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I. PLANTEAMIENTO GENERAL
Se denomina diabetes mellitus a un conjunto de sín-
dromes caracterizados por la presencia de hipergluce-
mia crónica a la que en general se asocian, en grado va-
riable, un conjunto de complicaciones vasculares y
sistémicas. Son enfermedades frecuentes, de prevalen-
cia creciente en todos los países, que conllevan alta mor-
bilidad y mortalidad. En los países en que se ha estu-
diado, es la enfermedad que consume más recursos
sanitarios.
Se presenta agrupada en varios síndromes. En el
tipo 1, antiguamente denominada juvenil o dependiente
de insulina (DM de tipo 1), se aprecia en el momento
del diagnóstico la virtual desaparición de las células
b del páncreas encargadas de producir insulina, debido
a un proceso autoinmune (tipo 1 autoinmune) o, si éste
no es apreciado, tipo 1 idiopático. Suele aparecer por lo
general antes de los 30 años, pero puede manifestarse a
cualquier edad. Biológicamente se caracteriza por insu-
linopenia, que determina el cuadro clínico y su trata-
miento.
El grupo de síndromes de tipo 2 es mucho más fre-
cuente y, en general, de aparición más tardía, suele aso-
ciarse a la obesidad y previamente fue denominada dia-
betes no dependiente de insulina (DM de tipo 2). En
este grupo de síndromes, el páncreas segrega cantida-
des muy variables de insulina, de forma que su concen-
tración plasmática puede ser normal o incluso superior
a la normal, pero relativamente insuficiente para man-
tener niveles normales de glucemia. Esto indica que en
el tipo 2 puede existir una resistencia a la acción de la
insulina, es decir, una excesiva producción hepática de
glucosa y una deficiente utilización periférica a pesar
de la presencia de la insulina, por lo que se puede ha-
blar de una deficiencia relativa en la secreción pan-
creática de la hormona.
La insulinorresistencia constituye el denominador co-
mún de un conjunto de alteraciones metabólicas carac-
terizadas por obesidad centrípeta con elevada relación
cintura/cadera, hiperglucemia, dislipidemia, hiperten-
sión arterial y, a menudo, hiperuricemia y alteración de
54
Insulina e hipoglucemiantes o
J. Freijanes y J. Flórez
la trombólisis. Este síndrome plurimetabólico (síndrome
metabólico X) es un claro predisponente a la ateroscle-
rosis precoz y a la cardiopatía isquémica.
El tercer grupo está constituido por la diabetes
secundaria a enfermedades pancreáticas o asociada
a síndromes congénitos, endocrinopatías, etc. Existe,
además, una diabetes constitucional que suele ser re-
versible. La tolerancia anormal a la glucosa con valores
glucémicos intermedios entre los normales y los diabé-
ticos es considerada un factor de riesgo para el desa-
rrollo de la diabetes y puede exigir también una inter-
vención terapéutica.
Independientemente de los factores etiológicos res-
ponsables de la aparición de la diabetes, existe un des-
equilibrio entre las acciones contrapuestas de la insulina,
por un lado, y del glucagón, catecolaminas y otros facto-
res, por el otro.
La terapéutica de la diabetes se centra en dos obje-
tivos íntimamente relacionados: a) mejorar la utiliza-
ción de la glucosa y otros nutrientes en los tejidos (ami-
noácidos, glicerol, ácidos grasos y cuerpos cetónicos) y
b) normalizar al máximo posible los niveles de gluce-
mia sin perturbar de manera notable el estilo de vida
del paciente. Como consecuencia, se previenen un buen
número de graves complicaciones: retinopatía y ate-
rosclerosis de diversas localizaciones, nefropatía y neu-
ropatía.
Pero el tratamiento actual del enfermo diabético
exige un abordaje múltiple, dirigido no sólo a ajustar
en lo posible los niveles de glucemia de forma perma-
nente, sino a prevenir y a tratar la constelación de al-
teraciones metabólicas antes señaladas, así como las
complicaciones que tan frecuentemente surgen en el
curso de la enfermedad. Este tratamiento se basa, lógi-
camente, en la dieta ajustada a las necesidades vitales
de cada persona, en la insulina y en los diversos fárma-
cos orales que, por uno u otro mecanismo, consiguen
reducir los niveles de glucemia. Pero a ello hay que aña-
dir las acciones terapéuticas dirigidas a reducir la en-
fermedad vascular con sus múltiples manifestaciones
sistémicas, a tratar la obesidad, o a aliviar el dolor neu-
ropático.
927
rales. Glucagón
928 Farmacología humana
II. INSULINA
1. Origen y características químicas
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos (5,8
kD) sintetizado preferentemente por las células b del pán-
creas. Consta de dos cadenas, la A, con 21 aminoácidos,
y la B, con 30, unidas entre sí por dos puentes disulfuro
(fig. 54-1); la cadena A tiene además otro puente disul-
furo entre sus aminoácidos 6 y 11. Aunque inicialmente
se pensó que las dos cadenas se sintetizaban de manera
separada y después se combinaban, ambas cadenas pro-
vienen de un precursor, la proinsulina, en el que las ca-
denas A y B están conectadas entre sí por dos pares de
aminoácidos básicos y por ser otro péptido, el C, que une
la terminación carboxi del péptido B con la terminación
amino del A.
La proinsulina, a su vez, deriva de la preproinsulina,
un péptido de 11,5 kD cuyo gen se encuentra en el brazo
corto del cromosoma 11. La proinsulina es procesada ini-
cialmente en el aparato de Golgi y almacenada en grá-
nulos, donde es hidrolizada en insulina y péptido C,
siendo segregadas cantidades equimolares de ambos pép-
tidos; también son segregadas pequeñas cantidades de
proinsulina, cuyas acciones biológicas son mal conocidas;
el péptido C parece metabólicamente inactivo. La insu-
lina en los gránulos es almacenada en forma cristalina, de
forma que están unidos dos átomos de cinc con seis mo-
léculas de insulina.
Hasta hace pocos años, la insulina utilizada clínica-
mente procedía de la extracción de páncreas bovinos y
porcinos. En la mayoría de los países, incluido España,
sólo se usa ahora insulina humana obtenida por tecnolo-
gía recombinante a partir de plásmidos ADN inyectados
en Escherichia coli. Los genes de las cadenas A y B van
unidos cada uno y de forma independiente a un gen de
Gly
Val
Glu
Gln
Cys
Cys
Thr
LeTyrLev
AlaGlu
Val
Lev
His
Ser
Gly
Cys
Lev
His
Gln
Asn
Val
Phe
Ser lle Cys Ser Lev
lle
S
S
S
S
ValAla
Cadena B
Ca
NH2 –
Péptido 
Bovina
Porcina
Bovina
Humana
Fig. 54-1. Esquema de la insulina; el péptido C está represen
b-galactosidasa; los plásmidos son insertados en la E. coli,
que produce las correspondientes proteínas que después
son procesadas convenientemente hasta originar la de-
nominada insulina humana biosintética que alcanza una
pureza del 100 %, ya que no contiene proinsulina, pép-
tido C ni otros péptidos.
2. Liberación de insulina y su regulación
La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples
factores de regulación, químicos, nerviosos y hormonales, pero, como
es lógico, son las modificaciones de los principales sustratos energéti-
cos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) los
que inducen modificaciones inmediatas en la respuesta. El factor clave
en el proceso de secreción de insulina es la existencia de unos canales
específicos de K+ que son activados por ATP (v. caps. 3, I, A, 3.2, y 39,
IX, A, 1). Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estos
canales están abiertos y contribuyen de forma sustancial a mantener el
potencial de membrana en reposo de las células b. Cuando el nivel de
glucosa aumenta y penetra en la célula b a través del transportador
GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa, cuyo
gen es regulado por la insulina, aumentan posteriormente los metabo-
litos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP; este aumento de
ATP inhibe el canal de K+ sensible a ATP (KATP) de la subfamilia Kir6.2
(v. cap. 3, I, A, 3.2) (fig. 54-2) y la salida de este ion, con lo que la cé-
lula b sufre una despolarización que activa los canales de Ca2+ vol-
taje-dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesos
Ca2+-dependientes que terminan por favorecer la liberaciónde los grá-
nulos de insulina (activación de fosfolipasa A2, formación de IP3 y dia-
cilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la cé-
lula de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocada
por otros estímulos.
Pero el aumento de Ca2+ puede producirse por la activación de otros
sistemas de transducción mediados por diversos mediadores que parti-
cipan en los mecanismos de regulación de la secreción de insulina. El
glucagón y el péptido inhibidor gastrointestinal estimulan la adenililci-
clasa (proteína Gs), incrementan el AMPc y éste activa los canales de
Ca2+; en cambio, la somatostatina y la estimulación a2-adrenérgica in-
hiben la adenililciclasa (proteína Gi) y reducen la secreción de insulina
de forma que los antagonistas a2 la aumentan mientras que los antago-
nistas b la disminuyen. La acetilcolina y la colecistocinina activan el ca-
nal de Ca2+ por mecanismos mediados por otras proteínas G. Final-
Thr
Lys
Pro
Thr
Tyr
Phe
PheGlyArgGluGlyCysValv
Tyr Gln
Lev
Glu
Asn
Tyr
Cys
Asn
S
S
–COOH
Ala
dena A
C
tado por la línea continua a partir de los dos puntos negros.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 929
mente, es posible que los mismos canales de K+ dependientes de ATP
puedan ser abiertos por sistemas que requieren proteínas G, como quizá
sea el caso de la somatostatina y la bombesina.
Cobran particular interés las relaciones, en parte de tipo paracrino,
que existen entre las hormonas del páncreas: la insulina (células b), el
glucagón (células a) y la somatostatina (células d). El glucagón estimula
la secreción de insulina y de somatostatina, mientras que la somatosta-
tina inhibe la secreción de insulina y glucagón. El flujo sanguíneo cir-
cula en el islote desde las células b hacia las a y d; de este modo, la so-
matostatina ha de pasar por la circulación general para poder llegar a
las células a y b; en cambio, la insulina puede desempeñar cierto papel
paracrino y estimular la secreción de glucagón y polipéptido pancreá-
tico.
La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes,
incluso durante el ayuno. Después de una comida se libera insulina en
forma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una se-
gunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración. La primera
fase falta a menudo en la diabetes de tipo 2 o con intolerancia a la glu-
cosa. Desde el páncreas, la insulina es vertida a la vena porta y al hí-
gado, uno de sus principales órganos diana. Uno a dos tercios de la in-
sulina captada por el hígado no aparece en la sangre suprahepática; en
cambio, el péptido C, cosegregado en forma equimolecular con la in-
sulina, no es degradado en el hígado. Un individuo normal no obeso se-
grega de 18 a 40 UI de insulina al día, la mitad de las cuales aproxima-
damente en los períodos postabsortivos.
La concentración de insulina en el plasma sufre considerables fluc-
tuaciones a lo largo del día en intervalos cortos de tiempo, es decir, se
convierte en un modelo de homeostasia aguda que asegura la disponi-
bilidad de los sustratos energéticos para desarrollar los principales pro-
cesos anabólicos. Esto contrasta con la estabilidad observada en los fac-
tores de crecimiento de tipo insulina (IGF) descritos en el capítulo 51,
los cuales, aunque derivados evolutivamente de un gen común con el
de la insulina, son movilizados por sistemas de regulación muy dife-
rentes.
3. Receptor insulínico y mecanismo de acción
La insulina se fija a receptores específicos de membrana situados en
las células insulino-sensibles. Estos receptores pertenecen al grupo de
Sulfonilureas
K+
K+
ATP
ADP
Glucosa
Aminoácidos
M
et
ab
ol
is
m
o
–
– P
Fig. 54-2. Mecanismo de la secreción de la insulina en las
los receptores con actividad tirosín-cinasa descritos en el capítulo 3 so-
bre los que actúan diversos factores de crecimiento, entre ellos el IGF.
El receptor insulínico es una proteína que consta de dos subunidades
proteicas, la a y la b, cuyos pesos moleculares son 135 y 90 kD, respec-
tivamente; ambas subunidades derivan de una proteína común cuyo gen
es codificado en el brazo corto del cromosoma 19. Ambas unidades es-
tán duplicadas y en proporciones iguales, unidas por puentes disulfuro.
La insulina se fija selectivamente a la subunidad a; como consecuencia
de esta fijación, la subunidad b se autofosforila. En preparaciones de
receptores insulínicos aislados, la fosforilación ocurre exclusivamente
en los residuos de tirosina, mientras que en células intactas se aprecia
también en los aminoácidos serina y treonina.
El receptor insulínico, además de autofosforilarse, fosforila a otras
proteínas citosólicas llamadas sustratos 1 y 2 del receptor insulínico
(IRS1, IRS2) en sus residuos de tirosina (fig. 54-3); estos productos pos-
teriormente se fijarán a dominios SH2 de otras proteínas (p. ej., GRB2)
y éstas a la proteína Sos hasta conseguir la activación de Ras y la cas-
cada de cinasas descritas en el capítulo 3 (III, 2.1).
La acción celular de la insulina es pleiotrópica, es decir, se mani-
fiesta en forma de un conjunto de acciones celulares que involucran
muy diversas funciones con una determinada secuencia temporal. En
los primeros segundos tras la fijación de la insulina a su receptor se pro-
ducen los fenómenos de autofosforilación y activación de la proteína ti-
rosín-cinasa que forma parte constitutiva del receptor. En cuestión de
minutos se aprecia la activación del transporte de hexosas (glucosa), la
alteración de las actividades de un conjunto de enzimas intracelulares,
la modificación en la regulación de genes, la internación del receptor
insulínico y su regulación por disminución, y la fosforilación del recep-
tor insulínico por parte de otras cinasas. Todos estos efectos no re-
quieren la síntesis de nuevas proteínas. Finalmente, si se mantiene el
contacto con la insulina, aparecen las acciones tardías: la inducción de
la síntesis de ADN y ARN, proteínas y lípidos, la influencia sobre el
crecimiento celular, la regulación por disminución del receptor insulí-
nico.
La activación del transporte de hexosas provocada por la insulina
en las células musculares y en los adipocitos (pero no en las neuronas),
se debe a la redistribución intracelular de moléculas transportadoras.
La fijación de la insulina a su receptor promueve la activación del trans-
portador GLUT1 de la membrana plasmática y la movilización en forma
de exocitosis de vesículas endosómicas cuyas membranas están carga-
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Fosforilaciones
AMPc
+
ADP
+
+otencial de
membrana
Insu-
lina
P
 células b del páncreas y de la acción de las sulfonilureas.
930 Farmacología humana
das de moléculas de transportador GLUT4, de forma que quedan ex-
puestas en la membrana plasmática donde además son activadas por la
insulina. De este modo, hay un gran incremento de moléculas trans-
portadoras de glucosa, así como de su actividad.
De lo dicho se desprende que el transporte de glucosa en el cerebro
y otros órganos no es insulino-dependiente. Esto permite que, aun en
P
P
P
P
P
P P P
PPP PP
P P P
PPP PP
P P P
PPP PP
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
GDP
GDP
GDP
GDP
Ras
inactivo
Insulina
La insulina
se fija
La insulina
se fija
La insulina
se fija
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Receptor insulínico
ATP
ADP
IRS1
Sos
Sos
GRB2
GRB2
GDP
GTP
Ras
activo
Cascada de
MAP-cinasa
Fig. 54-3. Consecuencias de la activación del receptor insulí-
nico. Paso 1: el receptor activado autofosforila su propio do-
minio citosólico y los sustratos del receptor insulínico (IRS).
Paso 2: se fija IRS1 a GRB2 (utilizando dominios SH2) y a Sos,
con lo que se consigue enlazar la señal de insulina con la acti-
vación de Ras. Paso 3: Sos promueve la disociación del GDP de
Ras y la incorporación de GTP, con lo que Ras se disocia de Sos
y desencadena la cascada de proteín-cinasas que se describen
en la figura 3-19 B. (Según Lodish H, et al, 1995.)
presencia de bajas concentraciones de insulina, como las que existen en
elayuno, pueda asegurarse la captación cerebral de glucosa, el único
carburante metabólico del cerebro en condiciones normales.
La acción metabólica es independiente de la anterior. Representa
en gran parte la activación intracelular de procesos de desfosforilación
y fosforilación enzimáticas que se deben a la activación de cinasas (fos-
forilantes) y fosfatasas (desfosforilantes) provocadas por la activación
inicial de la proteína tirosín-cinasa (fig. 54-4).
La desfosforilación de la glucógeno-sintetasa y pirúvico-deshidro-
genasa, provocada por las correspondientes fosfatasas, implica la acti-
vación de estas enzimas, con lo cual se favorecen de forma respectiva,
la síntesis de glucógeno y la de acetil-CoA con la consiguiente síntesis
de ácidos grasos, pero también causa fenómenos de fosforilación, como
por ejemplo, en la subunidad b de su propio receptor, que antes ha sido
comentada; en la proteín-cinasa dependiente de AMPc (proteín-cina-
sa A), cuya fosforilación origina una pérdida en la sensibilidad al AMPc
y en la fosfodiesterasa inactivadora del AMPc, que es estimulada por
la insulina en el retículo endoplásmico.
Pero la insulina, a la larga, tiene la capacidad de provocar la síntesis
de ADN y ejercer funciones propias de un factor de crecimiento. Esto lo
hace tras activación de su receptor específico o el de los factores de cre-
cimiento de tipo insulina (IGF) indicados en el capítulo 24 (tabla 24-2)
y en el capítulo 49 (fig. 49-5). Para ello es necesario que su acción se tra-
duzca en una acción en el núcleo, lo cual se consigue a partir de la acti-
vación de la proteína Ras y de la sucesiva cascada de cinasas, hasta que
la MAP-cinasa penetra en el núcleo, fosforila el TCF y éste se asocia
a la SRF, tal y como se explica en el capítulo 3 (V y figs. 3-19 y 3-20).
4. Efectos fisiofarmacológicos
Aunque el efecto más visible de la insulina es la reduc-
ción de la glucemia, su influencia real es la de promover el
almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípi-
dos) y su utilización en las correspondientes células espe-
cializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase
que actúa en algunos sistemas sinérgicamente con los IGF,
como se explicó en el capítulo 49 (v. fig. 49-5).
4.1. En el hígado
Favorece la actividad de la glucógeno-sintetasa, es-
timulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa.
Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en
cetoácidos y la de aminoácidos en glucosa (gluconeogé-
nesis). A la larga, provoca la actividad de las enzimas pi-
ruvato-cinasa, fosfofructo-cinasa y glucocinasa, que son
glucolíticas, mientras que inhibe las enzimas gluconeo-
génicas: piruvato-carboxilasa, fosfoenolpirúvico-carbo-
xicinasa, fructosa-disfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Su
acción en el hígado es, pues, fundamentalmente opuesta
a la que produce el AMPc; pero la insulina no modifica
los niveles basales de AMPc, sino que suprime el aumento
de AMPc producido por otras hormonas (glucagón y
adrenalina) y, como se ha indicado anteriormente, reduce
la sensibilidad de la proteín-cinasa AMPc-dependiente a
la estimulación por AMPc (fig. 54-4).
4.2. En el músculo
Acelera el transporte de glucosa al interior de la célula
por activación del sistema transportador, induce la glu-
cógeno-sintetasa e inhibe la fosforilasa. Al mismo tiempo,
estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 931
de la célula y promueve la actividad ribosómica para sin-
tetizar proteínas.
4.3. En el tejido adiposo
Favorece el depósito de grasa en el tejido adiposo. Para
ello, reduce la lipólisis intracelular mediante la inhibición
de la lipasa intracelular; favorece el transporte de glucosa
a las células para generar glicerofosfato, necesario para
la esterificación de ácidos grasos y formación de triglicé-
ridos, y activa la lipoproteín-lipasa del plasma que, al hi-
drolizar los triglicéridos de las lipoproteínas plasmáticas,
proporciona ácidos grasos para su ulterior esterificación
dentro de las células. La disponibilidad de ácidos grasos
está aumentada, además, por la estimulación de la con-
versión del piruvato en acetil-CoA.
4.4. Otros efectos
En el cerebro existen receptores insulínicos de ca-
racterísticas similares a las de los situados en órganos pe-
INSULINA Fosforilación de
fosfodiesterasa
y de
Proteín-cinasa
AMPc-dependiente
Des
Fos
Gluc
Glucogenólisis
GlucogénesisGLUCOSA
Inhibición de
carnitina-
palmitoil-
transferasa l
Acil-CoA
Triglicéridos
VLDLVLDL
 Oxidación
ácidos grasos
Fig. 54-4. Acción metabólica de la insulina por las modificacio
DW, 1
riféricos; se encuentran distribuidos de manera hete-
rogénea y con predominio en el prosencéfalo y en el sis-
tema límbico-hipotálamo. No participan en funciones de
transporte de glucosa, pero es posible que actúen, por una
parte, modulando ciertas funciones neuronales de creci-
miento, diferenciación y actividad neuronal y, por la otra,
regulando funciones relacionadas con la homeostasia nu-
tricional y metabólica del individuo. La insulina, además,
favorece el transporte de K+ en las células; en el riñón fa-
vorece la reabsorción de Na+ y en las gónadas favorece
la esteroidogénesis (p. ej., la síntesis de testosterona en el
ovario).
5. Tipos y formas de insulina
La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y du-
rante un espacio de tiempo corto. Su semivida de elimi-
nación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción bioló-
gica se prolonga mucho más tiempo. El jugo gástrico
hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que
Actividad
fosfodiesterasa
AMPc
 Sensibilidad
al AMPc
fosforilación de:
forilasa b
ógeno-sintetasa a
 Actividad de
proteín-cinasa
AMPc-dependiente
Desfosforilación de:
F-6-P,2-cinasa
F-2,6-fosfatasa
 Fructosa-2,6-
difosfato
Gluconeogénesis
Glucólisis
 Sustratos de
lipogénesis
(piruvato)
Malonil-CoA
 Cuerpos
cetónicos
nes en el sistema de AMPc. (Adaptado de Unger RH y Foster
985.)
932 Farmacología humana
es necesario administrarla por vía parenteral. Se prepara
en solución cristalina que puede ser inyectada por cual-
quier vía, incluida la IV. Para retrasar su absorción y pro-
longar su acción se han utilizado diversas técnicas: a) adi-
cionar cantidades equimolares de protamina, lo que
Tabla 54-1. Preparados de in
Espectro de acción (h)
Nombre comercial Origen Inicio Máximo Final
A. De acción rápida
Actrapid H 1/2 1-3 8 So
Actrapid Novolet H 1/2 1-3 8 So
Actrapid Penfill H 1/2 1-3 8 So
Humaplus regular H 1/2 1-4 8 So
Humulina regular H 1/2 1-4 8 So
B. De acción intermedia
Humaplus NPH H 1 2-8 18-20 Iso
Humulina NPH H 1 2-8 18-20 Iso
Insulatard NPH H 1,5 4-12 24 Iso
Insulatard NPH Novolet H 1,5 4-12 24 Iso
Insulatard NPH Penfill H 1,5 4-12 24 Iso
Humulina lenta H 2 4-9 24 Ins
Ins
Monotard H 2 1/2 7-15 24 Ins
Ins
C. Mezclas de acciones rápida e intermedia
Humaplus H 1/2 2-8 Hasta
10:90 20 10 
20:80 20 
30:70 30 
40:60 40 
Humulina H 1/2 2-8 Hasta
10:90 20 10 
20:80 20 
30:70 30 
40:60 40 
50:50 50 
Mixtard H 1/2 2-8 24
10 Novolet 10 
20 Novolet 20 
30 Novolet 30 
40 Novolet 40 
50 Novolet 50 
Mixtard 30/70 H 1/2 2-8 24 30 
D. De acción prolongada
Humulina ultralenta H 3 6-20 28 Ins
Ins
Ultratard H 4 8-24 28 Ins
E. Análogos de insulina humana
Humalog (LysB-28, ProB-29) H 1/4 1 5 So
(modif.)
origina la insulina NPH; b) obtener cristales de insulina
y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad de
absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente,
y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y re-
tardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la du-
sulina disponibles en España
Formulación Presentación
luble Viales (40 UI/ml)
luble Pluma precargada 1,5 ml (100 UI/ml)
luble Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)
luble Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)
luble Viales (40 UI/ml)
Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)
fánica NPH Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)
fánica NPH Viales (40 UI/ml)
Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)
fánica NPH Viales (40 UI/ml)
fánica NPH Pluma precargada3 ml (100 UI/ml)
fánica NPH Cartucho 3 ml (100 UI/ml)
ulina Zn amorfa 30 % Viales (40 UI/ml)
ulina Zn cristalina 70 %
ulina Zn amorfa 30 % Viales (40 UI/ml)
ulina Zn cristalina 70 %
Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)
% soluble; 90 % NPH
% soluble; 80 % NPH
% soluble; 70 % NPH
% soluble; 60 % NPH
Viales (40 UI/ml)
% soluble; 90 % NPH Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)
% soluble; 80 % NPH
% soluble; 70 % NPH
% soluble; 60 % NPH
% soluble; 50 % NPH
Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)
% soluble; 90 % NPH
% soluble; 80 % NPH
% soluble; 70 % NPH
% soluble; 60 % NPH
% soluble; 50 % NPH
% soluble; 70 % NPH Viales (40 UI/ml)
ulina Zn amorfa 10 % Viales (40 UI/ml)
ulina Zn cristalina 90 %
ulina Zn cristalina 100 % Viales (40 UI/ml)
luble Viales (40 UI/ml)
Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 933
ración prolongada: insulinas bifásicas. Todas estas modi-
ficaciones originan preparados en suspensión que no se
pueden administrar por vía IV.
En la tabla 54-1 se indican los preparados de insulina
disponibles en España de acuerdo con la rapidez de su
acción; en general, los de acción más rápida tienen una
acción más corta. Existe un nuevo preparado (insulina lis-
pro) en el que los aminoácidos 28 (prolina) y 29 (lisina)
de la cadena B se han invertido; por ello, la insulina in-
yectada se mantiene en forma de monómero, con lo que
la absorción es más rápida que la de la insulina regular
que se encuentra en forma de hexámeros, pero también
su efecto hipoglucemiante dura menos (unas 3 horas en
lugar de 6). Los valores que se suelen indicar sobre pe-
ríodo de latencia, efecto máximo y duración total de la
acción hipoglucemiante son sólo aproximativos porque
pueden variar según la intensidad de la hiperglucemia, la
contribución de los mecanismos de regulación —variable
de un paciente diabético a otro— y el título de anticuer-
pos de insulina, ya que éstos tienden a prolongar la se-
mivida de la insulina. Así pues, es preciso ajustar la dosis
a cada paciente en los distintos momentos de su evo-
lución. La administración IV de insulina a la dosis de
0,1 UI/kg es suficiente para provocar hipoglucemia en la
mayoría de las ocasiones. Por vía SC esta dosis sería muy
variable; en general oscila entre 0,2 y 1 UI/kg/día. Aun-
que la administración SC de insulina humana propor-
ciona niveles máximos de insulina superiores a los de la
porcina, las diferencias en términos de glucemia no son
significativas.
Además del preparado y de sus combinaciones, la far-
macocinética está influida ampliamente por numerosos
factores: el pH, la concentración, el sitio y la profundidad
de la inyección, el ejercicio realizado, la degradación en
el sitio de la inyección, la temperatura y la aparición de
anticuerpos a la insulina. La absorción es más rápida en
las siguientes circunstancias: pH neutro de la preparación,
baja concentración, en el abdomen más que en el brazo
y en éste más que en el muslo, y cuanto más profunda sea
la inyección.
Finalmente, pueden existir cambios en el número y
las propiedades de los receptores insulínicos, así como
en los procesos bioquímicos intracelulares tributarios
de la activación del receptor, que modificarán la inten-
sidad y el curso temporal de la respuesta a la insulina.
La acidosis, el exceso de glucocorticoides, ciertos tipos
de obesidad y la comida muy grasa pueden reducir el
número o la capacidad de fijación de los receptores in-
sulínicos.
6. Reacciones adversas
La principal y más frecuente es la hipoglucemia de-
bida a un exceso, tanto absoluto como relativo, de la in-
sulina administrada. Se entiende por exceso relativo el
debido a un cambio en los hábitos del paciente que des-
equilibra la relación dosis de insulina/glucemia, previa-
mente establecida; por ejemplo, exceso de ejercicio, re-
traso en la comida o reducción calórica. Para evitar la hi-
poglucemia, es preciso educar al diabético sobre las ne-
cesidades y acciones de la insulina, y alertarlo sobre los
síntomas característicos. Con los preparados de acción rá-
pida y corta predominan los síntomas de hiperactividad
vegetativa, tanto simpática como parasimpática (sudor,
temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas y sensación
de hambre), que puede llegar a convulsiones y coma,
mientras que con los de acción mantenida predominan
los síntomas de afectación del SNC: confusión mental,
comportamientos extraños y coma (tabla 54-2). Su trata-
miento exige la administración inmediata de glucosa, uti-
lizando la vía más apropiada a la situación y la gravedad
del cuadro: oral en caso de mantenimiento de la con-
ciencia, IV (20-50 ml de solución hipertónica de glucosa)
en caso de pérdida de conciencia. El glucagón, 1 mg por
vía IM, puede ser suficiente para recuperar la conciencia
en unos 15 min.
Los preparados de insulina poseen capacidad antigé-
nica que dan origen a dos tipos de reacciones: alérgicas,
muy infrecuentes debidas antiguamente a contaminantes
del preparado (glucagón, proinsulina, somatostatina y
productos de degradación de la insulina), y de resistencia,
por aparición de anticuerpos antiinsulina que pueden ser
generados incluso por la insulina humana.
Pueden aparecer reacciones lipodistróficas en forma
de atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutáneo de
los sitios de inyección, pero ya no son corrientes con las
modernas insulinas. No es infrecuente que al comienzo
del tratamiento aparezca el edema insulínico, cuya causa
no se ha establecido; es pasajero y carece de significación
clínica.
La insulina provoca vasodilatación. Se ha invocado la
acción lipógena de la insulina en el desarrollo de la ate-
rogénesis, basándose en modelos animales, pero aún no
se ha esclarecido si la mayor prevalencia de aterosclero-
sis en pacientes con DM de tipo 2 se debe en parte a la
Tabla 54-2. Signos y síntomas de hipoglucemia
Adrenérgicos Neuroglucopénicos
Palpitaciones Se presentan epi- Cefalea
Sudoración sódicamente y Falta de concentración
Ansiedad duran de minu- Fatiga
Hambre tos a horas Confusión mental
Temblor Conducta extraña
Alucinaciones
Amnesia
Convulsiones
Coma
Signos de focalidad
Afasia
Hemiplejía
Trastornos de faculta-
des intelectuales
5
934 Farmacología humana
hiperinsulinemia que suele estar presente en fases pro-
longadas de su evolución.
7. Aplicaciones terapéuticas
7.1. Indicaciones
Es obligada la administración de insulina como tra-
tamiento continuado de la DM de tipo 1, la cetoacidosis
diabética, el coma hiperosmolar no cetósico en pacientes
con DM de tipo 2, la lactacidosis diabética y la diabetes
gestacional. Se ha de emplear también la insulina en si-
tuaciones especiales de enfermos con DM de tipo 2, como
episodios quirúrgicos, infecciones, pancreatitis y otras
descompensaciones agudas. También se aplicará en pa-
cientes con DM de tipo 2 sin obesidad cuando la dieta y
los hipoglucemiantes orales adecuadamente administra-
dos no basten para obtener un control metabólico co-
rrecto. Se ha apreciado que muchos de los pacientes con
fallo «secundario» a las sulfonilureas son, en realidad, pa-
cientes con DM de tipo 1 de lento desarrollo (diabetes
autoinmune latente en el adulto, LADA).
7.2. Modo de administración
El objetivo ha de ser conseguir un buen control de la
diabetes, basándose en los siguientes criterios: a) ener-
gía, bienestar, fuerza y peso normales; b) ausencia de hi-
poglucemia; c) no debe existir glucosuria o ésta debe ser
mínima después de las comidas; d) los niveles de gluce-
mia en ayunas y después de las comidas han de ser los
apropiados: 4-6 mmol/l en ayunas, 8-12 mmol/l 1-2 horas
después de las comidas, 6-8 mmol/l 3-4 horas después de
las comidasa, y e) los niveles de hemoglobina glucosilada
(HbA1c) deben estar en el intervalo normal.
Antes de iniciar todo tratamiento, el médico debe ex-
plicar a su paciente las razones de utilización, establecer
los objetivos, advertir de los efectos secundarios, muy par-
ticularmente la hipoglucemia, e insistir en la necesidad de
ajustar la dosis de forma periódica.
La dosis total diaria debe ser fraccionadaconve-
nientemente en función del tipo de insulina, de la propia
dosis, del tipo y la cantidad de alimentos en cada comida
y de los datos de control obtenidos previamente. En ge-
neral, requiere frecuentes controles del efecto obteni-
do porque las oscilaciones de las excursiones glucémicas
son muy variables en las personas DM de tipo 1; una
determinación esporádica de glucemia o glucosuria no
basta para establecer si la pauta terapéutica empleada es
la adecuada ni si es necesario introducir cambios en el
tipo, la frecuencia o la cantidad de insulina. El paráme-
tro estándar de control es el nivel (%) de HbA1c.
mmol/la mg/dl = ———— 3 100
5,56
El uso crónico de insulina ha de individualizarse. Puede
iniciarse con 0,1 UI/kg/día en niños en las primeras se-
manas y más adelante, seguir con 0,2-0,3 UI/kg/día. En
general, los adultos requieren 0,2-1 UI/kg/día, con re-
ajustes frecuentes. Los requerimientos diarios suelen
ser más estables en adultos, especialmente con DM de
tipo 2, y en la diabetes gestacional.
En la cetoacidosis diabética, la insulina debe admi-
nistrarse inicialmente a altas dosis; con 2-10 UI por hora
por vía IV se consiguen buenos descensos de glucosa e
hipopotasemia. En general resulta adecuada la dosis ini-
cial de 0,1 UI/kg, seguida de una similar cada hora, con-
trolándose el efecto con frecuencia y ajustando las can-
tidades sucesivas. La insulina está diluida en solución
salina o glucosalina, pues es indispensable reponer abun-
dantemente los fluidos y electrólitos. Pasado el episodio
agudo se administra la insulina por vía SC. Esta pauta
sirve para tratar el coma hiperosmolar no cetósico y la
cetoacidosis.
7.3. Nuevas formas de administración de insulina
Existe el intento permanente de conseguir que el con-
trol de la glucemia sea constante durante todo el día, con
la esperanza de reducir así algunas de las complicaciones
de la diabetes. Son muchos los estudios controlados de
hasta 9 años de seguimiento en los que se ha comprobado
que la prevalencia y la gravedad de las lesiones angiopá-
ticas son mayores en los grupos de pacientes que tienen
niveles más altos de HbA1c y están peor controlados; este
impacto se reduce cuando se consigue un mejor control
metabólico. Para ello se han diseñado dispositivos que
permitan una infusión IV o SC constante de insulina, cuya
velocidad se ajusta en función de los niveles de glucemia
alcanzados. La glucemia puede medirse por los métodos
habituales (control de circuito abierto) y, en función de
los resultados, ajustar externamente la dosis, o bien pue-
de medirse por un sistema interno (circuito cerrado) que
ajusta automáticamente la velocidad de infusión de insu-
lina de acuerdo con el nivel.
Para mejorar los métodos de administración se están
desarrollando nuevos sistemas:
a) Bombas implantables.
b) Jet-inyectores que introducen la insulina a alta pre-
sión por vía SC; no es necesario cambiar la punta; la ac-
ción de la insulina es más rápida.
c) «Plumas» de insulina con agujas monouso que in-
yectan SC mediante un pulso la cantidad previamente
programada; han desplazado casi totalmente a las anti-
guas jeringas.
d) Insulina intranasal: la insulina asociada a sur-
factantes (sales de ácidos biliares y detergentes) es
administrada por nebulización; su acción comienza a
los 10 min y dura unos 90 min, pero la biodisponibili-
dad es baja y pueden aparecer reacciones en la mucosa
nasal.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 935
e) Administración oral mediante utilización de li-
posomas o mediante encapsulación en polímeros im-
permeables.
f) Administración rectal con ayuda de surfactantes.
7.4. Nuevos análogos de insulina
Al disponer de insulina humana, se están realizando modificaciones
en los aminoácidos de sus cadenas para mejorar algunos de sus incon-
venientes. No se ha conseguido mejorar la inmunogenicidad, pero en
cambio se consigue modificar las propiedades fisicoquímicas y, consi-
guientemente, la cinética de la molécula, lo que puede originar una me-
joría en las condiciones de administración.
El análogo LisB28, ProB29 (insulina lispro) se usa ya clínicamente (ta-
bla 54-1). La modificación de la molécula evita que, en solución, los mo-
nómeros se conviertan en dímeros y hexámeros, por lo que su absor-
ción es más rápida y su acción es más breve; esto permite mejorar el
control de la hiperglucemia posprandial y reducir el riesgo de la hipo-
glucemia en algunos pacientes diabéticos con diabetes de tipo I. Sin em-
bargo, no consigue mejorar los niveles de hemoglobina glucosilada, para
lo que probablemente requiera ser asociada con insulinas de acción más
prolongada (NPH u otras de acción aún más lenta). El AspB10 resultó
ser carcinogénico por su excesiva afinidad sobre el receptor del factor
de crecimiento I de tipo insulina. El GlyA21-di-arginilB30 muestra una ac-
ción muy prolongada, hasta de 30 horas. El AspB29 está también en fase
de desarrollo clínico.
III. ANTIDIABÉTICOS ORALES
A. SULFONILUREAS
1. Características químicas
Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la es-
tructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la
actividad hipoglucemiante (fig. 54-4). Diversas sustitu-
ciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han ori-
ginado compuestos cuya potencia y propiedades farma-
cocinéticas difieren notablemente.
2. Mecanismo de acción
Es preciso distinguir entre la acción a corto y a largo
plazo. A corto plazo, las sulfonilureas provocan la libera-
ción de insulina preformada en las células b del páncreas
porque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello,
las sulfonilureas actúan con gran afinidad sobre recepto-
res asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP),
fijándose de manera específica a la proteína SUR1 adjunta
a dicho canal (v. cap. 3, I, A, 3.2 y fig. 54-2). A estos re-
ceptores puede unirse también la meglitinida, fracción
no sulfonilureica de la glibenclamida, que estimula igual-
mente la liberación de insulina. Como consecuencia de
esta acción, el canal se cierra y la despolarización causada
facilita la secreción de insulina según los mecanismos ex-
plicados en I, 2. Para ello es preciso que las células b sean
funcionantes. Esta acción liberadora es potenciada por
otros estímulos, como el de la propia glucosa, si bien es
apreciable incluso en células b que han perdido su sensi-
bilidad a la glucosa. Los canales KATP con la proteína
SUR1 no son exclusivos de las células b del páncreas sino
que se encuentran en otros tejidos y órganos, como los va-
sos sanguíneos, corazón, cerebro, etc.
A la larga, la tolerancia a la glucosa mejora, pero los
niveles plasmáticos de insulina, tanto basal como des-
pués de glucosa, no permanecen altos sino que pueden
ir descendiendo; de ahí que se piense que la acción man-
tenida de los hipoglucemiantes orales se deba no sólo a
la acción secretagoga de insulina en el páncreas sino
también a una mejora o potenciación de la acción de la
hormona en los tejidos. De hecho, las sulfonilureas pue-
den aumentar la acción hipoglucemiante de la insulina
exógena incluso en animales pancreatectomizados y fa-
cilitar el transporte de hexosas y la síntesis de glucógeno
en células aisladas en cultivo. Se piensa que puede de-
berse a una acción sobre el receptor insulínico o en al-
gún proceso posterior a su activación. En algunos sis-
temas se demostró que los hipoglucemiantes orales
aumentaban el número de receptores insulínicos, pero
hay células en las que potencian la acción insulínica sin
que incrementen el número de receptores. Por eso pre-
domina la idea de que su acción mantenida se establece
a nivel posreceptor, con lo que aumenta la utilización
periférica de glucosa. Las sulfonilureas producen, ade-
más, un marcado descenso en la producción hepática de
glucosa, de gran importancia en el tratamiento de la DM
de tipo 2.
Por último, también parece que reducen a la larga la
secreción de glucagón pancreático, pero esto puede ser
simplemente el resultado de un mejor funcionamiento de
la célula b pancreática.
3. Efectos farmacológicosEl efecto fundamental es la reducción de los niveles
plasmáticos de glucosa. Este descenso en los niveles de
glucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sen-
sibles las células b del páncreas. El descenso de la gluce-
mia se traduce en la consiguiente mejoría de los síntomas
agudos propios de la diabetes. El descenso de la gluce-
mia es proporcional a la potencia, variable de un fármaco
a otro (tabla 54-3), y a la concentración plasmática del
producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia. Es más pro-
blemática la eficacia hipoglucemiante de las sulfonilureas
a largo plazo, la cual depende en gran parte del rigor con
que se seleccionen los pacientes. Los criterios de selec-
ción son los siguientes: a) edad de comienzo de la diabe-
tes por encima de los 40 años; b) pacientes sin tendencia
a la cetosis, y c) pacientes con tendencia a la obesidad o
en los que la dieta adecuada no sea suficiente para obte-
ner buenos controles metabólicos. En definitiva, la dia-
betes ha de ser de carácter moderado y responde ade-
cuadamente a las restricciones dietéticas. Sustraerse a
estos requisitos de selección implicará la aparición de fra-
casos primarios (enfermos que no son controlados desde
936 Farmacología humana
el principio) o secundarios (dejan de responder a los po-
cos meses).
Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierde
su capacidad para producir insulina como resultado de
la progresiva pérdida de capacidad para segregarla en la
evolución natural de la DM de tipo 2. Cualquier causa de
insulino-resistencia, que ya existe de por sí en la DM
de tipo 2, como se señaló anteriormente, será un factor
sobreañadido que puede acelerar la aparición de un fallo
secundario a las sulfonilureas; el más frecuente es la in-
capacidad de realizar dieta adecuada y la persistencia de
la obesidad. Se está prestando atención al posible papel
de la amilina en la aparición de la insulino-resistencia; es
un péptido de 37 aminoácidos que presenta analogía es-
tructural con el péptido relacionado con el gen de la cal-
H3C SO2–NH–C–NH–(CH2)3–CH3
Tolbutamida
O
II
Cl SO2–NH–C–NH–(CH2)2–CH3
SO2–NH–C–NH
Clorpropamida
Glibenclamida
O
II
O
II
O
II
C–NH–(CH2)2
Cl
OCH3
SO2–NH–C–NH
Glipentida
O
II
O
II
C–NH–(CH2)2
OCH3
SO2–NH–C–NH
Glipizida
Glimepirida
O
II
O
II
C–NH(CH2)2H3C
H3C
H3C
N
N
CH2
N–CO–NH–CH2–CH2 SO2–NH–CO–NH
II
O
Fig. 54-5. Estructura de sulfonilureas, metformina, aca
citonina y que se encuentra en los islotes de pacientes con
DM de tipo 2.
Las sulfonilureas pueden producir efectos no relacio-
nados con la glucemia. La clorpropamida tiene propie-
dades antidiuréticas e inhibe la alcohol-deshidrogenasa,
por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram
en presencia de alcohol. La gliclazida tiene efectos anti-
trombóticos, al parecer por reducir la agregación pla-
quetaria, por lo que podría ser útil en el tratamiento de
las microangiopatías diabéticas.
4. Características farmacocinéticas
Se indican en la tabla 54-3. Todas las sulfonilureas se
absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a
Acarbosa
Troglitazona
Tolrestat
Metformina
CH3
CH2OH
HO
HO HOOH OH
N
H
CH3 O
O HO OH
O
O
O
O
O
O
CH2OH
HO OH
O
CH2OH
OH
Componente ll
Componente l
(acarviosina = sitio activo)
2 3 D-glucosa
Ciclohexitol Aminoazúcar
N–C–NH–C–NH2
 NH
ll
 NH
llH3C
H3C
H3CO
CF3
C–N–CH2–COOH
ll
S CH3l
S
NH
CH3
CH3CH3
CH3
HO
rbosa, troglitazona e inhibidores de la aldosa-reductasa.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 937
proteínas, entre el 88 y el 99 %. Las que, además, pre-
sentan un volumen de distribución pequeño (clorpropa-
mida, tolbutamida y glipizida) serán más susceptibles de
sufrir interacciones por desplazamiento de proteínas. Se
metabolizan en proporción variable; en algunos casos, los
metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.
La eliminación renal es muy variada, pero en general la
insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipo-
glucemiante de manera notable; la gliquidona, sin em-
bargo, se elimina de manera casi exclusiva por la bilis.
Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche ma-
terna.
5. Reacciones adversas
La más frecuente es la hipoglucemia, que puede ser
muy intensa e incluso mortal, y mantenida aunque se la
trate con soluciones de glucosa. Por ello, su empleo ha de
ser restringido e incluso evitado en los ancianos y en los
enfermos hepáticos y renales, y deben tenerse en cuenta
las interacciones que incrementen la actividad de estos
fármacos.
Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y
reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, loca-
lizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis
exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en
médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, tromboci-
topenia y agranulocitosis). En ocasiones se ha descrito
ictericia colestásica por clorpropamida.
La posible toxicidad cardiovascular adjudicada a la tol-
butamida por el estudio del UGDP cuando se administra
de forma crónica no fue confirmada posteriormente, pero
dicho estudio sirvió, al menos, para insistir en la necesi-
dad de ajustar muy bien el tratamiento de cada diabético
y de utilizar la dieta y el ejercicio como métodos impres-
cindibles del tratamiento. Queda por conocer, sin em-
bargo, el papel que puedan desempeñar los niveles ele-
vados de insulina (como aparecen durante el tratamiento
Tabla 54-3. Características farm
Fijación a
Fármaco Semivida (h) proteínas (%) Metabolito
Acetohexamida 3,5-11 Activos e ina
Tolbutamida 4,0-25 95-97 Inactivos
Tolazamida 7 Inactivos y ac
Clorpropamida 24-48 88-96 Activos e ina
Glibenclamida 10-16 99 Inactivos
Glibornurida 5-12 95 Inactivos
Gliclazida 12 94 Inactivos
Glimepirida 9,2 > 99 Activos e ina
Glipentida 4 95 Inactivos
Glipizida 3-7 92-99 Inactivos
Gliquidona 1,5 > 90 Inactivos
a Se excretan principalmente como metabolitos inactivos.
crónico con sulfonilureas) sobre el desarrollo de la ate-
rogénesis.
6. Interacciones con fármacos
6.1. Farmacocinéticas
La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relación
con los niveles plasmáticos de las sulfonilureas, por lo que
las posibles interacciones de otros fármacos con ellas ad-
quieren particular importancia clínica. Muchas de ellas
se han observado en relación con la tolbutamida y la clor-
propamida y no con otros fármacos del grupo, pero es
conveniente tenerlas presente como actitud preventiva.
Debido a su elevada unión a proteínas pueden ser des-
plazadas por dosis altas de salicilato, ciertas sulfamidas,
las pirazolidindionas y el clofibrato; este desplazamiento
produce una elevación pasajera de los niveles de sulfonil-
urea libre, por lo que su repercusión clínica es también
corta. Más importancia tiene la inhibición de la biotrans-
formación por parte del dicumarol, el cloranfenicol, las
pirazolidindionas y el sulfafenazol, lo que provoca un au-
mento mantenido de la actividad hipoglucemiante. Igual
repercusión tiene la inhibición de la secreción renal, que
puede ser producida por salicilatos, probenecida y pira-
zolidindionas.
La inducción enzimática reducirá la actividad hipo-
glucemiante; esto es lo que ocurre con la rifampicina, el
fenobarbital y el alcohol cuando se ingieren cantidades
grandes de forma crónica.
6.2. Farmacodinámicas
Diversos fármacos interfieren en la acción de las sulfo-
nilureas porque actúan sobre distintos aspectos de la re-
gulación de la glucemia. Las tiazidas, la furosemida y el
diazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los gluco-
corticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeo-
acocinéticas de las sulfonilureas
Eliminación 
renal Duración Dosis Número de
s (% de dosis) del efecto (h) diaria (mg) dosis/día
ctivos 60 12-18 500-1.500 2
100a 6-12 500-3.000 2-3
tivos 95 12-18 100-1.000 1-2
ctivos 6-60 20-60 100-500 1
50 10-24 1,5-20 1-2
65 12-24 4,0-50 1-2
60-70 6-24 80-240 1-2
ctivos 60 16-24 2-8 1
60 6-12 2,5-20 2
68a 6-12 2,5-30 1-2
< 5 6-12 15-20 2-3
938 Farmacología humana
génesis, por lo que todosellos se oponen a la actividad de
las sulfonilureas. En cambio, la acción hipoglucemiante
puede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan
la secreción de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la
glucólisis, y por los b-bloqueantes, que reducen la gluco-
neogénesis y suprimen la respuesta adrenérgica a la hipo-
glucemia. También la ingestión aguda de alcohol puede
aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.
7. Aplicaciones terapéuticas
Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en la
que coexisten con frecuencia menor capacidad de se-
gregar insulina, resistencia celular a la acción de la insu-
lina y mayor capacidad de producir glucosa. Puesto que
la mayoría de estos pacientes son obesos y la obesidad
contribuye a la resistencia a la insulina, la primera me-
dida terapéutica ha de dirigirse a reducir la dieta y regu-
lar el ejercicio. Asimismo, se han de seleccionar los pa-
cientes según los requisitos expuestos en el punto 3. Pero
es preciso tener en cuenta: a) la necesidad de ajustar la
dieta y el ejercicio como elementos indispensables del tra-
tamiento y b) la necesidad de seleccionar bien los pa-
cientes según los requisitos expuestos en el punto 3. Con-
viene empezar con dosis bajas e ir aumentándolas lenta
y progresivamente según la respuesta; las dosis se indican
en la tabla 54-3. Es preciso recordar la potencia de cada
preparado y su semivida; la glibenclamida es el prototipo
de las sulfonilureas potentes; la tolbutamida lo es muy
poco, por lo que puede ser preferible utilizarla en ancia-
nos; la clorpropamida es de acción muy prolongada, útil
en pacientes reacios al cumplimiento terapéutico. (En ge-
neral se utilizan 1 o 2 dosis diarias según las característi-
cas del fármaco y la respuesta del paciente.)
En el embarazo debe usarse la insulina porque el paso
de sulfonilureas al feto estimula las células b de su pán-
creas, ya de por sí hipertrofiadas por la propia diabetes
materna. También están contraindicadas las sulfonilureas
en diabéticos sometidos a intervenciones quirúrgicas, en
situaciones de mucho estrés, en traumatismos y en pa-
cientes con intensa insuficiencia hepática o renal; estos
diabéticos requieren lógicamente insulina.
En ocasiones se puede asociar una sulfonilurea a la in-
sulina o a otros hipoglucemiantes (metformina o acar-
bosa) para mejorar el control de la glucemia.
B. BIGUANIDAS
Son derivados biguanídicos de los que el único ac-
tualmente aceptado es la metformina (fig. 54-5).
1. Mecanismo de acción y acciones
farmacológicas
No provoca liberación de insulina. Entre las acciones
que producen destacan las siguientes: aumento del me-
tabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de la
glucólisis anaerobia, reducción de la gluconeogénesis
hepática e inhibición de la absorción de glucosa, amino-
ácidos y otros compuestos a nivel intestinal. A nivel sub-
celular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocon-
drial, donde podrían alterar los sistemas de transporte.
Se ha comprobado en adipocitos y en células musculares
que la metformina aumenta la translocación de trans-
portadores GLUT4 desde la membrana microsómica a
la membrana plasmática provocada por la insulina (v.
I, 3) y bloquea la regulación negativa de estos transpor-
tadores que se observa cuando la insulina actúa de ma-
nera crónica. En fibroblastos de individuos control y con
DM de tipo 2 provoca aumento de la expresión del gen
de transportador GLUT1. No llegan a producir hipo-
glucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y pos-
prandial. Como consecuencia de su actividad metabó-
lica, aumentan los niveles de lactato y piruvato; a largo
plazo, disminuyen los niveles de colesterol y triglicéri-
dos, lo que puede ser útil en diabéticos con valores au-
mentados de VLDL.
2. Características farmacocinéticas
La metformina se absorbe bien por vía oral; no se fija
a las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación,
eliminándose casi por completo por orina en forma ac-
tiva (el 90 % de una dosis oral en 12 horas). Su semivida
de eliminación plasmática es de 2-4 horas, por lo que debe
administrarse 2-3 veces al día.
3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son las gastrointestinales: ano-
rexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea, que
aparecen en el 5-20 % de los pacientes. La reacción más
grave, aunque rara, es la acidosis láctica, que puede lle-
gar a ser letal, pero sólo aparece si se dan dosis tóxicas
o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, in-
suficiencia cardíaca, enfermedad hepática, alcoholismo
o en mujeres embarazadas; es decir, situaciones en las
que la anoxia tisular o la alteración del metabolismo ce-
lular favorece la producción de lactato. No se debe usar,
por lo tanto, en estos enfermos y en situaciones en las
que pueda haber acumulación de lactato (cetoacidosis
diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayu-
no, dietas reductoras de peso y shock). El tratamiento
requiere infusión de bicarbonato, insulina, líquidos y
potasio.
4. Aplicaciones terapéuticas
La metformina puede emplearse en la DM de tipo 2,
cuando se cumplen los requisitos expuestos para las sul-
fonilureas. Puede sustituir a éstas cuando no son tolera-
das o han fracasado, y administrarse en asociación con in-
sulina pues se ha comprobado que mejora el control de
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 939
la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insu-
lina sea inestable o con muestras de resistencia. Aventaja
a las sulfonilureas por producir menos grados de hipo-
glucemia y por sus efectos beneficiosos en las hiperlipe-
mias. Se ha observado también que disminuye ligera-
mente el peso corporal, a diferencia de lo que ocurre en
los pacientes tratados con sulfonilureas o con insulina, re-
duce de manera modesta la presión arterial y puede me-
jorar algunos signos de hiperandrogenismo. La dosis es
de 1-3 g/día, en 1-3 tomas diarias.
C. TIAZOLIDINEDIONAS
Son una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes que
se caracterizan por sensibilizar o incrementar la acción
de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que
son útiles en situaciones en que se desarrolla resistencia
a la insulina. El producto más estudiado es la troglitazona
(fig. 54-5), seguido de la pioglitazona y la ciglitazona.
1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar
sobre uno de los subtipos del receptor nuclear del proli-
ferador activado de los peroxisomas (PPARg). Este re-
ceptor pertenece a la superfamilia de receptores nuclea-
res cuya activación desencadena la transcripción del
ADN (v. cap. 3, VI). En el caso del PPAR, pertenece a
la subfamilia o clase II a la que también pertenece el re-
ceptor de la hormona tiroidea, del ácido retinoico y de la
vitamina D. La principal consecuencia de activar el
PPARg es el incremento de la transcripción de genes de
enzimas que normalmente son inducidos por la insulina
e intervienen en el metabolismo hidrocarbonado y lipí-
dico. Por consiguiente, estos fármacos exigen la presen-
cia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o in-
crementar su acción al disponer de un sustrato enzimático
más abundante.
La troglitazona aumenta la captación de glucosa por
parte de algunas células, la fijación de la insulina a mem-
branas (porque aumenta el número de receptores) y la
expresión de los transportadores GLUT1 y GLUT4. Au-
menta la actividad de la glucógeno-sintasa en músculo
cardíaco. Reduce la gluconeogénesis hepática porque in-
hibe la actividad de las correspondientes enzimas neo-
glucogénicas e impide o previene la inhibición que la hi-
perglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa del
receptor insulínico.
Todas estas acciones se traducen en una mejoría de la
sensibilidad a la insulina en pacientes que han desarro-
llado resistencia a la insulina; aumenta la utilización
periférica de glucosa y disminuye la gluconeogénesis he-
pática. En consecuencia, disminuyen los niveles de glu-
cemia, de insulina y de HbA1c, sin llegar a producir hipo-
glucemia.Actúan también sobre los genes implicados en el me-
tabolismo de los lípidos: incrementan la hidrólisis de tri-
glicéridos, la captación de ácidos grasos y su conversión
en derivados de acil-CoA, estimulan los procesos de b-
oxidación y reducen la síntesis de VLDL (v. cap. 55) y
de triglicéridos. No todas estas acciones, sin embargo, se
aprecian en la especie humana. Facilitan también la acti-
vidad de algunas enzimas microsómicas, como algunas
variantes del citocromo P-450 (p. ej., CYP3A4). Pueden
reducir ligeramente la presión arterial.
2. Características farmacocinéticas
La troglitazona se absorbe bien por vía oral con un tmáx
de 2-3 horas. Se une a la albúmina plasmática en el 99 %
y se elimina principalmente por metabolización en sulfo-
conjugados, ácido glucurónico y quinonas. La semivida
de eliminación es de 16-34 horas y no es afectada por la
insuficiencia renal.
3. Aplicaciones terapéuticas
Están indicadas particularmente en pacientes con DM
de tipo 2, en pacientes con insulino-resistencia o en pa-
cientes que están mal controlados con otras formas de te-
rapia. Se emplea en forma de monoterapia o en asocia-
ción con insulina. La dosis de troglitazona recomendada
es de 400 mg, una vez al día, pero se pueden alcanzar los
600 mg/día. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg y
aumentarla pasadas 2-4 semanas.
4. Reacciones adversas e interacciones
Puede producir molestias gastrointestinales de diverso
carácter. En asociación con otros hipoglucemiantes,
puede ocasionar cierta hipoglucemia. En ocasiones ha re-
ducido ligeramente los niveles de hemoglobina y se han
descrito algunos casos de intolerancia hepática.
Por su posible acción inductora puede reducir los ni-
veles de etinilestradiol y noretindrona, terfenadina, inhi-
bidores de la HMGCoA-reductasa y ciclosporina. No al-
tera, en cambio, el metabolismo de la warfarina.
D. INHIBIDORES DE a-GLUCOSIDASAS
Para que los carbohidratos de la dieta se absorban, de-
ben ser hidrolizados en monohidratos en el tubo intesti-
nal. Los polisacáridos, oligosacáridos y disacáridos son
transformados en monosacáridos mediante la hidrólisis
producida por las a-glucosidasas glucoamilasa, sacarasa,
maltasa e isomaltasa, que se encuentran en la superficie
luminal de las microvellosidades intestinales, estando su
máxima concentración en el tercio superior del duodeno
desde donde desciende progresivamente hasta el íleon.
La actividad de las a-glucosidasas es muy variable de un
individuo a otro.
940 Farmacología humana
La inhibición de las a-glucosidasas reducirá la forma-
ción de monosacáridos y, consiguientemente, la disponi-
bilidad de la glucosa y otras hexosas para ser absorbidas
en el intestino. Se conocen varios inhibidores de estas en-
zimas (acarbosa, voglibosa y miglitol), pero el más cono-
cido y utilizado en clínica es la acarbosa, que es estudiada
a continuación.
La acarbosa es un seudotetrasacárido de origen bac-
teriano (Actynoplanes) que consta de dos unidades de
glucosa unidas a un complejo o componente I formado
por un ciclohexitol y un aminoazúcar (fig. 54-5), que es
la parte activa de la molécula (acarviosina). Compite con
los oligosacáridos en su unión a varias a-glucosidasas (el
grupo N le confiere mayor afinidad), siendo el orden de
potencia inhibitoria: glucoamilasa > sacarasa > maltasa >
isomaltasa. Inhibe también la a-amilasa pancreática. Esta
acción inhibidora enlentece la digestión de disacáridos y
carbohidratos más complejos, por lo que la elevación pos-
prandial de la glucemia es menor y más tardía. En per-
sonas no diabéticas reduce los niveles posprandiales de
glucosa, insulina y triglicéridos. En pacientes con DM de
tipo 2, que suelen carecer de la primera fase secretora de
insulina y sufren un retraso en la segunda fase, disminuye
la hiperglucemia posprandial alrededor del 20 %, siendo
menos constante la reducción de insulina y triglicéridos.
Disminuye también la HbA1c. Puede utilizarse conjunta-
mente con sulfonilureas, metformina o insulina. Puesto
que llega mayor cantidad de carbohidratos al colon, existe
mayor producción colónica de ácidos grasos de cadena
corta (acetato, butirato y propionato), pudiendo aumen-
tar sus niveles plasmáticos; por lo demás, no modifica los
niveles plasmáticos.
La acarbosa apenas se absorbe en el intestino (< 2 %),
pero es metabolizada por las enzimas digestivas y sus me-
tabolitos son absorbidos y eliminados por el riñón y por
las heces. El miglitol puede absorberse y producir efec-
tos sistémicos.
La acarbosa está indicada en pacientes con DM de
tipo 2. Se aconseja empezar el tratamiento con 25 mg
junto con el primer bocado de cada una de las tres pri-
meras comidas, para pasar a 50 mg y, si es necesario, a
100, 200 o 300 mg en cada toma, de forma escalonada. Es
importante que la dieta sea rica en carbohidratos com-
plejos y pobre en disacáridos; la falta de observancia de
esta recomendación se acompaña de mayor frecuencia
de molestias gastrointestinales. La adición de acarbosa al
tratamiento puede requerir la reducción de la dosis de in-
sulina o de sulfonilureas.
Las reacciones adversas más frecuentes (cerca del
60 %) son de carácter gastrointestinal en forma de fla-
tulencia, distensión abdominal, diarrea y borborigmos,
provocadas por la fermentación de los carbohidratos no
absorbidos. Estos síntomas suelen mejorar al avanzar el
tratamiento, por lo que se recomienda empezar con do-
sis bajas y reducir la ingesta de disacáridos. Por sí misma
no parece que produzca hipoglucemia, pero puede apa-
recer cuando se asocia a sulfonilureas o insulina; en tal
caso debe administrarse lógicamente glucosa porque
los azúcares más complejos no serían absorbidos. Cerca
del 4 % de los pacientes pueden mostrar elevación de
transaminasas hepáticas, por lo que debe evitarse en
caso de insuficiencia hepática, así como en presencia de
resección intestinal o de enfermedad inflamatoria in-
testinal.
IV. NUEVAS ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS Y TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO
DE LAS COMPLICACIONES
DIABÉTICAS
Uno de los objetivos más importantes de la terapéutica global de la
diabetes mellitus es evitar la aparición de sus grandes complicaciones
o, si aparecen, tratar de reducir su gravedad. Estas complicaciones se
aprecian, fundamentalmente, en tres tejidos que libremente son per-
meables a la glucosa: la retina, el riñón y los nervios periféricos. Existe
una asociación específica entre enfermedad microvascular y neuropa-
tía con la diabetes, y la relación de ambas complicaciones con la dura-
ción de la diabetes sugiere que están ligadas a la hiperglucemia, una
anomalía metabólica concomitante.
La base indudable del tratamiento para reducir la incidencia de la
retinopatía, la nefropatía y la neuropatía pasa por el control intenso y
permanente de la glucemia. Cada vez se presta mayor atención a la ac-
ción tóxica directa de la hiperglucemia como elemento patogenético de
las complicaciones diabéticas, es decir, el aumento de glucosa por sí
misma o a través de productos intermedios desencadena reacciones con
consecuencias adversas sobre los vasos y los nervios.
La hiperglucemia que en principio provoca la liberación de insu-
lina, llega a inhibirla y a reducir la captación de glucosa en los tejidos,
el músculo, por ejemplo. La reconocida resistencia a la insulina pro-
vocada por la hiperglucemia se debe a un factor de regulación por dis-
minución de los transportadores GLUT4 y, quizá, GLUT1. Junto a
ello, existen dos vías metabólicas de la glucosa que pueden originar
acumulación de dos tipos de productos: a) los polioles, por la vía de la
aldosa-reductasa y b) los productos terminales originados por glucosi-
lación avanzada.
1. Inhibición de la aldosa-reductasa
El aumento de la glucosa intracelular favorece la vía de los
polioles. La glucosa es reducida a sorbitol por la aldosa-reductasa,
enzima que tiene baja afinidad por la glucosa, pero su actividad
aumenta si existe hiperglucemia; posteriormente, el sorbitol pasa a
fructosa por la poliol-deshidrogenasa. La aldosa-reductasa se en-
cuentra en muchos tejidos,entre ellos la retina y sus microvasos, los
nervios y los glomérulos. El sorbitol se acumula e inhibe la síntesis
de mioinositol, por lo que disminuye la regeneración de fosfoinosíti-
dos (v. cap. 3, II, 2.2 y fig. 3-17), con profundas consecuencias deri-
vadas de una menor actividad de la PKC. Se aprecian también cam-
bios del equilibrio NADPH/NADP y reducción de la actividad de la
ATPasa-Na+/K+.
Aunque todavía no hay pruebas concluyentes directas de que este
mecanismo contribuya a desarrollar complicaciones diabéticas en la
especie humana, se han sintetizado varios inhibidores de la aldosa-re-
ductasa y se han ensayado en la clínica. Sus resultados clínicos son to-
davía escasos y poco convincentes a pesar de su eficacia en modelos
experimentales. El primer producto ensayado fue el sorbinilo, que mos-
tró dudosa eficacia en casos de nefropatía diabética y clínicamente nula
en la neuropatía diabética a pesar de que mejoraba ligeramente algu-
nas pruebas funcionales. Producía, además, reacciones de hipersensi-
bilidad.
54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 941
Se han sintetizado nuevos inhibidores: tolrestat, zopolrestat y epal-
restat (fig. 54-5). En pacientes con neuropatía diabética, el tolrestat me-
jora las alteraciones morfológicas de fibras mielínicas, así como alguno
de los síntomas clínicos. Todavía está por comprobar su eficacia real a
gran escala.
2. Inhibición de la formación de productos
terminales originados por glucosilación
avanzada
La formación de productos terminales por glucosilación avanzada
(PTGA), debida al exceso de glucosa en los tejidos, es fruto de una re-
acción inicial no enzimática de condensación de la glucosa con grupos
amino libres para formar una base de Schiff (p. ej., N-glucosilamina);
porteriormente, la base sufre una catálisis ácido-base para formar pro-
ductos Amadori (L-amino-L-desoxicetosa), que se degrada en otros de
tipo carbonilo muy reactivos (3-desoxiglucosona), capaces de reaccio-
nar con otros grupos amino libres para formar productos intermedios
y productos terminales de glucosilación. Se cree que estos productos
pueden participar en la formación de aterogénesis y de diversas micro-
angiopatías, como las renales.
Los PTGA se acumulan junto a proteínas de vida larga como el co-
lágeno y alteran su estructura y su función. De este modo pueden alte-
rar las proteínas de los vasos con cambios en la elasticidad del colágeno,
o en su capacidad de responder al NO, o de fijar las lipoproteínas LDL;
pueden incrementar la liberación de TNF-a e IL-1 por parte de los ma-
crófagos, o aumentar la producción de radicales libres, o alterar los com-
ponentes de la matriz extracelular (colágeno y laminina) y la asociación
de heparanos, es decir, puede originar una serie de acciones en los mi-
crovasos que terminen por provocar serias modificaciones en la pared
y contribuir así a la glomerulopatía diabética.
La aminoguanidina (fig. 54-5) inhibe la formación de los PTGA, en
parte porque desplaza los productos Amadori haciéndolos fijarse a ella
en lugar de a radicales lisina de las proteínas adyacentes. Tanto in vitro
como in vivo, la aminoguanidina evita la alteración del colágeno de la
laminina, impide la alteración de alteraciones retinianas, glomerulares
y neuríticas en animales diabéticos, así como las modificaciones oxida-
tivas de las LDL. En la especie humana se ha comprobado que puede
reducir los PTGA, pero debe comprobarse todavía si ello repercute en
la prevención de las complicaciones.
3. Tratamiento de las complicaciones diabéticas
a) Retinopatía. Hasta el momento presente, sólo el
buen control de la glucemia puede retrasar la aparición
o enlentecer la progresión de la retinopatía. Ni el ácido
acetilsalicílico como antiagregante plaquetario ni otros
fármacos han mostrado eficacia alguna. La laserterapia
es eficaz para prevenir la pérdida visual en la retinopatía
proliferativa o en el edema macular, una vez estableci-
dos. Lógicamente, deben controlarse la hipertensión y la
hiperlipidemia, si las hubiera.
b) Nefropatía. El control de la glucemia reduce la
prevalencia y la velocidad de progresión de la nefropa-
tía. Si existe hipertensión, cualquier tratamiento antihi-
pertensor (v. cap. 39) reduce la proteinuria, si bien el ni-
fedipino puede aumentarla. Sin embargo, los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han
mostrado capacidad de reducir la microalbuminuria en
diabéticos normotensos, llegando a reducir la progresión
de la albuminuria y a mejorar la función renal. Los IECA
son actualmente considerados los fármacos de primera
elección en la persona diabética hipertensa, solos o com-
binados con antagonistas del calcio. La dieta pobre en
proteínas (de 0,6 a 0,8 g/kg/día) en caso de albuminuria
puede reducir también la progresión de la nefropatía.
c) Neuropatía. El tratamiento intensivo con insulina
a largo plazo puede disminuir la prevalencia y la intensi-
dad de los síntomas, y provocar una mejoría objetiva en
la gravedad de los diferentes tipos de neuropatía. No se
ha podido establecer si esto se debe a la reducción de la
hiperglucemia o a algún posible efecto directo de la in-
sulina como factor neurotrófico sobre el nervio (v.
cap. 24, VI, 2). Se han ensayado varios inhibidores de la
aldosa-reductasa; el sorbinil y el ponalrestat son inefica-
ces, y faltan datos todavía sobre el zopolrestat. Un meta-
análisis de los estudios publicados sobre la eficacia del
tolrestat comparada con la del placebo muestra cierta
capacidad para prevenir o frenar la reducción de la con-
ducción nerviosa en nervios motores a la dosis de 200-
400 mg/día.
El dolor de la neuropatía periférica dolorosa responde
mal a los analgésicos comunes (antiinflamatorios no es-
teroideos, incluso opioides), debiendo recurrirse a anal-
gésicos coadyuvantes; de ellos, el más eficaz es el anti-
depresivo tricíclico amitriptilina (v. cap. 32), a la dosis
inicial de 25 mg por la noche y aumento progresivo que
puede alcanzar los 150-200 mg/día. Si sus efectos secun-
darios lo aconsejan, puede recurrirse a otros tricíclicos
o a la fluoxetina. La carbamazepina y la fenitoína son
muy poco eficaces. La capsaicina tópica, como crema al
0,075 %, resulta también eficaz (v. mecanismo en capí-
tulo 24, IV, B, 1).
La gastroparesia puede ser tratada con fármacos esti-
mulantes de la motilidad gastrointestinal y vaciamiento
gástrico (v. cap. 44): eritromicina (750 mg/día), metoclo-
pramida (10 mg cada 8 horas) o cisaprida (10 mg cada
6 horas). La diarrea diabética se trata con tetraciclina, 250-
500 mg cada 6 horas, con la que se corrige la disbacterio-
sis producida por la hipotonía intestinal secundaria a la
neuropatía vegetativa. A veces basta una sola dosis para
que desaparezca la diarrea. La hipotensión ortostática,
si no es debida al uso de diuréticos o antihipertenso-
res, puede requerir el uso de 9a-fluorohidrocortisona
(0,1 mg/día) o la colocación de vendajes compresores de
las piernas. La disfunción eréctil puede ser tratada con al-
prostadil intracavernoso (v. cap. 20) o vasodilatadores lo-
cales.
4. Fármacos edulcorantes
Ni la sacarosa ni la fructosa, en las cantidades en que son consumi-
das generalmente, parece que ejercen efectos adversos metabólicos en
los pacientes diabéticos; si son consumidos en exceso, pueden tener un
impacto negativo sobre la concentración del HDL-colesterol y los tri-
glicéridos, pero no existen pruebas de que los otros edulcorantes arti-
ficiales aventajen a la sacarosa y a la fructosa.
Todos los edulcorantes calóricos proporcionan energía y este dato
deberá ser considerado al planificar la dieta. En este sentido, el mayor
poder edulcorante de la fructosa implicaría, para un mismo efecto edul-
corante, menor aporte de energía. El manitol, sorbitol y xilitol son 
edulcorantes calóricos que provocan una respuesta glucémica menor
942 Farmacología humana
que otros azúcares. En cantidades elevadas pueden producir diarrea de
tipo osmótico.
La sacarina, el acesulfamo y el aspartamo ofrecen una intensa ca-
pacidad edulcorantey, por lo tanto, no contribuyen apreciablemente al
aporte calórico, por lo que son considerados edulcorantes con buen ín-
dice de tolerabilidad. El aspartamo se puede utilizar tanto durante el
embarazo como durante la lactancia. Están en estudio los ciclamatos,
el alitamo y la sucralosa.
V. GLUCAGÓN
1. Síntesis y secreción
Es un polipéptido de 29 aminoácidos y peso molecular 3.485 sinte-
tizado principalmente en las células a del páncreas a partir de una pro-
teína cuyo peso molecular es 18.000 (fig. 54-6). Por procesos proteolí-
ticos selectivos se originan precursores intermedios, uno de los cuales
es la glicentina que posee 69 aminoácidos, encontrándose la secuencia
del glucagón entre el residuo 33 y el 61. El glucagón presenta gran ho-
mología con la secretina y el péptido intestinal vasoactivo. En las célu-
las intestinales se han aislado el enteroglucagón u oxintomodulina (re-
siduos 33 a 69) y otros péptidos relacionados con la glicentina cuya
función es aún poco conocida.
La secreción de glucagón forma parte de una función integrada de
las células de los islotes de Langerhans en el páncreas, cuyo objetivo
fundamental es asegurar el nivel adecuado de glucosa a los tejidos. La
secreción de insulina (b), glucagón (a) y somatostatina (d) está íntima-
mente interrelacionada, de forma que cada hormona influye sobre la
secreción de las demás (acción paracrina) y, además, la secreción con-
junta se encuentra armónicamente controlada por los mismos princi-
pios inmediatos, como la glucosa y los ácidos grasos. El aumento de glu-
cosa estimula inmediatamente la secreción de insulina e inhibe la de
glucagón, mientras que la reducción de glucosa actúa de manera inversa;
también los ácidos grasos libres suprimen la secreción de glucagón y au-
mentan la de insulina. Asimismo, la insulina puede adquirir un papel
paracrino en el páncreas facilitando la secreción de glucagón (v. I, 1.2),
mientras que la somatostatina la inhibe. El simpático y las catecolami-
nas estimulan la secreción de glucagón (acción b) e inhiben la secreción
de insulina (acción a). Los glucocorticoides a dosis farmacológicas es-
timulan la liberación de glucagón y potencian su acción hepática. Los
aminoácidos elevan la concentración de glucagón e insulina; cuando se
ingiere una comida de proteínas carente de glúcidos, aumenta la con-
centración de insulina para favorecer la incorporación de aminoácidos
en proteínas y aumenta el glucagón para evitar la hipoglucemia que po-
dría derivarse.
2. Acciones fisiológicas y farmacológicas
2.1. Acciones metabólicas
Las acciones metabólicas del glucagón son fundamentalmente
opuestas a las de la insulina. Tras activar los receptores de los hepato-
citos y adipocitos, estimula la adenililciclasa y, mediante la actividad del
AMPc, estimula la glucogenólisis e inhibe la glucogenogénesis, activa
la gluconeogénesis a partir de aminoácidos, inhibe la lipogénesis y fa-
vorece la lipólisis y la cetogénesis. En el músculo, el glucagón no influye
sobre el glucógeno, probablemente porque las células musculares ca-
recen de receptores.
His–Ser–Gln–Gly–Thr–Phe–Thr–Ser–Asp–Tyr–Ser–Lys–Tyr–Leu–Asp
–Ser–Arg–Arg–Ala–Gln–Asp–Phe–Val–Gln–Trp–Leu–Met–Asn–Thr
Fig. 54-6. Estructura del glucagón.
En su conjunto, las acciones del glucagón son parecidas a las de la
adrenalina y están dirigidas a proporcionar los elementos necesarios
para hacer frente a urgentes necesidades metabólicas.
2.2. Otras acciones
En el tubo digestivo, el glucagón produce relajación de la muscula-
tura lisa e inhibición de la secreción gástrica. En el corazón, dosis altas
de glucagón estimulan la contractilidad cardíaca y, en menor grado, la
frecuencia cardíaca; se ha querido utilizar esta acción en la insuficien-
cia cardíaca, pero su eficacia clínica ha resultado poco satisfactoria.
Estimula también la liberación de somatotropina, calcitonina y adre-
nalina.
3. Aplicaciones clínicas
El glucagón, a la dosis de 1 mg por vía parenteral, puede restable-
cer la glucemia en casos de sobredosificación de insulina o hipoglu-
cemiantes orales, sobre todo si el enfermo ha perdido la conciencia,
pero con frecuencia debe ir acompañada o seguida de una infusión de
glucosa IV. Se emplea en ocasiones para relajar el intestino liso con
fines diagnósticos en radiología. También puede relajar el esfínter de
Oddi y el tracto biliar. Suele producir náuseas y vómitos de escasa in-
tensidad.
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