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Farmacología Farmacología Farmacología Índice TEMA 1. INTRODUCCIÓN A LA FARMACOCINÉTICA. .......................................................11.1. Absorción. ..................................................................................................................11.2. Distribución. ...............................................................................................................11.3. Biotransformación. .....................................................................................................11.4. Excreción. ..................................................................................................................21.5. Empleo de fármacos en ancianos, embarazo y niños. ................................................21.6. Farmacocinética clínica. ..............................................................................................31.7. Reacciones Adversas a medicamentos. ......................................................................41.8. Interacciones medicamentosas. .................................................................................51.9. Fármacos genéricos. .................................................................................................6 TEMA 2. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR Y DEL APARATO RESPIRATORIO. ..............................................................................62.1. Farmacología del sistema nervioso autónomo. ..........................................................62.2. Inotrópicos. ................................................................................................................72.3. Diuréticos. ................................................................................................................102.4. Antagonistas del calcio (verapamilo, nifedipino, diltiacem, felodipino, amlodipino, lacidipino). ................................................................................................................122.5. Nitratos. ...................................................................................................................122.6. Inhibidores de la ECA (captopril, enalapril, fosinopril, ramipril). .............................122.7. Antagonistas de los receptores de la angiotensina (losartán, valsartán) (ARA-II). ....132.8. Agonistas β-2 adrenérgicos. .....................................................................................132.9. Bromuro de Ipratropium. Tirotropium. ...................................................................132.10. Teofilina. ...................................................................................................................132.11. Cromoglicato sódico y nedocromil. Montelukast. ...................................................132.12. Corticoides. ..............................................................................................................13 TEMA 3. ANTIBIÓTICOS. ......................................................................................................133.1. Generalidades. .........................................................................................................133.2. Betalactámicos. ........................................................................................................143.3. Glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina). ...........................................................163.4. Aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, estreptomicina, neomicina, tobramicina). ................................................................173.5. Macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina, josamicina). 173.6. Lincosaminas (clindamicina). ....................................................................................173.7. Cloranfenicol y tianfenicol. .......................................................................................173.8. Tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina y minociclina). ................................................183.9. Sulfamidas (sulfisoxazol, sulfadiacina, sulfametoxazol) y trimetoprim. .....................183.10. Quinolonas (ácido nalidíxico, ácido pipemídico, norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino, levofloxacino). .......................................183.11. Rifampicinas. .............................................................................................................193.12. Metronidazol. ...........................................................................................................193.13. Antibióticos locales (bacitracina, ácido fusídico, mupirocina). .................................19 Nº medio de preguntas* 6 (2,31%) *Mediana de los últimos 5 años (porcentaje sobre 260 preguntas) MANUAL CTO 6ª Ed. 3.14. Estreptrograminas. Linezolid. Telitromicina. ............................................................203.15. Antimicobacterianos (tuberculosis y otras mycobacterias). .....................................203.16. Antifúngicos. .............................................................................................................203.17. Antivirales. ................................................................................................................203.18. Antiparasitarios. .......................................................................................................21 TEMA 4. QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA. .................................................................224.1. Introducción. ............................................................................................................224.2. Agentes alquilantes. ..................................................................................................224.3. Compuestos de platino (cisplatino y carboplatino). .................................................224.4. Antimetabolitos. .......................................................................................................224.5. Alcaloides de origen vegetal. ....................................................................................234.6. Inhibidores de la topoisomerasa. .............................................................................234.7. Antibióticos antitumorales. .....................................................................................234.8. Otros agentes. ..........................................................................................................234.9. Tratamiento endocrino. ............................................................................................244.10. Tratamiento biológico. ..............................................................................................24 TEMA 5. ANTIEPILÉPTICOS. ...............................................................................................245.1. Fármacos antiepilépticos de uso habitual. ........................................................245.2. Fármacos antiepilépticos de elección. .....................................................................245.3. Mecanismo de acción. .............................................................................................24 TEMA 6. ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS. ........................................................256.1. Analgésicos menores. ...............................................................................................256.2. Analgésicos mayores (opiáceos). ..............................................................................276.3. Tratamiento del dolor. ..............................................................................................27 TEMA 7. INTOXICACIONES. ................................................................................................287.1. Intoxicación por psicotropos. ...................................................................................287.2. Intoxicación por analgésicos. ....................................................................................297.3.Intoxicación por drogas de abuso. ...........................................................................297.4. Otros fármacos que causan intoxicación con frecuencia. ........................................297.5. Antídotos específicos. ..............................................................................................30 Farmacología Pág. 1 TEMA 1. INTRODUCCIÓN A LA FARMACOCINÉTICA. LafarmacocinéticaeslapartedelaFarmacologíaqueestudiala evolución,esdecir,lasconcentracionesdelmedicamentoenelor- ganismo,enfuncióndeltiempoydeladosis.Trata,desdeunpunto devistadinámicoycuantitativo,losfenómenosquedeterminanla disposicióndeunfármacoensulugardeacciónapartirdelaforma dedosificación bajo la cual se administra: absorción, distribución, metabolismoobiotransformación,yexcreciónoeliminacióndelos medicamentos.Estosfactores(incluidalaformadedosificación), determinanlaconcentracióndeunfármacoensulugardeacción, delacualdependenengranpartesusefectosterapéuticos. Lafarmacodinámicaestudialosefectosbioquímicosyfisioló- gicosdelosfármacosysusmecanismosdeacción,cuandointerac- cionanconsudiana,enfuncióndelaconcentracióndelfármaco ensulugardeacción. Lavariabilidadfarmacocinéticayfarmacodinámicaexplicauna partedelasdiferenciasenlasrespuestasterapéuticasytóxicasde losdistintosindividuosalosmedicamentos. 1.1. Absorción. Sedenominaabsorciónalpasodeunfármacodesdeelexterioral mediointerno.Existencuatrofactoresquedeterminanlaabsorción de un fármaco: concentración, solubilidad, área de la superficie absorbenteeirrigacióndelostejidosdondeseestéadministrando ladroga. Los fármacos atraviesan las membranas por los siguientes mecanismos: 1. Difusiónpasiva(lassustanciasliposolublessedisuelvenenel componentelipoideodelasmembranascelulares,ylashidrosolu- bles,debajopesomolecular,pasanatravésdeporosocanales). 2. Transporte especializado (transporte activo en contra de un gradiente electroquímico o de concentración, con consumo deenergía(MIR94-95,173)ydifusiónfacilitada,afavordeun gradientedeconcentración). Lasvíasdeadministracióndeunfármacopuedenserdirectas oindirectas.Enelprimercasoseatraviesanlasbarrerasnaturales (piel,mucosa,etc)produciendounaefraccióndelasmismas.Es una vía indirecta cuando el medicamento tiene que atravesar la barreranaturalporsímismo. 1. VÍAS INDIRECTAS. a. Víaoral(absorcióngastrointestinal).Esfácilysegura,permitien- dolaautoadministracióndelosfármacos.Eslamásfisiológica ylamásutilizada.Encasodesobredosificación se puede retirar fácilmentesinohatranscurridodemasiadotiempo.Sinembargo, presenta inconvenientes,entre losquedestacaserdemasiado lentaparaemplearseensituacióndeemergencia;lapresenciade alimentosyotrosmedicamentosenelaparatodigestivomodifica larapidezeintensidaddelaabsorción,comoporejemploelhie- rro,lastetraciclinas,laampicilinaoelcalcio.Laacidezdeljugo gástricoolapresenciadeenzimasproteolíticaspuedeninactivar grannúmerodefármacos(este inconvenientepuedeobviarse recurriendoalempleodecápsulasentéricas).Losmedicamentos tienenqueatravesarelsistemaporta,pudiendoserinactivados totaloparcialmente(efectoprimerpasohepático).Nosepuede utilizarestavíacuandoelpacienteestéinconsciente. b. Víabucalysublingual.Ciertonúmerodefármacoscolocados sobrelamucosabucal,normalmentedebajodela lengua,se absorbencongranrapidez,debidoalescasoespesordelepitelio yasuricavascularización.Elsistemavenosodelamucosabucal drenadirectamenteenlavenacavaynoenlaporta,eludiendo elprimerpasohepático.Lanitroglicerinasepuedeadministrar por esta vía en las crisis anginosas, el captopril en las crisis hipertensivasylosopiáceosparalaanalgesia. c. Víarectal.Losfármacosadministradosporestavíaseabsorben deformairregular,puedenirritarlamucosaysonincómodosde administrar.Sinembargo,puederecurrirseaellaenenfermos inconscientes.Eludeparcialmenteelpasoporelhígadoynoson destruidosporlasenzimasdigestivos.Ejemplos:diacepamen losniñospequeños,mesalazinaycorticoidesenlaenfermedad inflamatoria intestinal. d. Víacutánea.Lapielesunavíadeabsorciónmuydeficiente, ya queconstadeunepiteliopoliestratificado de células cornifi- cadasconfunciónprotectora,peronoabsorbente,quenodeja pasaraguanisustanciashidrosolubles.Sinembargo,losparches transdérmicosdenitritos(angor),oestrógenos(menopausia/ osteoporosis)yfentanilo(opiáceo,paraanalgesiacrónica);se utilizanconfrecuencia. 2. VÍAS DIRECTAS. a. Víasubcutánea.Elfármacoensoluciónosuspensiónseinyecta debajodelapiel,difundeatravésdelassustanciafundamental deltejidoconectivoypenetraeneltorrentecirculatorioatravés deloscapilares.Laenzimahialuronidasafavoreceladifusióne incrementalavelocidaddeabsorción,asícomolaaplicación decaloryelmasaje.Porelcontrario,laadministracióndevaso- constrictoresolaaplicacióndefríoretrasayreducelaabsorción. Seadministranporestavíaconfrecuencia:heparinasdebajo pesomolecular,morfinaeinsulina. b. Víaintramuscular.Laabsorciónesmásrápidadebidoalamayor irrigacióndelmúsculoestriado.Debeevitarselaadministración de sustancias irritantes que provocan necrosis muscular. Es necesarioevitarlapuncióndeuntronconerviosoodeunvaso. NosedebeutilizarencasodeanticoagulaciónosiexisteunIAM oangor. c. Víaintravascular.Lamásempleadaeslaintravenosa,indicada principalmente en casos de emergencia y para administrar medicamentos irritantes por otras vías; permite la adminis- tracióndefármacosodesolucionesenperfusióncontinua.La víaintraarterialseutilizaencasodequimioterapiaregionalde algunostumores(hepatocarcinomainoperable),administración decontrastesradioopacos,oparalaadministracióndevasodi- latadoreseneltratamientodeemboliasarteriales. 1.2. Distribución. Elfármaco,unavezabsorbido,sedistribuyeentrelasangreyloste- jidos,pasandoatravésdevariasmembranasbiológicasyuniéndose adiversosbiopolímeros.Lafarmacocinéticaconsideraalorganismo divididoencompartimentosvirtualesenlosqueelmedicamento está distribuido uniformemente. El número de compartimentos dependerádelanaturalezadelfármaco.Siéstenopresentaafinidad porningúnelementoorgánicoysedistribuyeportodaelaguacor- poral,setratadeunmodelodedistribuciónmonocompartimental. Porelcontrario,sielfármaconosedistribuyeinstantáneamenteolo hacedeformaheterogénea,sehablarádeunmodelodedistribución multicompartimental. En la sangre, los fármacos se encuentran enestadolibre,fijados a las proteínas plasmáticas o unidos a los eritrocitos.Lafracciónactivaeslalibre. Lallegadayfijación del fármaco a los tejidos donde ejerce su acción depende de: la diferencia de concentración de fármaco entrelasangreyeltejido,eltamaño,laliposolubilidad,elgradode ionizaciónylauniónaproteínasplasmáticas,elflujo sanguíneo que recibaeltejido,eldiámetrocapilar,lascaracterísticasdelabarrera quehadeatravesar(labarrerahematoencefálicaylaplacentaria dificultan el paso de sustancias hidrofílicas), así como la solubilidad delfármacoencadatipodetejido(MIR98-99,244). 1.3. Biotransformación. Se entiende por biotransformación los cambios bioquímicos verificados en el organismo mediante los cuales las sustancias extrañasseconviertenenotrasmásionizadas,máspolares,más hidrosolubles,menosdifusiblesymásfácilmenteeliminablesquelasustanciaoriginal. El metabolismo de los fármacos tiene lugar en dos etapas, habitualmentedeformasecuencial.Lasreaccionesdebiotrans- formaciónquetienenlugarenlafaseI(inactivanodestruyenel fármaco)son:oxidación,reducción,hidrólisisydescarboxilación. LasreaccionesdefaseII(lohacenmáspolar)son:síntesisocon- jugación.Dichasreaccionessonrealizadasporelsistemamicro- somal,lasmitocondrias,enzimassolublesencitosol, lisosomas yflora intestinal. La mayoría de los fármacos se metabolizan en elhígadodebidoalgrantamañodelórgano,asuelevadoriego sanguíneo y a la existencia de gran cantidad de enzimas meta- bolizadoras. MANUAL CTO 6ª Ed. Pág. 2 Elprimerpasodelmetabolismodemuchosfármacosescataliza- doporungrupodeoxidasasdefunciónmixta,denominadassistema delcitocromop450,queseencuentraenelretículoendoplásmico del hepatocito. Existen diversas isoformas de citocromo p450 (CYP)condistintasespecificidades de sustrato; así, y sólo a modo deejemplo,elCYP2D6metabolizaantiarrítmicos,antidepresivos yalgunosbetabloqueantes;elCYP2C19metabolizaelomeprazoly eldiacepam,entreotros. Hayfármacoscapacesdeinducirelaumentoenlaproducción deestasenzimas(Inductoresenzimáticos);entreellosseencuentran lafenitoína,fenobarbitalorifampicina(MIR00-01F,223);asícomo elhábitodefumaroelalcohol.Porelcontrario,existenfármacos queinhibenelmetabolismooxidativodeotroscompuestosfarma- cológicos(inhibidoresenzimáticos),comoporejemplo:cimetidina, ketoconazol,eritromicinaovalproato.Unadelasisoenzimasdel citocromoquemayornúmerodefármacosmetabolizaeslaCYP3A, comoporejemplo,quinidina,nifedipino,metilprednisolona,car- bamacepina, benzodiacepinas y ciclosporina. Esta isoenzima es inhibidaporelquetoconazolylosmacrólidos,pudiendoproducir acumulación,porejemplo,deciclosporinaAconunimportante aumentodesusefectossecundarios,comohipertensión,mielosu- presión,hiperplasiagingival(MIR00-01F,223). Lapresenciadeinductoresobloqueantesenzimáticos,delsistema citocromop450puededeterminarineficacia o toxicidad terapéutica (MIR02-03,140). 1.4. Excreción. Laeliminaciónde los fármacos tiene lugarprincipalmenteenel riñónyenelhígado.Seeliminamejorunmedicamentocuantomás polares(máshidrosoluble).Losmedicamentosliposolublestienen, engeneral,unavidamediamáslarga.Elvolumendedistribución pequeñofavorecelaeliminaciónyunavidamediamáscorta.La intensidadconqueunfármacoseunealasproteínasdelplasma tambiéninfluye en la fracción que puede ser extraída por el órgano uórganosdeeliminación,yaquelafracciónquesepuededepurar eslalibre.Lainteracciónfármaco-proteínadisminuyeladifusión, retarda laeliminación,yaseanatural(riñón)omediantediálisis (MIR00-01F,226),yprolongaelefecto. Enelriñónlaeliminaciónestádeterminadaporlafiltración, la secreciónylareabsorción.Eneltúbulorenalsonsecretadosdiversos fármacosporsistemasdetransportedeácidosorgánicos.Lainhibi- cióndeestossistemaspuedeproducirlaacumulaciónexcesivade unfármaco.Lafenilbutazona,elprobenecidylossalicilatosinhiben competitivamenteestesistemadetransporte.Lasecrecióntubular renalcontribuyesustancialmentealaeliminacióndelapenicilina, procesoquepuedeserinhibidoporelprobenecid. Encasodeinsuficiencia renal se produce una menor depura- cióndelfármacoy,portanto,unretrasoensueliminación.Deeste modo, una determinada pauta de dosificación producirá mayor acumulacióndelmedicamentoenelorganismoymásposibilidades dequeaparezcanefectostóxicos.Cuandosetratadeunfármaco devidamedialargaeíndiceterapéuticoestrecho(digoxina,litio, aminoglucósidos...)(MIR02-03,144)esimportantequelapautade dosificación se modifique estrechamente (MIR02-03,227). Elefectodelashepatopatíassobrelabiotransformacióndelos fármacosesimposibledeprever.Semanifiesta tanto por elevaciones comopordescensosenladepuracióndelosmismos.Lasteofilinas, eritromicinaobenzodiacepinassonejemplosfrecuentesdemedi- camentosqueseacumulanencasodeinsuficiencia hepatobiliar. Encasodeinsuficiencia cardíaca o choque circulatorio, el fármaco sereparteenunvolumendedistribuciónmenor,enelplasmahay concentracionesmáselevadasdelfármacoylostejidosmejorperfun- didosrecibenmáscantidaddelmismo.Además,lamenorperfusión delriñónydelhígadopuededisminuirladepuracióndelfármacopor éstosórganos,yporlotanto,favorecersuacumulación. 1.5. Empleo de fármacos en ancianos, embarazo y niños. ANCIANOS(MIR00-01F,224). El75%delosmedicamentosseprescribenaancianos.Enconjunto, laspersonasmayoresde65añostienenhasta5vecesmásprobabili- daddereaccionesadversas,que,además,sonmásgraves.El80%de losancianostomanentre4y6fármacos,yaproximadamenteel25% deellossufrealgúntipodereacciónadversa.Losfactoresquemodifi- canlarespuestaterapéuticadelosancianosalosmedicamentosyla mayorincidenciadereaccionesadversaslospodemosdividiren: a. Factoresintrínsecos(derivadosdelprocesodeenvejecimiento) quedeterminanmodificaciones farmacocinéticas y farmacodi- námicas(Tabla1). b. Factoresextrínsecos(derivadosdelprocesodeprescripción), entreloscualesdestacanlapluripatologíaeinteraccionesme- dicamentosas, prescripción inadecuada y mala información, excesivoconsumoymalcumplimiento;ylaautomedicación. Enresumen,sealterantodoslospasosfarmacocinéticosendis- tintamedida.Elquemenosafectadoseveeslaabsorción,yaque lamayorpartedelosmedicamentosseabsorbenpordifusión pasiva.Elprocesoquesevemásafectadoeslaeliminacióno excreciónrenal,yaquelafunciónrenalsereduceentreun35y un50%enlosancianos,aúnsinpadecernefropatía.Además, hayunareduccióndelamasadehepatocitosydelriegosan- guíneoalhígado,condisminucióndelasreaccionesdefaseI debiotransformación. En cuanto a las alteraciones farmacodinámicas, destaca una mayor sensibilidad a los fármacos cardiovasculares, del sistema nerviosocentralyanticoagulantesorales. EMBARAZO. Elembarazosuponelaaparicióndemodificaciones farmacociné- ticasquepuedenalterar larespuestaa los fármacos.Además,se introduceunnuevofactor,lapresenciadelfeto,quepuedeverse afectadoporlosfármacosquetomalamadre. Tabla1. Alteraciones farmacocinéticas en el anciano. ��������������� ��������������������������������������� ���������������������������������� ��������� • acirtságnóicercesalednóiccuderropocirtságHp • ocirtságodaicavledosarterylanitsetniortsagdadilitom • lanitsetnioeníugnasojulf • ovitcaetropsnartledyasocumalednóicrosbaedaerá • ralucsumartnioeníugnasojulf • socamráfsonuglaednóicrosbaeddadicolev • dadilibinopsidoib • ralucsumartniaívropdadilibinopsidoib ������������ • latotlaroprocaugayasam • laroprocasarg • sacitámsalpsanimúblaysaníetorp ralusitnóisufrepalednóicaretlA• • socilífordihsocamráfednóicubirtsidednemulov • socilífopilsocamráfednóicubirtsidednemulov • socamráfsoledavitcaoerbilnóiccarf ����������� • sacitápehsalulécedoremúnyasam • ocitápehoeníugnasojulf • avitadixodadicapac • )ajabacitápehnóiccartxe(socamráfsonuglaedomsilobatem • nocsocamráfedomsilobatemledyosapremirpledotcefe acitápehnóiccartxeatla • edotcefeetnatropminocsocamráfeddadilibinopsidoib osapremirp ���������������� • laneroeníugnasojulf • (raluremolgnóicartlif )aninitaercednóicaruped • ralubutnóicerces • socamráfedlanernóicanimile Farmacología Pág. 3 Lasmodificaciones farmacocinéticas en el embarazo se resumen enlatabla2. Efectossobreelfeto.-Segúnlafasedelagestaciónenquesetomen losmedicamentosteratógenos,losefectosserándiferentes.Así,enlafasedegametogénesis,seproduciráesterilidad;enlafasedesegmen- tación,abortoorestitucióncompleta;enlaorganogénesis(embrión), malformaciones;yenlafasedefeto,alteracionesfuncionalestrasel nacimiento,comoporejemplo,hipoglucemiaconantidiabéticosora- les,hipotoníaydepresiónrespiratoriaconbenzodiacepinas,ocom- plicacioneshemorrágicasconaspirinayAINEs(MIR02-03,259). Elriesgodetoxicidadfetalde losfármacosseclasifica en las siguientescategorías: Categoría: A. Fármacosseguros. B. Pocoriesgo,sepuedenutilizarconrelativaseguridad. C. Mayorriesgo,aunquesólosehayademostradoteratogenicidad animal,peronohumana. D. Riesgofetalconfirmado, sólodebenutilizarsesielbeneficio superaconmuchoalriesgo. X. Contraindicados,yaquesubeneficio nunca supera el riesgo. Entrelosfármacosdeusofrecuente,contraindicadosenelem- barazo,podemosdestacar:anticoagulantesorales,talidomida,reti- noides,tetraciclinas,ketoconazol,quinolonas,dietilestilbestrol. Lamayoríadelosfármacosseeliminanenalgunaproporcióncon laleche,fundamentalmentepordifusiónpasiva.Pasansobretodolos fármacoslipofílicos(porejemplobenzodiacepinasocloranfenicol). NIÑOS. Elcontinuodesarrollofísicodurantelainfanciaseacompañade unafarmacocinéticacambiantesegúnlaedad,sobretodoenel primerañodevida,quehacenecesariounajusteenlaspautas dedosificación. Los cambios más importantes se resumen en la tabla3. 1.6. Farmacocinética clínica. Losprocesosdeabsorción,distribución,metabolismoyeliminación determinanlaevolucióneneltiempodelasconcentracionesdeun fármacoenelorganismo,yéstas,larespuestafarmacológica.Para poderpreverelcursotemporaldelasconcentracionesplasmáticasy diseñarasíunapautalógicadeadministración,serequiereconocer elvalordelosprincipalesparámetrosdefarmacocinéticaclínica, quesedefinen a continuación. Traslaadministraciónintravenosadeunfármaco,sealcanza unaconcentraciónmáximaensangre,(Cmax)casiinmediatamen- te.Posteriormente,laconcentracióndisminuyeen2fasesdistintas. Primerohayundescensorápido,fasededistribución,enlacual,a medidaquedesciendenlosnivelesséricos,aumentanenlostejidos, hasta que se alcanza la fase de equilibrio o fase de eliminación. En ésta, las concentraciones plasmáticas y tisulares descienden deformaparalela.Lasconcentracionesplasmáticasdelfármaco, enestafase,constituyenuníndicevaliosodelasconcentraciones tisulares,yunabuenaguíaterapéutica. Si se administra un medicamento por una vía distinta de la intravenosa(porejemplooral),laconcentraciónmáximaylafase deequilibriooeliminaciónseretrasan. Es necesario conocer las concentraciones: plasmática eficaz yplasmáticatóxica.Apartirdeellassepuedecalcularel índice terapéutico, que nos permite valorar la seguridad del fármaco estudiado. 1. Biodisponibilidad(MIR00-01,224;MIR96-97,123;MIR94-95, 176). Se define como la fracción de dosis que alcanza, inalterada, lacirculaciónsistémica.Esunaestimacióndelacantidadde fármacoquepuedealcanzarellugardeacción.Labiodisponi- bilidadsueleserdiferentesegúnlavíadeadministración.Lavía quemenorbiodisponibilidadproporcionaeslaoral,debidoal efectoprimerpasointestinalyhepático. Seexpresaenporcentaje. 2. Vidamediaosemividabiológica(t½)(MIR99-00,233). Sedefine como el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentraciónplasmáticadeunfármaco.Enlafasedeequili- brioofasedeeliminación,equivalealtiempoenquetardaen reducirsealamitadlacantidadtotaldefármacoquehayenel organismo.Paralamayoríadelosmedicamentos,lavidamedia esconstante.Lat½dependededosfactores:elgradodedepu- raciónoaclaramientoplasmáticodelfármaco,ydelvolumen dedistribución. Tabla 2. Modificaciones farmacocinéticas en el embarazo. ��������������� ��������������������������������������� ���������������������������������� ��������� • ↓ ocirtságodaicav • ↓ lanitsetniortsagdadilitom • ↑ olucsúmysasocum,leipneoeníugnasojulf nóicrosbaedosarteR• • ↓ C xam • ↑ ralucsumartnieacipótdadilibinopsidoib ������������ • ↑ latotlaroprocauga • ↓ aenátucbusasarg • ↓ saníetorpednóicartnecnoc • ↑ socilífopilsocamráfednóicubirtsidednemulov • ↑ onocamráfednóiccarfaledynóicubirtsidednemulov saníetorpaodinu ����������� • ↓ o ↑ acitámiznedadicapac sisatseloC• sonaiborcimitnasolnenóicatcefaacoP• • ↓ anicipmafirednóicanimile ���������������� • ↑ ralubutnóicnuf=oeníugnasojulfyraluremolgnóicartlif • ↑ ylanernóicaruped ↓ nóicanimileedaidemadiv Tabla 3. Modificaciones farmacocinéticas en el niño. ��������������� ��������������������������������������� ����������� ���������������������������������� ��������� • nóicercesalednóiccuderropocirtságHp acirtság • lanitsetniortsagdadilitom • lanitsetniortsagdadilitom • leipaledrosorg • ralucsumollorrased soña3-2solatsah8aíD oña1<• oña1>• oña1<• soña21<• • sodicáeddadilibinopsidoib • sesabeddadilibinopsidoib • dadilibinopsidoib • oib ralucsumartniaívropdadilibinopsid ������������ • ralulecartxeylatotlaroprocauga • saníetorp • aníetorpoculgyanimúbla sacitámsalp1 oña1<• sem1<• sesem21-01atsah• • socilífordihsocamráfednóicubirtsidednemulov • nemulov ednóiccarfaledynóicubirtsided saníetorpaodinuonocamráf ����������� • acitámiznedadicapac • acitámiznedadicapac oña1atsah• soña21-1ertne• • socamráfsonuglaedomsilobatem • socamráfsonuglaedomsilobatem ���������������� • raluremolgnóicartlif • ralubutnóicnuf sesem6-3<• oña1<• • ,nóicanimile nóicanimileaidemadiv MANUAL CTO 6ª Ed. Pág. 4 3. Depuraciónoaclaramiento(Cl). Esuníndicedelacapacidaddelorganismoparaeliminarun fármaco.Sedefine como el volumen plasmático que es depurado deesasustanciaenlaunidaddetiempo.Seobtienemediante lafórmula: 4. Volumendedistribución(V). Eselvolumenhipotéticoenelquesedistribuiráunacanti- daddefármacosisuconcentraciónfueralamismaqueenel plasma.Noesunvolumenreal,aunqueindicalafraccióndela totalidaddelfármacoqueseencuentraenelcompartimento plasmático,esdecirlafraccióndisponibleparalosórganosde eliminación. Vd = dosis inicial / CpoCpo (Concentración plasmática). 5. Manejodefármacosmediantedeterminacióndenivelesplas- máticos. Lavariabilidadgenéticaenelmetabolismoyeliminación, las interaccionesconotrosmedicamentos, lasalteracionesen la absorción,distribuciónyeliminación inducidaspor lasenfer- medades, el incumplimiento terapéutico en los tratamientos crónicos.Todoloanterioryalgunosotrosfactoreshacendifícil preverladepuración,vidamedia,acumulación,biodisponibilidad y,endefinitiva, las concentraciones plasmáticas necesarias para unefectofarmacológicoadecuado,sinllegaralatoxicidad.La determinacióndenivelesplasmáticoscomoguíaterapéuticaes especialmenteútilenelcasodefármacoscuyoíndiceterapéu- tico(omargenterapéutico)esestrecho,conunabuenarelación entrenivelesplasmáticosyefecto terapéutico,ysinembargo no hay una buena relación entre la dosis administrada y las concentracionesséricasalcanzadas.Tambiénesútilenaquellos fármacosenlosqueesdifícilevaluarclínicamenteelefectote- rapéuticoolatoxicidadinicial(MIR00-01F,225).Losniveleshay quemedirlosenlafaseestacionariaodeeliminación,dentrode unapautaterapéuticayaestablecida,porejemplodigoxina,litio oantiepilépticos.Esnecesario,enocasiones,medirlosniveles valle(esdecir,justoantesdelasiguientedosis)conelfin de evitar nivelessubterapéuticos;yNivelesPico(traslaadministraciónde unadosis)conelfin de evitar niveles tóxicos; por ejemplo, en el casodevancomicinayaminoglucósidos;permitiéndonosvariarladosisy/omodificar el intervalo. Tabla 4. Niveles plasmáticos más utilizados en clínica. Digoxina: 0,8a2ng/ml. Teofilina: 10 a 20 mcg/ml. Litio: 0,6a1,5mEqv/L. Fenitoína: 10a20mcg/ml. Valproico: 30a100mcg/ml. Carbamacepina: 4a10mcg/ml. Vancomicina: Pico20-40mg/L Valle5-10“ Gentamicina: Picoentre5y10mcg/ml Valle:nodebesermayorde2mcg/ml. Ciclosporina:100-250ng/ml. 1.7. Reacciones Adversas a medicamentos. Concepto. Tipos de RAMs. LaOMSdefine RAM como cualquier efecto perjudicial o indeseable producidoporunfármaco,administradoendosisutilizadasenel hombreparaprofilaxis, diagnostico o tratamiento. Lasreaccionesadversasseclasifican mayoritariamente, según laclasificación de Rawling en: • TipoAoDosisdependientes: Sonconsecuenciadeunaacciónfarmacológicaexageradapero previsible.Son lasmásfrecuentes(70al80%)yproducenuna morbilidadelevadaperounamortalidadbaja.Seproducenpor: a) Concentracionesanormalmenteelevadasdelfármacoenel lugardeacción,poralteracionesfarmacocinéticas.Especial interéstieneelmanejodefármacosinductoresoinhibidores elsistemadelCitocromoP450; b) Alteracionesfarmacodinámicas; c) Interaccionesmedicamentosas. • TipoBoIdiosincráticas: Sonimprevisibles,norelacionadasconlosefectosfarmacológi- cos,porunmecanismodehipersensibilidadcelularohumoral, oidiosincrático(relacionadoconalgúndéficit enzimático congé- nito,comoeldeficir de Glucosa-6-P-Deshidrogenasa). Son poco frecuentes,perodeunamortalidadelevada.Algunosejemplos: Isoniacida–hepatotoxicidad;AnemiahemoliticadelaPenicilina; Trombocitopeniadequininaoquinidina;Lupusporhidralazina oprocainamida;Anemiahemoliticaporalfametildopa,anemia aplasicaporcloranfenicol,clozapinaometimazol;etc… Epidemiología. Incidencia. Laincidenciadereaccionesadversasestáenfuncióndelaedady delnúmerodefármacosquesetoman.Lasreaccionesadversasson entre2y7vecesmásfrecuentesenlosmayoresde65añosqueen adultosmásjóvenes.SonlasreaccionestipoAlasquedeterminan estehecho,nosiendomásfrecuenteslasdetipoB.Hayunreducido grupodefármacosresponsablesdeunacantidaddesproporcionada dereaccionesadversas:Aspirina,AINE,Anticoagulantes,diuréticos, antidiabéticos,digoxina,glucocorticoides,antibióticos,antidiabé- ticos,antineoplásicos,psicofármacos. Enpacientesambulatorios,medianteestudiosretrospectivos,se haestimadoqueel20%hatenidoalgunavezunareacciónadversa. Seestimaquecercadel15%delospacientesmayoresde65años que acuden a un servicio de urgencias lo hacen por problemas relacionadosconlamedicación.Entreel2yel5%delosingresos hospitalarios son por efectos adversos, con una mortalidad que variaentreel2yal12%. Entrelospacienteshospitalizados,sitomanmenosde6fárma- cos,laprobabilidaddeunareacciónadversaesdel5%;peroésta asciendeal40%sisetoman15medicamentos.Endiversosestudios sehaestablecidoquelaincidenciaenelmediohospitalariooscila entreel20-30%. Factores de riesgo. En la tabla 5 se agrupan los factores de riesgo de las reacciones adversas. Hay que destacar que los más determinantes son los farmacológicos;esdecirelnúmerodefármacos,ladosificación e indicacióninadecuadas,elenvasadoyetiquetadotambiéninade- cuadosporpartedelaindustriafarmacéutica. Tabla 5. Factores de riesgo para RAM. a)Factoresbiológicos Edad Sexo Raza b)Factorespatológicos Pluripatologia Severidaddelproceso c)Factoresfarmacólogicos Polimedicación Dosisyduracióndel tratamiento Tipodefármaco d)Factorespsicosociales Malcumplimiento Erroresenlatoma Medicamentos Productores de RAMs. Cualquierfármacopuedeproducirunareacciónadversa,sinem- bargoungruporeducidodemedicamentossonresponsablesdel 90%detodasellas.Estosson:aspirinayotrosanalgésicos,digoxina, diuréticos,anticoagulantes,esteroides,antimicrobianos,hipoten- sores,psicofármacos. Tabla 6. Principales fármacos productores de RAM. Medio Hospitalario: Residencias: - Digoxina. - Tranquilizantes. - Antibióticosaminoglucosidos. - Hipnóticosedantes. - Anticoagulantes. - Anticoagulantes. - Sobredosisdeinsulina. - Hipoglucemiantes. - Corticoides. - Digoxina. - Aspirina. - Aspirina. - Diuréticosdelasa. - Hipotensores. Farmacología Pág. 5 Digoxina:Esunfármacoconunmargenterapéuticomuyes- trecho.Laintoxicacióndigitalicaeslamásfrecuentesdetodaslas intoxicaciones medicamentosas en los ancianos, se le atribuyen unacuartapartedel total.Dehecho,sermayorde65añosesel segundofactorderiesgomás frecuenteendicha intoxicación.A tenerencuentaquelaclínicaesdiferente,menosespecifíca,queen losjóvenes,presentándoseconfrecuenciacomoastenia,inquietud, anorexia,alteracionesdelcomportamiento;ademásdelasaltera- cionesdelritmoclásicas. Diuréticos: Se les ha atribuido hasta el 20% de las RAM del anciano.Puedenproducirtrastornoshidroelectrolíticos,deshidra- taciónehipovolemia,insuficiencia renal. No hay que olvidar que muchosancianospierdenlasedytienenunamenorsensibilidad alahormonaantidiurética. Antihipertensivos:Laalteradarespuestadelosbarorreceptoresy lareduccióndeltonovenososonlacausadelahipotensiónortostáti- ca,tanfrecuente,enlosancianos.Lareserpinaylaalfa-metildopano sedebendar.Comofármacosdeelcciónsedebenconsiderar,tiazidas, IECAocalcioantagonistas.Encualquiercaso,lasdosisdebenserini- cialmentemenoresylainstauracióny/oretiradagraduales.Capítulo apartemerecenlosBetabloqueantes,cuyoefectoterapéuticoesmuy variableenlosancianosyproducenunamayorincidenciadeinsufi- cienciacardiaca,bradicardia,hipotensiónybroncoespasmo. Anticoagulantes:Hayunmayorriesgodesangrado,a loque hayqueunirelriesgodecaídasconcomplicacioneshemorrágicas potencialmentegraves. Analgésicos-AINE:Hayqueprestarespecialatenciónalasle- sionesgastrointestinales,anemiaferropénica,yalaprecipitación deinsuficiencia renal, sobre todo si se asocian a IECA. Corticoides:Lahiperglucemia,laosteoporosisyfracturassonlos principalesriesgosalargoplazo.Sinolvidarelriesgodeprecipitar insuficiencia cardiaca. Tabla 7. Algunas reacciones adversas graves en ancianos. ���������������� �������� oacitpépareclÚ aigarromeh lacamotse oanosinderpomoc(sedioretsocitroC- aívropsodartsinimda)anositrocordih leipalerbossodacilpaon(larouelbatceyni .)senoicolosamercne onsoirotamalfniitnasortoyaniripsA- yoneforpotek,oneforpubiomoc(soedioretse )onexorpan )anicafrawyanirapehomoc(setnalugaocitnA- aimenA alednóicunimsid( onóiccudorp aledotnemua ednóiccurtsed )sojorsolubólg )locinefnarolcleomoc(socitóibitnasotreiC- onsoirotamalfniitnasocamráfsonuglA- yanicatemofniomoc(soedioretse )anozatublinef sisolucrebutaloairalamalartnocsocamráF- amiznealedaicneicifednocsetneicapne DP6G alednóicunimsiD ednóiccudorp ,socnalbsolubólg ledotnemuanoc nóiccefniedogseir alomoc(socitócispitnasodanimreteD- )anipazolc sonegírecnacitnasocamráF- leomoc(soediorititnasocamráfsonuglA- )olicaruoitliporp acitápehnóiseL )savisecxesisodneoditeperosu(lomatecaraP- aledotneimatartlearapsocamráfsonuglA- )adicainosialomoc(sisolucrebut edsotseupmocedsavisecxesedaditnaC- orreih neetnemlaicepse,socamráfsortosohcuM- sacitápehsedademrefnenocsanosrep sadibebnemusnoceuqosetnetsixeerp osecxenesacilóhocla le(lanernóiseLsenoiseledogseir nóñirled ropsadacovorp atnemuasocamráf )dadealnoc soedioretseonsoirotamalfniitnasocamráF- )savisecxesisodedoditeperosu( komoc(sodisócilgonimasocitóibitnA- )anicimoenyanicimana alomoc(sonegírecnracitnasocamráfsonuglA- )anitalpsio Psicofármacos:Enestegrupolosefectosanticolinérgicos los producenlamayoría(estreñimiento,hipotensiónortostática,íleo paralítico,retencióndeorina..).Lasbenzodiazepinassonlasmás consumidasyselespuedenachacarenmuchasocasiones,esta- dos confusionales, demenciación progresiva, caídas, reacciones paradójicas, alteraciones del sueño. Se recomiendan las de vida mediacorta.Losantipsicóticospuedenproducir,entreotros,ex- trapiramidalismo.Encuantoa losantidepresivos,hayqueevitar lostricíclicos. Reaccionesadversasmásfrecuentesenelanciano.Lasreaccio- nesadversasquedesarrollanlosancianossuelenserdiferentesde lasdelosadultosjóvenes.Esfrecuentequeelmédiconoatribuya, enunprincipio,lamanifestaciónalusodeunfármaco.Estoocu- rreespecialmenteconlasalteracionesdelcomportamiento.Cabe resaltar,deentretodaslasreaccionesadversas,lascaídas. Enlatabla8seresumenlostiposdepatologíasqueconmás frecuenciaestánproducidasporfármacosylasinteraccionesfár- maco-enfermedad. Tabla 8. Reacciones adversas frecuentes en ancianos. Confusiónaguda Hipnoticosedantes, cimetidina, anti- colinérgicos,cinarizina Demenciación Benzodiazepinas Insomnio, irritabilidad,alt. Conducta Teofilina, abstinencia a benzodiazepi- nas,betabloqueantes, Fluoxetina. Depresión Diuréticos, betabloqueantes, reserpi- na,flunarizina Síndromes extrapiramidales Antipsicóticos,metoclopramida,anti- cálcicosdeaccióncentral Retenciónhídricae ICC AINE,corticoides Caídas(hipotensión, disminuciónde reflejos) Antihipertensivos,benmzodiazepinas, antidepresivos, Antipsicóticos. Retencióndeorina, sequedaddeboca, visiónborrosa Antiespasmódicos, antidepresivos, antihistamínicos. Estreñimiento Cualquierfármacoanticolinérgico (opiáceos,etc..) Hipoglucemia Antidiabéticosorales,insulinas. Lesionescutáneas Antibióticos,AINE. 1.8. Interacciones medicamentosas. Seentiendeporinteracciónmedicamentosa,lamodificación de los efectosdeunfármacodebidaalaadministraciónconcomitantede otrofármaco.Lapresenciadepolipatologíaylatomademuchos medicamentos,hacenqueelnúmerodeinteraccionespotenciales entrefármacosenlosancianosseamuyelevado.Sehavistouna relacióndirectaentrelasinteraccionespotencialesyeldesarrollo dereaccionesadversas.Losgruposdemedicamentosmásafectados sonloscardiovascularesylosqueactúanenelSNC. Lostiposdeinteraccionesmásfrecuentesson: 1. Interacciónfármaco-fármaco:porejemplo:cimetidina-teofi- lina,beetabloqueante-calcioantagonista,anticoagulante-anti- inflamatorio, antiácido-quinolona, etc.. Existen dos tipos principales de interacciones entre medica- mentos: A) Interacciones farmacocinéticas: semodifica el aporte de fármacoasulugardeacción. B) Interaccionesfarmacodinámicas:semodifica la capacidad derespuestadelórganoosistemaefector. Interaccionesfarmacocinéticas: a) Quereducenelaportedefármacoallugardeacción. - Interaccionesenlaabsorcióngastrointestinal:Losantiáci- dosreducenlaabsorcióndetetraciclinas,yengeneralde metales pesados (hierro); Los inhibidores de la secreción gástrica reducen la absorción de hierro y Atazanavir (un antiretroviral);etc.. MANUAL CTO 6ª Ed. Pág. 6 - Inducción de las enzimas que metabolizan los medica- mentos:SobretodolainduccióndelSistemadelCitocro- moP450(Rifampicinaybarbitúricossonlosprincipales); Carbamacepina, fenitoína. Esto afecta a un gran número defármacos(anticoagulantes,antiretrovirales,itraconazol, anticonceptivos,ciclosporina…). - Inhibiciónenlacaptaciónounióncelular:antidepresivos tricíclicos. b) Queaumentanelaportedefármacoallugardeacción. - Inhibicióndelmetabolismo:Sobretodolosinhibidoresdel citocromoP450,sobrelasubfamiliadelCYP3A,queafecta anumerososfármacos.Inhibidoresprincipalesson:Cime- tidina,ketoconazoloitraconazol,macrólidos.Otrossonla Amiodarona,Clofibrato, Metronidazol, Isoniacida. - Inhibición del transporte del fármaco. La glucoproteína P sirve para sacar fármacos de las células (por ejemplo digoxina, antineoplasicos, inhibidores de la proteasa). Algunos fármacos inhiben esta proteína, por ejemplo la Quinidina(aumentalatoxicidaddedigoxina).Haysistemas detransportetubularrenalparaeliminacióndefármacos queson inhibidosporalgúnmedicamento (probenecid, fenilbutazona y aspirina), y así se puede aumentar los nivelesplasmáticosdemetrotexateypenicilinas. - Elevadauniónaproteínasplasmáticas(MIR05-06,224). Interaccionesfarmacodinámicas. Asociacióndeaspirinayanticoagulantesyaumentodelriesgo desangrado. AINE y anticoagulantes: aumento del riesgo de sangrado di- gestivoyúlceras. LosAINEantagonizanlosefectosantihipertensivosdelosIECA, Betabloqueantesydiuréticos. EspironolactonaeIECAylaproduccióndehiperpotasemia. Fármacos para la erección y nitratos pueden producir hipo- tensiónsevera. 2. Interacciónfármaco-enfermedad:Seresumenenlatabla9. Tabla 9. Interacciones fármaco-enfermedad. ���������� ���������� ������� ����������� aicnemeD ,apodovel,soportocisP ,socitpélipeitna socigrénilocitna nóisufnocroyaM amocualG ,socilcicirt(socigrénilocitnA )..socitpéloruen odugaamocualG aifortrepiH acitátsorp socigrénilocitnA ednóicneteR aniro aicneicifusnI acaidrac ,olimaparev,setnaeuqolbateB sediocitroc,ENIA nóicasnepmocseD ATH ENIA nóicavelE aitapoiretrA aciréfirep setnaeuqolbateB nóicacidualC COPE soecaipo,setnaeuqolbateB ,omsapseocnorB aripsernóiserped aicneicifusnI laneR ,sodisoculgonima,ENIA socitéruid lanerosacarF oduga setebaiD ACEI,ENIA lanerosacarF oduga nóiserpeD ,sediocitroc,socitéruiD setnaeuqolbateb ,setnaeuqolbateB nóiccaedsovisnetrepihitna lartnec sedioretse,sanipecaidozneB aimeculgrepiH nóicabecraxE aimesatopopiH anixogiD saimtirrA ocitpépsuclU setnalugaocitna,ENIA aigarromeH avitsegid 3. Interacciónfármaco-alcohol.Alcoholcomoinductorenzimá- tico,queinteraccionaconantibióticos;comoefectoantabús, metronidazol;comoantagonistadelefecto,antianginosos. 4. Interacciónfármaco-nutriente:inhibiendoelapetito,dificul- tandolaabsorción. 1.9. Fármacos genéricos. Lasespecialidadesfarmacéuticasseclasifican en: a. Medicamentosoriginales:fármacosdescubiertos,investigados, registradosycomercializadosporunlaboratorio,quetienela patente. b. Licencias:medicamentosoriginalesfabricadosporotroslabo- ratoriosconlicenciadelqueposeelapatente. c. Copias:medicamentosoriginalesfabricadosporotroslabora- torioscuandoestácaducadaonoexistelapatente:puedenser conmarcaofalsogenérico. d. Especialidades farmacéuticas genéricas: especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que la especialidad originaldereferencia,cuyoperfil de eficacia yseguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso clínico. LosRequisitosdelasEFGson(MIR00-01,220): 1. Debehaberdemostradolaequivalenciaterapéuticaconlaes- pecialidaddereferenciamedianteestudiosdebioequivalencia. Dos sustancias son bioequivalentes cuando proporcionan la mismabiodisponibilidadenmagnitudyvelocidad.Seaceptan variacionesdel20%respectoaloriginal. 2. Notenerunmargenterapéuticoestrechonicaracterísticasde biodisponibilidadespeciales. 3. Estarcorrectamenteidentificada (debe poner el nombre gené-ricodelcompuesto). 4. FigurareneletiquetadolassiglasEFG. VentajasdelosEFG: 1. Eficacia y seguridad demostradas. 2. Elusodeunsolonombrereduce laconfusión(prescripción, administración,dispensaciónyutilizaciónporelpaciente). 3. Noexistendiferenciasentrepaíses. 4. Relacióncoste-eficacia favorable. 5. ContribuyealmantenimientodelSistemadeSalud. TEMA 2. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR Y DEL APARATO RESPIRATORIO. 2.1. Farmacología del sistema nervioso autónomo. El sistema nervioso autónomo es un sistema de adaptación al medioexternoyregulacióndelmediointernoquefuncionaaun nivelsubconsciente.Inervalamusculaturalisavascularyvisceral, lasglándulasendocrinasyexocrinas,ylascélulasparenquimatosas dediversosórganosysistemas.Funcionadeformainvoluntaria. Entre lasdistintas funcionesquepresentaseencuentran: ladis- tribucióndelriegosanguíneoyelmantenimientodelaperfusión delostejidos,laregulacióndelapresiónarterial,laregulacióndel volumen y composición del medio extracelular, el consumo de energía,elaportedesustratosparaelmetabolismo,yelcontrolde lamusculaturalisavisceralyglandular. Laacetilcolina(Ach)eselneurotransmisorpreganglionardelas dosdivisionesdelSNAytambiéndelasneuronaspostganglionares delparasimpáticoyalgunasneuronassimpáticaspostganglionares (glándulassudoríparasecrinasyquizáaalgunosvasossanguíneos querieganlamusculaturaesquelética).Losnerviosencuyastermi- nacionesseliberaAchsondetipocolinérgico.Lanoradrenalina(NA) eselneurotransmisordelasneuronassimpáticaspostganglionares; estosnerviossondetipoadrenérgico. 1. Sistemanerviososimpáticoymédulasuprarrenal.Losimpul- sossimpáticosnaceneneltroncodelencéfalo,enlaformación reticulardelaprotuberanciaysobretododelbulbo,dondepo- dríamosdecirqueestáelcentrosimpáticodeltroncodelencéfalo, grupodeneuronasdeexcitaciónsimpáticaquedescargantóni- camente(mantieneneltonosimpático).Estasneuronasreciben aferenciassuperiores(hipotálamo)yestablecenconexionescon lacolumnaintermediolateraldelaméduladeT1aL2,dondeestán Farmacología Pág. 7 lasneuronaspreganglionaresdelsistemanerviososimpático, queinervanlacadenadegangliossimpáticos,prevertebraleso paravertebrales(vertabla10). Existendiversassustanciasquímicasquemodifican o modulan (facilitanoinhiben)laliberacióndenoradrenalinaenlastermina- cionesnerviosassimpáticasenrespuestaaunimpulsonervioso: a) Moduladores presinápticos inhibidores: catecolaminas sobre receptores α2, Ach sobre receptores muscarínicos, dopamina sobre receptores D2, histamina sobre receptor H2,serotonina,prostaglandinas,encefalinas,adenosina. b) Moduladores presinápticos facilitadores: catecolaminas sobre receptores β2, Ach sobre receptores nicotínicos y angiotensinaII. 2. Sistemadopaminérgicoperiférico.Ladopaminarelajaelesfínter esofágicoinferior,retrasaelvaciamientogástrico,producevasodila- taciónenlacirculaciónarterialrenalymesentérica,inhibelasecre- cióndealdosterona,estimulalaexcreciónrenaldesodioeinhibela liberacióndeNAenlasterminacionesnerviosassinápticas. Losreceptoresdopaminérgicossondedostipos:receptorD1(va- sodilataciónrenal,mesentérica,coronariaycerebral);receptor D2(inhibicióndelatransmisióndelosimpulsosenlosganglios simpáticos,inhibicióndelaliberacióndeNA,inhibicióndela liberacióndeprolactinayprovocacióndevómito). Ladopaminaesunpotenteagonistadelosdostiposderecep- tores;labromocriptinaylaapomorfinaactúancomoagonistas delosreceptoresD2;antagonistaselectivodelosreceptoresD2 sonelhaloperidol,domperidonaysulpiride;comoantagonistas dereceptoresD1yD2fenotiacinasytioxantenos. Tabla 10. Receptores adrenérgicos. �������� ������ ��������� � ralucsavasilarutalucsuM aenátucnóiccirtsnocosaV acinélpsey paasilarutalucsuM . oiraniruotineg led,aniretunóiccartnoC ,lacisevretnífseyonogírt nóicalucaye odagíH ,sisilónegoculG sisenégoenoculg asilarutalucsuM lanitsetni nóicajaleR nózaroC aledotnemuA dadilitcartnoc alipuP sisairdiM � socitáercnapsetolsI saluléc( ) alednóicunimsiD anilusniednóicerces sateuqalP nóicagergA sasoivrenselanimreT alednóicunimsiD ANednóicarebil ralucsavasilarutalucsuM nóiccirtsnocosaV � nózaroC yaportoninóiccA avitisopaportonorc seraluremolgatxuysaluléC nóicercesaledotnemuA aninered 2 socitáercnapsetolsI .léc( ) nóicarebilaledotnemuA anilusnied asilarutalucsuM ,laiuqnorb,ralucsav( ylanitsetniortag )airaniruotineg ,nóicatalidosaV ,nóicatalidocnorb olucsúmnóicajaler aniretunóicajaler,rosurted ocitéleuqseolucsúM nóicajaleR 3. Sistemanerviosoparasimpático.Lasneuronaspreganglionares delsistemanerviosoparasimpáticosalendelsistemanervioso centralatravésdelosparescranealesIII,VII,IXyXyporlos nerviossacrossegundoytercero.Losgangliosparasimpáticos seencuentranenelsenodelosórganosinervados. a) Receptorescolinérgicos. Receptoresnicotínicos.Situadosenlosgangliosautónomos yenlamédulasuprarrenal.Estimuladosporlanicotina. Receptoresmuscarínicos.Seencuentranenlascélulasque recibenlosimpulsosautónomos.Sonestimuladosporel alcaloide muscarina y bloqueados por la atropina. Exis- tendos tiposdereceptores:M1(localizadoenel sistema nerviosocentralyquizáenlosgangliosparasimpáticos)y M2(situadoenelmúsculoliso,cardíacoyepitelioglandu- lar). b) Funcionesdelsistemanerviosoparasimpático. Aparatocardiovascular.Mediadosporelnerviovago.Dis- minuyelafrecuenciacardíaca,retrasalaconduccióndelos impulsosatravésdelamusculaturaauricular,disminuyela duracióndelperiodorefractarioydisminuyelavelocidadde conduccióndelnodoauriculoventricular. Aparatogastrointestinal.Aumentael tonode lamuscula- tura lisa gastrointestinal, estimula el peristaltismo, relaja losesfínteresgastrointestinalesyaumentalasecreciónde gastrina,secretinaeinsulina. Aparatos genitourinario. Aumenta el peristaltismo ure- tral, contrae el detrusor y relaja el trígono y el esfínter vesical. Aparatorespiratorio:broncoconstricciónyestimulaciónde lasecreciónbronquial. 4. Farmacologíadelsistemasimpáticoadrenalyparasimpático: Vertabla11. 2.2. Inotrópicos. Son fármacos inotrópicos los que aumentan la contractilidad medianteunefectodirectosobreelmiocardio.Seempleanenel tratamientodelainsuficiencia cardíaca siempre que haya disminu- cióndelacontractilidad(disminucióndelafraccióndeeyección, cardiomegalia,insuficiencia cardíaca sistólica). Existen tres grupos de fármacos clínicamente útiles: 1. Di- gitálicos (digoxina), 2. Simpaticomiméticos (beta-agonistas), ya estudiados y 3. Inhibidores de la fosfodiesterasa III (amrinona, milrinona). DIGOXINA. Coneltérminodigitalsedesignaatodoslosglucósidoscardíacos. Seutilizacasiexclusivamenteladigoxina. MECANISMODEACCIÓN. Elefectomásimportanteeslaaccióninotropapositiva.Esteefecto sedemuestraenelcorazónnormalcuandoexistehipertrofia sin insuficiencia cardíaca y en la insuficiencia cardíaca. Produce un bloqueodelabombadesodio(ATPasa-Na+/K+),uniéndoseaun receptor.Elaumentodelpotasioextracelulardisminuyelaafinidad delaATP-asaporladigoxina. Figura 1. Mecanismo de acción de la digoxina. MANUAL CTO 6ª Ed. Pág. 8 Tabla 11. Farmacología del sistema simpáticoadrenal y parasimpático. ������� ����������������� ���������� ��������������������� ����������� ��������������������� ��������������������� nidinolC a aflaatsinogA -2 ovitceles anifromednóicavirpeD.ATH sartetoberednóisnetrepiH ,acsurbnóisnepsusnóicades,lauxesnóicnufsid apodliteM aflaatsinogA -2 ,ozarabmeneATH aispmalceerp .acitílomehaimenA neodacidniartnoC amoticomorcoef �������������������� náfatemirT osoivrenametsislaebihnI ocitápmisarapyocitápmis )acitróanóiccesid(ATHsisirC ,larutsopnóisnetopiH aicnetopmi,dadeuqes ����������������� ���������� ������������� �������������������� aniditenauG ANednóicarebilaeuqolB ATH acitátsotronóisnetopiH oiliterB aútcA.ANednóicarebilaeuqolB sacirtcélesedadeiporpsalerbos nózarocled saidraciuqatynóicalirbiF seralucirtnev ��������������������� anilanerdA atebyaflaatsinogA aixalifanA RIM;5,69-59RIM( )831,F69-59 . acaídracadaraP .CFyATedotnemuA nóicatalidocnorB anilanerdaroN atebyaflaatsinogA -1 )nóiccirtsnocosavalanimoderp( kcohS . nóisnetopiH nóicasavartxeropsisorceN anirfelineF aflaatsinogA -1 nóisnetopiH acinótogavatseupseR animalonaporplineF aflaatsinogA -1 lasanetnanoitsegnocseD loneretorposI o anilanerposI ovitcelesonatebatsinogA VAoeuqolB . saimtirraidarB . ,V-AnóiccudnocalarelecA ocaídracotsagleatnemua animatuboD atebatsinogA 1- ovitceles ocinégoidrackcohS . airatcarferCCI alerbosotceferoyaM alerboseuqdadilitcartnoc acaídracaicneucerf ,anilatubreT ,lomatublas ,anilanerpicro ,*loretemlas *loretomrof atebsatsinogA - sovitceles2 )serodatalidocnorB( yamsa(nóiccirtsnococnorB )COPE sisoda1-atebsotcefE seroyam enirdotiR atebatsinogA - ovitceles2 orutamerpotraP aimeculgrepiH aimesatopopiH ��������� �������������� animapoD sisodaocigrénimapodatsinogA ajab gcm5,2<( noc;)nim/gK/ sisodedotnemercni ( 02-5 solavitca)nim/gK/gcm seroyamsisod;1atebserotpecer solalumitsenim/gK/gcm02ed aflaserotpecer laneraicneicifusnI.kcohS aicneicifusni,)aduga( airatcarfersiticsa,acaídrac socigólocamrafsotcefesoL a;sisodalednedneped alanimoderpsajabsisod ylanernóicatalidosav sisoda;acirétnesem otsagleatnemuaseroyam y)atebserotpecer(ocaídrac nóiccirtsnocosavecerapa ,saesúaN.)aflaserotpecer( ,aidraciuqat,sotimóv nóisnetrepih,aelafec anitpircomorB rotpecerledovitcelesatsinogA 2D aerrotcalag-aerronemA . ailagemorcA ednóicercesalebihnI anitcalorp . ednóicercesaleyunimsiD HG edirusiL 2DatsinogA aimenitcalorprepih,nosnikraP edilogreP 2DatsinogA nosnikraP anifromopA 2DatsinogA otimóvleecudnI mapodloneF 1DatsinogA savisnetrepihsisirC ������� ��������������� animaznebixoneF on,ovitcelesonaflaoeuqolB ovititepmoc amoticomorcoeF aíguricalednóicaraperP animalotneF ,ovitcelesonaflaoeuqolB ovititepmoc amoticomorcoeF everbyadipárnóiccA )viotneimatart( lidiparU nóiccaed1aflaetnaeuqolB aciréfirepylartnec . savisnetrepihsaicnegremE . anisozarP yovitceles1-aflaoeuqolB ovititepmoc CCI.ATH acitátsotronóisnetopiH anisozaxoD aflaoeuqolB 1- ovitceles .ATH omsitatsorP adagnolorpnóiccA anisozareT ovitceles1-aflaoeuqolB omsitatsorP.ATH adagnolorpnóiccA anisolusmaT oeuqolB α aledovitceles1 atatsórp omsitatsorP Farmacología Pág. 9 ������� ��������������� porP r lolona ovitcelesonateboeuqolB ,ATH ,rogna ,saimtirra,MAI ,acifórtrepihaítapoidracoim ,laicneserolbmet ,omsidioritrepih ,añargim f amoticomorcoe )332,99-89RIM( aicnevivrepusalagnolorP **olifópiL.MAItsop lolonetA ateboeuqolB - ovitceles1 ,ATH ,rogna ,MAI rra i saimt aicnevivrepusalagnolorP royaM.olifórdiH.MAItsop .aidemadiv lolodniP ovitcelesonateboeuqolB ,ATH rogna olifópiL.***ISA lolomsE ateboeuqolB - ovitceles1 avisnetrepihsisirC ralucirtnevarpusaidraciuqaT nóicarudeverbyuM lolorpoteM ateboeuqolB - ovitceles1 lolatoS ateboeuqolB - ovitceleson1 saimtirrA )IIIesalcocimtírrraitna( olifórdiH �������������������� lolatebaL 1-atebyaflaatsinogatnA ovititepmoc AVCAledATHsisirc;ATH ***ISA lolidevraC atebyaflaatsinogatnA ovititepmoc ,rogna,ATH ****CCI neasnetnisámnóiccA atebserotpecer ������������ �������������� adimarpolcoteM ocigrénimapodatsinogatnA ovititepmoc .acitébaidaiseraportsaG ocitémeitnA atsinoganóiccaadacraM acigréniloc . leecerovaF ;ocirtságotneimaicav retnífseledonotleatnemua .roirefniocigáfose acovorP saínotsid ����������������� locenateB 2MserotpecersoledatsinogA .airanirunóicneteR acitébaidaiseraportsaG anipracoliP 2MserotpecersoledatsinogA amocualG lacolnóiccA ��������������� ������������������� animgitsosiF , ,animgitsaviR olizepenoD lednóicpurretni,remiehzlA sartralucsumoruenoeuqolb otneimatart,larenegaisetsena setnegaropnóicacixotnialed acigrénilocitnanóiccanoc .lartnec CNSlenearteneP animgitsoeN )animgitsodiriP( sivargainetsaiM lartneconaciréfirepnóiccA oinofordE acitsíxorapaidraciuqaT ralucirtnevarpus .CNSleneartenepoN acinótogavatseupserecudnI ������� ���������������� aninitubixO aninoretloT ociníracsumatsinogatnA avitcarepihagijeV aniportA edavititepmocnóicibihnI 2My1Mserotpecer ,V-Aoeuqolb,aidracidarB acigrénilocsisirc amocualG ( RIM )242,99-89 . aicneucerfalatnemuA alecerovafyacaídrac eyunimsid;V-Anóiccudnoc salydadilitomal senoicerces .selanitsetniortsag oiportarpIedorumorB ociníracsumatsinogatnA COPE.amsA rodatalidocnorB ocigrénilocitna edorumorbliteM aniletnaporp ociníracsumatsinogatnA edemordnísyacitpépareclÚ elbatirrionitsetni ocigrénilocitnaemordniS ������������������ ����������������� ��������������� anirarucobuT ledovititepmocoeuqolB ralucsumocinítocinrotpecer otneiminetnamynóiccudnI neralucsumnóicajaleraled aisetsena oeuqolbropnóisnetopiH ednóicarebil,ranoilgnag animatsih ���������������� ������������� �������������� anilocliniccuS ocinítocinrotpecerledatsinogA odinuecenamrepeuqralucsum alodnagnolorprotpecerla odnaeuqolbynóicaziralopsed arotomacalpalísa yasnetniralucsumnóicajaleR senoicnevretni(atroc senoicalupinam,sacigrúriuq nóicabutni,sacidépotro )laeuqartodne aimretrepih,ocaídracoraP ,ocitcálifanakcohs,angilam adagnolorpsisilárap MANUAL CTO 6ª Ed. Pág. 10 Elefectoinotrópicoesmuchomayorenelcorazóninsuficiente,me- jorandoelvolumenminutoparaunapresióndellenadodeterminada. Otroefectoesladisminucióndeltonosimpáticoylaactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que está excesi- vamente activado en caso de insuficiencia cardíaca. Además es diurético,aldisminuirlaabsorcióndesodioyagua. ACCIONESELECTROFISIOLÓGICAS. Endosisterapéuticasaumentaeltonocardíacovagal,sobretodo anivelsinusalynodoA-V,loqueexplicaladisminucióndelafre- cuenciacardíacayelretrasodelaconducciónA-V,prolongandoel períodorefractariodelmismo.Sinembargonoprolongaelperíodo refractariodelmúsculoauricular(MIR01-02,226).Endosistóxicas aumentaeltonosimpáticocentral,loquefacilitalaapariciónde arritmiascardíacas,quesetrataneficazmente con betabloqueantes; tambiénaumentaelautomatismo(nodoA-VyHisPurkinje),loque explicalafrecuenciadeextrasístolesyotrasarritmias. FARMACOCINÉTICA. Seabsorbebienporvíaoral(biodisponibilidaddel70-80%).Seune pocoaproteínas(20%).Sedistribuyeampliamenteporelorganismo, atravesandolabarrerahematoencefálicaylaplacenta.Estaamplia distribuciónyelhechodequeseacumulaenmúsculoesquelético, corazónehígadoexplicanquenoseeliminepordiálisisencasode intoxicación.Lafijación de la digoxinaalmúsculocardíacoaumenta encasodehipopotasemia. Ladigoxinaapenassebiotransformayseeliminaporvíarenalel 33%delosdepósitoscorporalesaldía,siendosuvidamediade36horas (MIR99-00F,233).Losnivelesterapéuticosestánentre0,5-2ng/ml). INDICACIONES. Ladigoxinaestáindicadadeformaindiscutibleenlainsuficiencia car- díaca,acompañadadefibrilación auricular con respuesta ventricular rápida(situaciónenlaqueseconsideraelfármacodeelección). Coninsuficiencia cardíaca sistólica en ritmo sinusal, su indica- ciónesdiscutida,yaquenoaumentalasupervivenciayexisteriesgo deintoxicaciónyarritmias;sinembargo,mejoraelgradofuncional y el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, por loqueseadmitesuindicación,sipersistensíntomasapesardel usodeIECAydiuréticos.Noesunfármacoútilenlainsuficienciacardíacadiastólica. Comoantiarrítmico,estáindicadoenlasarritmiassupraventri- culares,sobretodoenfibrilación auricular (frena el nodo A-V) y en elflutter para pasarlo a fibrilación auricular. CONTRAINDICACIONES. EstácontraindicadaenpacientesconsíndromedeWolff-Parkinson- White,porquepuedeaumentarlafrecuenciaventricularatravésde lavíaaccesoriadesencadenandofibrilación ventricular. También estácontraindicadaenpacientesconbloqueoA-Voconalteraciones enlaconducciónintraventricular. INTOXICACIÓNDIGITÁLICA. Laintoxicaciónpordigoxinaesunacomplicacióndeltratamiento debidoasuestrechococientetóxico/terapéutico.Lacausadesen- cadenante más frecuente es la hipopotasemia (MIR 98-99, 241), aunquetambiénpuedenreducirlatoleranciaalfármaco:laedad avanzada,laacidosis,elIAM,lahipoxemia(EPOC),lainsuficiencia renal,lahipercalcemia,lahipomagnesemia,lacardioversióneléc- trica,laamiloidosisyelhipotiroidismo. Existensituacionesquedisminuyenladigoxinemia:el incum- plimiento terapéutico, la disminución de la absorción intestinal (insuficiencia cardíaca y empleo de fármacos, como losantiácidos, antidiarreicos, neomicina, metoclopramida, colestiramina), los anticuerpos antidigital, el aumento de la biotransformación por fármacosinductores(rifampicina,difenilhidantoínayfenobarbital) yelaumentodelvolumendedistribución(obesosehipotiroideos). Los signos más precoces de intoxicación son la anorexia, las náuseasylosvómitos. Lossignoselectrocardiográficos de intoxicación son: prolon- gacióndelPR,acortamientodelQT,aplanamientooinversiónde T, depresión del ST. Las arritmias más frecuentes son las extra- sístoles ventriculares y el bigeminismo. Pueden existir bloqueos auriculoventricularesdedistintogrado,arritmiasinusal,bloqueo sinoauricular, parada sinusal, taquicardia auriculoventricular de launión,asícomotaquicardiaventricularmultifocal.Laarritmia máscaracterísticadelaintoxicaciónpordigoxinaeslataquicardia auricularnoparoxística,conbloqueoAVvariable. Laintoxicacióncrónicasecaracterizaporexacerbacionesdelain- suficiencia cardíaca, pérdida de peso, visión amarilla y confusión. TRATAMIENTODELAINTOXICACIÓNDIGITÁLICA. Dependedelagravedaddelaarritmia.Avecesessuficiente con la retiradadelfármacoylacorreccióndelahipopotasemia.Sinem- bargo,labradicardiasintomáticaoelbloqueocardíacocompleto puedenobligaralaadministracióndeatropinay/oisoproterenol einclusoalacolocacióndeunmarcapasostemporal.Paratratar laectopiaventricularoarritmiasventricularesinducidaspordi- gitalelmedicamentodeeleccióneslalidocaína.Tambiénpuede utilizarseprocainamidaodifenilhidantoína.Laadministración delfragmentoFabdelanticuerpoespecífico de la digoxinahasido muy útil en el tratamiento de la intoxicación por digoxina con arritmiasgraves,elglucósidosefija a los fragmentos y se elimina porvíarenal. INTERACCIONESFARMACOLÓGICAS. La administración conjunta de digoxina con verapamilo, amio- darona, eritromicina, diltiacem, quinidina (MIR 98-99F, 239) y propafenonaaumentalaconcentraciónséricadeestefármaco. 2.3. Diuréticos. Verfigura 2. DIURÉTICOSTIACÍDICOS. Clorotiacidaehidroclorotiacida,clortalidona(MIR98-99,231). MECANISMODEACCIÓN. Inhibenlareabsorcióndesodioyclorurosenlaprimeramitaddel túbulocontorneadodistalyenpartedelaporcióncorticalascen- dentedelasadeHenle,bloqueandoloscanalesdelcloro. INDICACIONES. HTA, ICC leve, diabetes insípida, hipercalciuria y litiasis cálcica recidivante(porqueaumentalareabsorcióntubulardecalcio). Nosonútilesen insuficiencia renal con filtración glomerular menorde40ml/min,exceptolametazolona,indapamidayxipa- mida. .adagnolorpnóiccaedsovitceles2-atebsatsinogA* aleuqsartneim,acitámsalpadivimesusragnolorpedeupacitápehaicneicifusnial,otnatolrop,odagíhlenenazilobatemessolifópilsetnegasoL** .solifórdihsetnegasolednóiccaaláragnolorplaneraicneicifusni socigrénerdaatebsetnaeuqolB .atebserotpecerropsadaidemsanimalocetacsaledsenoiccasaledelbisreveryovititepmocoeuqolbnunecudorp: setnaeuqolbatebyaH y)lolonarporp(sovitceleson βββββ1 )loloneta(sovitceles- . dadivitcanocsetnegasoL.)ISA("acesnírtniacitémimocitapmisdadivitca"adanimoned,atsinogaatebdadivitcaneesopsetnaeuqolbatebsonuglA*** (laicrapatsinoga lolonerpxo,lolonerpla,lolodnip )221,79-69RIM( , )lolotubeca orep,osoperneacaídracaicneucerfalocopyumneyunimsid al,ocaídracotsagleneyunimsid,sodipílsolnesoibmacsonemnecudorpsetnegasotsE.oicicrejelenocatseupserahcidedotnemualenedipmi edomusnocleylairetranóisnet O2 .oidracoimlerop senoicacidnI nóicceleedsocamráfsolnos,oidracoimedotrafnierogna(aciméuqsiaítapoidrac,lairetranóisnetrepih: )lolorpotem( ,F00-99RIM( )DC-032 ,laicneserolbmet,omsidioritrepih,)IIesalcaledsocimtírraitnasolnos(seralucirtnevarpussaimtirra,)MAIledairadnucessixaliforpalne .acitróanóiccesid,latropnóisnetrepih,)socipót(amocualgañargimedsixaliforp senoicacidniartnocysosrevdasotcefE )621,79-69RIM( ,acitróasisonetse,onesleddademrefne,acitámotnisacaídracaicneicifusni,aidracidarb: amsa,aimeculgrepih,aimepilrepih,V-Aoeuqolb,latemznirPedanigna )DC-2,69-59RIM;342,89-79RIM( sutillemsetebaid,COPE, .nóiserpedyomsidioritopih,aicnetopmi,etnetimretninóicacidualc,etneidnepedonilusni .CCInocsetneicapneoiralatipsohosergniedoetreumedogseirlednóiccuderanuodartsomedahlolidevraclE**** Farmacología Pág. 11 EFECTOSADVERSOS. Alteraciones hidroelectrolíticas (disminución de potasio, sodio, cloro): alcalosis hipopotasémica, hipercalcemia, hiperuricemia (exceptoindacrinonaqueesunuricosúricocrónico). Alteracionesmetabólicas:hiperuricemia,hiperglucemia,hiper- trigliceridemia,aumentodelcolesterolLDLytotal. INTERACCIONESFARMACOLÓGICAS. Litio(aumentanelefectoantimaníaco),sulfonilureas(disminuyenelefec- tohipoglucemiante)yvitaminaD(aumentanlareabsorcióndecalcio). DIURÉTICOSDEASA. Furosemida, torasemida, ácido etacrínico, bumetanida. Son los diuréticosmáspotentesylosúnicosquesoneficaces en estadios finales de insuficiencia renal. MECANISMODEACCIÓN. Inhibenlareabsorcióndesodio,potasioyclorurosenlaporción ascendentedelasadeHenle(MIR00-01,130),medianteelbloqueo deunsistemadecotransporteenlamembranaluminal(bomba decloro).Elefectofinal es la disminución de la osmolaridad en el intersticiomedular.Producenvasodilataciónvenosa,disminución delaprecargaydesviacióndelflujo renal a la corteza (aumento del flujo plasmático renal). INDICACIONES. ÚtilesentodaslasformasdeICC,principalmenteencasosrefractarios yenedemaagudodepulmón,HTA(especialmenteenlainsuficiencia renalcrónica),tratamientodelahipercalcemia,síndromenefrótico,as- citis,síndromedesecrecióninadecuadadehormonaantidiurética. Soneficaces a pesar de disminución del filtrado glomerular, y sepuedepotenciarsuacciónconotraclasedediuréticos. EFECTOSADVERSOS. Alteraciones hidroelectrolíticas: depleción de volumen, alcalosis metabólica,hipopotasemia(MIR02-03,187;MIR01-02,228),hi- ponatremia(MIR98-99F,242). Alteraciones metabólicas: hiperuricemia, hiperglucemia (ex- cepto la torasemida, que es una sulfonilurea), hipocalcemia e hiperlipemia. En el caso del ácido etacrínico se ha descrito ototoxicidad, exantemaygranulocitopenia. INTERACCIONESFARMACOLÓGICAS. Aumentanlosnivelesplasmáticosdelosbetabloqueantesylatoxi- cidaddellitioylosaminoglucósidos.Enlosdiabéticos,disminuyen elefectohipoglucemiantedelassulfonilureas. DIURÉTICOSAHORRADORESDEPOTASIO. Existendosclasesdediuréticosahorradoresdepotasio:losantagonis- tasdelosreceptoresdemineralcorticoides(espironolactona)ylosinhi-bidoresdirectosdeltransportedesodio(amiloridaytriamtereno). Sondiuréticosdébilesquegeneralmenteseusanenasociación contiazidasodiuréticosdelasa,principalmenteenestadosede- matososdondeexistehiperaldosteronismosecundario(ICC,ascitis, síndromenefrótico). Espironolactona.Antagonistadelaaldosteronaeneltúbuloco- lector,bloqueaelintercambioentreelsodio,elpotasioyelhidrógeno. Eseldiuréticodeelecciónenlaascitisoedemacrónicodelcirrótico, enelsíndromedeBartteryenelhiperaldosteronismoprimario.Seha demostradounaumentodelasupervivenciaenpacientesconinsu- ficiencia cardíaca congestiva tratados con este diurético. Sus efectos secundariossonlahiperpotasemiaylaacidosismetabólica,gineco- mastia,impotencia,hirsutismo,ronquera,alteracionesmenstruales eirritacióngastrointestinal(contraindicadoenúlcerapéptica). Triamterenoyamiloride.Inhibenlareabsorcióndesodioen elconductocolectorycontorneadodistal,disminuyendolacon- ductividaddeloscanalesdesodio.Deformasecundaria,inhiben lasecrecióndepotasioeneltúbulodistal.AdemásdeenlaHTAe ICC,asociadosatiacidas,sondeprimeraelecciónenelsíndromede Liddle(alcalosishipopotasémicaeHTA).Elamilorideestáindicado enlafibrosis quística. Losefectosadversosmásimportantessonlahiperpotasemia(la acidosisesmuyrara)ylosmásfrecuentes,lasalteracionesgastro- intestinales.Eltriamterenopuedeproduciranemiamegaloblástica encirróticos. Inhibidores del transporte de potasio (Triamtereno, Amiloride) Na + K + Cl - Na + Tiacidas Na + K + Aldosterona Inhibidores de la aldosterona (Espironolactona) Manitol H 0 2 Diuréticos osmóticos Diuréticos ahorradores de potasio 2Cl - Na + K + Diuréticos de asa Furosemida Bumetanida Ácido etacrínico Na + HCO - 3 Inhibidores de la anhidrasa carbónica Acetazolamida © CTO Figura 2. Lugar y mecanismo de acción de los diuréticos. MANUAL CTO 6ª Ed. Pág. 12 Los diuréticos ahorradores de potasio están contraindicados eninsuficiencia renal, en pacientes que estén tomando IECAy/o betabloqueantesyenlosdiabéticos. DIURÉTICOSPROXIMALES. Sondiuréticosdeescasapotencia. 1. Diuréticososmóticos.Sonsustanciasdebajopesomolecular quesefiltran y no se reabsorben. El más utilizado es el manitol. Provocanpérdidadeaguay todotipodeelectrólitos.Sonde elección en el síndrome de desequilibrio dialítico, glaucoma agudodeángulocerradoyestánindicadoseneledemacerebral. Estáncontraindicadoseneledemaagudodepulmónoenla insuficiencia cardíaca y en el sangrado intracerebral. 2. Inhibidoresdelaanhidrasacarbónica(acetazolamida).Inhi- benlareabsorcióndebicarbonatoeneltúbulocontorneado proximalydisminuyenlaproduccióndehumoracuoso.Su indicaciónmásclaraeselglaucomadeánguloabierto.Tam- biénestáindicadoenlahipertensiónintracranealbenignay enlaparálisisperiódicahipopotasémica.Susefectossecun- dariossonlaacidosismetabólicaylanefrolitiasisporfosfato cálcico. 2.4. Antagonistas del calcio (verapamilo, nifedipino, diltiacem, felodipino, amlodipino, lacidipino). El calcio desempeña un papel fundamental en la regulación de múltiplesprocesoscelulares(contracciónmuscular,secreciónhor- monal,coagulaciónyagregación,etc...).Laconcentracióndecalcio intracelular,enunacélulaenreposo,es10.000vecesmenorqueenel medioextracelular.Cuandounacélulaseactiva,puedeentrarcalcio afavordegradienteelectroquímico,oatravésdecanalesespecíficos paraestecatión,obienporintercambioconsodio. Losfármacosantagonistasdelcalciobloqueanselectivamente laentradadecalcioenlacélulaporloscanalesdependientesde voltaje,tipoL(lentos). Aefectosprácticos,sedividenendosgrupos:1.Dihidropiridinas (nifedipino,amlodipino,lacidipino...)(MIR00-01,225),quesonta- quicardizantes.2.Verapamiloydiltiacem,quesonbradicardizantes ytienenpropiedadesantiarrítmicas(antiarrítmicosdeclaseIV). ACCIONESFARMACOLÓGICASEINDICACIONES. 1. El efecto más marcado de los antagonistas del calcio es la vasodilatación, sobre todo en los vasos de resistencia (arte- riolas),incluidaslasarteriascoronarias,deahísuindicación enlahipertensiónarterial.Sonpreferibleslasdihidropiridinas devidamediamásprolongada(amlodipino,felodipino)que producenunavasodilataciónmásgradualymenoractivación neurohormonal(simpática),yporlotanto,menortaquicardia refleja. Sonespecialmenteeficaces en los ancianos y de elección en aque- llassituacionesdondeestáncontraindicadoslosdiuréticos(hipe- ruricemia,hiperlipemia,hipopotasemia,diabetesmellitus)olos betabloqueantes(EPOC,asma,insuficiencia vascular periférica). 2. Reducenelconsumodeoxígenoyproducenunamejoradelflujo coronariodiastólico,porloqueestánindicadosenlacardiopatía isquémica:sondeelecciónenelangorvasoespástico,yútilesen elangorclásicodeesfuerzoy/odereposo.Sontambiénútilesen situacionesdemiocardioaturdido(episodiosdedisfunciónven- tricularisquémicasinangor).Enlaanginainestablenoprevienen laevoluciónaIAMnireducenlamortalidad.Enelperiinfartono handemostradounbeneficio claro, a excepción del diltiacemen elIAMnoQ.Existeunamayormortalidadconlasdihidropiridinas deprimerageneración(nifedipino)(MIR98-99,232). 3. Enlainsuficiencia cardíaca,sólosonbeneficiosos las dihidropi- ridinasdesegundageneración(amlodipino,felodipino),pero asociados a IECA; el resto no producen beneficios e incluso aumentalamorbimortalidad. 4. Elverapamiloyeldiltiacemprolonganelperíodorefractarioy disminuyenlavelocidaddeconducciónenelnodoA-Vyenel senoauricular,porloqueseutilizancomoantiarrítmicosen: taquicardiassupraventricularesparoxísticas,aleteoyfibrilación auricular(paracontroldelafrecuenciaventricular). 5. Otrasaplicacionescardiovascularesson: insuficiencia aórtica sintomática,miocardiopatíahipertrófica obstructiva (verapa- miloydiltiacem). 6. Otras indicaciones: hipertensión pulmonar primaria (nifedi- pino),enfermedadvascularperiférica(Raynaud,claudicación intermitente),profilaxis de la cefaleaenracimos,acalasiayes- pasmoesofágicodifusoyenlaprevencióndelespasmoarterial cerebraldelahemorragiasubaracnoidea(nimodipino). INTERACCIONES. Elverapamiloaumentaladigoxinemia,favoreciendolasintoxi- caciones(MIR99-00F,232-CD).Losbetabloqueantesaumentan las concentraciones plasmáticas y las reacciones adversas de losantagonistasdelcalcio;ademáspotencianladepresióndel miocardioyladisminucióndelaconducciónA-V,porlotanto laasociacióndeestosdosfármacosesnecesariovigilarlaestre- chamente. EFECTOSADVERSOS. Vasodilatadores: síndrome de vasodilatación periférica, que ocurreconlasdihidropiridinas,principalmentenifedipino(cefa- lea,mareo,enrojecimientofacial,edemaenmiembrosinferiores, sofocos,parestesias,hipotensiónytaquicardiarefleja); otros efectos másgravessonlaexacerbacióndesíntomasisquémicos. Cardiodepresores:eldiltiacemyelverapamiloproducenbra- dicardia,bloqueoAVeICC(MIR95-96,1).Estáncontraindicados silafraccióndeeyecciónesmenordel40%yenlaenfermedad delseno.Elefectomásfrecuenteconelverapamiloeselestre- ñimiento. 2.5. Nitratos. Esungrupodefármacosconacciónvasodilatadora,mediantela formaciónoliberacióndeóxidonítrico,queademásesantiagre- gante plaquetario. Son principalmente vasodilatadores venosos, pero a medida que aumenta la dosis también lo son arteriales. Reducenlaprecarga,elconsumodeoxígenoyaumentanelflujo coronariodiastólico. Suindicaciónfundamentales
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