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I. FÁRMACOS
HIPOLIPOPROTEINEMIANTES
A. PRINCIPIOS GENERALES
1. Estructura y composición de las lipoproteínas
plasmáticas
Los lípidos insolubles en medio acuoso —colesterol
y triglicéridos— son transportados en el plasma merced
a su interacción con proteínas específicas denominadas
apoproteínas. Los ácidos grasos están ligados prin-
cipalmente a la albúmina. Las alteraciones en la con-
centración y en el contenido de las lipoproteínas plas-
máticas reflejan la existencia de muy diversas per-
turbaciones en el metabolismo de sus componentes,
sean primarias o secundarias, pero, a su vez, estas mis-
mas alteraciones lipoproteicas constituyen importantes
factores de riesgo de aparición de consecuencias pato-
lógicas, como la aterosclerosis en sus diversas localiza-
ciones, las pancreatitis y ciertas enfermedades neuro-
lógicas.
55
Fármacos hipolipoproteinemi
J. Flórez y J. Freijanes
Tabla 55-1. Composición y clasificación d
Intervalo
de densidad Desplazamiento
Lipoproteína (g/ml) electroforético Proteínas
Quilomicrones < 0,94 Origen 1-2
VLDL 0,94-1,006 Prebeta 6-10
LDL1 o IDL 1,006-1,019 Beta 18-22LDL LDL2 1,019-1,063
HDL2 1,063-1,125 Alfa 45-55HDL HDL3 1,125-1,210
a Las apoproteínas en cursiva son las fundamentales en cada lipoproteína.
5
5
Las lipoproteínas plasmáticas forman partículas es-
féricas compuestas por un núcleo, que consta de trigli-
céridos y éster de colesterol, y una superficie, donde se
encuentran los fosfolípidos, el colesterol libre y las apo-
proteínas. Existen cuatro clases principales de li-
poproteínas plasmáticas que varían en densidad de
acuerdo con la concentración alcanzada por sus diversos
componentes lipídicos y proteicos, como se indica en la
tabla 55-1. Son los quilomicrones, las lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) que se subclasifican en LDLl o IDL y
LDL2, y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) que se
subclasifican en HDL2, HDL3 y HDLc. El mayor conte-
nido de triglicéridos se encuentra en los quilomicrones y
en las VLDL, mientras que el mayor contenido de coles-
terol se encuentra en las LDL. Cada clase de lipopro-
teína tiene características propias en sus mecanismos de
síntesis, metabolismo y función, pero algunos de sus com-
ponentes lipídicos y proteicos también son intercambia-
dos y derivados entre ellas.
Las apoproteínas tienen un peso molecular variable
y ejercen distintas funciones, bien como elementos es-
tructurales o como cofactores enzimáticos. Las deno-
945
antes. Control de la obesidad
e las lipoproteínas en personas normales
Composición (peso %)
Colesterol
Principales
Triglicéridos Libre Éster Fosfolípidos apoproteínasa
85-95 1-3 2-4 3-6 AI, AII, AIV
B48
CI, CII, CIII
E2, H
50-65 4-8 16-22 15-20 B100
CI, CII, CIII
E2, E4
4-8 6-8 45-50 18-24 B100
AI, AII
2-7 3-5 15-20 26-32 CI, CII, CIII
D, E, F, G
946 Farmacología humana
minadas B tienen un elevado peso molecular y no emi-
gran de una partícula a otra, mientras que las de bajo peso
molecular (las A y las C principalmente) son transferidas
de unas lipoproteínas a otras. En la tabla 55-1 se señalan
sus principales localizaciones.
2. Metabolismo de las lipoproteínas
En la figura 55-1 se expone un esquema simplificado
del metabolismo de las lipoproteínas y de su relación en-
tre ellas.
2.1. Quilomicrones
Se forman en la mucosa del intestino. Los triglicéridos
se sintetizan a partir de los glicéridos y ácidos grasos de-
rivados de la digestión de la grasa, por un proceso de re-
esterificación (fig. 55-1, paso 1). También se incorpora el
colesterol que es parcialmente esterificado por la leci-
tín-colesterolaciltransferasa (LCAT). En el propio intes-
tino se sintetizan las apoproteínas B48, AI, AII, AIV y
otras, originándose las partículas que pasan al espacio lin-
fático y, a través del conducto torácico, penetran en la
sangre. Los quilomicrones se aprecian en el plasma en
condiciones normales sólo en las horas siguientes a la in-
gestión de comida, siendo modificados por catabolismo
tisular en el que interviene una lipoproteín-lipasa (acti-
vada por la apo-CII) y una lipasa hepática (paso 4). Du-
rante este proceso, los triglicéridos liberan ácidos grasos
libres que entran directamente en los tejidos (3/4) o que-
dan en el plasma (1/4). Los fosfolípidos de superficie y las
apoproteínas pequeñas (AI, AII y C) son transferidos a
Quilomicrones
en formación
Apo-B48, Al.
All, AlV
Qu
re
VLDL
Apo-B100
Apo-E A
HDL
Hígado
1
2
3
4
5
Intestino
LPL,
LCAT
LPL, HL
LCAT
Sitios de
síntesis
Apo-Al, All, 
Cl, Cll, CIII, E
lípidos
Apo-Cl,
Cll,CllI, E
lípidos
AGL
AGL
Fig. 55-1. Enfoque conceptual del metabolismo de las lipoprote
proteínas de alta densidad; HL: lipasa hepática; LCAT: lecitín-
LPL: lipoproteín-lipasa; VLDL: lip
las HDL, y el resto de quilomicrones remanentes, que
contienen la apo B48 y la apo E, son captados por recep-
tores específicos de las células hepáticas mediante un me-
canismo de endocitosis (paso 6). Este proceso de cap-
tación puede ser regulado por diversos factores. En el
hepatocito, los ésteres de colesterol son hidrolizados y el
colesterol es eliminado en la bilis, oxidado en ácidos bi-
liares, o vertido de nuevo al plasma en las lipoproteínas.
2.2. VLDL
Se forman en el hígado a partir, fundamentalmente, de
las apo-B100 y de los triglicéridos sintetizados en los he-
patocitos (paso 2). Posee también apoproteínas C y E, de
origen hepático o en intercambio con las HDL. Los tri-
glicéridos y fosfolípidos de las VLDL son hidrolizados
por la lipoproteín-lipasa y por la lipasa hepática. A lo
largo de este proceso, las apo C y E pasan a las HDL,
mientras que las apo-B100 quedan en las partículas. Por
consiguiente, las VLDL pierden triglicéridos mientras
que aumenta la proporción de colesterol, parte del cual
es esterificado por la LCAT; dan origen así a las LDL
(paso 5). La síntesis hepática de VLDL está aumentada
en las personas obesas, está regulada por la dieta y las
hormonas, y puede ser inhibida por los remanentes de
quilomicrones captados por el hígado.
2.3. LDL
Son las principales portadoras de colesterol en el
plasma humano normal. La mayoría parece derivar de las
VLDL (paso 5), aunque algunas quizá se sinteticen di-
ilomicrones
manentes
Apo-B48
Apo-E
Hígado
LDL
po-B100
Células
barredoras
Células
periféricas
6
8
7
Sitios de
catabolismo
ínas. AGL: ácidos grasos libres; Apo: apoproteínas; HDL: lipo-
colesterolaciltransferasa; LDL: lipoproteínas de baja densidad;
oproteínas de muy baja densidad.
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 947
rectamente. Su constituyente principal es la apo-B100.
Son metabolizadas por células de diversos tejidos. Una vía
metabólica es receptor-dependiente (paso 7); la LDL in-
teractúa con un receptor de membrana y es internada por
endocitosis; la apo-B es metabolizada y los ésteres de co-
lesterol son hidrolizados, el colesterol libre es utilizado
por la célula (p. ej., para la síntesis de membrana), pero
tiene la capacidad de inhibir la actividad de la 3-hi-
droxi-3-metilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reduc-
tasa) que es la enzima limitante de la velocidad de sínte-
sis intracelular del colesterol. Al mismo tiempo regula ne-
gativamente la síntesis de receptores LDL. Parte de las
LDL son catabolizadas por vías independientes de la pre-
sencia de estos receptores.
2.4. HDL
Se forman en el hígado y en el intestino (paso 3), pero
parte de sus componentes lipídicos y proteicos derivan
del catabolismo de los quilomicrones y las VLDL (pasos
4 y 5). Las principales apoproteínas son AI y AII, y exis-
ten otras en menor proporción. Las HDL sirven como
receptoras de lípidos, sobre todo del colesterol libre que
recoge de diversos tejidos. En ellas, la enzima LCAT con-
vierte el colesterol libre en éster y la lecitina en lisoleci-
tina. Desde las HDL, los ésteres de colesterol pueden ser
transferidos a otras lipoproteínas como tales o mediante
transporte junto con pequeñas apoproteínas. Existen tres
subtipos de HDL: las HDL2, HDL3y HDLc; las HDL2
son probablemente las principales responsables de la
existencia de la correlación inversa entre los niveles de
HDL y el riesgo de enfermedad coronaria, siendo mayor
su concentración en mujeres que en varones. La lipasa
hepática interviene en el metabolismo de los fosfolípidos
y triglicéridos de las HDL, siendo el hígado y el riñón los
principales órganos en que son catabolizadas. Cuando las
lipoproteínas plasmáticas están elevadas o son anorma-
les en su composición pueden ser recogidas por células
«barredoras» de diversos tejidos (paso 8), produciendo
xantomas, linfadenopatías, hepatosplenomegalia, etc.
3. Patrones de hiperlipoproteinemias
El diagnóstico se basa en la detección, en ayunas, de
niveles elevados de triglicéridos y/o colesterol por encima
Tabla 55-2. Perfil de lípidos 
I IIa IIb
Triglicéridos ­­­ N ­­
Colesterol ­ ­­ ­­
Quilomicrones ­­ ¯ N
VLDL N/­ N ­
LDL ¯¯ ­­ ­
HDL ¯¯ N N
a Existencia de VLDL y LDL anormales.
del percentil 95 correspondiente a la edad y el sexo del
paciente. La electroforesis de lipoproteínas sobre gel de
agarosa ayuda a determinar la clase de lipoproteínas afec-
tadas. Algunas hiperlipoproteinemias son secundarias a
ciertas enfermedades. Así, por ejemplo, aumentan los tri-
glicéridos en la obesidad, la diabetes, la nefrosis grave, la
ingestión de alcohol, la administración de estrógenos, an-
ticonceptivos, b-bloqueantes y tiazidas, el hipotiroidismo,
el lupus eritematoso sistémico, etc. La hipercolesterole-
mia puede asociarse a hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,
enfermedad hepática obstructiva, dieta rica en colesterol,
etc. Pero existen formas primarias en las que el aumento
de lipoproteínas se debe a alteraciones en la síntesis y el
metabolismo de los diversos componentes, tanto lipídicos
como proteicos; estas alteraciones, cada vez más conoci-
das y mejor tipificadas en su alteración molecular, tienen
una base genética y familiar.
Clásicamente, las hiperlipoproteinemias se clasifican
en los tipos señalados en la tabla 55-2. Pero desde un
punto de vista práctico, se pueden agrupar en las si-
guientes categorías:
a) Sólo hipercolesterolemia: se debe generalmente a
aumento de los niveles de LDL (hiperlipoproteinemia de
tipo IIa), aunque rara vez se asocia a aumento de HDL
(hiperalfalipoproteinemia).
b) Combinación de hipercolesterolemia e hiper-
trigliceridemia: se debe con frecuencia a elevación de
VLDL y LDL (hiperlipoproteinemia de tipo IIb).
c) Aumento de triglicéridos: si es moderado, suele
deberse a aumento de VLDL (tipo IV), y si es intenso, a
aumento de quilomicrones (tipo I), o aumento de quilo-
micrones y VLDL (tipo V), o aumento de beta-VLDL
(tipo III).
Un mismo fenotipo lipoproteico puede deberse a va-
rias alteraciones genéticas, pero en la clínica práctica, las
determinaciones del colesterol, triglicéridos, HDL-coles-
terol y electroforesis de lipoproteínas en plasma bastan
para establecer el diagnóstico e instaurar el tratamiento.
Debe tenerse presente que el aumento del LDL-coleste-
rol y el descenso del HDL-colesterol son factores inde-
pendientes de riesgo en relación con la enfermedad co-
ronaria, y que los niveles de apo-AI (principal proteína
de las HDL) y las apo-B (principal proteína de las LDL)
en las hiperlipoproteinemias
III IV V
­­ ­­ ­­­
­ N/­ ­
N/­ N ­
­a ­­ ­­
­a N/¯ ¯
N N/¯ ¯
948 Farmacología humana
son aún mejores predictores de enfermedad coronaria
que el HDL-colesterol o el LDL-colesterol.
4. Abordaje terapéutico
La acción inicial consiste en excluir y tratar todas las
posibles causas de hiperlipidemia secundaria. En primer
lugar, las enfermedades: enfermedad biliar, hipotiroi-
dismo, enfermedad renal, anorexia nerviosa, mieloma, lu-
pus eritematoso, porfiria, etc. En la diabetes mellitus, es-
pecialmente la de tipo 2 (v. cap. 54), se suele asociar
además la hipertrigliceridemia, a veces en relación con
un alto contenido de fructosa en la dieta; lo mismo su-
cede en el alcoholismo y en algunas lipodistrofias. En se-
gundo lugar, la hiperlipidemia puede ser yatrógena: los
corticoides y la ciclosporina elevan el colesterol; las tia-
zidas, los b-bloqueantes y algunos gestágenos y andróge-
nos no aromatizables pueden elevar los triglicéridos y
reducir el colesterol de las HDL. Los estrógenos suelen
elevar el colesterol de las HDL, pero también son capa-
ces de provocar hipertrigliceridemia. Por consiguiente,
debe hacerse lo posible por excluir o sustituir estos fár-
macos.
Una vez corregidas estas causas de dislipidemias se-
cundarias, la acción terapéutica consiste, primero, en la
intervención dietética, y si ésta resulta insuficiente o es
previsible que lo sea, en la incorporación de fármacos.
Esta intervención ha de hacerse en función de los niveles
de lípidos y de la existencia o no de otros factores que han
sido definidos como de riesgo. Los objetivos establecidos
por el National Cholesterol Education Program de Esta-
dos Unidos (NCEP), la European Atherosclerosis So-
ciety y el Consenso Español se basan en la definición de
cifras permisibles de LDL-colesterol, tanto para la inter-
vención en forma de dieta como para la administración
de fármacos. En la tabla 55-3 aparecen, por su fácil asi-
milación, los niveles de decisión definidos por el NCEP
en 1993. Se refiere a los niveles de LDL-colesterol calcu-
Tabla 55-3. Niveles de colesterol (mg/dl) que hay que mante-
ner como objetivo y que condicionan el tipo de terapéutica in-
dicadaa
Tipo de terapéutica
indicada
Objetivo que debe
mantenerse Dieta Fármacos
Varón de menos de 35 años < 190 > 190 > 220
y mujer premenopáu-
sica
+ 1 factor de riesgo < 160 > 160 > 190
+ 2 o más factores de < 130 > 130 > 150
riesgo
Prevención secundaria < 100 > 100 > 130
Necesidad de regresión < 100 > 100 > 100
a NCEP, 1993.
lados mediante la fórmula de Friedenwald: LDL-coles-
terol = colesterol total – HDL-colesterol – (triglicéri-
dos/5). Este mismo programa recomienda restar un fac-
tor de riesgo en el establecimiento del objetivo si el
HDL-colesterol es superior a 65 mg/dl. Asimismo reco-
mienda que a los pacientes diabéticos de ambos sexos se
les considere en prevención secundaria, como si presen-
tasen ya cardiopatía isquémica establecida.
El ajuste de la dieta ha de hacerse de acuerdo con pa-
trones establecidos en el consumo diario de grasas, su ri-
queza en ácidos grasos insaturados, colesterol y calorías
totales. La acción ha de estar dirigida a mantener el peso
normal de acuerdo con la talla y la edad, y a corregir otros
factores de riesgo. Por ello, todo tratamiento se debe ini-
ciar estableciendo un régimen dietético apropiado que
debe prolongarse al menos durante 3 meses, pero puede
variar según la intensidad de la hipercolesterolemia. La
tabla 55-3 indica los niveles de colesterol que hay que
mantener como objetivo para cada circunstancia y las for-
mas de tratamiento que hay que aplicar (dieta o fárma-
cos) en razón de los niveles de colesterol alcanzados. Ci-
fras de colesterol superiores a los 400 mg/100 ml son poco
mejorables con dieta sola, por lo que se deberán añadir
fármacos sin más demora.
El tratamiento dietético se basa, en esencia, en tres
premisas fundamentales: a) reducir la ingestión de co-
lesterol a < 300 mg/día, salvo en el caso de hipertrigli-
ceridemias puras; para ello es bueno recordar que un
huevo tiene 250 mg de colesterol y que una taza de le-
che normal tiene 32 mg; b) reducir la ingesta de grasas
totales de forma que no supere el 30 % de las calorías
totales diarias, y c) elevar por encima de 1 la relación
entre ácidos grasos no saturados y saturados, porque se
sabe que el predominio de los ácidos grasos saturados
aumenta la concentración de colesterol. Una restricción
dietética más exigente es poco práctica porque la comi-
da pierde su atractivo y, a la larga, se fracasa. Sólo en
casos especiales habría que reducir más la ingesta de
grasa: 200 mg/día de colesterol y el 25 % de calorías to-
tales en grasa, de las cuales sólo el 8 % corresponderá a
saturadas.
En los últimos años se ha puesto de manifiesto laex-
traordinaria utilidad que tiene la reducción de las cifras
de colesterol, sobre todo para evitar la progresión (aun-
que también para conseguir la regresión) de las lesio-
nes ateroscleróticas de la enfermedad coronaria. La dis-
ponibilidad de fármacos con niveles muy aceptables de
tolerabilidad, por lo que se pueden administrar de forma
prolongada sin excesivos riesgos, como es el caso de los
inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, ha permitido
establecer su indiscutible papel como elementos tera-
péuticos en la prevención y tratamiento de esta enfer-
medad. Su uso se encuentra lógicamente más justifi-
cado.
En función del resultado final, los fármacos se pueden
administrar de acuerdo con el esquema propuesto en la
tabla 55-4.
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 949
B. RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
1. Características químicas
La colestiramina y el colestipol son resinas catiónicas
formadas por polímeros, capaces de intercambiar el Cl–
de sus sitios de fijación al amonio cuaternario con otros
productos ácidos, como los ácidos y las sales biliares. Las
resinas son insolubles y no se absorben en el tubo diges-
tivo; de ahí que, administradas por vía oral, tengan una
especial capacidad de fijar sales biliares, impedir que és-
tas se reabsorban en el yeyuno y facilitar su eliminación
por las heces.
2. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Aumentan considerablemente la eliminación de sales
biliares, formadas a partir del colesterol. Esto altera el
metabolismo del colesterol ya que debe compensar la
pérdida diaria de sales biliares. En consecuencia, des-
cienden los niveles plasmáticos de colesterol a pesar de
que aumenta su síntesis en el hígado e intestino, des-
cienden las LDL del plasma, y aumenta su catabolismo
en los tejidos, quizá porque, al disponer las células de
menos colesterol, aumente el número de receptores
LDL (v. A, 2.3). Disminuyen también los depósitos ti-
sulares de colesterol (xantelasma, etc.). El descenso de
LDL se acompaña a veces de un aumento de VLDL y
triglicéridos, sobre todo en pacientes con hipertriglice-
ridemia.
Tabla 55-4. Abordaje terapéutico de los hiperlipoproteine-
mias
Hipercolesterolemia aislada
1. Dieta
2. Dieta + resinas
3. Dieta ± resinas ± inhibidores de la HMG-CoA-reductasa
± derivados del ácido fíbrico ± ácido nicotínico ± pro-
bucol
Aumento de colesterol y triglicéridos
1. Dieta
2. Dieta + derivados del ácido fíbrico
3. Dieta ± derivados del ácido fíbrico ± ácido nicotínico/aci-
pimox ± inhibidores de la HMG-CoA-reductasa
4. Hiperlipidemias de tipo III: derivados del ácido fíbrico ±
ácido nicotínico/acipimox
Elevación de triglicéridos
1. Dieta
2. Dieta + derivados del ácido fíbrico
3. Dieta + derivados del ácido fíbrico ± ácido nicotínico/aci-
pimox ± aceites de animales marinos
3. Características farmacocinéticas
e interacciones
No se absorben en el tubo digestivo. Pueden alterar la
absorción intestinal de muchos compuestos, en parte, por
su capacidad fijadora de compuestos ácidos (ácido fólico
y fármacos como anticoagulantes orales, digoxina, tiro-
xina, fenilbutazona, tiazidas) y, en parte, porque, al fal-
tar las sales biliares, pueden entorpecer la absorción de
compuestos lipídicos como las vitaminas liposolubles (A,
D y K) y la digestión de las grasas. Se fijan también a las
sales de hierro (v. caps. 4, I y 10).
4. Reacciones adversas
En primer lugar es preciso vencer la resistencia que
puede ofrecer la ingestión de una gran cantidad de polvo
con propiedades organolépticas no siempre agradables.
Los modernos preparados son más aceptables, pero se in-
gieren mejor en suspensión con zumos de frutas. Ade-
más, pueden producir flatulencia, náuseas, estreñimiento
(que cede con algún laxante suave), a veces diarrea o es-
teatorrea. Provocan también cuadros carenciales como
consecuencia de los déficit vitamínicos antes indicados.
A la vista de la interferencia en la absorción de otros pro-
ductos, se debe administrar cualquier otra medicación
1 hora antes de la resina y dar suplementos vitamíni-
cos por vía parenteral. Dosis de 1 o 2 tomas/día son acep-
tables para muchos pacientes y pueden constituir la base
de una asociación eficaz con otros fármacos, como las
estatinas.
5. Aplicaciones terapéuticas
a) En las hipercolesterolemias. Las resinas son útiles
en las hiperlipoproteinemias de tipo II. En la hiper-
colesterolemia familiar heterocigota llegan a reducir
el colesterol de las LDL el 20 % con dosis máximas, pero
en formas menos graves pueden conseguirse mayores
descensos con menos dosis. Pueden darse en combina-
ción con otros productos. La dosis diaria de colestiramina
es de 20-25 g, en 2-3 tomas al día, preferiblemente con las
comidas; conviene empezar con dosis menores. La dosis
máxima es de 32 g/día. La dosis diaria de colestipol es de
15 g repartida en 3 tomas; la dosis máxima es de 30 g/día.
b) En enfermedad digestiva (cap. 45, IV). En algunas
hepatopatías biliares, las sales biliares se acumulan en la
piel y producen un picor intensísimo. Las resinas reducen
los depósitos hasta hacer desaparecer el picor o reducirlo
sustancialmente; su acción no es inmediata, pero es posi-
ble ajustar bien la dosis.
Tras resecciones amplias de intestino delgado y ante
la ausencia del sitio de reabsorción de las sales biliares,
éstas llegan en excesiva cantidad al colon, donde estimu-
lan el peristaltismo y producen diarrea. Las resinas, al fi-
jar las sales biliares, evitan la acción irritante.
950 Farmacología humana
C. INHIBIDORES
DE LA HMG-CoA-REDUCTASA:
ESTATINAS
Dos productos naturales, la mevastatina y la lovasta-
tina, obtenidas del Penicillium citrinum y del Aspergillus
terreus, respectivamente, tienen una estructura muy pa-
recida a la de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA) (fig. 55-2), que es el precursor inmediato
del ácido mevalónico y éste, a su vez, precursor funda-
mental para la síntesis de colesterol. Demostrada su ca-
pacidad de inhibir la síntesis de colesterol, la mevastatina
no pudo ser utilizada en la clínica por su toxicidad; sí, en
cambio, la lovastatina que en su estado natural como lac-
tona demostró ser un profármaco que en el hígado se
transforma por hidrólisis en un hidroxiácido activo. De
la lovastatina se obtuvieron un derivado metilado, la sim-
vastatina, también una lactona inactiva transformable en
hidroxiácido activo, y otro hidroxilado y activo, la pra-
vastatina (fig. 55-2). Posteriormente se han sintetizado la
fluvastatina y la atorvastatina. Para simplificar, han reci-
bido el nombre abreviado de estatinas.
1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
El hígado es el sitio principal de síntesis de lipoproteí-
nas y del catabolismo de las LDL; más de tres cuartas
partes del depósito total de colesterol es de origen endó-
geno y de él se producen en el hígado dos tercios, a par-
tir de la HMG-CoA que se convierte en ácido mevaló-
nico por acción de la enzima HMG-CoA-reductasa. Esta
reacción constituye el paso limitante en la síntesis de co-
lesterol. Por la analogía de la lovastatina y sus congéne-
res con la HMG-CoA, se convierten en eficaces inhibi-
dores competitivos y reversibles de la enzima. De hecho,
la afinidad de la lovastatina y la simvastatina por la HMG-
CoA-reductasa in vitro es 6.250 y 13.000 veces mayor, res-
pectivamente, que la de su sustrato natural. En conse-
cuencia, reducen la biosíntesis intracelular hepática del
colesterol y disminuyen su depósito celular. 
Puesto que la cantidad de colesterol intracelular
guarda una relación inversa con la velocidad de síntesis
de los receptores celulares para las LDL, la reducción de
la concentración intracelular de colesterol provocada por
estos inhibidores ocasiona la estimulación de la síntesis
de receptores de LDL y su expresión en la superficie de
las células hepáticas. Estos receptores cumplen la función
de captar en las células hepáticas no sólo a las LDL sino
también a sus precursores, las VLDL y sus remanentes
VLDL cuya hidrólisis producen las LDL. Cuantas más
VLDL y sus remanentessean captados, menor número
de LDL se formará; por lo tanto, el aumento de recepto-
res LDL inducido por los inhibidores de la HMG-CoA-
reductasa no sólo reduce la síntesis hepática de coleste-
rol y su disponibilidad para incorporarse a las LDL sino
que, por un mecanismo indirecto, aumenta el catabolismo
de las VLDL y sus remanentes, y reduce por consiguiente
el número de moléculas que deberían convertirse en
LDL. La acción sobre las VLDL explica, a su vez, la re-
ducción de menor grado y más inconstante que las esta-
tinas producen en los triglicéridos.
Sin duda, el hígado es el órgano diana por excelencia
de las estatinas, pero la inhibición mantenida y duradera
de la HMG-CoA-reductasa podría comprometer seria-
mente la síntesis y las funciones del colesterol presente
en las células extrahepáticas, incluida la síntesis de este-
roides. La gran capacidad del hígado por extraer las es-
tatinas durante el primer paso tras su absorción intesti-
nal (con lo que es bajo su nivel alcanzado en el resto de
los tejidos) y los fenómenos de compensación que se de-
sarrollan en las células extrahepáticas hacen que la re-
ducción del colesterol en éstas sea irrelevante y manten-
gan el nivel suficiente para llevar a cabo sus funciones
normalmente. No se ha apreciado efecto alguno sobre la
esteroidogénesis y la síntesis de las correspondientes hor-
monas.
En efecto, el bloqueo de la síntesis de colesterol y la reducción de su
captación, porque disminuye el nivel plasmático y porque aumentan los
receptores LDL, estimulan la transcripción de la HMG-CoA-reductasa
y su presencia y función intracelulares como mecanismo compensato-
rio. En las células de los tejidos, por el restablecimiento del nivel intra-
celular de colesterol, además, vuelve a disminuir la síntesis de recepto-
res LDL. De este modo se restablece de alguna manera el equilibrio.
En el hígado también se presentan estos fenómenos de compensa-
ción, que pueden explicar el hecho de que la acción estable de las esta-
tinas sobre el nivel plasmático de colesterol tarde unas 4-6 semanas en
alcanzarse, cuando, siendo la semivida del LDL-colesterol de 3-4 días,
se debería tardar 2 semanas en alcanzar el nuevo nivel estable a partir
de la iniciación de la inhibición. Sin embargo, la acción de las estatinas
en el hígado es masiva por su elevada presencia. Además, el hepatocito
es la única célula que posee la enzima 7a-hidroxilasa que transforma el
colesterol en sales biliares para su excreción por la bilis (v. cap. 45). El
aumento de receptores LDL en el hígado inducido por las estatinas es-
timula la captación de colesterol y su transformación en sales biliares,
con lo que hay una pérdida neta de colesterol, insuficientemente com-
pensada por los mecanismos antes expuestos. Por ello el colesterol to-
tal y el LDL-colesterol bajan, aunque tarden más tiempo del teórica-
mente calculado.
Todas las estatinas reducen el LDL-colesterol en no
menos del 20-35 % y algo más en ocasiones y según la
dosis ya que el efecto es dosis-dependiente, y a veces es
tanto mayor cuanto más alto es el nivel basal de coleste-
rol. Esta reducción es clínicamente importante porque
consigue disminuir la morbilidad y la mortalidad asocia-
das a la enfermedad coronaria en el 30-35 %. La poten-
cia de las diversas estatinas es diferente.
Para conseguir un descenso significativo del LDL-colesterol bastan
5 mg de atorvastatina o simvastatina, de 10 a 20 mg de pravastatina o
lovastatina y de 20 a 40 mg de fluvastatina. Si se debe obtener un des-
censo del 35 % o más, se necesitan 10-20 mg de atorvastatina, 20-40 mg
de simvastatina u 80 mg de lovastatina. Con dosis de 40-80 mg de ator-
vastatina se pueden conseguir descensos hasta del 60 %. En cualquier
caso, en la práctica puede resultar difícil elegir una de ellas y no son po-
cos quienes piensan que el factor más decisivo debe ser el precio total,
sobre todo si llegan a asumir el papel preventivo que de ellas se de-
manda como profilácticos de la enfermedad aterosclerótica.
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 951
Reducen también los niveles de triglicéridos y VLDL-
colesterol, en grado más variable (10-30 %), inconstante
y no proporcional a la dosis. Puesto que también se ne-
cesita colesterol para sintetizar VLDL, su menor dispo-
nibilidad repercute en un peor ensamblaje y excreción de
las VLDL. Además, el aumento de receptores VLDL, an-
tes señalado, incrementa su metabolización. Por último,
los receptores LDL también reconocen las apo-B y E pre-
O–C–COOC2H5Cl Cl
 CH3
I
I
 CH3
Clofibrato
 CH3
I
 CH3
I
CH3
CH3
I
 CH3
I
 CH3
Gemfibrozilo
Probucol
Pravastat
Lovastatina (R =H)
Simvastatina (R = CH3)
O(CH2)3–C–COOH
S–C–S
(CH3)3C
(CH3)3C
HO
HO
OH
C(CH3)3
C(CH3)3
O
O
O
R
CH3
CH3
H3C
O
II
HO
O
HO
O
II
Fig. 55-2. Estructura de fárma
sentes en las VLDL, lo que también contribuye al mayor
reconocimiento de éstas y su captación. Es posible que la
atorvastatina sea particularmente eficaz en reducir los
triglicéridos. También se ha descrito que las estatinas re-
ducen en grado diverso las apo-B, CII, CIII y E.
Es muy probable que buena parte de la actividad hi-
polipemiante de las estatinas redunde en su capacidad de
reducir la lesiones ateroscleróticas de ciertos vasos, muy
OC–COOH
 CH3
I
I
 CH3
CH3
ina
Bezafibrato
Fluvastatina
Hidroximetil-
glutaril-CoA
CONHCH2CH2
N
F
OH OH O
O-Na+
HO
O
C
O
OH
C
O
OH
OH
S-CoA
O
R
CH3
CH3
H3C
O
II
OH
Lovastatina
hidroxiácido
Simvastatina
hidroxiácido
COONa
cos hipolipoproteinemiantes.
952 Farmacología humana
en particular las coronarias. De hecho, consiguen redu-
cir la velocidad de progresión de las lesiones ateroscle-
róticas y, en ocasiones, incluso invertir el estrechamiento
de los vasos coronarios. Se discute la acción que pueden
ejercer sobre la íntima de los vasos y de sus células mus-
culares lisas, favoreciendo su estabilidad y reduciendo el
riesgo de rotura de la placa. La reducción de colesterol
puede repercutir en una reducción de la actividad agre-
gante plaquetaria y fibrinogénica. Todos estos efectos re-
percuten favorablemente en la evolución de los enfermos
con aterosclerosis coronaria.
2. Propiedades farmacocinéticas
La fluvastatina se absorbe casi por completo (tabla
55-5), mientras que las demás estatinas lo hacen parcial-
mente. La extracción hepática de fluvastatina durante el
primer paso depende de la dosis y varía del 50 al 80 %; la
de la pravastatina es claramente menor. A diferencia de
las formas activas (hidroxiácidos), las lactónicas de la sim-
vastatina y la lovastatina atraviesan la barrera hemato-
encefálica. La unión a proteínas es muy alta en general,
a excepción de la pravastatina. La semivida de elimina-
ción es baja, de 1 a 3 horas, para todos menos para la
forma no metabolizada de atorvastatina que es de 14 ho-
ras, y alcanza las 20-30 horas si se considera la semivida
de inhibición de la HMG-CoA-reductasa.
El metabolismo hepático es muy intenso. Todas las
estatinas son metabolizadas por isozimas del citocromo
P-450: la CYP2C9 para la fluvastatina, y la CYP3A4 (y
en menor grado, la CYP2C9 y la CYP2D6) para las de-
más. Téngase presente que la CYP3A4 metaboliza varios
fármacos (ciclosporina, eritromicina, imidazoles y etinil-
estradiol), lo que puede provocar interacciones impor-
tantes. Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en
proporciones variables. En el caso de la atorvastatina, la
hidroxilación origina metabolitos activos que contribu-
Tabla 55-5. Características fa
Lovastatina Simvastatina
Absorción (%) 30 60-85
Efecto del alimento sobre
absorción (% de AUC) ­ 50 =
Fijación a proteínas (%) ³ 95 95-98a
Extracción hepática
(% de dosis absorbida) ³ 70 ³ 80
Paso de la BHE Sí Sí
t1/2 (h) 3 1,9
b
Excreción renal (%) 30 13
Enzima metabólica CYP3A4 CYP3A4
a Para producto original y metabolito b-hidroxiácido.
b Para el principal metabolito activo.
c Para la atorvastatina sola.
AUC: área bajo la curva; ­¯: aumento o reducción porcentual.yen en alto grado a prolongar la inhibición de la HMG-
CoA-reductasa.
3. Reacciones adversas e interacciones
La tolerabilidad de las estatinas es muy alta, según se
ha podido comprobar en los ensayos clínicos realizados
en varios miles de personas que las han recibido durante
más de 5 años, con el fin de comprobar su eficacia en la
prevención de enfermedades cardiovasculares (v. 4). En
conjunto se toleran mejor que las resinas o el ácido ni-
cotínico. Pueden producir molestias gastrointestinales,
aumentos ocasionales de creatín-fosfocinasa, miopatías
(0,1 %), rabdomiólisis, miopatía mitocondrial y derma-
tomiositis. Pueden elevar las transaminasas hepáticas
(AST y ALT) hasta más de 3 veces por encima de su ni-
vel normal (1-2 %, sin que se acompañe de colestasis o
de hepatitis, pero conviene vigilar la función hepática de
manera periódica).
De las posibles interacciones con otros fármacos, las
resinas suelen reducir la absorción de las estatinas, por lo
que se recomienda dejar transcurrir un mínimo de 4 ho-
ras entre la administración de ambas. En pacientes tras-
plantados, la ciclosporina aumenta la semivida de las es-
tatinas, no tanto por interferir en el metabolismo sino en
el proceso de excreción biliar; el aumento de estatinas en
plasma aumenta el riesgo de rabdomiólisis y esto puede
ocurrir al asociar lovastatina con gemfibrozil, niacina, eri-
tromicina o ciclosporina. Los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina no alteran la cinética de las
estatinas.
4. Aplicaciones terapéuticas
Reducen de manera constante los niveles plasmáticos
del colesterol total y del LDL-colesterol en proporción a
la dosis utilizada; los primeros efectos se aprecian ya en
rmacocinéticas de las estatinas
Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina
35 98 ?
¯ 30 ¯ 15-25 ¯ 13
³ 45 ³ 99 ³ 98
45 ³ 70 ?
No No ?
3 1,2 14c
60 6 < 2
CYP3A CYP2C9 CYP3A4
(metabolitos
activos)
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 953
una semana, pero el máximo efecto tarda en aparecer en-
tre 4 y 6 semanas, por las razones antes expuestas (v. 1).
La eficacia es similar a la de la colestiramina a la dosis de
16-24 g/día. Es menor y menos constante la reducción de
los triglicéridos; pueden aumentar ligeramente el HDL-
colesterol. La acción hipocolesterolemiante puede ser in-
crementada mediante asociación con los otros fármacos
que también la producen, ya que actúan por mecanismos
distintos. Se consideran dosis diarias equivalentes: 15 mg
de simvastatina, 20 mg de pravastatina, 30 mg de lovas-
tatina, 40 mg de fluvastatina y 20-40 mg de atorvastatina;
estos datos, sin embargo, no son totalmente precisos. En
la elección del producto se considerarán diversos facto-
res, incluido el precio.
El impacto de la acción hipocolesterolemiante de las
estatinas proviene de los datos favorables obtenidos en
estudios a gran escala, en los que se ha demostrado su ca-
pacidad para reducir en grado variable, pero de forma in-
contestable, la morbilidad y la mortalidad cardiovascula-
res, tanto en estudios de prevención primaria (pacientes
con hipercolesterolemia sin síntomas de enfermedad
coronaria), como en estudios de prevención secundaria
(pacientes con hipercolesterolemia con sintomatología
coronaria), o en estudios de regresión (de las lesiones ate-
roscleróticas en arterias coronarias y carótidas) (ensayos
multicéntricos 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, PLAC I,
PLAC II, REGRESS, KAPS, etc.).
Son también eficaces para reducir la hipercolesterole-
mia secundaria asociada a la diabetes, enfermedad renal,
trasplante cardíaco e hipertensión. En la hipercolestero-
lemia familiar homocigótica, su eficacia es más variable
porque se aprecia carencia de receptores LDL; dosis muy
altas de atorvastatina (80 mg/día) han conseguido redu-
cir el colesterol el 30 %, pero se necesitan otros métodos
complementarios para conseguir un efecto suficiente.
D. ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA)
Es una vitamina hidrosoluble (v. cap. 59) que, a dosis
suprafisiológicas, posee efectos vasodilatadores y actúa
sobre las lipoproteínas plasmáticas. Con el fin de retra-
sar su absorción y conseguir así que su acción sea más du-
radera y que produzca menos enrojecimiento y molestias,
se han obtenido algunos ésteres de interés: nicotinato de
xantinol, nicotinilalcohol, nicoclonato, nicotinato de ino-
sitol. Estos compuestos liberan en el organismo el ácido
nicotínico. Un nuevo derivado es el acipimox.
1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
A dosis elevadas, el ácido nicotínico reduce los trigli-
céridos del plasma y el colesterol de las VLDL el 40 %,
disminuye el colesterol de las LDL el 20 % y eleva el co-
lesterol de las HDL el 20 %. En conjunto, pues, dismi-
nuye tanto los triglicéridos como el colesterol.
El ácido nicotínico reduce la producción y la secreción
hepáticas de VLDL y, por consiguiente, la producción de
LDL. Esto al parecer se debe a los siguientes mecanis-
mos: a) inhibición del sistema lipasa intracelular en el te-
jido adiposo, lo que reduce el flujo de ácidos grasos ha-
cia el hígado; b) disminución de la incorporación de
aminoácidos en las apolipoproteínas de las VLDL; c) au-
mento del aclaramiento de las VLDL por acción de la li-
poproteín-lipasa; d) al movilizarse el colesterol de los te-
jidos, aumenta su eliminación por la bilis, pero, además,
parece que existe una inhibición directa de la síntesis he-
pática de colesterol, lo que estimula la captación hepá-
tica de LDL, y e) reducción de la velocidad catabólica de
HDL, con aumento de las HDL2 y del colesterol HDL.
2. Propiedades farmacocinéticas
Presenta una buena absorción oral. El efecto biológico
comienza a las 2 horas y dura unas 4 horas, seguido de re-
bote con aumento de ácidos grasos libres, por lo que debe
administrarse de forma que el efecto permanezca cons-
tante. La semivida plasmática es de unos 45 min. Se eli-
mina por orina en forma libre y en forma metabolizada.
Algunas de estas características son diferentes con los
compuestos homólogos, ya que se retrasa la absorción y
se alarga la semivida.
3. Reacciones adversas
Puesto que se requieren dosis altas y mantenidas para
conseguir un buen efecto hipolipoproteinemiante, son
frecuentes las reacciones adversas que obstaculizan el
buen cumplimiento terapéutico. La más frecuente es la
vasodilatación cutánea con sensación de oleada de calor;
esta reacción se debe a la liberación de prostaglandinas,
por lo que se previene con ácido acetilsalicílico, 300 mg
por día; se produce taquifilaxia a este efecto. Produce
también prurito, erupciones cutáneas, sequedad de boca,
pigmentación de la piel, náuseas y molestias gastrointes-
tinales (dolor gástrico y diarrea) que disminuyen si se
toma con alimento.
Puede provocar alteraciones hepáticas con leve au-
mento de transaminasas y fosfatasas; este efecto es re-
versible y evitable si se aumenta la dosis paulatinamente
(unos 2,5 g al mes). En ocasiones produce hiperglucemia
y agravamiento de la diabetes e hiperuricemia de escasa
trascendencia clínica, excepto en casos de gota. Está con-
traindicado si existe úlcera péptica, gota, diabetes o en-
fermedad hepática.
4. Aplicaciones terapéuticas
Es eficaz en el tratamiento de las hipercolesterolemias
puras o combinadas (tipos II, III, IV y V), como comple-
mento de una dieta apropiada. En ocasiones puede com-
pletar la acción de un secuestrador de ácidos biliares. En
la hipercolesterolemia familiar heterocigota la dosis es de
954 Farmacología humana
6-7,5 g/día por vía oral, mientras que en las otras hiper-
colesterolemias e hipertrigliceridemias la dosis es de
1,5-3,5 g/día. Se debe empezar a la dosis de 100 mg, 3 ve-
ces al día con las comidas, para aumentar muy gradual-
mente hasta una dosis de 1 g, 3 veces al día; la dosis má-
xima es de 3 g.
En cuanto a los preparados de tipo éster, las dosis son:
nicotinato de xantinol, 200-400 mg, 3 al día; nicotinato de
inositol, 250-500 mg, 3 al día; nicotinato de tocoferol,
100-200 mg, 3 al día y nicoclonato, 250 mg 4 al día.
5. Acipimox
Es un derivado del ácido nicotínicoque posee una actividad antili-
política muy elevada en el adipocito, por lo que reduce la liberación de
ácidos grasos libres. Carece de actividad sobre la lipoproteín-lipasa.
Se absorbe bien por vía oral y tiene una semivida de eliminación más
prolongada que la del ácido nicotínico. Es excretado por la orina sin
modificar.
El acipimox es activo en las hiperlipoproteinemias combinadas, en
las que puede llegar a reducir las VLDL hasta el 50 % y provocar ele-
vación del colesterol HDL entre el 10 y el 20 %; en cambio reduce el
colesterol de las LDL muy ligeramente. Por ello se emplea en las hi-
pertrigliceridemias puras y no está contraindicado en la diabetes melli-
tus. La dosis es de 250 mg, 3 veces al día.
E. DERIVADOS DEL ÁCIDO
FENOXIISOBUTÍRICO
1. Características químicas
El primero de la serie es el clofibrato, éster etílico del
ácido clorofenoxiisobutírico, que es hidrolizado por es-
terasas en cuanto se absorbe para liberar el ácido fíbrico,
activo. El etofibrato, el binifibrato, el clofibrato de etofi-
lina y la plafibrida son derivados que liberan, igualmente,
el clofibrato una vez absorbidos; algunos de ellos, como
el etofibrato y el binifibrato, son ésteres con moléculas
de ácido nicotínico.
Compuestos de estructura análoga, pero diferente de
la del ácido fíbrico son el bezafibrato, el fenofibrato y el
gemfibrozilo (fig. 55-2).
2. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Todos estos fármacos reducen principalmente los tri-
glicéridos del plasma, entre el 10 y el 40 %, y en mucho
menor grado y de forma más inconstante el colesterol.
Esto se aprecia en un notable descenso de las VLDL, una
disminución menor o nula de las LDL (según el tipo de
hiperlipoproteinemia) y, a veces, un aumento de las HDL.
Existen algunas diferencias entre ellos. El bezafibrato y el
fenofibrato consiguen mayores reducciones de las VLDL
y las LDL, y el bezafibrato y el gemfibrozilo mayores au-
mentos de las HDL; los efectos de estos compuestos pue-
den ser más pronunciados que los del clofibrato.
Los fibratos se caracterizan por estimular el llamado re-
ceptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR),
un receptor nuclear de tipo II que pertenece a la familia
de los receptores tiroideo, del ácido retinoico y de la vita-
mina D (v. cap. 3, VI y cap. 54, III, C, 1). La estimulación
del PPAR consigue la regulación de genes de varias enzi-
mas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas ricas
en triglicéridos, como son las VLDL, incrementando la hi-
drólisis de triglicéridos y el catabolismo de las VLDL.
En efecto, los fibratos estimulan el gen y la consiguiente actividad
de la lipoproteín-lipasa (v. I, 2) que hidroliza los triglicéridos de los qui-
lomicrones y VLDL, incrementando así su catabolismo; inhibe la ex-
presión del gen de la apo-C-III, una apoproteína que inhibe la hidróli-
sis de triglicéridos. Además, los fibratos estimulan la expresión de los
transportadores de ácidos grasos FATP y FAT y, consiguientemente,
la captación de dichos ácidos grasos por parte del hepatocito; al mismo
tiempo, los fibratos incrementan la actividad de la acil-CoA-sintetasa
que regula la esterificación intracelular de los ácidos grasos libres; di-
ficulta, por lo tanto, su salida y les permite ser utilizados en procesos
catabólicos (b-oxidación) y anabólicos. En consecuencia, quedan me-
nos ésteres acil-CoA disponibles para ser utilizados en la síntesis de tri-
glicéridos. La reducción de la actividad de la acetil-CoA-carboxilasa y
de la sintasa de ácidos grasos hará descender la síntesis de ácidos gra-
sos y su disponibilidad para la síntesis de triglicéridos. Por último, los
activadores de peroxisomas estimulados por los fibratos no sólo au-
mentan la b-oxidación y reducen la síntesis de triglicéridos, sino que
también reducen la producción de apo-B y VLDL. En consecuencia, se
suman la menor producción de VLDL con el aumento del catabolismo
en las partículas ricas en triglicéridos.
La acción de los fibratos sobre el PPAR tiene una úl-
tima consecuencia: aumentar en grado variable los nive-
les plasmáticos de HDL y sus principales constituyentes,
las apo-AI y apo-AII.
Además de actuar sobre las lipoproteínas del plasma,
el clofibrato reduce el fibrinógeno y la viscosidad del
plasma, mejora la fibrinólisis y reduce la adhesividad pla-
quetaria; además, el bezafibrato mejora la tolerancia a la
glucosa y el fenofibrato reduce el ácido úrico. Todos ellos
favorecen la eliminación de colesterol en la bilis e incre-
mentan el índice litogénico, con aumento potencial en la
incidencia de litiasis biliar.
3. Características farmacocinéticas
El clofibrato y el bezafibrato son profármacos que se
hidrolizan por esterasas originando, respectivamente, el
ácido clofíbrico y el ácido fenofíbrico. La absorción de los
productos activos por vía oral es buena, con alta biodis-
ponibilidad (tabla 55-6). Destacan su intensa unión a
proteínas y su capacidad para desplazar otros fármacos
(p. ej., anticoagulantes orales). Aunque todos sufren
cierto grado de metabolización hepática, son excretados
por orina en forma activa en proporción diversa, sufi-
ciente para que sus semividas de eliminación aumenten
si existe insuficiencia renal (tabla 55-6) .
4. Reacciones adversas e interacciones
Las más corrientes son las molestias gastrointestinales.
Está comprobada la capacidad litogénica, que hace du-
plicar la incidencia de la enfermedad biliar. Esta capaci-
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 955
dad fue demostrada particularmente en el caso del clofi-
brato ya que se realizaron estudios de duración muy larga
para comprobar su propiedad profiláctica sobre la car-
diopatía coronaria; con los demás preparados, aunque se
tiene menos experiencia, también se aprecia un incre-
mento del índice litogénico y se han descrito casos de li-
tiasis biliar. En el mencionado estudio profiláctico tam-
bién se observó que el clofibrato aumentó la mortalidad
por causas no cardiovasculares, de origen muy diverso
(no necesariamente biliar). Por ello, su uso ha decaído
notablemente en favor de los nuevos derivados.
Todos ellos producen un síndrome miosítico rever-
sible, con aumento de la creatín-fosfocinasa, con ma-
yor incidencia en enfermos con insuficiencia renal (qui-
zá relacionado con un excesivo aumento de los niveles
plasmáticos). Pueden provocar otras reacciones, como
manifestaciones alérgicas, debilidad, impotencia y alo-
pecia.
Pueden potenciar las acciones de los anticoagulantes
orales y las sulfonilureas.
5. Aplicaciones terapéuticas
Siempre como acción complementaria a la dieta, son
particularmente útiles en las hiperlipoproteinemias de
los tipos III y IV, y en ocasiones en las del tipo II. No son
útiles en las hipertrigliceridemias que cursan con quilo-
micronemia primaria por déficit congénito de lipopro-
teín-lipasa.
Las dosis son: bezafibrato, 600-800 mg/día, o una o dos
tomas diarias de la forma retardada; binifibrato, 600 mg
tres veces al día, o 550 mg de la forma retardada en una
sola toma; clofibrato, 1,5-2 g/día en una o dos tomas; fe-
nofibrato, 300-400 mg/día en tres tomas; gemfibrozilo,
600-1.800 mg/día. El bezafibrato y el gemfibrozilo parece
que son más eficaces si se toman después de la cena.
F. OTROS HIPOLIPEMIANTES
1. Probucol
Es un bifenol azufrado que reduce selectivamente los
niveles de colesterol sin afectar los triglicéridos (fig. 55-2).
Reduce tanto las LDL como las HDL e incluso a éstas en
Tabla 55-6. Características farmacocin
Biodisponibilidad
(%) t1/2 (h)
Bezafibrato 100 2
Clofibrato > 95 18-25
(ácido clofíbrico)
Fenofibrato 19-26
(ácido fenofíbrico)
Gemfibrozilo 100 1,5
mayor proporción, lo que requiere vigilancia por cuanto
desplaza un factor de protección. Su mecanismo de ac-
ción aún no está plenamente aclarado. Parece que inhibe
la oxidación de las lipoproteínas, lo que disminuye su ate-
rogenicidad. Puede actuar directamente sobre las molé-
culas de LDL circulantes, modificando el contenido lipí-
dico de las lipoproteínas. De hecho, permite la regresión
de lesionesaterosclerosas y xantomas en modelos expe-
rimentales. Reduce también la síntesis de las apo-AI y
apo-AII.
Se absorbe de forma lenta e incompleta en el tracto
gastrointestinal (2-8 %), si bien la absorción mejora al ser
administrado con alimentos; existe una gran diferencia
en la absorción entre individuos distintos. Tarda mucho
tiempo en alcanzar niveles estables (3-4 meses) y se acu-
mula en la grasa. Se elimina en buena parte por la bilis y
permanece mucho tiempo en el organismo después de
suspendido el tratamiento.
Como reacciones adversas, las más frecuentes son las
molestias gastrointestinales (flatulencia, dolor abdomi-
nal y diarrea), de carácter pasajero; se ha descrito eosi-
nofilia, aumento del tiempo QTc en el ECG, mal aliento,
cefalea, mareo e incrementos pasajeros de transaminasas
y fosfatasa alcalina.
Se puede emplear en hipercolesterolemias, particu-
larmente las del tipo IIa y IIb, a razón de 500 mg, 2 veces
al día; puede ser útil asociarla a otros productos.
2. Estrógenos
Datos del NECP, antes mencionado (v. I, A, 4), indi-
can que el 30-35 % de mujeres mayores de 55 años ten-
drían que ser tratadas con fármacos hipocolesterole-
miantes, a tenor de las normas recomendadas de acuerdo
con los niveles de colesterol (tabla 55-3). Bastaría una re-
ducción del 15 % en los niveles de LDL-colesterol para
que no fuera necesario recurrir a dichos fármacos en unos
dos tercios de estas mujeres.
En estas circunstancias es recomendable la adminis-
tración de estrógenos por vía oral; por ejemplo, estróge-
nos conjugados (v. cap. 50) a la dosis de 0,625 mg/día. Re-
ducen el LDL-colesterol y elevan el HDL-colesterol,
probablemente porque aumentan la síntesis hepática de
receptores LDL, con el consiguiente aumento del cata-
bolismo de LDL. Por este motivo, la acción del estrógeno
éticas de los derivados del ácido fíbrico
Unión a Eliminación
Vd (l) proteínas (%) urinaria (%) Dosis (mg/día)
17 94-96 50 2.600
7-14 92-97 50 2.000
61 99 ¿30? 300-500.0
— 95 60 900-1.200
956 Farmacología humana
oral es superior a la administrada por otras vías, ya que
alcanza el hígado en mayor proporción. En caso necesa-
rio, deberá asociarse una estatina que incrementará la ac-
ción de los estrógenos.
3. Inhibidores de la esterificación del colesterol
El colesterol es esterificado intracelularmente me-
diante la acción de la enzima acil-CoA-colesterol-O-
aciltransferasa (ACAT), la cual se halla en numerosos te-
jidos entre los que se encuentran el hígado, la mucosa
intestinal y la pared arterial. Es posible que intervenga
en procesos muy variados implicados en la patogenia de
la aterosclerosis, como la absorción del colesterol, la se-
creción de sus ésteres en el hígado para formar las lipo-
proteínas y la acumulación de ésteres en las células de la
pared arterial. En la actualidad se están ensayando di-
versos inhibidores de la ACAT para valorar su eficacia
hipolipidémica y antiaterosclerótica.
4. Combinaciones de fármacos
Cuando los niveles de colesterol son altos (p. ej., LDL-
colesterol > 200 mg/dl), es preferible asociar dos fárma-
cos hipocolesterolemiantes que actúen por mecanismos
diferentes, en lugar de administrar dosis altas de uno solo,
con el fin de aumentar la eficacia y disminuir el riesgo. Es
útil la asociación de un inhibidor de la HMG-CoA-re-
ductasa con una resina y, si ésta no es tolerada, con
probucol o con niacina. En casos graves que presen-
tan niveles de LDL-colesterol superiores a 250-300 mg/dl
será necesaria la combinación de tres y hasta cuatro
productos, según la tolerancia. Debe vigilarse especial-
mente la asociación de fibratos con inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa porque se puede potenciar la apa-
rición de miopatías.
Si hay un gran aumento de triglicéridos y colesterol,
no bastará la administración única de un derivado fíbrico
sino que será necesario asociarlo a un hipocolesterole-
miante; por su relativa inocuidad, se están imponiendo
los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, si bien las re-
sinas o la niacina también son eficaces.
II. CONTROL DE LA OBESIDAD
1. Planteamiento del problema
La terapéutica anorexiante se plantea como un medio
de reducir el apetito, cuando es necesario reducir la in-
gesta de comida para disminuir el peso de una persona.
Esto significa que la obesidad se considera un elemento
negativo para la salud, por cuanto puede contribuir a
la morbididad y mortalidad de enfermedades, como la
cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, los acci-
dentes cerebrovasculares, la diabetes no dependiente de
insulina, las hipertrigliceridemias, la insuficiencia respi-
ratoria, etc. Además, puede restringir la actividad física
en tal grado que interfiera la realización del ejercicio mí-
nimamente recomendable. No es de desdeñar, tampoco,
el problema psicológico que puede plantear en personas
pendientes de su propia imagen, sobre todo en una so-
ciedad que prima estéticamente la delgadez, como es la
occidental en la era actual.
El aumento de peso significa que la entrada de ma-
terial energético es superior a su consumo, es decir, la
obesidad responde a un exceso calórico mantenido. Pero
es evidente que la misma ingesta calórica en personas que
realizan igual grado de ejercicio llegan a producir efectos
distintos sobre el peso: unas engordan y otras no; esto se
debe a que la eficiencia metabólica es genéticamente dis-
tinta. Se ha propuesto que la eficiencia es mayor en los
obesos que en los delgados, pudiendo eliminar estos úl-
timos una mayor fracción energética en forma de calor.
Pero, además de las diferencias individuales en la efi-
ciencia metabólica, existen otros factores que influyen
poderosamente en la intensidad con que cada individuo
ingiere el material energético; así por ejemplo, las in-
fluencias educacionales, el ejercicio físico, los valores cul-
turales relacionados con la comida y su rito, la fácil dis-
ponibilidad de abundante comida y un complejo número
de factores psicológicos que acompañan al hábito dieté-
tico, sean considerados en sí mismos o como reacción a
frustraciones personales de otro tipo. Algunos de estos
elementos adquieren en muchas personas tal carácter
primordial que impiden que la restricción voluntaria de
comida dure el tiempo necesario para conseguir un adel-
gazamiento suficiente. Finalmente, cabe admitir la exis-
tencia de diferencias individuales en el grado en que in-
tervienen los mecanismos que regulan las sensaciones de
hambre y saciedad, lo que originará que la oferta ener-
gética dure más o menos tiempo antes de que se expre-
sen las señales de autocontrol en forma de saciedad.
Sean cuales fueren los mecanismos implicados, cuando
el paciente acude al médico a causa de su obesidad, o éste
advierte sobre la necesidad de adelgazar para reducir ries-
gos, los hábitos personales y ambientales en materia de
alimentación y de ejercicio físico suelen estar ya firme-
mente establecidos. Reducir en estos casos la ingestión
de alimentos representa un durísimo esfuerzo para el pa-
ciente, que se ve privado de uno de sus placeres más
gratificantes (como comer y, en particular, determinados
ingredientes: salsas, pan y dulces) para conseguir en oca-
siones resultados cuantitativos escasos.
En estas condiciones, los fármacos anorexiantes ac-
tuales desempeñan un papel muy secundario, ya que se
limitan a reducir el apetito en grado moderado y, a me-
nudo, durante un tiempo muy limitado. No cambian la
conducta que origina obesidad. Si a ello se suma la fre-
cuencia de reacciones adversas que producen, se puede
concluir que el médico debe ser reacio a prescribir ano-
rexiantes, debe hacerlo sólo a personas adultas y respon-
sables, y considerarlo sólo un simple (y con frecuencia,
escaso) apoyo de medidas más útiles, como la restricción
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 957
calórica inteligentemente planificada, el ejercicio físico y
la modificación de conducta. Unas veces, los anorexian-
tes ayudarán más en las primeras semanas del trata-
miento, cuando el enfermo sufre la mayor sensaciónde
hambre, mientras que otras veces pueden mostrar mayor
eficacia más adelante cuando, a pesar de mantener la
restricción de la dieta, la velocidad de reducción del peso
disminuye, parece que ya no se consigue nada y la moral
de la persona flaquea.
2. Control de la ingesta y la saciedad
2.1. Centros de integración
Los estudios fisiológicos más tradicionales señalaban al hipotálamo
como el centro de integración de la conducta relacionada con la inges-
tión de comida. Basándose en métodos clásicos de lesión y de estimu-
lación, se propuso la existencia de un centro hipotalámico ventrome-
dial como centro de la saciedad, ya que su lesión en animales producía
hiperfagia y obesidad, y un centro hipotalámico lateral o centro del ham-
bre o de iniciación de la ingesta, porque su lesión producía hipofagia o
afagia (fig. 55-3).
En la conducta relacionada con la ingestión y la interrupción de la
comida deben intervenir factores muy variados: estímulos plurisenso-
riales de origen externo, de carácter estimulador e inhibidor; la acción
endógena y el nivel plasmático de los diversos nutrientes (carbohidra-
HIPOTÁLAMO
MEDIAL
NPV
Núcleos
vagales
NTS
— Nervio vago
— Colecistocinina
— Somatostatina
— Glucagón
b
Insu
Estómago
– Saciedad
– Inhibición
 de la ingesta
5-HT
NA
(a2)
CorticoidesLeptina
NPY
POP
( , K, ) dm
Glucosa
–
– –
–
–
–
+
+
+
+
++
+
S
Fig. 55-3. Modelo parcial de control hipotalámico del apetito y d
núcleo paraventricular (NPV) se considera el centro de la sacieda
ingestión de comida. DA: sistema dopaminérgico; NA: sistema n
tracto solitario; POP: sistemas de péptidos o
tos, grasas y proteínas); el estado hormonal desencadenado por las va-
riaciones de nivel de dichos nutrientes; estímulos propioceptivos de ori-
gen visceral y de naturaleza tanto mecánica como química; influencia
de núcleos nerviosos telencefálicos y troncoencefálicos, activados o in-
hibidos de acuerdo con las funciones en que intervienen. Todo este com-
plejo y variable conjunto de estímulos metabólicos y nerviosos, vehi-
culados por vía humoral y nerviosa, incide sobre las estructuras
hipotalámicas, las cuales lo integran e interpretan, traduciéndolo en una
forma de conducta que se ajusta a las necesidades metabólicas y nutri-
tivas. Esta conducta se expresa, igualmente, en forma compleja, que in-
cluye actividad voluntaria, actividad estereotipada, actividad vegetativa
y actividad neuroendocrina; buena parte de su expresión implica la ac-
tividad de sistemas neurológicos relacionados con formas de conducta
dirigidos al mantenimiento de la especie.
2.2. Sistemas neuroquímicos
Desde el punto de vista farmacológico, interesa más conocer el ca-
rácter neuroquímico de los mecanismos que modifican la actividad de
estos núcleos hipotalámicos, para así influir sobre ellos en un sentido o
en otro. El conocimiento creciente de los sistemas monoaminérgicos y
peptídicos que operan a este nivel permite emitir hipótesis cuya acep-
tación es cada vez más generalizada (fig. 55-3).
En el propio hipotálamo se admite la existencia de una influencia
a2-noradrenérgica inhibidora sobre las neuronas del núcleo paraven-
tricular, relacionado con la saciedad. La acción noradrenérgica, pues,
constituiría el elemento iniciador de la ingestión de comida, espe-
cialmente de carbohidratos y de ingesta calórica diaria total; su activi-
HIPOTÁLAMO
LATERAL
lina
Glucagón
Metabolismo
de lípidos
– Hambre
– Estimulación
 de la ingesta
Procesos
metabólicos
DA
Reducción
de glucosa
5-HT
NA
(b )
–
–
– –
+
+
+
SNSNS
a
e la ingesta. El hipotálamo medial en estrecha asociación con el
d, mientras que el hipotálamo lateral es el centro activador de la
oradrenérgico (a2 y b); NPY: neuropéptido Y; NTS: núcleo del
pioides; SNS: sistema nervioso simpático.
958 Farmacología humana
dad se realiza en asociación con la de la insulina y la corticosterona, por
cuanto ejecutan un papel permisivo y favorecedor de la acción
a2-noradrenérgica a ese nivel. Según esta hipótesis, el sistema nora-
drenérgico del hipotálamo paraventricular forma parte del esfuerzo
conjunto que se realiza para reponer los depósitos energéticos cuando
éstos disminuyen periódicamente a lo largo del día o cuando hay un
gasto energético, privación de comida, estrés, etc.
Otros neuromoduladores centrales que pueden facilitar la ingestión
de comida al parecer son de carácter opioide, a través de receptores µ,
d y k, en acción sinérgica o independiente de la a2-adrenérgica recién
descrita; de hecho, la administración de naloxona reduce el apetito.
También el neuropéptido Y (v. cap. 24), la hormona hipotalámica
GHRH (v. cap. 49) y el GABA, mediante mecanismos desinhibidores,
favorecen la conducta relacionada con la ingestión de comidas. La lep-
tina, péptido producido por los adipocitos, actúa sobre receptores si-
tuados en los plexos coroideos y penetra en el cerebro por un proceso
de transporte activo. La leptina reduce la actividad del neuropéptido Y
y, por lo tanto, reduce la ingesta.
Como neurotransmisores hipotalámicos con acción inhibidora so-
bre la ingesta destacan, como monoaminas, la dopamina y las cateco-
laminas con acción b, por un lado, y la 5-hidroxitriptamina (5-HT), por
el otro. El sitio más sensible a la acción de la dopamina parece que es
la región lateral perifornical del hipotálamo, donde ejerce una acción
que consiste en interrumpir la ingestión de comida; por el contrario, el
bloqueo de receptores dopaminérgicos a este nivel estimula la ingestión
de comida y el aumento de peso. Quizá su acción esté relacionada par-
ticularmente con la ingesta de proteínas. En cuanto a la acción de la
5-HT, parece que actúa sobre el núcleo paraventricular, pero en forma
contrapuesta a como lo hace la acción a2-adrenérgica, es decir, inhi-
biendo la ingestión de comida, en especial de carbohidratos.
Varios neuropéptidos de localización entericoencefálica aparecen
como potentes inhibidores de la ingestión. Destaca sobre todos la co-
lecistocinina, que parece que actúa a nivel periférico: es liberada en la
pared intestinal por la presencia de comida en el estómago y estimula
receptores periféricos, cuya influencia asciende por el vago hasta el nú-
cleo del tracto solitario y el núcleo paraventricular del hipotálamo, pero
no se descarta que tenga también una influencia central. Asimismo, la
somatostatina, el CRF, la TRH y el glucagón al parecer ejercen una ac-
ción inhibidora periférica vía vago, mientras que la bombesina y la cal-
citonina lo harían por una vía distinta.
El papel del CRF como elemento inhibidor del apetito es más com-
plejo ya que puede formar parte de la respuesta al estrés (v. cap. 49).
Sin embargo, su péptido homólogo, la urocortina (UCN), que muestra
homología del 45 % con el CRF y se une con alta afinidad a los recep-
tores CRF1, CRF2a y CRF2b (v. cap. 24), carece prácticamente de acción
ansiogénica y sin embargo, ejerce su acción anorexígena en adminis-
tración directa al SNC.
3. Dieta
Como se ha indicado anteriormente, el único modo de
tratar la obesidad es reducir la ingestión de calorías por
debajo de las calorías consumidas. Es preferible suminis-
trar una dieta equilibrada y compuesta por alimentos fa-
miliares al paciente que hacer uso de dietas especiales ri-
cas en fibra y proteínas o muy bajas en calorías o carentes
de ciertos principios esenciales. En general, deben inge-
rirse al día 1.000 calorías menos de las que se gastan, lo
que representa unas 1.500 para el varón y unas 1.000 para
la mujer; para evitar desequilibrios deben contener el
40 % de carbohidratos, el 25-30 % de proteínas y el 30-
35 % de grasa.
Indudablemente, esto requiere cambiar los hábitos ali-
mentarios de la persona, con todo lo que ello puede im-
plicar dentro de su sistema de valores, mecanismos de
compensación y defensa, de rutinas, etc. Por ello, el apoyo
psicológico debe ser grande si no se quiere fracasar ine-
vitablemente. El apoyo de los fármacos anorexiantes,
como ya se ha indicado, es muy limitado y en lo posible
debe ser evitado.4. Fármacos anorexiantes
Los fármacos anorexiantes derivan estructuralmente
en su mayor parte de la anfetamina (a-metilfenetil-
amina), fármaco que se mantiene como prototipo del
género y elemento de comparación en los trabajos ex-
perimentales. Sin embargo, ni la anfetamina ni la dex-
troanfetamina, ni sus análogos metanfetamina y fen-
metrazina deben ser utilizados como anorexiantes por su
marcada tendencia a producir dependencia psicológica
(v. cap. 33).
Fármacos con la estructura básica fenetilamina son:
benzfetamina, clobenzorex, clorfentermina, fenflurami-
na y dexfenfluramina, fenproporex, fentermina y mefe-
norex (fig. 55-4). La anfepramona o dietilpropión se des-
vía ligeramente del núcleo original; el mazindol es una
imidazoisoindolina que carece del resto de la fenetila-
mina (fig. 55-4).
4.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Aunque el espectro de acciones farmacológicas de to-
dos estos fármacos puede diferir, presentan en común la
capacidad de reducir el apetito y, consiguientemente, dis-
minuir la ingesta y el peso. La reducción del apetito suele
ser temporal: se aprecia en las primeras semanas, lo que
sirve de apoyo psicológico al comienzo del tratamiento,
pero después va perdiendo eficacia. En ocasiones, sin em-
bargo, esta reducción se mantiene y contribuye a conse-
guir el índice bajo de ingesta alimentaria que se requiere
para mantener el peso controlado. Algunos proponen ad-
ministrarlos de forma intermitente, salvo en el caso de la
fenfluramina.
La acción anorexiante de todos estos compuestos es
fundamentalmente central y en ella participan dos me-
canismos neuroquímicos que pueden predominar según
el fármaco de que se trate: los dopaminérgicos y los se-
rotonérgicos.
a) Mecanismos dopaminérgicos
En el capítulo 33 se expuso la acción dopaminérgica
central de la anfetamina, por lo que cabe suponer que su
acción anorexiante y la de sus derivados es consecuencia
de la activación de los mecanismos dopaminérgicos pre-
sentes en el hipotálamo lateral que, como antes se ha ex-
plicado, aparecen como factor fundamental de la inhibi-
ción de la ingesta. Apoya esta hipótesis el hecho de que
aparezcan en el hipotálamo sitios de fijación específica
para la anfetamina (método de radioligando) y que exista
una buena correlación entre la fijación a dichos sitios de
55. Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad 959
todos los derivados anorexiantes y su potencia anore-
xiante; en cambio, no hay tal correlación cuando se com-
para con la actividad psicoestimulante, lo que indica que
es posible diferenciar entre la acción hipotalámica, con
su consecuencia anorexiante, y la acción en otras estruc-
turas del SNC. Así se explica que la mayoría de los ano-
rexiantes utilizados en clínica actualmente muestren mu-
cha menor actividad estimulante y capacidad de producir
dependencia que la anfetamina. Sin embargo, nunca se
debe olvidar su origen común; a veces producirán eufo-
ria, insomnio, nerviosismo y otros efectos de carácter es-
timulante.
b) Mecanismos serotonérgicos
Desde hace tiempo se conoce que ciertos bloquean-
tes de receptores serotonérgicos (ciproheptadina y me-
tergolina) aumentan el apetito, mientras que los in-
hibidores selectivos de la captación de 5-HT (fluoxetina)
lo reducen.
Aunque la DL-fenfluramina y, sobre todo, su isómero
dextro, la dexfenfluramina, también presentan afini-
dad por el sitio de fijación anfetamínica antes señalado,
muestran mayor potencia para ejercer una clara acción
serotonérgica: inhiben la captación de 5-HT, liberan la
5-HT de un compartimiento resistente a la reserpina y
activan receptores 5-HT1. También en estudios de fija-
ción se ha detectado la existencia de sitios de fijación
específica para la dexfenfluramina, diferentes de los
anfetamínicos y de los de inhibición selectiva de capta-
ción de 5-HT (imipramínicos). Todas estas acciones de
la dexfenfluramina parecen más selectivas que sus
acciones dopaminérgicas por cuanto se consiguen con
concentraciones menores. De hecho, su administración
en animales no provoca conductas de autoadministra-
ción.
La actividad clínica difiere también de la de los ano-
rexiantes dopamínicos: la fenfluramina y la dexfenflura-
mina producen sedación a las dosis terapéuticas, no pro-
vocan conductas adictivas, el desarrollo de tolerancia es
más lento y modifican más sustancialmente no sólo la
cantidad de comida que se ingiere sino su calidad, puesto
que la anorexia es más selectiva hacia los alimentos de
mayor contenido calórico, en especial los carbohidratos.
En algunos pacientes mejoran la tolerancia a la glucosa,
probablemente porque aumentan la captación de glu-
cosa en el músculo o porque retrasan el vaciamiento gás-
trico. A nivel periférico no ejercen acciones catecolami-
nérgicas.
Los inhibidores específicos de la recaptación de sero-
tonina, como la fluoxetina, la paroxetina, etc. han mos-
trado también tener actividad anoréxica y, de hecho, éste
es uno de los efectos secundarios cuando se administran
con fines antidepresivos (v. cap. 32). Su mecanismo de ac-
ción consiste también en incrementar la actividad se-
rotonérgica. Sin embargo, la acción anorexígena en pa-
cientes no depresivos parece que se mantiene solamente
durante unas pocas semanas. La dosis de fluoxetina tiene
que ser alta.
4.2. Características farmacocinéticas
Todos se absorben bien por vía oral. Sus semividas de
eliminación son variadas: 2-5 horas para la anfepramona,
11-30 horas para la fenfluramina, 18 horas para la dex-
fenfluramina y 33 horas para el mazindol. La dexfenflu-
ramina y la fenfluramina son parcialmente desacetiladas
convirtiéndose en derivados nor, también activos y con
semividas más prolongadas que las de sus productos de
origen (32 horas para la nordexfenfluramina). La excre-
ción urinaria de las formas activas es escasa (3-10 %),
pero aumenta en orina ácida y disminuye en orina alca-
lina.
4.3. Reacciones adversas e interacciones
En función de su capacidad de activar estructuras
centrales pueden producir nerviosismo, irritabilidad,
insomnio, reducción de la sensación de fatiga y euforia.
Al desaparecer los efectos estimulantes, sobreviene una
sensación de fatiga y depresión. En personas sensibles,
estos efectos pueden obligar a suspender la medicación.
La capacidad de producir farmacodependencia es menor
con los actuales preparados que con la anfetamina y la
dextroanfetamina, pero no se debe descartar la posibili-
dad de que la induzcan, conociéndose casos en los que la
han provocado. La fenfluramina puede producir depen-
dencia física tras uso prolongado, produciéndose absti-
nencia, si se interrumpe bruscamente, en forma de de-
presión.
CH2CH2NH2
Feniletilamina
CH2CHNH(CH2)3Cl
Mefenorex
Mazindol Anfepramona
Fenfluramina
CH2CHNHC2H5
F3C
I
 CH3
N
N
OH
CI
COCHNH
I
 CH3
I
 CH3
+
C2H5
C2H5
Fig. 55-4. Estructura de fármacos anorexiantes.
960 Farmacología humana
La activación periférica puede ocasionar palpitaciones,
potenciar arritmias cardíacas, incrementar el trabajo car-
díaco, aumentar la presión arterial y producir sudoración.
Se ha descrito una relación entre ingesta de anorexiantes,
especialmente fenfluramina y dexfenfluramina, y desa-
rrollo de hipertensión pulmonar, razón por la que estos
dos han sido retirados del mercado cautelarmente en al-
gunos países. Pueden aparecer molestias gastrointestina-
les, sobre todo con la fenfluramina, en forma de dolor ab-
dominal, náuseas y vómitos. Es mejor no utilizar estos
productos durante el embarazo, aunque no se conoce su
potencial teratógeno.
Por sobredosificación pueden causar síntomas anfe-
tamínicos con agitación, nistagmo, temblor de la mandí-
bula inferior, psicosis tóxica con alucinaciones, convul-
siones, coma y sintomatología cardiovascular.
Interacciones. Pueden incrementar la actividad sim-
pática por acción indirecta, por lo que precipitan crisis hi-
pertensivas en presencia de inhibidores de la MAO.
4.4. Aplicaciones terapéuticas
Debe insistirse en el valor meramente coadyuvante,en
su eficacia en todo caso moderada y en la necesidad de
ponderar el beneficio frente al riesgo en cada paciente.
Puesto que se puede producir tolerancia a la acción ano-
rexiante, hacia las 4-6 semanas se debe valorar la necesi-
dad de mantener o de retirar intermitentemente la me-
dicación. En el caso de la fenfluramina, y debido a su
acción sedante, puede ser preferible administrarla por la
tarde; así ayudará a reducir la exagerada ingesta que suele
haber a última hora de la tarde, y facilitará el sueño. La
dosificación se indica en la tabla 55-7.
No se debe usar en niños en crecimiento; si se emplea
en adolescentes, es preciso tomar las debidas precaucio-
nes para que no interfieran en su equilibrio psicológico y
no favorezcan la iniciación de dependencia.
Contraindicaciones relativas o absolutas pueden ser la
isquemia miocárdica, el hipertiroidismo y la arterioscle-
rosis avanzada y la hipertensión pulmonar.
Finalmente, debe tenerse en cuenta que el tratamiento
prolongado con fármacos tiende a reforzar los hábitos ali-
Tabla 55-7. Dosificación de anorexiantes
Anfepramona (dietilpropión): 25 mg, 0,5 h antes de cada co-
mida, o 75 mg 2 h antes de la comida del mediodía
Benzfetamina: 25-50 mg, 1-3 veces al día
Clobenzorex: 30-60 mg, 0,5 h antes del desayuno, y 30 mg,
0,5 h antes de la comida
Cloforex: 90-180 mg, 0,5 h antes del desayuno
Clorfentermina: 50 mg, 0,5 h antes del desayuno
Dexfenfluramina: 15 mg, 2 veces al día
Fenfluramina: 20-40 mg, 3 al día, 1 h antes de las comidas
Fenproporex: 10 mg, 0,5 h antes del desayuno y de la comida
Fentermina: 15 mg, 0,5 h antes del desayuno
Mazindol: 1-2 mg al día con la primera comida
Mefenorex: 40 mg, 0,5 h antes del desayuno
mentarios inadecuados y a confiar en la sensación de sa-
ciedad para el cese de la ingesta, más que en el estableci-
miento de unos hábitos correctos de alimentación.
5. Nuevos enfoques en el tratamiento
de la obesidad
Uno de los nuevos abordajes para reducir la obesidad es la inhibi-
ción de las lipasas de la luz intestinal, algo similar a la inhibición de las
amilasas para reducir la glucemia. Las lipasas, incluidas las pancreáti-
cas, son necesarias para la fragmentación de los triglicéridos de la dieta
en monoglicéridos y ácidos grasos; éstos se incorporan a las micelas de
ácidos biliares/fosfolípidos y así son transportados por las células de las
vellosidades intestinales. 
El orlistat es un derivado de la lipstatina (tetrahidrolipstatina), pro-
ducto natural de Streptomyces toxitrycine que presenta una estructura
ligeramente similar a la de los ácidos grasos. Prácticamente no se ab-
sorbe en el tubo digestivo, por lo que aparece sin modificar en las he-
ces el 88 %. Inhibe las lipasas presentes en el tubo digestivo, pero no
las hidrolasas, por lo que no altera la absorción de aminoácidos ni de
carbohidratos. Al no absorberse, tampoco modifica la actividad de las
lipasas hepáticas ni la lipoproteín-lipasa. Aumenta la eliminación fecal
de colesterol, tanto de la dieta como el biliar, pero no altera la absor-
ción del colesterol libre ni la de los fosfolípidos. A la dosis de 120 mg,
tres veces al día, consigue una reducción de peso a lo largo de varias se-
manas. Puede producir flatulencia, heces oleosas o manchado oleoso,
exceso de defecación o urgencia fecal.
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	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Fármacos hipolipoproteinemiantes. Control de la obesidad
	I. FÁRMACOS HIPOLIPOPROTEINEMIANTES
	A. PRINCIPIOS GENERALES
	1. Estructura y composición de las lipoproteínas plasmáticas
	2. Metabolismo de las lipoproteínas
	2.1. Quilomicrones
	2.2. VLDL
	2.3. LDL
	2.4. HDL
	3. Patrones de hiperlipoproteinemias
	4. Abordaje terapéutico
	B. RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
	1. Características químicas
	2. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
	3. Características farmacocinéticas e interaccione
	4. Reacciones adversas
	5. Aplicaciones terapéuticas
	C. INHIBIDORES DE LA HMG-CoA-REDUCTASA: ESTATINAS
	1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
	2. Propiedades farmacocinéticas
	3. Reacciones adversas e interacciones