Farmacologia 18

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I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES
1. Epilepsias
La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracte-
riza por episodios críticos recurrentes denominados crisis
epilépticas. La crisis epiléptica es una descarga paroxística,
hipersincrónica, excesiva e incontrolada de gran número
de neuronas. La descarga se inicia en las epilepsias parcia-
les en un foco o grupo de neuronas de características anó-
malas y en las generalizadas de forma dispersa. Esta des-
carga se propaga después a estructuras normales vecinas
cuyo reclutamiento sincronizado produce las manifesta-
ciones EEG intercríticas. Las manifestaciones EEG críti-
cas y las manifestaciones clínicas requieren la propaga-
ción de la descarga a áreas intracerebrales más lejanas.
El sustrato biológico de la epilepsia puede ser locali-
zado o generalizado y afectar las neuronas o su entorno
(vasos y glia). Se han descrito alteraciones electrofisioló-
gicas (cambios paroxísticos de despolarización), morfo-
lógicas (anatómicas, histológicas o ultraestructurales),
neuroquímicas (neurotransmisores y receptores), iónicas
(alteraciones de la concentración de sodio y potasio, de
la actividad de la bomba sodio/potasio o de la concen-
tración de amonio), metabólicas y endocrinológicas.
Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha
presentado dos o más crisis epilépticas separadas entre sí
más de 24 horas y con epilepsia activa cuando ha presen-
tado una o más crisis en los últimos 5 años. Las epilepsias
son un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas,
secundarias en su mayor parte a alteraciones cere-
brovasculares (11 %), traumatismos craneoencefálicos
(4 %), alteraciones del desarrollo (5 %), tumores (4 %),
infecciones y enfermedades degenerativas del SNC
(3 %) y otras causas, incluyendo las genéticas (5 %), des-
conociéndose la causa en el 68 %. En el 30 % de los pa-
cientes, la epilepsia se autolimita; otro 30 % responde
bien al tratamiento en monoterapia y puede suprimirse
éste tras 2 a 5 años sin crisis; otro 20 % responde al tra-
tamiento, pero puede precisar politerapia y tiene ten-
dencia a recidivar cuando se suspende la medicación; en
el 20 % restante no es posible suprimir las crisis o se con-
sigue a costa de efectos secundarios inaceptables. Los sín-
29
Fármacos antiepilépticos y an
J. A. Armijo
dromes epilépticos se caracterizan por un conjunto de sig-
nos y síntomas que incluyen el tipo de crisis, la etiología,
la localización anatómica, los factores desencadenantes,
la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su ca-
rácter diurno o nocturno, y algunas veces su pronóstico,
pero que no tienen necesariamente una etiología común.
El tipo de crisis y la relevancia de los elementos que
intervienen en su génesis y propagación es también di-
versa. Cada tipo de crisis se caracteriza por unas mani-
festaciones clínicas sobre el estado de la conciencia, la ac-
tividad motórica o la actividad sensorial y un patrón EEG.
En la tabla 29-1 se resumen la clasificación de las epilep-
sias y de las crisis epilépticas de la Liga Internacional con-
tra la Epilepsia.
2. Bases fisiopatológicas de la epilepsia
La descarga paroxística de un foco epiléptico es con-
secuencia de un fracaso en el equilibrio entre mecanis-
mos de carácter excitador e inhibidor. Aunque las bases
fisiopatológicas de la epilepsia humana no son todavía co-
nocidas y la mayor parte de los datos se han obtenido en
modelos experimentales de crisis parciales, parece que
489
ticonvulsivos
Tabla 29-1. Clasificación de las epilepsias y de las crisis epi-
lépticas
Por síndrome epiléptico Por tipo de crisis epiléptica
1. Relacionados con la loca-
lización: focales, locales o
parciales
Idiopáticas
Secundarias
2. De carácter generalizado
Idiopáticas
Secundarias
3. De carácter indetermi-
nado en cuanto a focales
o generalizadas
4. Síndromes especiales
1. Parciales
Simples
Complejas
Secundariamente gene-
ralizadas
2. Generalizadas
Ausencias típicas y atípi-
cas
Mioclónicas
Clónicas
Tónicas
Tonicoclónicas
Atónicas
Espasmos infantiles
490 Farmacología humana
en el inicio y la propagación de la descarga paroxística in-
tervienen: a) la capacidad de un grupo de neuronas para
generar la descarga; b) la capacidad del sistema excitador
glutamatérgico, en especial de los receptores para N-me-
til-D-aspartato (NMDA), para amplificar la señal, gene-
rándola y propagándola, y c) la capacidad del sistema in-
hibidor GABAérgico para regular la activación de los
receptores NMDA, impedir la génesis de la descarga y
controlar su propagación intracerebral.
A
B
C
D
DISTANCIA LATERAL AL CENTRO DEL FOCO (en milímetros)
0,5
1,0
2,0
3,0
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
P
R
O
FU
N
D
ID
A
D
 D
E
S
D
E
 L
A
 S
U
P
E
R
FI
C
IE
 (e
n 
m
ilí
m
et
ro
s)
Fig. 29-1. Tipos de actividad intracelular observados durante
una punta del EEG intercrítica a un número creciente de milí-
metros, lateralmente y en profundidad, de un foco provocado
por penicilina. A) Círculos negros; B) cuadrados negros; C)
triángulos blancos, y D) círculos blancos. El trazado superior es
el corticograma y el inferior, el registro intracelular. La marca
de tiempo en B son 10 mseg y la de voltaje 50 mV. En A, B y C
se observan las descargas de frecuencia rápida, en A, B y C, de
mayor a menor, la despolarización mantenida, y en B, C y D,
de menor a mayor, la hiperpolarización postetánica. A mayor
distancia del foco, menor componente despolarizante y mayor
componente hiperpolarizante.
a) Inicio de la actividad epiléptica. Las crisis suelen originarse a
partir de los cambios paroxísticos de despolarización (PDS) que se ob-
servan en el foco epiléptico (fig. 29-1). Estos cambios se inician con una
despolarización de la neurona que responde con una salva de poten-
ciales de acción de alta frecuencia, acompañados de una despolariza-
ción mantenida y seguidos por una hiperpolarización de la neurona. El
inicio de la descarga se atribuye a la activación de receptores glutama-
térgicos para el ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazol-propiónico
(AMPA), que permite una rápida entrada de sodio; la prolongación de
la descarga y la despolarización mantenida se atribuyen a la estimula-
ción de receptores glutamatérgicos NMDA que provocan, además de
una entrada rápida de sodio, una lenta entrada de calcio; la hiperpola-
rización que le sigue al parecer se debe a una salida activa de potasio,
que se atribuye a una reacción inhibidora GABAérgica que, en condi-
ciones normales, limita la extensión de la descarga.
En la epilepsia focal, estos PDS se originan por una alteración de las
neuronas o de su entorno que consigue que un grupo de neuronas pre-
senten cambios paroxísticos sincronizados. Las características del PDS
dependen de la proximidad al foco: cerca predomina la despolarización
mantenida y lejos la hiperpolarización (fig. 29-1). Habitualmente, la es-
timulación de una neurona produce una respuesta inicial que se amor-
tigua hasta desaparecer, pero hay algunas neuronas, como las células
piramidales de CA3 del hipocampo o de las capas IV y V del neocór-
tex que tienen capacidad de responder con una descarga de frecuencia
rápida más allá de lo que dura el estímulo (fig. 29-2). En la epilepsia ge-
neralizada, es probable que las células piramidales de las capas IV y V
del neocórtex y de CA3 del hipocampo actúen como marcapasos y ge-
neren PDS si existen anomalías que hagan predominar el sistema exci-
tador glutamatérgico sobre el inhibidor GABAérgico. Asimismo, la re-
petición de un estímulo subumbral en algunas estructuras, como la
amígdala, puede originar una activación propagada o kindling que se
considera un modelo de epilepsia parcial compleja. También se ha des-
crito la formación de focos secundarios y de focos en espejo a partir de
un foco primario, que pueden persistir aunque se estirpe el foco pri-
mario.
b) Sincronización de la descarga. La descarga paroxística de un
foco epiléptico es frecuente que se autolimite y no llegue a propagarse.
Paraque se propague, debe haber una sincronización de la descarga, es
decir, un reclutamiento de neuronas normales vecinas que descarguen
simultáneamente. Esta sincronización, que origina las manifestaciones
EEG intercríticas, requiere una excitación y/o una desinhibición anó-
malas dentro del neocórtex o del hipocampo.
En el neocórtex, la descarga puede iniciarse en las células piramida-
les de las capas IV y V por su mayor riqueza en receptores NMDA y su
menor inhibición GABAérgica. Esta señal se amplifica por excitación
de otras células piramidales, de interneuronas glutamatérgicas excita-
doras y de interneuronas GABAérgicas que al inhibir a otras neuronas
inhibidoras GABAérgicas provocan excitación por desinhibición. Ha-
bitualmente, la descarga de las capas IV y V se propaga a la capa II
donde suele frenarse por la fuerte acción inhibidora de las numerosas
interneuronas GABAérgicas de esta capa. En circunstancias patológi-
cas, el aumento en la activación de receptores NMDA y la disminución
del número de interneuronas o de terminaciones GABAérgicas que se
observan en las epilepsias focales, o una disminución general del tono
GABAérgico, permiten una amplificación excesiva de la descarga que
rebasará el freno de la capa II.
En el hipocampo, la descarga suele iniciarse en las capas IV y V de
la corteza entorrinal por su riqueza en receptores NMDA y su pobre
inhibición GABAérgica. Esta descarga se proyecta a la capa II, en la
que la mayor inhibición GABAérgica suele frenar la propagación de
la descarga. Las descargas que pasan este filtro llegan a través del tracto
perforante a las células granulares del giro dentado cuya pobreza en re-
ceptores NMDA y riqueza en inhibición GABAérgica actúa como se-
gundo freno. En circunstancias patológicas, el predominio de la trans-
misión NMDA sobre la no-NMDA en las capas IV y V, y la disminución
de la inhibición GABAérgica de la capa II y del giro dentado producen
una amplificación anómala de la descarga que superará el freno del giro
dentado, propagándose a CA3 por proyecciones directas o por proyec-
ción de las células granulares a través de las fibras musgosas. La des-
29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 491
carga puede originarse también por actividad marcapasos de las célu-
las piramidales de CA3 debida a un aumento de la excitabilidad, como
la descrita tras la muerte neuronal en CA3 provocada por el ácido
kaínico o las propias crisis. En ambos casos, la propagación de la des-
carga a CA2 y CA1 del hipocampo puede iniciar la descarga epiléptica.
La diferencia es que, las descargas iniciadas en IV y V responden bien
a los antiepilépticos clásicos, mientras que las iniciadas en CA3 son re-
sistentes.
Asimismo, el tono inhibidor depende de numerosas influencias mo-
duladoras presinápticas y postsinápticas. Presinápticamente, el GABA
(autorreceptores), la adenosina, el neuropéptido Y, la dinorfina A y la
adrenalina, cuando actúa sobre las proteínas G, disminuyen la permea-
bilidad al calcio y reducen la liberación de neurotransmisores. Postsi-
nápticamente, el GABA (receptores de tipo B), la noradrenalina (re-
ceptores a2) y los péptidos opioides (receptores m) aumentan la per-
meabilidad al potasio hiperpolarizando la membrana.
c) Propagación de la descarga. El tercer requisito para la aparición
de una crisis es la propagación de la descarga a otras estructuras del
SNC cuya activación provoca las manifestaciones EEG críticas y las ma-
nifestaciones clínicas. En las crisis focales, el impulso iniciado en el
neocórtex se propaga a otras áreas corticales de éste y del otro hemis-
ferio, a los núcleos subcorticales (tálamo y ganglios basales), al bulbo y
a la médula. En las crisis hipocámpicas, la descarga se propaga a sub-
tálamo, tálamo y ganglios basales. El inicio y propagación de las crisis
generalizadas primarias es menos conocido: en la hipótesis centroen-
cefálica se generan en el tronco de encéfalo y en la hipótesis cortico-
rreticular, en la corteza, pero en ambos casos parece que el tálamo de-
sempeña un importante papel. Las ausencias generalizadas pueden
entenderse como una epilepsia corticorreticular en la que se produce
una alternancia de excitación talamocortical y de inhibición por acti-
vación de interneuronas GABAérgicas que genera la característica
punta-onda y provoca la pérdida de conciencia.
HIPOCAMPO
NEOCÓRTEX
Células granulares Células piramidales 
en CA3
Interneurona en CA3
Células piramidales Células piramidales 
en IV y V
Interneurona
50 mseg
20 mV
Fig. 29-2. Diferencias en los potenciales de acción provocados
por una corriente supraumbral en neuronas del hipocampo y
del neocórtex. En la mayor parte de las neuronas se producen
potenciales de baja frecuencia que se enlentecen hasta desapa-
recer; algunas neuronas, como las células piramidales de CS3 y
CA2 del hipocampo y de las capas IV y V del neocórtex, res-
ponden con una descarga de frecuencia rápida que dura más
que el estímulo; las interneuronas inhibidoras GABAérgicas
responden con potenciales de frecuencia rápida, sin adaptación,
mientras dura el estímulo.
En la propagación intracerebral de la descarga intervienen circuitos
excitadores y desinhibidores que refuerzan el estímulo inicial. La des-
carga procedente del neocórtex se proyecta al cuerpo estriado y al tá-
lamo a través de vías glutamatérgicas que activan receptores NMDA y
no-NMDA; la riqueza de inhibición GABAérgica en ambas estructu-
ras frena, habitualmente, este estímulo cortical. Sin embargo, en cir-
cunstancias patológicas en las que haya una disminución del tono
GABAérgico o un predominio de la transmisión NMDA sobre la no-
NMDA, se produce un refuerzo del estímulo inicial a través de una vía
estriatocortical y una vía talamocortical (igualmente glutamatérgicas)
que activan receptores no-NMDA en la corteza. En cuanto a los cir-
cuitos desinhibidores, el cuerpo estriado activa al tálamo mediante una
doble inhibición GABAérgica; la sustancia negra facilita la generaliza-
ción de las descargas paroxísticas de cualquier origen por inhibición de
la vía que partiendo del colículo superior inhibe el neocórtex. Las afe-
rencias GABAérgicas que llegan a la sustancia negra inhiben esta in-
fluencia activadora, por lo que la lesión o la inhibición de la sustancia
negra con fármacos GABAérgicos, impide esta generalización de las
descargas.
3. Mecanismos generales de acción
de los antiepilépticos
Los antiepilépticos producen gran variedad de efectos
directos, indirectos y compensatorios que hace difícil sa-
ber con seguridad cuál es el responsable de su acción an-
tiepiléptica. El hecho de que haya pruebas de deficiencia
GABAérgica y de exceso glutamatérgico como sustratos
de algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir de
forma específica la anomalía que causa la epilepsia. Sin
embargo, la acción de los antiepilépticos es en general
más inespecífica: su efecto estabilizador de la membrana
y modificador del tono neurotransmisor ejerce un efecto
protector independientemente de la causa específica, y
muchas veces desconocida, que provoca las crisis. De he-
cho, la mayor parte de los fármacos antiepilépticos tie-
nen poco efecto sobre el foco epiléptico; más bien impi-
den la propagación de la descarga a estructuras normales
vecinas. Aunque no se tiene la seguridad de que sean los
únicos ni los más importantes, los efectos de los antiepi-
lépticos que se observan a concentraciones terapéuticas
que al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis y
la propagación de las crisis son: la inhibición de los cana-
les de sodio, la facilitación de la inhibición GABAérgica,
la inhibición de la excitación glutamatérgica y la inhibi-
ción de los canales T de calcio talámicos (tabla 29-2).
a) Inhibición de los canales de sodio. Los fármacos
como la fenitoína o la carbamazepina que actúan por este
mecanismo se fijan a la forma inactiva del canal de sodio
dependiente de voltaje (v. cap. 3), lo que requiere que se
active previamente el canal; cuantos más canales se abran,
mayor será la posibilidadde que el antiepiléptico se fije a
su sitio de acción y lo bloquee; por lo tanto, se unen más
al canal cuando la neurona está despolarizada que cuando
está hiperpolarizada. Este bloqueo dependiente de vol-
taje es también dependiente del uso (ya que los potencia-
les de acción que siguen al primero disminuyen en inten-
sidad hasta desaparecer) y dependiente del tiempo, ya que
tras la primera descarga hay un tiempo prolongado en el
492 Farmacología humana
que nuevos estímulos provocan potenciales de menor fre-
cuencia. Por ello, afectan poco las neuronas del neocór-
tex o del hipocampo que no tienen descargas de frecuen-
cia rápida en respuesta a la despolarización (fig. 29-2). De
esta forma se consigue un efecto selectivo, ya que impi-
den la propagación de una descarga epiléptica sin afectar
la función normal de las neuronas. La fijación de la feni-
toína y la carbamazepina al canal de sodio se produce a
concentraciones terapéuticas y en el mismo lugar que la
batracotoxina (sitio BTX-B). El fenobarbital, la primi-
dona y el clonazepam actúan sobre el mismo sitio, pero a
concentraciones más altas, compatibles con las que se pue-
den alcanzar en el tratamiento del estado de mal epilép-
tico. El ácido valproico bloquea las descargas de frecuen-
cia rápida a concentraciones terapéuticas, pero no parece
que se fije al mismo lugar que los anteriores.
b) Potenciación de la inhibición GABAérgica. Puede
conseguirse aumentando la síntesis, facilitando la libera-
ción y la acción sobre el receptor, e inhibiendo la recap-
tación y la degradación. Puesto que el GABA no atra-
viesa la BHE, se han buscado fármacos como la progabida
que atraviesen la BHE y pasen a GABA dentro del SNC;
Tabla 29-2. Espectro
Clás
BZD CBZ E
1. Tipo de crisis
Generalizadas
Ausencias ± •
Atónicas ± •
Mioclónicas ± •
Espasmos infantiles ± •
Tónico-clónicas ± +
Parciales ± +
2. Tipo de epilepsia
Generalizada
Idiopática
Ausencias ± •
Mioclónica ± •
Tónico-clónica ± +
Secundaria
Síndrome de Lennox ± •
Síndrome de West ± •
Mioclonía progresiva • •
Parcial
Simple y compleja ± +
Secundaria generalizada ± +
3. Mecanismo de acción
Inhibición de los canales de sodio ± +
Facilitación GABAérgica + •
Inhibición glutamatérgica • •
Inhibición de los canales T de calcio • •
BZD: benzodiazepinas; CBZ: carbamazepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato
gabatrina; VPA: valproato sódico; +: eficacia demostrada; ±: eficacia dudosa; +?: efi
pinas pueden tener una eficacia inicial mayor, pero suele desarrollarse tolerancia.
otra forma de aumentar la síntesis es administrar piri-
doxina o estimular la glutamildescarboxilasa (p. ej., con
valproato). Las benzodiazepinas facilitan la unión del
GABA al receptor GABAA y aumentan la frecuencia con
que se abre el canal de cloro (v. cap. 26), mientras que el
fenobarbital actúa directamente sobre el canal de cloro
prolongando el tiempo que permanece abierto. El estiri-
pentol y la tiagabina inhiben la recaptación de GABA
por la terminación nerviosa y la glia. La vigabatrina in-
hibe la GABA-transaminasa que cataboliza el GABA a
succinilsemialdehído en la terminación nerviosa y en la
glia. En algunos casos, el aumento del tono GABAérgico
puede producir efectos proconvulsivos por predominio
de la acción desinhibidora sobre la inhibidora.
c) Inhibición de la excitación glutamatérgica. Puede
conseguirse reduciendo la liberación de ácido glutámico
y antagonizando su efecto sobre el receptor NMDA. Las
benzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitoína reducen la
liberación de ácido glutámico, pero no está claro en qué
cantidad contribuye este efecto a su acción anticonvul-
siva. El ácido glutámico actúa sobre diversos tipos de re-
ceptores cuya naturaleza y funciones han sido descritas
 de los antiepilépticos
icos Nuevos
SM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB
+ • • + ± • + •
• • • ± + • + •
± ± • + + • + ±
• • • + • • • +
• + + + +? +? +? +?
• + + + + + + +
+ • • + • • +? •
± • • + • • +? •
• + + + • • +? •
• • • + + • +? •
• • • + • • • +
• • • • • • • •
• + + + + + + +
• + + + + + + +
• ± + + ± +? + •
• + • + ± ? • +
• • • • + • + •
+ • • + ? • • •
; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; VGB: vi-
cacia no demostrada o variable dependiendo del tipo de epilepsia. Las benzodiaze-
29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 493
en los capítulos 3 y 24. El receptor NMDA suele estar
inactivado por iones de magnesio y sólo se activa si existe
despolarización de la membrana que desplace al magne-
sio, permitiendo la entrada no sólo de sodio sino también
de calcio; por ello se lo considera un receptor «amplifi-
cador» que reexcita neuronas que ya habían sido des-
polarizadas y su antagonismo suele producir efectos
anticonvulsivos; los fármacos más potentes son los anta-
gonistas competitivos, como el CGP-39551 y el CGP-
37849, y los que actúan directamente sobre el canal, como
el ADCI o la remacemida; además, el receptor NMDA
tiene varios sitios que modulan la acción del ácido glutá-
mico, como el sitio fenciclidina que es inhibido por la di-
zocilpina y el sitio glicina (equivalente al sitio benzodia-
zepínico GABAérgico) que es inhibido por el felbamato.
d) Inhibición de los canales de calcio. La entrada de
calcio en la terminación facilita la liberación de neuro-
transmisores y da lugar a la despolarización mantenida
que se observa en los cambios paroxísticos de despolari-
zación de las células que actúan como marcapasos. Como
se describe en el capítulo 37, no hay menos de 5 canales
de calcio que se diferencian en sus características bio-
eléctricas. La inhibición de los canales L y N a nivel pre-
sináptico con concentraciones supraterapéuticas de fe-
nobarbital, fenitoína y carbamazepina reduce la entrada
de calcio y la liberación de neurotransmisores; por un me-
canismo similar actúan los antagonistas del calcio, como
la flunarizina. Los canales T intervienen en la actividad
marcapasos de las neuronas talámicas relacionadas con
los ritmos de 3 ciclos por segundo que se observan en el
EEG de los pacientes con ausencias; estos canales son in-
hibidos por el valproato y la etosuximida, lo que puede
explicar su efecto antiausencias.
e) Relación mecanismo-actividad. La mayor parte de
los antiepilépticos clásicos, como fenitoína, carbamaze-
pina, etosuximida o valproato, se descubrieron de forma
empírica por su eficacia frente a modelos experimentales
de convulsiones: los fármacos que protegen frente a las
convulsiones provocadas por un electroshock de intensi-
dad máxima eran eficaces frente a convulsiones tónico-
clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, mientras
que los que protegían frente a las convulsiones provoca-
das por pentilentetrazol eran eficaces frente a ausencias
y mioclonías. La búsqueda de nuevos antiepilépticos se
ha centrado en aumentar el tono GABAérgico y reducir
el tono glutamatérgico. El problema es que no siempre
hay una correspondencia entre los efectos sobre los mo-
delos experimentales de convulsiones y la eficacia clínica.
En la epilepsia humana, la inhibición del canal de sodio
se corresponde con una buena eficacia frente a convul-
siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales,
y la inhibición del canal T de calcio con la eficacia fren-
te a ausencias. La correspondencia entre facilitación
GABAérgica o inhibición glutamatérgica y eficacia es
menos clara; de hecho, el espectro de algunos fármacos
GABAérgicos, como vigabatrina y tiagabina, es parecido
al de los fármacos inhibidores de los canales de sodio,
como fenitoína y carbamazepina. El amplio espectro de
algunos fármacos GABAérgicos (como valproato y ben-
zodiazepinas) y antiglutamatérgicos (como lamotrigina y
felbamato) puede explicarse porque actúan por múltiples
mecanismos (tabla 29-2).
II. ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOS
Los antiepilépticos pueden clasificarse en:
a) Antiepilépticos clásicos de primera generación:
fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.
b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación:
carbamazepina, valproato y benzodiazepinas.
c) Nuevos antiepilépticos:felbamato, gabapentina,
lamotrigina y vigabatrina.
d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH y
corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína, oxcar-
bazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisa-
mida.
Los antiepilépticos de segunda generación, como la
carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a los
de primera ya que tienen una eficacia similar, mejor to-
lerabilidad y mejor perfil farmacocinético. En cuanto a
las benzodiazepinas, su uso crónico está limitado por sus
efectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia. Los
antiepilépticos nuevos o de tercera generación se carac-
terizan por una buena tolerabilidad (aunque algunos dan
lugar a reacciones idiosincrásicas indeseables) y porque
tienen menos interacciones entre sí y con otros fármacos
que los de primera generación, y algunos de ellos son efi-
caces frente a epilepsias resistentes a los clásicos. Se uti-
lizan principalmente como fármacos coadyuvantes en ca-
sos resistentes, pero su papel como primera opción de
tratamiento no se ha establecido todavía. 
1. Carbamazepina
Es un iminoestilbeno relacionado químicamente con
los antidepresivos tricíclicos del tipo de la imipramina
(fig. 29-3).
1.1. Acciones farmacológicas
y mecanismo de acción
La carbamazepina se utiliza como antiepiléptico, como
analgésico y como antimaníaco. Es eficaz frente a las con-
vulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales,
pero no frente a ausencias típicas, mioclonías y convul-
siones febriles. En algunos pacientes puede empeorar las
ausencias y las mioclonías. Tanto la carbamazepina como
su metabolito activo, la 10,11-epoxi-carbamazepina inhi-
ben la entrada de sodio bloqueando selectivamente las
descargas de alta frecuencia. Es más eficaz frente a las
494 Farmacología humana
convulsiones que se inician en el sistema límbico que en
la corteza. Afecta más las neuronas normales que propa-
gan la descarga que las del foco epiléptico y, a su vez, in-
hibe las descargas paroxísticas más que la transmisión
fisiológica, por lo que no interfiere con las funciones cog-
nitivas ni tiene acción sedante. A dosis altas es posible
que su acción presináptica reduzca la entrada de calcio e
inhiba la liberación de neurotransmisores.
N
I
 O=C–NH2
Carbamazepina
C
C
C
II
O
H2C
II
O
NH
CH3
C2H5
Etosuximida
CH3 –CH2 –CH2
 I
 CH–COOH
 I
CH3 –CH2 –CH2
Ácido valproico
C—H
CH2OCONH
CH2OCONH
Felbamato
C
O
OHNH2
Vigabatrina
O
O
N
N
O
CH2 –O
CH2 –O—
Eterobarbo
NH2
N
O
O
Oxcarbazepina
C C
C
II
O
HN N
Fosfenitoín
H3C
S
S
N
H
CO2H
•HCI
CH3
Tiagabina
H3C
CH
Fig. 29-3. Fórmulas químicas d
1.2. Características farmacocinéticas
Su absorción oral es lenta e incompleta (tabla 29-3),
especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse
el número de tomas o utilizar preparados de liberación
sostenida para reducir la fluctuación de los niveles séri-
cos. Se une el 75 % a la albúmina; su concentración ce-
rebral es similar a la plasmática, más baja en el cordón
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Topiramato
e los principales antiepilépticos.
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496 Farmacología humana
umbilical y en la leche (60 %) y aún más en LCR y saliva
(20-30 %). Se elimina casi exclusivamente por metaboli-
zación microsómica hepática (> 95 %) y provoca autoin-
ducción enzimática que reduce su semivida de elimina-
ción de 30 horas tras una dosis a 15 horas a las 2 semanas
de tratamiento (tabla 29-3). Se metaboliza a 10,11-epoxi-
carbamazepina, que tiene efectos terapéuticos y tóxicos
similares a los de la carbamazepina; la concentración sé-
rica de este metabolito es el 30 % de la de la carbamaze-
pina, pero puedellegar al 80 % cuando se asocia a otros
antiepilépticos inductores, como la fenitoína. Se elimina
pobremente por hemodiálisis.
1.3. Reacciones adversas
En general es bien tolerada. Al comienzo del trata-
miento puede producir algunas molestias (náuseas, cefa-
leas, mareo, somnolencia, diplopía e incoordinación), que
son menos frecuentes cuando se instaura el tratamiento
gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.
Las reacciones adversas que suelen observarse con nive-
les altos son vértigo, ataxia, diplopía, somnolencia, náu-
seas, vómitos, astenia, secreción inadecuada de ADH e
hiponatremia.
En el 5-15 % de los pacientes pueden observarse exantemas que en
la mitad de los casos responden a los corticoides y no requieren sus-
pender la carbamazepina; en el 10 % de los pacientes puede observarse
leucopenia asintomática y en un porcentaje más alto de pacientes, al-
teraciones de las transaminasas hepáticas que no requieren la supresión
de la medicación. Ocasionalmente se ha observado anemia aplásica
(1:200.000), hepatitis (que suele tener un componente colestásico y que
con frecuencia está asociada a un cuadro alérgico) y reacciones cutá-
neas graves, como dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-John-
son (1:10.000), que requieren la supresión de la medicación. En caso de
intoxicación no suele haber riesgo de muerte, pero pueden observarse
rubor facial, temblor, ataxia, hipotonía, midriasis, coma y convulsiones
con niveles por encima de 20-30 mg/l; el carbón activo oral y en hemo-
perfusión acelera la eliminación de la carbamazepina y de su epóxido;
Tabla 29-4. Interacciones farmacocinéticas entre antiepilép-
ticos
Efecto sobre el nivel estable del antiepiléptico que tomaAntiepi-
léptico
añadido CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB
CBZ – ↓↓ ↑ ↑↑, ↓↓ ↓↓ ↓↓ • ↓↓ •
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FBM ↓a ? ↑↑ ↑↑ ↑↑ – ? ↓ •
GBP • • • • • ↑ – ? •
LTG •a? – • • • ? ? – ?
VGB • • ↓? ↓↓ • • • ? –
Las abreviaturas de la tabla se explican al pie de la tabla 29-2. Una flecha in-
dica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajuste de
la dosis y monitorización de niveles séricos. a: aumenta la 10,11-epoxi-CBZ; b: au-
menta la PHT libre.
la hemodiálisis no elimina la carbamazepina, pero acelera la elimina-
ción del epóxido; las convulsiones pueden tratarse con diazepam.
1.4. Interacciones
La carbamazepina induce el metabolismo de otros fármacos y vice-
versa, su metabolismo puede ser inducido por otros fármacos. Dismi-
nuye los niveles séricos de felbamato, lamotrigina, tiagabina, topira-
mato y ácido valproico, y puede aumentar o reducir los de fenitoína. A
su vez, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona pueden reducir a la
mitad los niveles de carbamazepina y aumentar los de 10,11-epoxi-car-
bamazepina con riesgo de efectos tóxicos. El felbamato reduce los ni-
veles de carbamazepina, pero aumenta los de su epóxido, y la valpro-
mida, el valproato y la lamotrigina aumentan los del epóxido sin alterar
los de la carbamazepina (tabla 29-4). En cuanto a las interacciones con
otros fármacos, hay fármacos, como los antagonistas del calcio, la ci-
metidina, la isoniazida y los macrólidos que aumentan el nivel de car-
bamazepina, mientras que la carbamazepina reduce los niveles de fár-
macos como los anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoides
y los psicofármacos, lo que puede producir ineficacia. La supresión de
la carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocar
hemorragia.
1.5. Aplicaciones terapéuticas
La carbamazepina es igual de eficaz que el fenobar-
bital, la fenitoína y el valproato frente a convulsiones tó-
nico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales (ta-
bla 29-2). Se considera de elección en el tratamiento de la
epilepsia parcial y puede ser útil en el síndrome de Len-
nox-Gastaut con convulsiones tónico-clónicas generaliza-
das y crisis parciales (tabla 29-5). Cuando se utiliza en mo-
noterapia en el adulto, puede comenzarse con 200 mg/día,
aumentando gradualmente la dosis hasta conseguir una
buena eficacia, alcanzar niveles terapéuticos o hasta que
aparezca toxicidad (habitualmente de 400 a 800 mg/día
en dos tomas); en casos resistentes y en politerapia con
inductores pueden requerirse hasta 1.200 mg/día en tres
tomas. En el niño puede empezarse con una dosis de
50-100 mg/día, aumentando gradualmente la dosis hasta
20 mg/kg/día en dos tomas al día o en tres tomas si se ob-
servan efectos secundarios tras la toma.
Los niveles séricos óptimos son de 4 a 8 mg/l en mues-
tras extraídas antes de la primera dosis de la mañana, pero
cuando la carbamazepina se utiliza como primera opción
de tratamiento pueden bastar niveles de 2 mg/l, mientras
que hay pacientes resistentes que pueden requerir nive-
les de 8 a 12 mg/l en monoterapia (en politerapia es difí-
cil alcanzar y no suelen tolerarse niveles por encima de
8 mg/l).
Mejora las alteraciones de la conducta y los cambios
de humor de los pacientes con crisis psicomotoras o cri-
sis parciales complejas, con mejoría de la actividad y sen-
sación de menos cansancio. Este efecto es más acusado
cuando la carbamazepina sustituye a otros antiepilépti-
cos, como fenobarbital y fenitoína, que pueden producir
depresión.
La carbamazepina se utiliza también en el tratamiento
agudo de la manía y en la prevención de las fases depre-
sivas de la afectación bipolar. Suelen manejarse dosis y
29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 497
pautas similares a las de la epilepsia, pero cuando se aso-
cia a litio pueden necesitarse dosis menores, ya que el li-
tio aumenta la eficacia y la toxicidad de la carbamaze-
pina. Como analgésico se utiliza en el tratamiento crónico
de la neuralgia del trigémino, en la que pueden necesi-
tarse niveles séricos de 12 mg/l que requieran más de
1.200 mg/día repartidos en 3 e incluso en 4 tomas, inten-
tando reducir la dosis cuando se haya conseguido una
buena eficacia.
1.6. Utilización en circunstancias especiales
El niño necesita dosis por kilogramo de peso mayores que el adulto
para alcanzar los mismos niveles séricos de carbamazepina. En el em-
barazo suelen disminuir los niveles de carbamazepina por incumpli-
miento (debido al temor a los efectos teratógenos) y por el aumento del
metabolismo (que se acentúa en el tercer trimestre); en los casos en que
sea necesario aumentar la dosis en el tercer trimestre, deberá reducirse
en el puerperio. Puede producir un síndrome fetal por antiepilépticos
similar al de la fenitoína (con alteraciones craneofaciales y digitales)
que se ha atribuido al epóxido; también puede producir alteraciones del
Tabla 29-5. Selección de antiepiléptico por tipo 
Primera elección
1. Epilepsias generalizadas
Idiopáticas
Epilepsia (ausencias)
Epilepsia mioclónica
Epilepsia-clónica
generalizada
Secundarias
Síndrome de West
Síndrome de Lennox
2. Epilepsias parciales
Idiopáticas y secundarias
3. Situaciones especiales
Convulsiones neonatales
Convulsiones febriles
Epilepsia alcohólica
Estado de mal epiléptico
Valproato
Valproato
Valproato
Vigabatrina
Valproato
Carbamezapina o val-
proato
Fenobarbital o benzo-
diazepinas
Benzodiazepinas
(intermitentes)
Benzodiazepinas
Benzodiazepinas
Etosu
Valpro
Fenob
Valpro
Valpro
Valpro
Valpro
Valpro
Valpro
Valpro
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Fenito
Valpro
Fenob
Fenito
+ fe
a Puede empeorar las ausencias o las mioclonías.
b En niños está restringida por el riesgo de reacciones cutáneas graves.
c Su uso está restringido por el riesgo de anemia aplásica y hepatotoxicidad.
d No está comercializado en España.
tubo neural en el 1 % de los niños expuestos que representa un riesgo
14 veces mayor que en la población control. La lactancia no está con-
traindicada. El anciano es más sensible a la hiponatremia y a la acción
cardiovascular de la carbamazepina. En el enfermo renal debe vigilarse
su efecto antidiurético.
2. Valproato
El ácido valproico o dipropilacético se halla estructu-
ralmente relacionado con el GABA (fig.29-3). Se utiliza
habitualmente como sal sódica (valproato sódico), pero
puede utilizarse también como ácido (ácido valproico).
Su pKa es de 5,0.
2.1. Acciones farmacológicas
y mecanismo de acción
El valproato se utiliza como antiepiléptico, como anal-
gésico y como antimaníaco. Como antiepiléptico, el val-
de epilepsia en función de su eficacia y toxicidad
Segunda elección Tercera elección
ximida
ato + clonazepam
arbital o primidona
ato
ato + clonazepam
ato + primidona
ato + carbamazepinaa
ato + lamotrigina (adultos)
ato + topiramatod
ato o carbamazepina o la-
rigina (adultos) o fenitoína
ína
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arbital
ína o benzodiazepinas
nitoína
Valproato + etosuximida
Valproato + lamotriginab
Valproato + clobazam
Valproato + etosuximida
Valproato + fenobarbital
Valproato + lamotriginab
Valproato + fenobarbital o car-
bamazepinaa o lamotriginab
ACTH o benzodiazepinas
Valproato + lamotrigina (niños)
Valproato + felbamatoc
Carbamazepina + valproato
Carbamazepina o valproato + vi-
gabatrina o gabapentina o
lamotriginab o fenitoína o fe-
nobarbital o tiagabinad o topi-
ramatod o felbamatoc
Lidocaína o valproato
Fenobarbital
Lidocaína o fenobarbital o val-
proato o tiopental
498 Farmacología humana
proato es de amplio espectro tanto frente a modelos de
convulsiones experimentales como en la epilepsia hu-
mana. En animales es eficaz frente a convulsiones pro-
vocadas por electroshock máximo (pentilentetrazol),
protege frente a la activación propagada (kindling) y aun-
que no reduce las descargas del foco epiléptico de los mo-
delos de crisis parciales, inhibe su propagación intrace-
rebral. En la especie humana es igual de eficaz que el
fenobarbital, fenitoína y carbamazepina frente a convul-
siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, es
tan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es el
más eficaz de los antiepilépticos clásicos frente a mioclo-
nías. También es eficaz en la profilaxis de las convulsio-
nes febriles.
Este amplio espectro puede atribuirse a sus múltiples
mecanismos de acción: inhibe los canales de sodio, faci-
lita la acción del GABA aumentando su síntesis (por
estímulo del ácido glutámico-descarboxilasa) y redu-
ciendo su degradación (por inhibición del ácido succínico-
deshidrogenasa y de la GABA-transaminasa). Estos efec-
tos GABAérgicos aumentan la concentración cerebral
de GABA a nivel sinaptosómico en áreas como la sus-
tancia negra, inhibiendo la generalización de las crisis;
también bloquea la vía caudado-tálamo-cortical que fa-
cilita la generalización de las descargas tanto de baja como
de alta frecuencia, por lo que su espectro es más amplio
que el de la etosuximida. Aunque su efecto frente al es-
tado de mal es rápido, su efecto antiepiléptico máximo
puede alcanzarse y desaparece más tarde que sus niveles
séricos.
2.2. Características farmacocinéticas
Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3);
en los preparados con cubierta entérica, el comienzo de
la absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en
ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con ali-
mentos. Los preparados de liberación sostenida reducen
la fluctuación de los niveles, lo que es útil en los casos en
que una fluctuación excesiva produce efectos secunda-
rios tras la toma. La solución oral puede administrarse
por vía rectal, pero su absorción es relativamente lenta,
por lo que es poco adecuada para el tratamiento del es-
tado de mal epiléptico en que debe recurrirse a la admi-
nistración intravenosa. Se une el 95 % a la albúmina a
concentraciones de 50 mg/l, pero esta unión es saturable
disminuyendo al 85 % a concentraciones de 100 mg/l, lo
que provoca una cinética dosis-dependiente de tipo de-
creciente (fig. 29-4). Su concentración en cerebro, LCR
y leche son más bajas que en plasma (10-25 %), mientras
que en cordón umbilical son más altas (100-300 %). Se
elimina con rapidez (t1/2 = 6-18 horas), principalmente
por oxidación y glucuronidación hepáticas (> 95 %). Al-
gunos de sus metabolitos se han relacionado con sus efec-
tos antiepilépticos (2-en-valproico) o hepatotóxicos y te-
ratógenos (4-en-valproico). La hemodiálisis no aumenta
su eliminación.
2.3. Reacciones adversas
En general es bien tolerado. Al comienzo del trata-
miento puede producir trastornos gastrointestinales, por
lo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Las
reacciones adversas más frecuentes son los trastornos
gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia,
diarrea y estreñimiento), aumento de peso, alopecia, tem-
blor, agitación y sedación. El temblor puede acentuarse
al asociarlo con lamotrigina. La sedación es más acusada
cuando se asocia a fármacos depresores del SNC, como
benzodiazepinas y fenobarbital.
Puede producir hiperamonemia y elevación de las transaminasas
(que suelen ser asintomáticas) y trombocitopenia. Ocasionalmente
puede producir hepatitis grave, que es más frecuente en los niños me-
nores de 2 años, con trastornos mentales asociados y cuando se utiliza
en politerapia (1:500), que en adultos y en monoterapia (< 1:100.000);
también se han descrito algunos casos de encefalopatía (especialmente
en asociación con fenobarbital) y casos aislados de pancreatitis. Las
reacciones cutáneas y de hipersensibilidad son menos frecuentes que
con otros antiepilépticos. La intoxicación no suele ser fatal ni siquiera
con niveles de 2.000 mg/l.
2.4. Interacciones
El valproato aumenta la concentración de fenobarbital y puede pro-
ducir somnolencia que requiere reducir la dosis de fenobarbital. Tam-
bién aumenta el nivel de lamotrigina, por lo que se utiliza una dosis de
lamotrigina 2-3 veces menor que en monoterapia. También aumenta la
concentración libre de fenitoína y carbamazepina, lo que puede pro-
ducir efectos tóxicos relacionados con la toma, que pueden reducirse
utilizando valproato de liberación sostenida. Puede potenciar la acción
de depresores, como el alcohol, benzodiazepinas o barbitúricos y alte-
rar la capacidad de conducir o manejar máquinas. A su vez, fenitoína,
fenobarbital, primidona y carbamazepina reducen de forma importante
los niveles de valproato, requiriendo con frecuencia aumentar su dosis
(tabla 29-4). Los salicilatos pueden reducir la concentración total de val-
proato sin alterar la concentración libre, pero en algunos pacientes se
observan efectos secundarios tras la toma de valproato. Una ventaja del
DDC Cinética lineal
DDD
Valproato
GabapentinaN
iv
el
 p
la
sm
át
ic
o 
es
ta
b
le
Dosis de mantenimiento
Fenitoína
Estiripentol
Zonisamida
Fig. 29-4. Relación entre la dosis de mantenimiento y el nivel
estable para los antiepilépticos con cinética lineal, como el clo-
nazepam, con cinética no lineal dosis-dependiente de tipo cre-
ciente (DDC), como la fenitoína, y con cinética no lineal dosis-
dependiente de tipo decreciente (DDD), como el valproato.
29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 499
valproato es que no tiene los efectos inductores de la carbamazepina,
la fenitoína y el fenobarbital, por lo que no reduce la eficacia de otros
fármacos, como los anticonceptivos orales o los corticoides.
2.5. Aplicaciones terapéuticas
Por su eficacia y amplio espectro es de elección en el
tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas de
la infancia, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el sín-
drome de West; es una opción a la carbamazepina en las
epilepsias parciales y es eficaz en la prevención de las con-
vulsiones febriles (tabla 29-5). En adultos suele empe-
zarse el tratamiento con 500 mg/día de un preparado con
cubierta entérica, aumentando gradualmente la dosis
hasta que se observa eficacia o toxicidad (habitualmente,
de 1.000 a 2.000 mg/día repartidos en dos tomas); en ca-
sos resistentes y en politerapia con inductores pueden ser
necesarias dosis de 4.000 mg/día en tres tomas al día o en
dos tomas de un preparado de liberación sostenida. En
el niño se empieza con dosis de 200 mg/día y se aumenta
la dosis hasta 20-30 mg/kg; en el tratamiento del síndrome
de West se utilizan dosis mayores de 100 mg/kg.El intervalo óptimo de niveles séricos es de 50 a
100 mg/l; en las epilepsias generalizadas idiopáticas sue-
len ser eficaces niveles de 50 mg/l, mientras que en las epi-
lepsias parciales pueden necesitarse niveles por encima
de 75 mg/l que no suelen alcanzarse cuando se asocia el
valproato a fármacos inductores; en pacientes resistentes
pueden necesitarse niveles de hasta 150 mg/l, pero nive-
les por encima de 100 mg/l pueden producir efectos tóxi-
cos, como temblor. La monitorización de los niveles sé-
ricos de valproato debe hacerse antes de la dosis de la
mañana y es particularmente útil para controlar las inte-
racciones con fenitoína o fenobarbital, y para controlar
el cumplimiento.
El valproato puede utilizarse como anticonvulsivo en
el tratamiento del estado de mal epiléptico refractario, en
que se administra una dosis de choque de 15-20 mg/kg
por vía intravenosa o rectal (por vía oral es mal tolerada).
También puede utilizarse en el tratamiento agudo de la
manía y en la prevención crónica de los accesos manía-
cos de la afectación bipolar, así como en el tratamiento
de la migraña y de las neuralgias, como una opción o aso-
ciado a la carbamazepina.
2.6. Utilización en circunstancias especiales
El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto para alcanzar
los mismos niveles séricos. En el embarazo, está aumentada la fracción
libre del valproato al final del embarazo. El valproato puede producir
un síndrome fetal similar al de la fenitoína con alteraciones craneofa-
ciales y digitales, especialmente cuando se utiliza en politerapia, que se
ha atribuido al 4-en-valproico y a inhibición de la epóxido-hidrolasa que
cataboliza los metabolitos reactivos; además, produce alteraciones del
tubo neural (1-2 %), que son más frecuentes en monoterapia. La lac-
tancia no está contraindicada. En el enfermo renal y hepático puede es-
tar aumentada la fracción libre de valproato, lo que puede aumentar
sus interacciones sobre la unión a proteínas de otros fármacos, como
fenitoína y carbamazepina.
3. Fenitoína
La fenitoína fue el primer antiepiléptico que, care-
ciendo de efectos sedantes, poseía una intensa acción
frente a las convulsiones provocadas por electroshock
máximo que se acompañó de una intensa acción frente a
convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a cri-
sis parciales. Su relación estructural con el fenobarbital
se aprecia en la figura 29-3. 
3.1. Propiedades farmacológicas
y mecanismo de acción
Su espectro antiepiléptico es similar al de la carbama-
zepina y más limitado que el del valproato: es eficaz frente
a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a
crisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonías,
ni convulsiones febriles (tabla 29-2).
Inhibe los canales de sodio, bloqueando selectiva-
mente las descargas de alta frecuencia (v. mecanismos
generales de acción). Además, la fenitoína regula la acti-
vidad de la ATPasa-Na+/K+ y tiende a restablecer el
desequilibrio iónico provocado por un exceso de des-
polarización. A concentraciones altas inhibe la entrada
de calcio durante la fase de despolarización y su movi-
lización intracelular, interfiriendo con los sistemas de-
pendientes de la calmodulina y de los nucleótidos cícli-
cos e inhibiendo la liberación de neurotransmisores
tanto excitadores como inhibidores. Actúa más en cor-
teza cerebral que en diencéfalo. Afecta más las neuro-
nas normales que propagan las descargas que las del
foco epiléptico y las que descargan anormalmente más
que la transmisión normal, careciendo de acción se-
dante.
3.2. Características farmacocinéticas
Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lenta
(tmáx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se
administran dosis altas). Los alimentos aumentan la ab-
sorción de la fenitoína, mientras que la nutrición enteral
puede reducirlos. Por vía intravenosa puede precipitar,
por lo que deben extremarse las precauciones. Se une el
90 % a la albúmina; su concentración en LCR y saliva se
corresponde con la concentración libre (10 %), pero la
concentración cerebral es similar a la plasmática debido
a acumulación; la concentración en la leche es el 25-50 %
de la plasmática. Se elimina casi totalmente por hidroxi-
lación en el microsoma hepático (> 95 %), reacción que
se satura con concentraciones por encima de 10 mg/l
dando lugar a una cinética dosis-dependiente de tipo Mi-
chaelis-Menten (fig. 29-4). Como consecuencia, cuando
se utilizan dosis altas, se alcanzan concentraciones ma-
yores de las esperadas, lo que dificulta el ajuste de la do-
sis, se alarga la semivida de eliminación (desde 15 horas
a dosis bajas hasta 120 horas a dosis altas), tarda más
500 Farmacología humana
tiempo en alcanzarse el nivel estable y tarda más tiempo
en eliminarse en caso de intoxicación. No tiene metabo-
litos activos, pero sus efectos teratógenos se han atribuido
a la formación de arene-óxidos reactivos. La hemodiáli-
sis no aumenta su eliminación.
3.3. Reacciones adversas
Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento
que la carbamazepina o el valproato, es más frecuente
que produzca efectos secundarios en tratamientos cróni-
cos que con frecuencia pasan inadvertidos. Las reaccio-
nes adversas dosis-dependientes suelen observarse con
niveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor inten-
sidad son: nistagmo sin diplopía, disartria y alteraciones
moderadas de la coordinación, ataxia, visión borrosa y di-
plopía, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones men-
tales, imposibilidad de deambulación, encefalopatía con
alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que impli-
can a la conducta y la conciencia, coma y convulsiones.
También pueden observarse otros efectos no tan bien re-
lacionados con la dosis como movimientos anormales,
neuropatía subclínica, hipertricosis, hiperplasia gingival,
trastornos del tejido conjuntivo, hipocalcemia y deple-
ción de ácido fólico. La administración intravenosa puede
producir flebitis, hipotensión y alteraciones cardíacas,
por lo que debe administrarse a una velocidad inferior a
50 mg/min.
Con cierta frecuencia puede producir exantema y elevación de las
transaminasas y, ocasionalmente, puede producir reacciones idiosin-
crásicas graves como hepatitis (frecuentemente asociada a un cuadro
de hipersensibilidad), dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-
Johnson, reacciones de tipo lupus y anemia megaloblástica. La intoxi-
cación por fenitoína es raramente mortal, pero puede acompañarse de
nistagmo, ataxia, disartria, estupor, coma, depresión respiratoria, insu-
ficiencia cardíaca, alucinaciones, convulsiones y arritmias cardíacas; la
hemodiálisis y la hemoperfusión son de poco valor para acelerar la eli-
minación de la fenitoína en estos pacientes.
3.4. Interacciones
La fenitoína produce numerosas interacciones que son clínicamente
importantes. Reduce de forma importante los niveles séricos de carba-
mazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y
topiramato, precisándose dosis más altas de estos antiepilépticos; por
el contrario, suele aumentar los niveles de fenobarbital. A su vez, los
niveles de fenitoína son aumentados por el felbamato y topiramato, y
reducidos por la vigabatrina; la carbamazepina puede aumentar o re-
ducir los niveles de fenitoína y el fenobarbital puede aumentarlos ini-
cialmente, pero suele reducirlos en el tratamiento crónico (tabla 29-4).
Respecto a las interacciones con otros fármacos, los niveles de feni-
toína son reducidos por la rifampicina y el ácido fólico, y aumentados
por numerosos fármacos como amiodarona, cimetidina, fluconazol, iso-
niazida u omeprazol. El alcohol de forma aguda puede aumentar el ni-
vel de fenitoína, pero su ingesta crónica lo reduce. A su vez, la fenitoí-
na induce el metabolismo de numerosos fármacos, lo que reduce sus ni-
veles y puede producir ineficacia de los anticonceptivos orales, ciclos-
porina, corticoides o anticoagulantes orales; de hecho, la supresión de
la fenitoína en un paciente con anticoagulantes orales puede provocar
una hemorragia.
3.5.Aplicaciones terapéuticas
La fenitoína representó un notable avance en el tra-
tamiento de la epilepsia y continúa utilizándose amplia-
mente en el tratamiento de las epilepsias parciales. Sin
embargo, está siendo sustituida como primera opción de
tratamiento por la carbamazepina y el valproato, espe-
cialmente en niños y en mujeres, debido a sus efectos se-
cundarios y a la dificultad en ajustar su dosis. También
se ha utilizado en pacientes con epilepsias generalizadas
idiopáticas y en pacientes con síndrome de Lennox-Gas-
taut que cursan con convulsiones tónico-clónicas gene-
ralizadas resistentes a otros tratamientos, pero debe te-
nerse en cuenta que la fenitoína puede empeorar las
ausencias o las mioclonías en estos pacientes. La feni-
toína es uno de los pocos antiepilépticos en los que pue-
de empezarse el tratamiento con la dosis estándar de
300 mg/día o 5 mg/kg/día en adultos y con 5-10 mg/kg/día
en el niño, repartidos en dos tomas al día, sin necesidad
de aumentar gradualmente la dosis; sin embargo, la gran
variabilidad individual en su metabolismo y la existen-
cia de una cinética no lineal saturable hace muy difícil
ajustar la dosis, por lo que debe recurrirse a la monito-
rización de los niveles séricos y a la utilización de no-
mogramas especiales (fig. 29-5).
El intervalo óptimo de niveles séricos habitualmente
reconocido es de 10 a 20 mg/l, pero hay muchos pacien-
tes que responden a niveles de 5 a 10 mg/l cuando la fe-
nitoína se utiliza como primera opción de tratamiento;
por el contrario, hay pacientes resistentes en los que se
necesitan niveles de hasta 25 mg/l, pero niveles por en-
cima de 20 mg/l suelen producir efectos tóxicos inacep-
tables. En los pacientes con alteraciones renales o hepá-
ticas o si existen otros fármacos, como salicilatos o ácido
valproico que reducen su unión a la albúmina, la con-
centración total puede ser baja en relación con la libre,
por lo que es conveniente medir las concentraciones
séricas libres o los niveles salivales de fenitoína. La gran
variabilidad en la relación dosis/nivel, la dificultad en
ajustar la dosis y la existencia de una toxicidad dosis-de-
pendiente evitable, hace altamente recomendable moni-
torizar los niveles séricos en todos los pacientes tratados
con fenitoína.
La fenitoína se utiliza en el tratamiento del estado de
mal epiléptico con convulsiones tónico-clónicas genera-
lizadas como opción, o en asociación, al tratamiento de
elección que son las benzodiazepinas. Suele adminis-
trarse una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg (menor si el
paciente estaba tomando previamente fenitoína) por vía
intravenosa en un microgotero con suero salino a pasar
en 20-30 min a una velocidad inferior a 50 mg/min; su
efecto es rápido y duradero (más de 12 horas) y no in-
terfiere con la valoración del estado neurológico del pa-
ciente; en casos menos urgentes puede administrarse por
vía oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas.
También se utiliza con carácter profiláctico en pacientes con trau-
matismo craneoencefálico, en pacientes de neurocirugía y en algunos
29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 501
pacientes con accidentes cerebrovasculares para evitar las convulsiones
que puedan aparecer de forma aguda, pero no es capaz de evitar que
estos pacientes desarrollen epilepsia posteriormente. Otras indicacio-
nes de la fenitoína son el tratamiento de algunas arritmias, migraña,
neuralgia del trigémino y miotonías.
3.6. Utilización en circunstancias especiales
El recién nacido necesita dosis por kilogramo de peso menores que
el adulto si no ha recibido fenitoína durante el embarazo y similares
si la ha recibido; la absorción oral de la fenitoína en el recién nacido
es pobre y no puede administrarse por vía intramuscular ni rectal, por
lo que con frecuencia debe recurrirse a la vía intravenosa. El niño ne-
cesita dosis por kilogramo mayores que el adulto. En la pubertad pue-
den producirse cambios hormonales que reduzcan la eliminación de
la fenitoína, especialmente en niñas; por el contrario, durante la mens-
truación puede disminuir el nivel de fenitoína. En el embarazo dis-
minuyen los niveles de fenitoína por incumplimiento, por disminución
de su unión a las proteínas del plasma y por aumento de su metabo-
lismo, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis en el tercer
trimestre y volver a reducirla después del parto. Los efectos terató-
genos se caracterizan por labio leporino, paladar hendido, cardiopa-
tía, hipertelorismo, uñas hipoplásicas y retraso mental; este síndrome,
700
600
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
D
O
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50
40
30
25
20
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9
8
7
6
5
4
3
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14
16
18
20
30
40
50
60
70
80
100
150
200
Fig. 29-5. Nomograma de Rambeck para el cálculo de la do-
sis de fenitoína en función de un único nivel estable: si con una
dosis de 200 mg/día se alcanza un nivel estable de 5 mg/l, se pro-
longa la línea que une ambos puntos hasta la línea de la izquierda
y se une ese punto con el nivel de 15 mg/l que se quiere alcan-
zar leyendo la dosis de mantenimiento de 325 mg/día. Obsér-
vese que un aumento de la dosis que no llega al doble repre-
senta un aumento del nivel al triple.
llamado inicialmente síndrome fetal por fenitoína, se ha observado
también con la mayor parte de los antiepilépticos, por lo que se le de-
nomina síndrome fetal por antiepilépticos. El riesgo teratógeno de la
fenitoína se ha atribuido a los arene-óxidos que son metabolitos tóxi-
cos y parece que aumenta cuando se utilizan dosis altas y en politera-
pia; inicialmente se consideró que el riesgo de la fenitoína era mayor
que el de otros antiepilépticos, pero es probable que se debiera al gran
porcentaje de pacientes tratadas con fenitoína a dosis altas y en poli-
terapia; en la actualidad se considera que el riesgo de la fenitoína en
monoterapia y niveles terapéuticos es similar al de otros antiepilépti-
cos. En toda mujer en edad fértil se recomienda utilizar monoterapia
a las menores dosis posibles, pero si un tratamiento está siendo eficaz,
no debe cambiarse al producirse un embarazo ya que el riesgo de des-
compensación de las crisis es mayor que las diferencias en el riesgo te-
ratógeno que pueda haber de unos fármacos a otros. La fenitoína au-
menta el riesgo de síndrome hemorrágico del recién nacido; para
evitarlo debe administrarse vitamina K a la madre las dos últimas se-
manas del embarazo y al recién nacido en el momento del parto. Aun-
que la lactancia no está formalmente contraindicada, debería evitarse
por el riesgo de intoxicación ya que la eliminación de la fenitoína está
reducida en el neonato, su cinética es saturable y hay dificultad para
detectar la toxicidad. En el anciano es más frecuente que la fenitoína
produzca ideas delirantes y demencia, hay una mayor sensibilidad a
su acción cardiovascular y puede estar reducida su eliminación, aun-
que no suele ser preciso reducir la dosis, salvo cuando hay trastornos
hepáticos que aumentan el riesgo de intoxicación. En la enfermedad
renal y hepática aumenta la fracción libre, lo que habitualmente pro-
duce una disminución de la concentración total sin que cambie la con-
centración libre, por lo que no se precisa cambiar la dosis total ma-
nejada, excepto cuando está reducida la eliminación, como sucede en
el anciano y en asociación con ácido valproico. La fiebre reduce el ni-
vel sérico de fenitoína.
4. Fenobarbital
Es un barbitúrico de acción prolongada utilizado en
la actualidad de forma casi exclusiva por su actividad
anticonvulsiva (fig. 29-3). Otros barbitúricos con simi-
lar acción son el mefobarbital, el metarbital y el etero-
barbo.
4.1. Acciones farmacológicas
y mecanismo de acción
Como barbitúrico, el fenobarbital posee actividad se-
dante, hipnótica y anestésica, pero con la peculiaridad de
que su actividad antiepiléptica se acompaña de un grado
clínicamente tolerable de sedación o de sueño, a dife-
renciade otros barbitúricos, como el pentobarbital, en los
que no es posible separar la actividad antiepiléptica de la
sedante e hipnótica. El fenobarbital protege frente a las
convulsiones provocadas por electroshock máximo, tiene
cierta acción frente a las causadas por pentilentetrazol y
protege frente a la actividad propagada. En la especie hu-
mana es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas ge-
neralizadas y frente a crisis parciales, convulsiones febri-
les y en algunos casos de mioclonías, y no lo es frente a
ausencias típicas.
A concentraciones terapéuticas facilita la acción del
GABA, uniéndose al canal de cloro que se encuentra en
el receptor GABAA y prolongando el tiempo durante
el cual se encuentra abierto el canal bajo el efecto del
502 Farmacología humana
GABA; a concentraciones más altas (que se pueden al-
canzar en el tratamiento del estado de mal epiléptico) in-
hibe el canal de sodio y la propagación de descargas pa-
roxísticas, e inhibe también los canales de calcio L y N a
nivel presináptico reduciendo la liberación de neuro-
transmisores tanto excitadores como inhibidores. Ade-
más de impedir la propagación, es capaz de deprimir la
actividad de algunos focos epilépticos, lo que indica que
actúa sobre neuronas anormalmente activas. Su acción es
menos selectiva que la de la carbamazepina o fenitoína,
por lo que tiene acción sedante e interfiere con las fun-
ciones cognitivas; suele producir ritmos rápidos en el
EEG. Es frecuente que se desarrolle tolerancia a su ac-
ción sedante (y en menor proporción a su eficacia) y que
aparezca síndrome de abstinencia cuando se suprime la
medicación.
4.2. Farmacocinética
Su absorción oral es buena (tabla 29-3). Hay prepa-
rados intravenosos que se utilizan en el tratamiento de
las convulsiones neonatales y del estado de mal convul-
sivo, que pueden administrarse también por vía intra-
muscular o rectal, pero la lentitud de su absorción (2-
3 horas) los convierte en inadecuados para casos ur-
gentes. Se une al 50 % a la albúmina del plasma, por lo
que su concentración en LCR, saliva y leche es menor
que la sérica (40-50 %); su paso al cerebro es más lento
que el de las benzodiazepinas o la fenitoína, pero llega
a alcanzar concentraciones similares a las séricas por
acumulación. Su paso a la saliva depende críticamente
del pH plasmático y salival. Se elimina muy lentamente
(t1/2: 50-170 horas) en parte por oxidación microsómica
hepática (40-70 %) y en parte por la orina en forma inal-
terada (25-65 %); la eliminación renal aumenta con la
diuresis y con el pH de la orina, y disminuye cuando hay
oliguria, orina ácida e insuficiencia renal. La diálisis re-
duce sus niveles séricos. Al igual que la carbamazepina
y la fenitoína, tiene gran capacidad de inducir el meta-
bolismo de otros fármacos, lo que produce múltiples in-
teracciones.
4.3. Reacciones adversas
Cuando se instaura bruscamente el tratamiento, pue-
de aparecer somnolencia inicial, que desaparece con el
tiempo y que se puede evitar instaurando el tratamiento
gradualmente. A dosis altas afecta el SNC y produce tor-
peza, sedación, somnolencia, incapacidad para concen-
trarse o para atender, que en el caso de los niños pro-
duce un pobre rendimiento escolar y en el adulto puede
repercutir en su vida profesional; también puede pro-
ducir hiperexcitabilidad y depresión; dosis muy altas
ocasionan sedación intensa y ataxia. Crónicamente se
tolera aparentemente bien, pero produce numerosos
efectos secundarios como alteraciones cognitivas y re-
traso psicomotor que suelen pasar inadvertidos, espe-
cialmente cuando no se acompañan de somnolencia; en
el niño puede producir excitación y en el anciano con-
fusión.
Otras reacciones adversas son hipocalcemia, depleción de ácido fó-
lico, trastornos del tejido conjuntivo, hombro doloroso y contractura de
Dupuytren; también puede producir exantemas y ocasionalmente der-
matitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell;
muy raramente se han descrito casos de hepatitis y de anemia aplásica.
Por vía intravenosa puede producir depresión respiratoria, en especial
si se han administrado previamente benzodiazepinas. La intoxicación
por fenobarbital puede producir sedación, estupor, coma y muerte por
paro cardiorrespiratorio; el aumento de la diuresis, la alcalinización de
la orina, la diálisis, el carbón activo por vía oral y la hemoperfusión ace-
leran su eliminación.
4.4. Interacciones
El fenobarbital reduce los niveles de carbamazepina, etosuximida,
valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y topiramato; a su vez, la
fenitoína, el valproato y el felbamato aumentan los niveles de fenobar-
bital (tabla 29-4). El riesgo de depresión respiratoria del fenobarbital
es potenciado por el alcohol y las benzodiazepinas. Respecto a otros
fármacos, los niveles de fenobarbital son reducidos por el ácido fólico
y aumentados por la acetazolamida y, a su vez, el fenobarbital reduce
los niveles de numerosos fármacos como anticonceptivos orales, ci-
closporina, corticoides y anticoagulantes orales; la supresión del feno-
barbital en un paciente con anticoagulantes puede provocar una he-
morragia.
4.5. Aplicaciones terapéuticas
El fenobarbital se ha utilizado ampliamente en el tra-
tamiento de las convulsiones tónico-clónicas generali-
zadas, tanto en niños como en adultos. En niños, sus
efectos cognitivos, sobre el desarrollo psicomotor y so-
bre el rendimiento escolar, han conseguido que se haya
sustituido casi completamente por carbamazepina o val-
proato. En adultos continúa utilizándose, quizá porque
no es tan fácil de objetivar sus efectos secundarios, pero
está siendo sustituido igualmente por otros antiepilép-
ticos mejor tolerados. En la actualidad se considera de
elección en el tratamiento de las convulsiones neonata-
les y como una opción de tratamiento en las convulsio-
nes generalizadas idiopáticas con convulsiones tónico-
clónicas generalizadas, en las epilepsias parciales, en las
convulsiones febriles, en la epilepsia alcohólica y en el
estado de mal epiléptico resistentes a otros tratamien-
tos (tabla 29-5). En adultos puede comenzarse el trata-
miento con 50 mg/día y aumentar gradualmente la do-
sis hasta 100-200 mg/día en una o dos tomas al día; en
niños la dosis puede ser de 5 a 7 mg/kg en una o en dos
tomas al día.
El intervalo óptimo de niveles séricos es de 15 a 25 mg/l,
pero hay pacientes que responden a 10 mg/l y casos re-
sistentes que requieren 35 mg/l; al comienzo de un trata-
miento puede observarse somnolencia con 25 mg/l, sobre
todo si se ha instaurado bruscamente, mientras que en
tratamiento crónico se toleran niveles de 40-50 mg/l sin
aparentes efectos secundarios; niveles de 100 mg/l pue-
den producir coma y depresión respiratoria en pacientes
29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 503
que no tomaban fenobarbital y tolerarse relativamente
bien en pacientes en tratamiento crónico con este anti-
epiléptico.
En el tratamiento del estado de mal convulsivo resistente a otros
tratamientos se administra una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg por
vía intravenosa a una velocidad inferior a 100 mg/min para alcanzar
niveles de 20 a 30 mg/l, extremando las precauciones para evitar su
precipitación; en casos menos urgentes puede administrarse por vía
oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas, pero es frecuente que pro-
duzca somnolencia. La supresión del fenobarbital debe hacerse de
forma muy lenta para evitar que el síndrome de abstinencia a que
da lugar provoque convulsiones e incluso un estado de mal convulsi-
vo cuando las concentraciones séricas descienden por debajo de unos
15 mg/l.
Ocasionalmente, el fenobarbital se utiliza para inducir la glucuro-
niltransferasa en caso de hiperbilirrubinemia en el recién nacido. No
debe utilizarse cuando haya porfiria aguda intermitente, en los pacien-
tes hepáticos (riesgo de encefalopatía) y cuando la acción sedante sea
contraproducente (conductores de vehículos, EPOC e interferencia con
la evaluación neurológica del paciente), y debe vigilarse de forma es-
trictasu uso en el niño y en el anciano.
4.6. Utilización en circunstancias especiales
En recién nacidos, la dosis de mantenimiento depende del grado
de madurez y del grado de inducción del metabolismo; en un recién
nacido a término que no haya estado expuesto a fenobarbital ni pri-
midona, la dosis suele ser de 3,5 mg/kg/día; cuando es prematuro o
tiene oliguria, la dosis puede ser inferior a 2 mg/kg/día, mientras que
si es a término y ha estado expuesto al fenobarbital durante el emba-
razo o lleva más de 7 días de tratamiento, la dosis puede ser mayor de
5 mg/kg/día; en situaciones no urgentes puede administrarse por vía
intramuscular ya que la absorción oral es pobre; en cualquier caso, es
muy recomendable monitorizar los niveles de fenobarbital en el neo-
nato. El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto y es fre-
cuente que se observe excitación paradójica. En el embarazo dismi-
nuyen los niveles de fenobarbital por incumplimiento y por aumento
de su excreción renal, por lo que puede ser necesario aumentar la do-
sis en el tercer trimestre para reducirla de nuevo después del parto.
El fenobarbital puede producir un síndrome fetal similar al descrito
para la fenitoína, aumenta el riesgo de síndrome hemorrágico del re-
cién nacido y puede provocar en éste un síndrome de abstinencia. La
lactancia está contraindicada si el recién nacido no ha recibido feno-
barbital durante el embarazo, por el riesgo de depresión respiratoria;
si ha recibido fenobarbital durante el embarazo este riesgo es menor
y puede disminuir el síndrome de abstinencia, por lo que la lactancia
no está formalmente contraindicada, pero no puede descartarse que
una lactancia prolongada pueda afectar el desarrollo psicomotor. En
el anciano es conveniente evitar el fenobarbital por el mayor riesgo
de confusión, agitación, ideas delirantes y demencia.
5. Primidona
La primidona se diferencia del fenobarbital en el O del C2 del ani-
llo, por lo que pierde su carácter barbitúrico. La primidona se hidroxi-
la en el organismo pasando a fenobarbital y a feniletilmalonamida
(PEMA).
Tanto la primidona como el fenobarbital y el PEMA tienen activi-
dad antiepiléptica propia. El espectro de la primidona se parece al de
la fenitoína y carbamazepina ya que es eficaz frente a las convulsiones
provocadas por el electroshock máximo, pero no frente a las provoca-
das por pentilentetrazol; el efecto del PEMA es similar al del fenobar-
bital, pero 16 veces menos potente. En la epilepsia humana, el efecto
de la primidona se debe a la suma de los tres, pero principalmente al
fenobarbital.
Su absorción oral es lenta (tabla 29-3). Se une muy poco a las pro-
teínas del plasma (< 30 %) y su concentración en cerebro, LCR, saliva
y leche es similar a la plasmática (70-100 %). Se elimina con rapidez
(t1/2 = 9-22 horas), en parte por el metabolismo hepático (50 %) y en
parte por la orina (50 %), acumulándose cuando hay insuficiencia re-
nal. La semivida del PEMA es de 24 horas y la del fenobarbital de 70 a
120 horas, por lo que en tratamientos crónicos el nivel de fenobarbital
puede ser el doble que el de primidona en monoterapia y hasta 4 veces
mayor en politerapia.
Al comienzo del tratamiento suele ser mal tolerada, produciendo
alteraciones gastrointestinales, vértigo y sedación que hacen reco-
mendable instaurar gradualmente el tratamiento. Sus efectos secun-
darios crónicos son similares a los del fenobarbital (somnolencia, ata-
xia, nistagmo, impotencia, disminución de la libido, alteraciones
cognitivas y retraso psicomotor; hipocalcemia, depleción de ácido fó-
lico, hombro doloroso y contractura de Dupuytren), aumento de las
transaminasas, exantemas y, ocasionalmente, dermatitis exfoliativa,
síndrome de Stevens-Johnson y, muy raramente, hepatitis y lupus. En
una intoxicación aguda, gran parte de la sintomatología se debe a la
propia primidona ya que el fenobarbital tarda en acumularse; niveles
de 100 mg/l de primidona producen ataxia, disartria, vértigo, náuseas
y estupor; aunque puede ser mortal, la lenta acumulación de feno-
barbital la vuelve menos peligrosa; la diálisis acelera su elimina-
ción.
Las interacciones son muy similares a las del fenobarbital. La feni-
toína y la carbamazepina provocan el paso de primidona a fenobarbi-
tal reduciendo los niveles de primidona y aumentando los de fenobar-
bital.
Se utiliza como una opción al fenobarbital en las convulsiones ge-
neralizadas idiopáticas con convulsiones tónico-clónicas generaliza-
das, en las epilepsias parciales y en las convulsiones febriles, sin que
esté claro si su efecto es superior al de éste o no. En el adulto suele
comenzarse el tratamiento con 250 mg/día, aumentando la dosis gra-
dualmente hasta 500-1.000 mg/día en dos tomas al día. En politera-
pia con fenitoína o carbamazepina pueden ser necesarias tres tomas
al día para reducir las fluctuaciones, especialmente cuando se obser-
ven efectos secundarios tras la toma. El intervalo óptimo de la pri-
midona es difícil de valorar ya que su efecto depende en gran parte
del fenobarbital; suele aceptarse un intervalo para extracciones efec-
tuadas antes de la dosis de la mañana de 5 a 10 mg/l, pero en pacien-
tes resistentes pueden necesitarse niveles de hasta 15 mg/l y niveles
de 12 mg/l suelen ser mal tolerados cuando se inicia el tratamiento
bruscamente. Lo más frecuente es que se ajuste el tratamiento con
primidona de acuerdo con los niveles de fenobarbital. La supresión
debe hacerse de forma muy lenta, por la posibilidad de que el sín-
drome de abstinencia al fenobarbital provoque convulsiones e incluso
estado de mal convulsivo. Además de como antiepiléptico puede uti-
lizarse en el tratamiento del temblor esencial (v. cap. 30). Las pre-
cauciones en la utilización de la primidona en el niño, en el anciano
y durante el embarazo son similares a las comentadas para el feno-
barbital.
6. Etosuximida
Es una succinimida, al igual que la mesuximida y que la fensuximida.
Es eficaz frente a las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, pero
no frente a las causadas por electroshock máximo; en la especie humana
es eficaz frente a ausencias típicas y algunas mioclonías, pero no frente
a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales. Su efi-
cacia en ausencias atípicas es mucho menor, es parcialmente eficaz
frente a mioclonías y no es eficaz en otros tipos de crisis. Su efecto an-
tiausencias podría deberse a que inhibe la corriente T de calcio en neu-
ronas talámicas que se ha relacionado con los característicos ritmos de
3 ciclos por segundo de las ausencias y bloquea el circuito caudado-tá-
lamo-cortical que facilita la generalización de las crisis de baja fre-
cuencia, pero no las de alta frecuencia, lo que explica su reducido es-
pectro.
Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3). No se une a pro-
teínas y su concentración en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la
504 Farmacología humana
del plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente por
el hígado (80 %).
Al comienzo del tratamiento pueden observarse alteraciones diges-
tivas y somnolencia, por lo que es conveniente instaurarlo gradual-
mente. Las reacciones adversas que se observan con más frecuencia con
niveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia, anore-
xia, náuseas, vómitos e hipo) y la somnolencia; también se han descrito
lupus y eritema multiforme, y ocasionalmente depresión de la médula
ósea. En caso de intoxicación se observa somnolencia, estupor, incoor-
dinación, confusión y cefaleas.
La etosuximida no influye en los niveles séricos de otros antiepi-
lépticos, pero el nivel sérico de etosuximida puede ser sustancialmente
reducido por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital; el val-
proato puede aumentar los niveles séricos de etosuximida y el alcohol
puede aumentar sus efectos sedantes.
La etosuximida es igual de eficaz que el valproato en el tratamiento
de la epilepsia generalizada idiopática con ausencias, pero puede de-
sencadenar convulsiones tónico-clónicas generalizadas