados con la melanina.
Estos depósitos pueden aparecer también en el área
subcapsular anterior y en la corteza anterior del crista-
lino y en la superficie posterior de la córnea. La retino-
patía pigmentaria es propia de la tioridazina a dosis ma-
yores de 0,8-1 g/día.
5.5. Alteraciones endocrinas
Como consecuencia de las acciones descritas en 4.2,
producen aumento de peso, impotencia, reducción de
la libido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con ga-
lactorrea o sin ella, amenorrea e irregularidades mens-
truales.
6. Interacciones
a) De carácter farmacodinámico: potencian la ac-
ción de otros depresores centrales: opioides, ansiolíti-
cos, hipnóticos, anestésicos y alcohol. Por su capacidad
de bloquear receptores colinérgicos y adrenérgicos, an-
tagonizan la acción de los fármacos que actúan como
agonistas en estos receptores y aumentan la acción de
los respectivos antagonistas. Esto tiene particular im-
portancia en los ancianos, en los que un bloqueo adre-
nérgico y colinérgico excesivo provoca abundantes
complicaciones, particularmente cardiovasculares y neu-
rológicas.
b) De carácter farmacocinético: por su actividad
anticolinérgica pueden retrasar el vaciamiento gástri-
co y la absorción de otros fármacos. Inversamente, los
antiácidos pueden alterar la absorción de los neurolép-
ticos.
III. PROPIEDADES DIFERENCIALES
A. NEUROLÉPTICOS TÍPICOS
1. Fenotiazinas y tioxantenos
Entre las que poseen radical alifático destaca la clor-
promazina, primer fármaco que mostró tener eficacia clí-
nica neuroléptica. Presentan menor potencia antipsi-
cótica (en función de la dosis) y mayor capacidad de
producir bloqueo a-adrenérgico, colinérgico e histamí-
nico, y sedación. De las piperidínicas destacan la tiorida-
zina, por su menor inducción de reacciones extrapira-
midales, por no tener actividad antiemética y producir se-
dación e hipotensión, y la metopimazina, que tiene acción
antiemética, pero no es útil como antipsicótica. Las pipe-
razínicas se caracterizan por su gran potencia, provocan
poca sedación, pero con frecuencia causan reacciones ex-
trapiramidales.
Los tioxantenos son derivados de las fenotiazinas y no
ofrecen especiales ventajas sobre las fenotiazinas. En Es-
paña, sólo se utiliza el zuclopentixol o cis(Z)-clopentixol
por vía oral o por vía parenteral; dentro de esta última
hay una forma depot (enantato). Fuera de España se uti-
lizan también el clorprotixeno y el tiotixeno. La biodis-
ponibilidad media del zuclopentixol es del 50 %; se eli-
mina por metabolización hepática con una semivida de
15-25 horas.
La absorción por vía oral no es muy rápida (tmáx de 2-
4 horas) y la biodisponibilidad es del 30-35 % debido al
fenómeno de primer paso (tabla 31-4); de ahí que existan
grandes variaciones interindividuales en las concentra-
ciones plasmáticas alcanzadas, hasta de 20 veces. Por su
alta liposolubilidad atraviesan bien la barrera hematoen-
cefálica; la distribución dentro del cerebro puede variar
de un producto a otro, lo que quizá contribuye a la dife-
renciación de algunas acciones farmacológicas. Se fijan
mucho a proteínas plasmáticas y tisulares. La eliminación
es casi exclusivamente por metabolización hepática, que
origina numerosos metabolitos; las principales modifica-
ciones tienen lugar tanto en los anillos como en la cade-
na lateral: desmetilación, sulfoxidación, hidroxilación,
O-metilación, N-oxidación, desalquilación de la cadena
lateral; los derivados fenólicos se conjugan con ácido glu-
curónico o con sulfato. Algunos metabolitos pueden mos-
trar actividad, como al parecer ocurre en el caso de la
clorpromazina (7-hidroxiclorpromazina), la tioridazina
(mesoridazina y metabolitos sulfonados) y la levome-
promazina. Las semividas son, en general, largas, por lo
que tardan unos 4-7 días en alcanzar el nivel estable.
En cuanto a las reacciones adversas, es válido lo des-
crito en II, 5, teniendo en cuenta que, debido al mayor
uso durante años de la clorpromazina, muchas de las
reacciones alérgicas se refieren particularmente a ella.
2. Butirofenonas y difenilbutilpiperidinas
De las primeras destacan el haloperidol en la clínica
psiquiátrica y el droperidol en anestesia, y de las segun-
das, la pimozida. El haloperidol es en la actualidad el neu-
roléptico más empleado, figurando como prototipo en la
lista de medicamentos esenciales de la OMS. Esto se debe,
probablemente, a su elevada potencia antipsicótica y an-
tiemética y a su escasa capacidad de producir sedación y
signos de bloqueo a-adrenérgico; ambos factores contri-
buyen a que el índice terapéutico sea muy alto y puedan
administrarse, si es preciso, dosis muy altas en períodos
cortos de tiempo. Causa, sin embargo, abundantes reac-
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 543
ciones extrapiramidales (tabla 31-3); su actividad antico-
linérgica es algo inferior a lade las fenotiazinas. La pi-
mozida se emplea principalmente en tratamientos pro-
longados.
El haloperidol se absorbe por vía oral mejor que la
clorpromazina, con una biodisponibilidad del 60-65 %
(tabla 31-4); el tmáx por vía oral es de 1,5 a 3 horas y por
vía IM (muy utilizada) de 35 min. Se metaboliza abun-
dantemente mediante dos mecanismos: N-desalquilación
microsómica (dependiente del citocromo P-450), con ro-
tura de un enlace C-N y formación de dos productos inac-
tivos, y reducción en haloperidol reducido cuya actividad
es el 25 % de la del producto original. La semivida es de
18-24 horas. Existe una gran variabilidad interindividual
en los niveles que se alcanzan, si bien la variabilidad in-
traindividual es muy pequeña. Los niveles terapéuticos
se encuentran entre 5 y 20 µg/l.
El decanoato de haloperidol es una forma retard de
muy lenta absorción, hasta el punto de que la semivida
de eliminación depende de la constante de absorción.
El metabolismo microsómico del haloperidol es indu-
cido por la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ri-
fampicina y tabaco, por lo que estos productos aceleran
el aclaramiento y reducen los niveles. El litio no parece
que interactúe con el haloperidol.
B. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS
La incorporación de la clozapina a la terapéutica an-
tiesquizofrénica marcó una diferencia fundamental en
relación con los neurolépticos clásicos, como ya se ha
explicado: la escasa propensión a provocar reacciones ex-
Tabla 31-4. Características farmacocinéticas y
Biodisponi-
tmáx bilidad t1/2 Vd
(h) (%) (h) (l/kg)
Antipsicóticos típicos
Clorpromazina 2-4 25-65 12-36 10-35
Flufenazina 2-5 10-50 8-32 5-60?
Haloperidol 3-6 40-80 15-30 15-20
Levomepromazina 1-4 30-70 15-30 20-45
Loxapina 1-2 80 4-12
Perfenazina 3-5 60-80 10-20 10-36
Pimozida 4-8 15-25 30-150 20-40
Tioridazina 2-4 10-60 10-30 10
Zuclopentixol 3-5 40-60 15-25
Antipsicóticos atípicos
Clozapina 1-6 40-60 12-36 4-8
Olanzapina 5-8 60-80 33
Risperidona 2 66-82 2,8
Sulpirida 2-6 15-65 6-15 3
trapiramidales, incluida la discinesia tardía, la falta de in-
cremento del nivel de prolactina, la eficacia en pacientes
en los que habían fracasado los neurolépticos clásicos y
la mayor eficacia para controlar o mejorar los síntomas
negativos de la esquizofrenia. Este perfil es eminente-
mente clínico y exige su contrapartida en los mecanismos
básicos implicados en la acción diferencial.
Al igual que los neurolépticos típicos, la clozapina en
animales inhibe la respuesta de evitación condicionada y
bloquea la hiperactividad causada por agonistas dopami-
nérgicos, pero, a diferencia de los típicos, o no produce
catalepsia (que es un índice preciso de la capacidad de
producir síntomas extrapiramidales en la especie hu-
mana) o lo hace a dosis muy superiores a las necesarias
para producir los efectos anteriores. Es decir, la relación
entre dosis cataléptica y dosis antievitación es muy alta
en el caso de la clozapina y muy baja en el caso de los tí-
picos. Esta diferencia puede tener que ver con el hecho
de que la clozapina muestra mayor afinidad por recep-
tores dopaminérgicos en el paleoestriado y sistema lím-
bico que por los situados en el neoestriado. Junto a ello,
pueden contribuir otros factores: un perfil propio de afi-
nidad por receptores de otros sistemas neuroquímicos
(tabla 31-2) y una acción muy específica en áreas de la
corteza prefrontal y frontal (v. II, 3.3).
Tras la clozapina se introdujeron otros neurolépticos
de familias muy distintas, con perfiles de afinidad recep-
torial muy variables, que también se caracterizan por di-
ferenciar ampliamente la dosis antievitación de la dosis
cataléptica, y por lo tanto son menos propensos a provo-
car extrapiramidalismo; por ello se incluyen también en
el grupo de los antiesquizofrénicos atípicos. Ahora bien,
ninguno de ellos, a excepción de la olanzapina, presenta
 dosificación de los principales antipsicóticos
Dosis (mg)
Eliminación Intervalo
urinaria Dosis medias terapéutico
(%) Inicial diarias (ng/ml)
< 6 25-100 (vía oral) 200-800 50-300
25-50 (IM)
2,5-5 5-65 0,2-2
< 3 2,5-5 5-32 5-20
20-50 90-600
20-50 60-120
5-10 8-64
< 1 1-3 9-20
10-20 25-100 100-600
5-10 10-50 6-30
20-80 200-600 ¿450?
10 5-20
70
30-50 200 800-1.600
544 Farmacología humana
un perfil de acciones idéntico al de la clozapina y no siem-
pre es bien demostrable su capacidad de mejorar sínto-
mas negativos. Por este motivo, no está justificado nom-
brar el conjunto de estos fármacos como «clozapínicos o
del tipo de la clozapina».
1. Clozapina
Es una dibenzodiazepina, neuroléptico de amplio es-
pectro con una afinidad relativamente débil por los re-
ceptores D1 y D2, mayor afinidad por D4, 5-HT2A, a1 y
a2-adrenoceptores, muscarínicos y H1. Presenta mayor
selectividad de bloqueo mesolímbico que nigroestriado,
de forma que apenas afecta la actividad de esta última vía
y ni siquiera produce en ella, en administración crónica,
el característico aumento de receptores D2. Los estudios
de tomografía con emisión de positrones (PET) en la es-
pecie humana muestran en general niveles bajos de ocu-
pación de receptores D2 si se compara con los neurolép-
ticos clásicos, y una elevada ocupación de receptores D1.
Ello explica la relación tan favorable en animales entre
la dosis antievitación y la dosis cataléptica, claramente
indicadora de su escasa o nula capacidad para provocar
reacciones extrapiramidales agudas y discinesia tardía.
Eleva poco o nada el nivel de prolactina.
Su ventaja, sin embargo, alcanza a otros aspectos de la
terapéutica de la esquizofrenia: la capacidad de mejorar
los síntomas más negativos, los cuadros rebeldes a otros
antiesquizofrénicos (mejora el 60 % de los pacientes que
no responden a los típicos) y aspectos importantes de la
vida ordinaria. Mejora ciertos aspectos cognitivos (flui-
dez verbal, recuerdo inmediato y diferido) y otras fun-
ciones del lóbulo frontal, pero esta mejoría tarda a veces
algunos meses en consolidarse. Los mecanismos se ex-
plican en II, 3.2 y 3.3.
Su biodisponibilidad es del 50 %, se fija a proteínas
plasmáticas en el 95 % y se metaboliza extensamente y
con una intensidad muy variada, lo que origina amplias
variaciones individuales; la semivida de eliminación os-
cila entre 6 y 30 horas (tabla 31-4).
Buena parte de las reacciones adversas derivan de su
perfil farmacológico. Puede producir molestias gastroin-
testinales, taquicardia por bloqueo vagal y, a veces, por
la ligera hipotensión, incontinencia/enuresis (16 %) por
sobreflujo secundario a la retención vesical. Aunque a ve-
ces produce sequedad de boca, es sorprendente la fre-
cuencia con que produce hipersalivación y sialorrea por
mecanismos no conocidos. Puede favorecer el aumento
de peso, pero a veces lo reduce. Ocasionalmente provoca
disfunción sexual y menstrual, pero en mucho menor
grado que las fenotiazinas ya que no afecta la prolactina.
Ocasiona sedación, pero no provoca reacciones extrapi-
ramidales ni discinesia tardía. En el 23-34 % produce mo-
dificaciones en el EEG, porcentaje superior al de otros
antipsicóticos; con dosis altas, el riesgo de provocar cri-
sis convulsivas es también superior al de otros neurolép-
ticos.
La mayor preocupación es la producción de agranulo-
citosis, con un riesgo acumulado del 0,7 % en el primer
año y del 0,8-0,9 % en el segundo. El 80 % de los casos
ocurre en los 3 primeros meses, corriendo el riesgo má-
ximo durante el tercer mes; es reversible al suspender
la medicación y parece que responde al estimulante de
colonias granulocíticas (filgrastim, v. cap. 58). La causa
puede ser alérgica y es de difícil previsión. Actualmente
se recomienda hacer recuento semanal durante los pri-
meros meses y cada mes a partir del primer año; pasados
2 años ya no aparece el cuadro. Se ha descrito también la
aparición de eosinofilia y de leucopenia.
Conviene empezar la dosificación de forma gradual
para mejorar la tolerabilidad. Se inicia con 25-75 mg/día
divididos en 2-3 tomas, seguidas de incrementos de 25 a
50 mg/día hasta llegar, en el curso de 2 semanas,a la do-
sis de 300-450 mg/día; en ocasiones se ha llegado a los
900 mg/día.
2. Olanzapina
Se parece a la clozapina tanto por su estructura química
como por su perfil farmacológico (tablas 31-2 y 31-3), aun-
que es más potente con elevada afinidad por los recepto-
res D2 y D4, 5-HT2A y receptores muscarínicos. Supera al
haloperidol en el control de síntomas negativos, con muy
escasa actividad extrapiramidal. Su semivida de elimina-
ción es de unas 30 horas y las dosis recomendadas son de
5 a 20 mg/día.
Puede provocar aumento de peso, se ha descrito al-
gún aumento de enzimas hepáticas, pero al parecer no
produce agranulocitosis. Si estos datos se confirman, el
perfil clínico de la olanzapina tan parecido al de la clo-
zapina puede convertirla en uno de los neurolépticos más
interesantes.
3. Risperidona
Es un derivado benzisoxazol con muy alta afinidad por
los receptores D2, superior a D1, pero sobre todo con una
aún mayor afinidad por los receptores 5-HT2A. Aunque
este hecho suscitó gran interés por pensar que se abría
una nueva vía de acción antiesquizofrénica, se desconoce
todavía su impacto real. Por el bloqueo D2 incrementa la
prolactina en función de la dosis. A diferencia de la clo-
zapina no genera Fos en la corteza prefrontal.
Sus propiedades farmacocinéticas se resumen en la ta-
bla 31-4. Su semivida de eliminación es de 3,6 horas, pero
la de su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, alcanza
las 20 horas; existen metabolizadores rápidos y lentos.
Tanto la risperidona como su metabolito se excretan prin-
cipalmente por riñón. La dosis recomendable es de 2-
8 mg/día; a esta dosis, la incidencia de reacciones extra-
piramidales es muy baja, claramente inferior a la del ha-
loperidol, pero por encima de ella la incidencia aumenta
claramente. Puede producir astenia, sedación, problemas
de acomodación, mareo ortostático, palpitaciones, taqui-
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 545
cardia, aumento de peso y disfunción sexual en el varón.
Se ha descrito algún caso de hipertermia neuroléptica ma-
ligna. En caso de insuficiencia renal y en el anciano dis-
minuye el aclaramiento del metabolito activo, por lo que
conviene reducir la dosis.
4. Benzamidas sustituidas
La sulpirida fue la primera benzamida utilizada en el
tratamiento de la esquizofrenia, destacando desde el prin-
cipio por su menor incidencia de reacciones extrapirami-
dales, como corresponde a su favorable relación entre do-
sis antievitación y dosis cataléptica (v. anteriormente). Su
afinidad se limita a los receptores D2 y D3. En la clínica
humana muestra eficacia antiesquizofrénica con escasa
acción sedante o vegetativa, menor incidencia de extra-
piramidalismo que los neurolépticos típicos y baja inci-
dencia de discinesia tardía.
La tiaprida también presenta afinidad D2, pero poca
actividad antipsicótica; aplaca la conducta agitada y la hi-
peractividad psicomotora. Al igual que la sulpirida, tiene
actividad antiemética.
Todas ellas se absorben bien por vía oral con biodis-
ponibilidad superior al 80 %. La semivida de la sulpirida
es de 6-8 horas y de 4 horas la de la tiaprida. Se eliminan
por orina en forma activa en proporción variable (10-
40 %). En el caso de la sulpirida, el aclaramiento dismi-
nuye en proporción al de la creatinina, por lo que es ne-
cesario reducir la dosis entre el 35 y el 70 % según el grado
de hipofunción renal. Las dosis iniciales son 300 mg/día
y se incrementan paulatinamente pudiendo llegar a los
1.500-2.000 mg/día de sulpirida.
La remoxiprida es también un antagonista selectivo de D2 con baja
potencia y presenta también afinidad por el receptor s (v. cap. 25)
aunque no se conocen las consecuencias que ello pueda tener. Tiene
también un índice muy favorable en la relación dosis antievitación/do-
sis cataléptica; aumenta el nivel de prolactina en proporción a la do-
sis, aunque en menor grado que la sulpirida. Su eficacia clínica es si-
milar a la de otros antipsicóticos sin que se pueda demostrar que tiene
una especial incidencia sobre síntomas negativos o en casos de resis-
tencia a otros fármacos. La tolerabilidad era en general aceptable,
pero la aparición de varios casos de anemia aplásica forzó a retirar el
producto en varios países (incluida España), aunque aún se mantiene
en otros bajo restricción (recuentos semanales durante 6 meses y des-
pués cada mes).
Otras benzamidas son la racloprida y la amisulprida, con igual se-
lectividad por los receptores D2. No presentan especiales ventajas, en
su conjunto, sobre otros antipsicóticos.
5. Otros antipsicóticos
El sertindol tiene alta afinidad por los receptores 5-HT2A, D2 y a1.
Su semivida de eliminación es de unos 3 días. Su eficacia clínica parece
similar a la del haloperidol, con menor incidencia de reacciones extra-
piramidales. Provoca aumento de peso, reducción del eyaculado en el
varón y prolongación QTc en el ECG.
La quetiapina es una dibenzotiazepina con una semivida de unas
3 horas aunque la duración de su efecto clínico es mayor por la fijación
a los receptores. Presenta también mayor afinidad relativa por 5-HT2A
que por D2. Provoca pocas reacciones extrapiramidales y carece de ac-
ción anticolinérgica. Puede prolongar el QTc del ECG.
6. Neurolépticos de acción prolongada
En su mayoría se forman por esterificación de su grupo
hidroxilo con un ácido graso de cadena larga; los ésteres
se disuelven después en distintos tipos de aceite vegetal
y se administran por vía intramuscular (formas depot).
Aunque a nivel mundial se dispone de muchos prepara-
dos de acción prolongada, en España se utilizan el deca-
noato de zuclopentixol, el decanoato de flufenazina y el
palmitato de pipotiazina.
La peculiaridad de los ésteres reside en sus caracterís-
ticas cinéticas: la velocidad de absorción es más lenta que
la de eliminación (tabla 31-5). Las consecuencias de esta
propiedad son: a) el tiempo necesario para alcanzar la
concentración plasmática estable depende de la cons-
tante de absorción y puede tardar días o semanas en con-
seguirse; b) la concentración plasmática estable continúa
siendo función de la velocidad de eliminación, y c) la larga
semivida, sobre todo después de varias dosis, determina
que los efectos persistan durante mucho tiempo después
de suspendida la medicación; esto tiene importancia para
valorar las reacciones adversas. Como los niveles estables
son bajos, las formas depot sólo sirven como terapéutica
de mantenimiento; nunca se deberá iniciar con ellas un
tratamiento.
IV. APLICACIONES TERAPÉUTICAS
1. Esquizofrenia
La acción beneficiosa de los neurolépticos está fuera
de toda duda, si bien su eficacia varía según la naturaleza
Tabla 31-5. Características farmacocinéticas de los neurolép-
ticos de acción prolongada
Dosis (mg)
tmáx t1/2 (días) t1/2 (días) e intervalos
(días) una dosis varias dosis (semanas)
Flufenazina, 0,3-1,5 6-9 14 12,5-100 (1-4)
decanoato
Flufenazina, 2-3 3-4 12,5-100 (1-4)
enantato
Flupentixol, 7 8 17 10-50 (2-4)
decanoato
Fluspirileno 2 7 2-6 (1)
Haloperidol, 3-9 21 20-400 (4)
decanoato
Penfluridol 0,5 2-10 20-200 (1)
Perfenazina, 2-3 4-6 25-200 (1-2)
enantato
Pipotiazina, 50-600 (4)
palmitato
Pipotiazina, 100-450 (1-20)
undecilinato
Zuclopentixol, 4-7 19 50-600 (1-4)
decanoato
546 Farmacología humana
del trastorno, las características del fármaco y la tolera-
bilidad del paciente. En principio, todos los neurolépti-
cos son igualmente eficaces, pero la respuesta continúa
siendo individual. La mejoría se instaura lentamente en
el curso de las primeras 6 semanas, al cabo de las cuales
se suele conseguir de dos terceras a tres cuartas partes de
lo que será el efecto máximo; a continuación, la mejoría
continúa durante unos 5-6 meses.
En relación con los fármacos, son varios los factores
que deben considerarse: la baja o alta potencia, la nece-
sidad o no de producir sedación inicialmente, la proba-
bilidad de que produzcan reacciones extrapiramidales
agudas, o síntomas vegetativos, la necesidad de actuar so-
bre síntomas negativos, la resistencia a otros neurolépti-cos previamente administrados. El haloperidol ha sido,
con mucho, el neuroléptico más utilizado ya que conjuga
su elevada potencia con la escasa sedación o producción
de reacciones vegetativas, lo que hace que sea mejor to-
lerado por el paciente; tiene el inconveniente de que pro-
duce con facilidad reacciones extrapiramidales que de-
ben ser tratadas con anticolinérgicos (v. cap. 30) y, en
España, no existe una forma depot de haloperidol, lo que
hace más complicada la conversión de una forma con-
vencional a otra de acción prolongada.
Debe tenerse muy en cuenta la disponibilidad de los
neurolépticos atípicos que reducen la incidencia de reac-
ciones extrapiramidales, aunque se considerarán también
sus otras reacciones adversas. Igualmente, la existencia
de síntomas negativos o la resistencia o fracaso de res-
puesta a los neurolépticos típicos debe dar paso a la uti-
lización de la clozapina o la olanzapina.
Es preciso distinguir entre el concepto de tranquilización rápida y
el de neuroleptización rápida. La tranquilización rápida es el uso de
medicación para controlar los síntomas psicomotores de excitación y
agitación, potencialmente peligrosos y violentos. Se presentan en pa-
cientes con psicosis descompensadas, intoxicación y delirios. La tran-
quilización rápida reduce la necesidad de aislamiento y sujeción física,
permitiendo que el paciente sea tratado en un entorno poco restric-
tivo, pero con ello no se resuelven los síntomas fundamentales del tra-
tamiento: las alucinaciones y las ideas delirantes persisten durante
semanas. Antiguamente se utilizaban neurolépticos propiamente se-
dantes (p. ej., la clorpromazina) o no sedantes (p. ej., el haloperidol)
con dosis repetidas en intervalos frecuentes hasta conseguir el control
verbal o una ligera sedación. En la actualidad se han restringido las do-
sis de neurolépticos porque se ha comprobado que las dosis altas no
presentan ventajas sobre las bajas en la tranquilización rápida, siendo,
por ejemplo, la dosis diaria máxima recomendable de haloperidol la
de 10-15 mg. En cambio, para conseguir una más rápida sedación se
aconseja asociar una benzodiazepina (p. ej., lorazepam, 2 mg o más al
día).
La neuroleptización rápida consiste en la utilización de altas dosis
de carga de un antipsicótico durante las primeras semanas de trata-
miento (hasta 100 mg/día de haloperidol), en un intento de conseguir
una remisión más rápida de la psicosis. Actualmente se considera que
este procedimiento ni acelera la remisión psicótica ni consigue que sea
más completa; en cambio produce aumento del número y la gravedad
de las reacciones adversas, por lo que la neuroleptización rápida está
desaconsejada. 
La velocidad de recuperación no es idéntica para to-
dos los síntomas sino que va por fases: primero suele dis-
minuir la hiperexcitabilidad o el retraimiento, la hostili-
dad, la irritabilidad y la suspicacia; mejora la partici-
pación en actividades comunes. Después aumenta la so-
ciabilidad y, finalmente, remiten las anomalías de la
ideación. Una vez que la sintomatología aguda ha remi-
tido por completo, se debe continuar con dosis de man-
tenimiento por espacio de 6-12 meses como mínimo (ta-
bla 31-4). Este mantenimiento es difícil porque presenta
dos aspectos que pueden ser contradictorios. Por una
parte está comprobado que es el mejor modo de evitar
una recaída y por el otro se desea conseguir la máxima
calidad de vida, libre de los inconvenientes de la medica-
ción. Encontrar la dosis que equilibre ambos aspectos es
todo un reto para el médico. Las dosis de mantenimiento
son inferiores a las del tratamiento agudo, pero no deben
ser tan bajas que resulten inútiles.
Los preparados de acción prolongada adquieren un
valor especial, pues soslayan algunos de los inconve-
nientes que contribuyen a reducir el cumplimiento del
enfermo. Será preciso un primer período de estrecha vi-
gilancia para conseguir la dosis equivalente a la que el
enfermo estaba tomando a diario por vía oral; para ello
debe tenerse en cuenta que por un lado hay que aumen-
tarla ya que aumenta el intervalo entre dosis y por el otro
hay que reducirla porque disminuye el efecto primer
paso hepático. Existen normas de conversión para cada
preparado.
La monitorización del nivel plasmático ayuda a conse-
guir mayor eficacia en la terapéutica antipsicótica, aun-
que todavía hay alguna incertidumbre sobre los interva-
los más adecuados del nivel. Para la clorpromazina y
haloperidol parece que existe una ventana terapéutica,
con pérdida de eficacia si los niveles son muy bajos o muy
altos. En la tabla 31-4 se indica el intervalo terapéutico
del nivel plasmático más aceptado para algunos antipsi-
cóticos.
2. Psicosis tóxicas y síndrome postalcohol
Son producidas por agentes químicos: anfetaminas,
alucinógenos, anticolinérgicos a dosis tóxicas, etc. En ge-
neral requieren un fuerte apoyo psicoterápico; los neu-
rolépticos son particularmente útiles en el tratamiento de
las psicosis anfetamínicas y cocaínicas (v. cap. 33).
En las reacciones propias de la retirada del alcohol (as-
tenia, ansiedad, temblor, insomnio, cambios de humor
y otros síntomas neuropsiquiátricos), los neurolépticos
pueden ser útiles. La benzamida tiaprida, a la dosis dia-
ria de 300-900 mg en 3 tomas, puede ser particularmente
útil por carecer de otros efectos vegetativos y no produ-
cir reacciones extrapiramidales.
3. Demencias y estados de agitación
En la demencia senil hay una prevalencia de alucina-
ciones y pensamiento delirante del orden del 30 %. En el
contexto de la demencia, los síntomas psicóticos y la agre-
31. Fármacos antipsicóticos neurolépticos 547
sividad conllevan a veces una grave discapacidad y una
fuerte sobrecarga para el personal cuidador. No es fácil va-
lorar la eficacia de los antipsicóticos en estas condiciones,
si reducen la agitación de forma inespecífica o si suprimen
las alucinaciones y el pensamiento delirante. La eficacia
de los antipsicóticos es parcial: puede mejorar la agitación
en un 50 %, pero otros ancianos se deterioran aún más.
Habrá de valorarse la posibilidad de que introduzcan
reacciones adversas peligrosas para el anciano (hipoten-
sión, acción anticolinérgica y reacciones extrapiramida-
les). Pueden ser útiles las benzamidas.
En ciertos cuadros terminales, preagónicos o agónicos,
que cursan con agitación, con o sin dolor, la aplicación de
un neuroléptico por vía parenteral, asociado si es preciso
a un opioide, proporciona sosiego y alivio, aunque puede
conllevar la desaferentización completa por parte del en-
fermo, de la que la familia y el propio enfermo (si ha lu-
gar) habrán de ser informados responsablemente.
4. Otras aplicaciones psiquiátricas
En los estados de manía y en algunas formas depresi-
vas son necesarios los antidepresivos y antimaníacos (v.
cap. 32). En la ansiedad, no deben ser utilizados, en prin-
cipio, salvo que se trate de casos de extraordinaria dureza
o que acompañe cuadros psicóticos.
5. Otras aplicaciones no psiquiátricas
Numerosos síndromes extrapiramidales al parecer
cursan con hiperactividad dopaminérgica como causa
primaria o secundaria: ciertas discinesias, coreas, etc. Su
tratamiento se contempla en el capítulo 30.
Para las náuseas y los vómitos, véase capítulo 44. Para
la neuroleptoanestesia, véase capítulo 28. En la tos se han
empleado algunas fenotiazinas, como dimetoxanato, ali-
memazina y pipazetato, o tioxantenos, como meprotixol y
primitixeno; su eficacia es variada, y puesto que pueden
ejercer algunas acciones neurolépticas, es preferible utili-
zarlos cuando hayan fallado los antitusígenos más clá-
sicos. En la tos rebelde o maligna, la acción del opioide
puede ser potenciada con dosis pequeñas de neurolépti-
cos, a costa de una mayor depresión respiratoria. En do-
lores crónicos se utiliza en ocasiones la levomepromazina,
en general asociada a un antidepresivo tricíclico (clorimi-
pramina y amitriptilina). En el hipo pertinaz, se utiliza clor-
promacina y, si no resulta eficaz, baclofeno (v. cap. 30).
BIBLIOGRAFÍA
Balant-Gorgia