8 2 Apunte Hipoglucemiantes 2014

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FARMACOLOGÍA I 
 
 
 
 
 
 
INSULINA Y DROGAS PARA EL 
TRATAMIENTO DE LA DIABATES 
 
 
 
 
 
M. José Lina Bard, Norma Vivas, Mariano 
Nuñez 
 
 
 
 
 
 
 
2014 
 
 
 
 
 1 
Indice: 
 
Diabetes. Introducción...................................................................2 
Clasificación...................................................................................2 
Diabetes Tipo 1..............................................................................3 
Diabetes Tipo 2..............................................................................3 
Insulina. Características y propiedades químicas...........................5 
Tipos de insulina............................................................................6 
Farmacocinética y farmacodinamia...............................................7 
Acciones farmacológicas...............................................................9 
Efectos adversos...........................................................................10 
Hipoglucemiantes. Antidiabéticos...............................................11 
Sulfonilureas................................................................................12 
Meglitinidas..................................................................................13 
Biguanidas....................................................................................14 
Tiazolidinedionas.........................................................................16 
Inhibidores de la - glucosidasa..................................................17 
Incretinas…..................................................................................18 
Análogos sintéticos del GLP-1.....................................................20 
Inhibidores de la DPP-IV….........................................................21 
Inhibidores del transportador SGLT2..........................................22 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 2 
Insulina y drogas para el tratamiento de la 
diabetes 
 
DIABETES 
 
Introducción 
 
 Con el nombre de Diabetes Mellitus se describen un grupo de síndromes 
caracterizados por hiperglucemia con alteraciones en el metabolismo de los lípidos, 
carbohidratos y proteínas. 
Es una de las enfermedades crónicas más comunes del mundo. 
A largo plazo, pueden surgir complicaciones como resultado de la disfunción e 
insuficiencia de muchos sistemas orgánicos y el elevado riesgo de complicaciones 
vasculares. 
Se caracteriza por alteraciones metabólicas lo cual lleva a largo plazo a padecer 
complicaciones renales, oculares, nerviosas, micro y macrovasculares. 
 
 El diagnóstico se puede realizar mediante el examen clínico y estudios de 
laboratorio o sólo a través de este último. 
 Las manifestaciones clínicas incluyen: poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de 
peso entre otras. Si estas manifestaciones se acompañan de niveles de glucosa 
mayores a 126 mg % en ayunas o mayores a 200 mg % en cualquier momento del día, 
el diagnóstico es inconfundible. Si el paciente no presenta los síntomas nombrados 
anteriormente es necesario que los resultados del laboratorio sean positivos en más 
de dos ocasiones. 
 
Clasificación 
 
Los principales grupos son los recomendados por la Asociación Americana de 
Diabetes: 
 
1. Diabetes mellitus Tipo 1 
 Inmunomediada. 
 Idiopática. 
2. Diabetes mellitus Tipo 2 
3. Diabetes gestacional 
4. Otras formas de diabetes (genéticas, por endocrinopatías, por fármacos o 
tóxicos, enfermedades del páncreas exócrino, por infecciones). 
 
Diabetes Tipo 1 
 
 La Diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema 
inmunitario reacciona contra las células beta del páncreas. Se produce una infiltración 
de los islotes por monocitos/macrófagos y células T citotóxicas. También se han 
detectado en sangre anticuerpos dirigidos contra células pancreáticas. Todo esto lleva 
a una disminución constante de las reservas de insulina hasta que son insuficientes 
para mantener la glucemia dentro de valores normales. 
 LA DMID suele comenzar antes de los 30 años, con máxima incidencia en la 
adolescencia. 
 La enfermedad puede presentarse bruscamente mediante un cuadro de 
cetoacidosis o en algunos casos los síntomas pueden evolucionar durante días. En 
ocasiones, luego de la cetoacidosis se produce un intervalo sin sintomatología, 
fenómeno llamado “luna de miel”, tiempo durante el cual no requieren tratamiento, 
pero luego deben comenzar con la inyección diaria de insulina. 
 3 
Diabetes Tipo 2 
 
Definición. Patogenia. 
 
La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 135 millones de 
personas en el mundo padecen de Diabetes, y el 90% de ellos corresponde a Diabetes 
Tipo 2. Se proyecta un aumento, alcanzando 215 millones, hacia el año 2010 y de 
más del 100% hacia el año 2025, con un total de 300 millones (Figura 1). 
 
Figura 1:Aumento de la prevalencia de Diabetes Tipo 2 a 
nivel mundial
0
50
100
150
200
250
1997 2010
M
il
lo
n
e
s
 
d
e
 p
e
rs
o
n
a
s
120
215
300
300
2025
 
 
 
La Diabetes Tipo 2 se define como un estado de déficit de insulina absoluto o relativo, 
caracterizado por hiperglucemia y complicaciones microvasculares y microvasculares. 
En la patogénesis y progresión de la enfermedad están involucrados: 
a- La resistencia a la Insulina que es la incapacidad de los tejidos blancos de 
responder a los niveles normales de Insulina circulante. 
b- El empeoramiento en la función de las células  del páncreas que lleva a la 
secreción anormal de Insulina por parte de las mismas. 
c- Los factores de riesgo ambientales incluyen obesidad, inactividad física, edad 
avanzada, historia previa de diabetes gestacional. 
 
La resistencia a la insulina precede por un largo período al desarrollo de esta 
enfermedad, que sigue una secuencia: 
En la primera fase, los niveles de glucosa en sangre permanecen normales y la 
resistencia a la Insulina aumenta en el tejido muscular y adiposo. 
Para mantener la normoglucemia se eleva la secreción de Insulina por parte de las 
células  agravándose la resistencia a la insulina. 
La hiperglucemia postprandial se observa cuando la hipersecreción de Insulina no es 
lo suficientemente adecuada para mantener normales los niveles de glucosa en 
sangre (fase 2). 
En la tercera fase, la secreción de Insulina declina debido a la falla de las células  
pancreáticas y da como resultado la hiperglucemia en ayuno y la manifestación clínica 
de la Diabetes tipo 2.(Figura 2). 
 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La resistencia a la Insulina se puede explicar por alteración en diferentes niveles con 
relación al receptor de insulina, es decir en los niveles de pre-receptor, receptor y de 
post-receptor. 
La alteración a nivel pre-receptor es el resultado de la secreción anormal de insulina o 
la presencia de anticuerpos anti/insulina; así los receptores de insulina no se unen a la 
misma y se detiene la respuesta en cascada. 
La alteración a nivel del receptor puede deberse a la disminución en el número de 
receptores o a la disminución de la afinidad por la insulina. 
La resistencia a la insulina en el nivel post-receptor se asocia con una transducción 
anormal de la señalización. Este mecanismo de resistencia a la insulina juega un rol 
importante en la patogénesis de la Diabetes Tipo 2, así como también una disminución 
del número de los receptores de insulina. 
La unión de la insulina con sus receptores estimula la translocacion del transportador 
GLUT-4, que transporta glucosa al interior de las células musculares y adiposas, 
reduciendo los niveles de glucosa en plasma. 
Estos transportadores GLUT- 4 están disminuidos en pacientes con resistencia a la 
Insulina, con la consecuente disminución en la capacidad para transportar glucosa 
desde el plasma. 
La síntesis de glucosa hepática también se encuentra alterada en pacientes con 
resistencia a insulina, dado que el hígado continúa laproducción excesiva de glucosa, 
ocasionando hiperglucemia, a través de la gluconeogénesis. 
A nivel muscular, se puede observar (secundariamente a la resistencia a insulina): 
deterioro de la actividad de tirosina quinasa del receptor de insulina, disminución del 
número de transportadores de glucosa y la reducción en la síntesis de glucógeno y de 
la actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa. Al existir deterioro en la oxidación 
de glucosa, y dificultad en la formación de glucógeno, se produce una cantidad 
anormal de lactato, que estimula aun más la gluconeogénesis hepática, exacerbando 
la alteración en el metabolismo de la glucosa. 
Otra consecuencia de la resistencia a insulina es un incremento de los ácidos grasos 
libres del plasma (AGL), ya que la insulina inhibe la hidrólisis de los triglicéridos. 
La elevación de los niveles de AGL, lleva a la estimulación en la producción de la 
glucosa hepática, que exacerba la hiperglucemia (lipotoxicidad). Estas interacciones 
 5 
entre los niveles de insulina, glucosa, los tejidos muscular y adiposo, y el hígado, se 
deterioran progresivamente. 
 
 
Características clínicas de la resistencia a Insulina y de la Diabetes Tipo 2 
 
Las complicaciones a las que son expuestos los pacientes con Diabetes lleva a un 
aumento en la morbilidad y mortalidad. 
La hiperglucemia crónica genera alteraciones microvasculares tales como retinopatía, 
nefropatía y neuropatía diabética debido a cambios en los pequeños vasos 
sanguíneos; y alteraciones macrovasculares que conducen a enfermedad 
cardiovascular. 
La resistencia a insulina está asociada con la Diabetes Tipo 2 y también relacionada a 
un grupo de anormalidades del metabolismo conocidas como Síndrome de 
Resistencia a Insulina o Síndrome Metabólico que están asociadas con un aumento de 
riesgo de enfermedad cardiovascular. 
Este grupo incluye condiciones como: hiperglucemia, obesidad, hiperinsulinemia, 
hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, microalbuminuria, dislipemia, poliquistosis 
ovárica (Figura 3). 
 
ArterioesclerosisObesidad central
Poliquistosis
ovárica
Dislipidemia
Hipertensión 
arterial
Diabetes
Tipo 2
Figura 3: Resistencia a insulina.
Condiciones asociadas
Alteración en Fibrinolisis Hiperinsulinemia
Microalbuminuria
Resistencia a la 
Insulina
 
 
 
Tratamiento 
 
La dieta y el ejercicio constituyen los pilares fundamentales en el manejo de la Diabetes 
tipo 2. Se considera que si los niveles de glucosa no se mantienen en los valores 
esperados en el término de tres meses, se deberá iniciar tratamiento farmacológico. 
El tratamiento farmacológico de la Diabetes tipo 2 constituye en la actualidad 
antidiabéticos orales e Insulina en sus distintas presentaciones. 
 
Insulina 
 
El descubrimiento de la insulina fue uno de los acontecimientos más 
importantes en la historia de la medicina. Aún cuando éste se le atribuye a Banting y 
Best (Toronto, Canadá. 1921), muchos fueron los investigadores y colaboradores que 
aportaron observaciones y técnicas para que sea posible. 
 6 
 En un comienzo, con la aplicación de extracto pancreático, lograron disminuir 
de manera importante la letalidad de la Diabetes Mellitus. Y luego con el aporte de 
Macleod y Collips se obtuvieron extractos más estables permitiendo que muchos 
pacientes recibieran tratamiento con insulina de fuentes porcina y bovina. 
 
Características y propiedades químicas. 
 
 La insulina es producida por las células beta del islote pancreático, teniendo 
como principal estímulo para su secreción el aumento de los niveles de glucosa en 
sangre. 
El proceso comienza con la síntesis de un precursor, pre-pro-insulina, cadena única de 
110 aminoácidos, que luego en el retículo endoplásmico es clivado el péptido señal N-
terminal formándose la pre-insulina, momento en que la molécula se plega y se forman 
los enlaces disulfuro. Ya en el aparato de Golgi, cuatro aminoácidos básicos y el 
péptido C se eliminan mediante proteólisis dando lugar a la insulina que queda 
constituida por dos cadenas peptídicas, la A y la B, la primera compuesta por 21 
aminoácidos y la segunda por 30 aminoácidos, unidas entre sí por un enlace disulfuro 
intrasubunidad y dos puentes disulfuro intersubunidades (Figura 5). 
 Luego es almacenada en vesículas, las mismas serán vertidas al exterior 
cuando la células beta del islote sean estimuladas. La glucosa plasmática ingresará a 
la célula mediante transporte facilitado por Glut 2 y a continuación la glucoquinasa 
lleva a cabo la fosforilación del azúcar, subsecuentemente se generarán moléculas de 
ATP por glucólisis de la misma. Esto suscita la inhibición de canales de potasio 
sensibles a ATP produciendo la despolarización de la célula con la activación de 
canales de calcio del retículo endoplásmico, aumentando aún más la concentración 
intracelular de este catión, dando como resultado final la liberación de insulina al 
exterior. 
 
 
Figura 5: Estructura química (esquema) de la insulina. 
 péptido C 
 
 
 
Tipos de Insulina 
 
Los preparados farmacéuticos de insulina pueden diferenciarse 
fundamentalmente por su origen y por su duración de acción. Por su origen pueden 
diferenciarse en: 
a) bovina: difiere en tres aminoácidos de la humana. 
b) porcina: difiere sólo en un aminoácido de la humana. 
c) Humana: ésta se puede obtener mediante técnicas de ADN recombinante (insulina 
biosintética) o por conversión enzimática de la insulina porcina (insulina 
semisintética). La secuencia aminoacídica es idéntica a la insulina secretada por el 
páncreas. 
 7 
d) Análogos sintéticos: son péptidos que han sido sometidos a alteraciones en los 
aminoácidos para mejorar específicamente el perfil farmacocinético y 
farmacodinámico. 
Hoy en día se usan casi exclusivamente la insulina humana y los análogos. 
 
Además, como se mencionó, las insulinas pueden clasificarse según su comienzo y 
duración de acción (ver tabla 1) en: 
 
1. Acción ultrarápida y corta duración de acción: insulina Lyspro ,Aspartato y 
Glulisina. 
2. Acción rápida y corta duración de acción: insulina regular humana. 
3. Acción intermedia: insulina NPH e Insulina Zinc. 
4. Acción prolongada: insulina glargina e insulina detemir. 
 
 COMIENZO DE 
ACCION 
PICO MAX. DE 
ACCION 
DURACCION DE 
ACCION 
LYS-PRO, 
ASPARTATO y 
GLULISINA 
5 – 15 min 45 - 75 min 2 – 4 hs 
REGULAR 30 – 45 min 2 – 4 h 6 – 8 hs 
NPH 1 – 2 hs 4 – 12 hs 18 – 26 hs 
INSULINA ZINC 2 – 4 hs 4 – 12 hs 12 – 18 hs 
GLARGINA 1 – 2 hs NO HAY PICO 20 – a mayor de 24 
hs 
DETEMIR 1 – 2 hs 3 – 9 hs 6 – 24 hs (depende 
de la dosis) 
 
 Tabla 1: Insulinas; secuencia temporal de sus efectos. 
 
 
Farmacocinética y farmacodinamia 
 
Absorción. Vías de Administración: 
 
Las vías de administración son la intravenosa, la subcutánea y la intramuscular. Esto 
es debido a que la insulina es un péptido y por ende se degrada por enzimas 
digestivas, razón por la cual su biodisponibilidad oral es prácticamente nula. Cabe 
destacar que la vía más usada es la subcutánea, excepto en casos de emergencia 
donde la vía que se utiliza es la intravenosa, siendo la insulina corriente la única que 
puede ser administrada por esta vía. 
Hay diferentes tipos de instrumentos para la inyección de insulina por vía subcutánea: 
- Aguja. 
- Lápiz de insulina usado para dosis multiples diarias. El lapiz contiene un 
cartucho con insulina, un teclado permirte ajustar la dosis y un gatillo en el extremo 
superior se usa para inyectar la insulina. 
- Inyectador de insulinatipo jet se parece a una lapicera grande. Su mecanismo 
es comprimir aire a alta presión para atomizar la insulina a través de la piel. No se 
utiliza aguja. 
- Bomba externa de insulina instrumento que bombea continuamente a través de 
un tubo de plástico unido a una aguja que está por debajo de la piel, cerca del 
abdomen. Esta bomba es lo suficientemente pequeña como para usarla en el 
bolsillo. 
 8 
En la actualidad, existen varios sistemas que se están desarrollando para la 
administración de insulina por vía inhalatoria. Hasta el momento, según los resultados 
esta vía ha demostrado ser efectiva y segura, pero aún no se dispone para el uso 
generalizado. 
La absorción por vía subcutánea puede variar hasta en un 25% y esto puede ser por la 
concentración de insulina y la dosis; también los masajes en la zona de inyección, el 
ejercicio y el calor pueden aumentar su absorción por aumentar el flujo sanguíneo. 
 
Análogos vs Insulinas humanas 
 
El tiempo hasta el pico y la duración de la acción de los preparados de insulina 
humana (NPH e insulina regular) no replican la secreción de insulina endógena basal y 
postprandial. Por lo tanto, se han desarrollado análogos de insulina (lispro, aspart, 
glulisina, glargina, detemir). Los análogos de insulina de acción rápida (como se ve en 
la tabla 1) tienen un más rápido inicio y una duración más corta de acción que la 
insulina regular para lograr una mejor acción al ser administrarlas antes de las 
comidas, mientras que los análogos de acción prolongada tienen un perfil más plano 
(sin tanto pico y por lo tanto más fisiológico) y más largo que la NPH por una mejor 
cobertura basal. 
 
Para producir una preparación de insulina con un rápido inicio de acción y una 
duración más corta que la insulina regular, se hicieron modificaciones en la molécula 
de insulina para evitar que la formación de hexámeros o polímeros que retardan la 
absorción y prolongan la acción. Como ejemplo, insulina aspartato es idéntica a la 
insulina regular humana a excepción de una sustitución de ácido aspártico por prolina 
en la posición B28. Esta sustitución da como resultado una reducción en la formación 
de hexámeros y por consiguiente una absorción más rápida, más rápido inicio de 
acción, y más corta duración de la acción. Estos análogos de insulina de acción 
rápida. 
Por otro lado, diferentes alteraciones dan como resultado la absorción más lenta y una 
mayor duración de la acción de la insulina glargina y detemir: 
 
La insulina glargina es idéntica a la insulina humana a excepción de una sustitución de 
glicina por asparagina en la posición A21 y por la adición de dos moléculas de arginina 
en la cadena B de la molécula de insulina. Estas modificaciones dan como resultado 
un cambio en el pH de tal manera que, después de la administración subcutánea, la 
glargina precipita en los tejidos formando hexámeros, que retrasan la absorción y 
prolongan la duración de la acción. La Glargina no tiene ningún pico establecido y una 
duración de acción que por lo general dura 24 horas. La Glargina no se puede mezclar 
con insulinas de acción rápida porque se alterara tanto la cinética de la insulina 
glargina como la insulina de acción rápida. 
La insulina detemir es una insulina acilada; el ácido graso de la cadena lateral le 
permite la unión a la albúmina y como resultado una prolongación de la acción. Es 
considerablemente menos potente que la insulina humana y, por lo tanto, se formula 
usando una relación molar 4:1 (es decir, una unidad detemir contiene cuatro veces 
más moléculas de insulina detemir que cualquier otro tipo de insulina). En 
comparación con insulina glargina, tiene un pico claro y rara vez dura 24 horas. Al 
igual que la glargina no se debe mezclar con insulinas de acción rápida. 
 
Distribución: 
 La insulina circula en sangre como monómero libre y su volumen de distribución se 
aproxima al del volumen extracelular. 
La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos. 
 
Metabolismo - Eliminación: 
 9 
 Se degrada principalmente en hígado, riñón y músculo. Alrededor de un 50% se 
metaboliza en hígado. La insulina se filtra en los glomérulos renales y se reabsorbe en 
los túbulos, lugar donde también sufre desintegración. El deterioro de la función renal 
prolonga la vida media de la insulina. 
 
Mecanismo de acción 
Los receptores de insulina están prácticamente en todos los tejidos incluyendo 
cerebro, gónadas, células endoteliales. Entre ellos se destacan: el hígado, el músculo 
esquelético y el tejido graso. 
Este receptor es una glicoproteína de transmembrana constituida por cuatro 
subunidades: * dos subunidades alfa del lado extracelular, 
 *dos subunidades beta que poseen un dominio extracelular, uno de 
transmembrana y uno intracelular. 
Las dos subunidades alfa están unidas entre sí por un puente disulfuro. Además, cada 
una de estas subunidades están unidas a una subunidad beta por otro puente disulfuro 
formando así un heterotetrámero (Figura 6). 
La insulina se une a la porción N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona 
un cambio conformacional de la subunidad beta, de esta manera se estimula la 
actividad quinasa del receptor; se autofosforila en seis residuos tirosina y lo que a su 
vez induce la fosforilación de la proteína IRS 1 (insuline receptor substrate 1). Esta 
proteína se une al fosfatidilinositol 3 kinasa, a la fosfotirosina fosfatasa y a otras 
proteínas con dominio SH2. 
 Todo este proceso desencadenará acciones inmediatas (aumento de 
transporte al interior de la célula), acciones mediatas o intermedias (inducción 
enzimática) y acciones tardías (activación de factores mitógenos y de crecimiento). 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6: Receptor para Insulina y transducción de la estimulación. 
 
 
Acciones farmacológicas 
 
 La insulina junto con el glucagon representan a las hormonas más importantes 
en el manejo de los niveles de glucosa en sangre. Además de intervenir en el 
metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina tiene efectos sobre el 
metabolismo de las grasas y de las proteínas. Para ejercer sus acciones existen 
S 
 
 
S 
 
 S 
 
 S 
 S 
 
 S 
señal 
transmembrana 
 
Síntesis de ADN 
Crecimiento celular 
transporte de 
glucosa 
fosforilación/desfosfo- 
rilación de proteínas Activación e 
inhibición de enzimas 
Síntesis de proteínas 
 10 
ciertos órganos principales llamados “órganos blancos” (hígado, músculo y tejido 
adiposo). 
 Su efecto global es conservar el combustible facilitando la captación, utilización 
y almacenamiento de glucosa, aminoácidos y grasas después de las comidas. 
 
Efectos sobre el hígado: 
 
a) Aumento de la entrada de glucosa al hepatocito. 
b) Estímulo de la glucólisis. 
c) Estímulo de la glucogenogénesis. 
d) Una vez que la cantidad de glucógeno sintetizado supera el 5 – 6% del peso total 
del hígado se produce un aumento de la lipogénesis, esto significa, que se 
estimula la formación de ácidos grasos a partir de glucosa. 
e) Inhibición de la glucogenolisis. 
f) Inhibición de la gluconeogénesis. 
g) Disminución del catabolismo proteico. 
h) Inhibición de la oxidación de ácidos grasos. 
i) Disminución de la lipólisis. 
 
 Efectos sobre el tejido adiposo: 
 
a) Aumento de la captación de glucosa. 
b) Aumento de la síntesis de glicerol. 
c) Aumento de la síntesis de triglicéridos. 
d) Aumento de la síntesis de ácidos grasos. 
e) Disminución de la lipólisis (por inhibición de la lipasa hormonosensible). 
f) Estímulo de la lipoproteinlipasa (facilitando la entrada de ácidos grasos a la célula). 
 
Efectos sobre el tejido muscular: 
 
a) Aumento de la captación de glucosa. 
b) Aumento de la glucólisis. 
c) Aumento de la glucogenogénesis. 
d) Aumento de la captación de aminoácidos. 
e)Aumento de la síntesis proteica. 
 
 
Efectos adversos. 
 
Hipoglucemia: es el más temido de los efectos adversos ya que puede producir 
lesiones cerebrales. Es importante darle al paciente pautas de alarma con respecto a 
la sintomatología de la hipoglucemia para que éste inmediatamente ingiera algún tipo 
de comida o bebida dulce. 
Los síntomas de hipoglucemia se manifiestan cuando las cifras de glucosa en sangre 
son menores a 80 mg/dl., comienza con sudoración, hambre, parestesias, 
palpitaciones, temblores y ansiedad; todas ellas parte de una respuesta nerviosa 
autónoma. A medida que la glucemia continúa descendiendo aparecen la dificultad 
para concentrarse, confusión, debilidad, somnolencia, sensación de calor, 
desvanecimiento, visión borrosa y pérdida del conocimiento. Cuando la hipoglucemia 
es grave se tratará con suero glucosado por vía intravenosa o inyección de glucágon 
(de práctica poco frecuente). 
 
Alergia: no es un efecto adverso frecuente. Puede manifestarse de manera local o 
sistémica. En general, es debido a algunos componentes que se agregan a los 
diferentes preparados de insulina. Las reacciones locales son mediadas por IgE; 
también pueden generar reacciones sistémicas pero raramente llegan a poner en 
 11 
peligro la vida del paciente. La formación de IgG ante preparados de insulina bovina o 
porcina es la que provoca la resistencia a insulina. Ante estos casos se debe 
administrar insulina humana. 
 
Lipodistrofias: se puede producir tanto atrofia como hipertrofia, la primera está 
atribuida a una variedad de reacción inmunológica local mientras que la hipertrofia del 
tejido graso debido al efecto lipogénico de la insulina a altas concentraciones en el 
sitio de inyección. Ambos pueden llegar a generar un aumento o disminución de los 
efectos de la insulina. Para evitar estos problemas se recomienda la rotación de los 
sitios de inyección de la insulina (en ambos brazos, zona deltoidea, en ambos muslos 
y en abdomen). 
 
 
Hipoglucemiantes. Antidiabéticos 
 
Se describirá a continuación la clasificación de los agentes hipoglucemiantes/ 
antidiabéticos y sus características principales. 
 
Clasificación: 
 
Sulfonilureas 
 Primera generación: Acetohexamida 
 Clorpropamida 
 Tolazamida 
 Tolbutamida 
 Segunda generación: Gliburide o glibenclamida 
 Glipizida 
 Glimepirida 
 
Meglitinidas 
 Repaglinida 
 Nateglinida 
 
 
Biguanidas 
 Metformina 
 
 
Tiazolidinedionas 
 Pioglitazona 
 Rosiglitazona (hoy fuera del mercado) 
 
Inhibidores de alfa glucosidasa 
 Ascarbosa 
 Miglitol. 
 
Análogos del GLP-1 
 Exenatide. 
 Liraglutide. 
 
Inhibidores del a dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) 
 Linagliptina. 
 Sitagliptina. 
 Saxagliptina. 
 Vidagliptina. 
 12 
 
Inhibidores de alfa glucosidasa 
 Ascarbosa 
 Miglitol. 
 
Inhibidores del trasportador sodio-glucosa tipo 2 
 Dafagliflozina 
 Canagliflozina. 
 
Sulfonilureas 
 
Las sulfonilureas (SU) se descubrieron accidentalmente a mediados del siglo pasado. 
Janbon y col. (1942) encontraron que algunas sulfonamidas producían hipoglucemia en 
animales de experimentación. A principios de 1950 se realizaron extensos estudios 
clínicos acerca de tolbutamida, primera sulfonilurea de extensa utilidad clínica, hoy en 
desuso debido a promover elevada mortalidad cardiovascular. 
Las SU se dividen en dos grupos o generaciones: 
1° Generación: se caracterizan por tener alta unión a proteínas plasmáticas (albúmina) lo 
cual aumenta el riesgo de interacciones medicamentosas, especialmente con alcohol, 
acetazolamida, rifampicina, propranolol, salicilatos, fenotiazidas, inhibidores de la 
monoaminooxidasa, algunos antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales, 
anticonceptivos orales, etc. 
2° Generación: éstos son más potentes que los del primer grupo y su interaccion con otras 
drogas es menor. 
 
Mecanismo de acción 
 
Las SU aumentan los niveles de insulina circulante por estimular la secreción por las 
células  del páncreas a través de su unión a canales de potasio dependientes de ATP 
disminuyendo así la conductancia a este ion. Esto genera la despolarización de la 
membrana celular e induce consecuentemente la apertura de canales de Ca++ voltaje - 
dependientes. El ingreso al citoplasma del Ca++ extracelular estimula la secreción de 
Insulina almacenada en los gránulos (Figura 7). 
Secundariamente, reducen la depuración de insulina por el hígado y disminuyen la 
resistencia periférica a la misma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 GLUCOSA 
 
 
Figura 7: Mecanismo de acción de las sulfonilureas. 
 
+ AMPc 
 
 
 
 
 
 ATP 
CELULA  
 glucosa 
 
INSULIN
A 
canales 
de potasio 
cierra 
SULFONILUREA
S 
 
 
+ 
 13 
 
Farmacocinética 
 
Las principales características farmacocinéticas se presentan en la tabla 2. 
 
 
Tabla 2: Farmacocinética de las principales sulfonilureas. 
 
 
Efectos adversos 
 
El efecto adverso más común en la terapia con SU es la hipoglucemia. Su incidencia 
depende del agente usado y es mayor para los de vida media más prolongada (ej.: 
clorpropamida); en su forma más grave puede llegar al coma e inclusive muerte. 
Otras reacciones adversas son: 
Náuseas y vómitos 
Ictericia colestática 
Agranulocitosis 
Anemia aplásica y hemolítica 
Reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatológicas 
Efecto disulfirámico (reacción adversa inducida por la ingesta concomitante de alcohol) 
Hiponatremia (por potenciar los efectos de la ADH sobre los conductos colectores renales) 
Estos dos últimos son específicos de la clorpropamida. 
 
Contraindicaciones: 
 
- diabetes insulina dependiente 
- embarazo 
- lactancia 
- insuficiencia renal 
- insuficiencia hepática 
- cetoacidosis diabética 
- hipersensibilidad documentada 
 
 
Meglitinidas 
 
Comprende un grupo de agentes secretagogos de insulina, que no pertenecen 
al grupo de las sulfonilureas. En la actualidad, las más importantes son el repaglinida y el 
nateglinida. 
 
Repaglinida 
 
Es el primer agente de este grupo que apareció en el mercado farmacéutico en EE.UU. 
 BD 
ORAL 
UNION A A 
PROTEINAS 
VIDA MEDIA METABO- 
LISMO 
ELIMINA- 
CION 
DURACION 
DE EFECTO 
CLORPRO 
PAMIDA 
> 90% 96% 33 h HEPATICO RENAL 20-60 h 
GLIBENCLA 
MIDA 
90% 99% 5 h HAPATICO RENAL (25%) 
DIGES. (75%) 
10-24 h 
GLIPIZIDA 
 
95% 98.4% 3 h HEPATICO RENAL 6-12 h 
GLIMEPIRIDA 
 
90% 99% 9 h HEPATICO RENAL 16-24 h 
 14 
Deriva del ácido benzoico y está indicado en monoterapia o combinado con metformina. 
 
Mecanismo de acción 
 
Estimula la liberación de insulina de las células  pancreáticas, a través del cierre de los 
canales de K+ ATP dependientes. Este efecto se ejerce a través de la unión a un receptor 
diferente al que se unen las sulfonilureas. También, se ha postulado un efecto 
extrapancreático que promovería un aumento de la sensibilidad a insulina.En los ensayos clínicos realizados, se han observado similares efectos en los niveles de 
hemoglobina glicosilada A 1C (HbA1C ) y en glucosa plasmática en ayunas cuando se 
comparó repaglinida con la gliburide, (0.5-2% y 65 – 75 mg/dl respectivamente). 
Las ventajas observadas en esta clase de agentes son: un menor descenso de glucosa 
postprandial y menor riesgo de hipoglucemia. 
 
Farmacocinética 
 
Se absorbe rápidamente (en 1 hora), no se afecta con los alimentos y se metaboliza en 
hígado. 
Su vida media es de 1 hora. La duración de acción es de 4- 6 horas. 
Se une a las proteínas plasmáticas en un 98%. 
La excreción es biliar y renal correspondiendo a esta última solamente un 6%. 
Debido a su corto comienzo de acción, los pacientes deben ser instruidos a recibir la dosis 
antes de la comida ( en los 30 minutos previos). Si se omite una, se les debe instruir a que 
no reciba esa dosis, así como, si agrega una comida, conocer que debe agregar una 
dosis. 
La dosis es de 4 mg antes de cada comida ( máximo de 16 mg/día). 
No se han reportado interacciones con drogas, pero se supone que los inhibidores de 
CYP3A4 y los inductores de CYP3A4 pueden aumentar o disminuir los efectos de la 
droga, respectivamente. 
 
 
Efectos adversos 
 
El efecto adverso más importante es la hipoglucemia. En los ensayos clínicos realizados 
se observó hipoglucemia leve a moderada en aproximadamente 16% de los pacientes que 
recibieron repaglinide, 20% en los que recibieron gliburide y 19% en los que recibieron 
glipizide (las características farmacocinéticas de esta droga podrían disminuir la 
frecuencia, severidad y duración de la hipoglucemia). 
Hasta la fecha, no ha habido reportes de sobredosis ni toxicidad. 
Se sugiere usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. 
 
Nateglinida 
 
Derivado de d-fenilalanina. 
Disminuye la elevación de la glucosa postprandial observada en los pacientes con 
Diabetes Tipo 2. El mecanismo de acción es similar al de repaglinida. 
Debido a su corto comienzo de acción, se sugiere que sea administrado 1- 10 minutos 
antes de la comida a una dosis de 120 mg. 
Se metaboliza en hígado, por lo que se debe usar con precaución en pacientes con 
insuficiencia hepática. El 16% de la dosis administrada es excretada por riñón. 
Los ensayos clínicos realizados sugieren que los episodios de hipoglucemia son menos 
frecuentes comparados con los inducidos por otros secretagogos de insulina. 
 
 15 
Biguanidas 
 
Históricamente, tres biguanidas han sido usadas para el tratamiento de la diabetes Tipo 
2, que son metformina, fenformina y buformina; dentro de elllas, la fenformina fue 
retirada del mercado estadounidense y europeo en 1976 por su asociación con acidosis 
láctica y actualmente se usa la metformina solamente. La metformina está indicada 
como monoterapia o en combinación con una sulfonilurea. 
 
Mecanismo de acción 
 
Actúa en el hígado, disminuyendo la producción de glucosa al disminuir la 
neoglucogénesis, glucogenolisis o ambas y en intestino disminuyendo la absorción de 
glucosa. 
A nivel muscular actúa aumentando la entrada de glucosa a las células. 
Se ha observado reducción de los niveles de HBA1C aproximadamente de 1.5 a 2% y 
reducción de los niveles de glucosa en ayunas de 50-70 mg/dl. 
También, se ha observado reducción de los niveles de triglicéridos en plasma y de las 
lipoproteínas de baja densidad (LDL). 
Disminuye los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos, pero no en no 
diabéticos, por lo que se considera un agente antihiperglucémico y no un agente 
hipoglucemiante como es el caso de las sulfonilureas. 
 
Farmacocinética 
 
El metabolismo hepático es casi insignificante y el 90-100% se excreta por riñón. 
La vida media es de 1-5 horas. 
 
Efectos adversos 
 
Se han reportado trastornos gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal, náuseas, 
vómitos, alteraciones del gusto; hipoglucemia cuando se asocia con abuso de alcohol; 
malabsorción de Vit B12 y folato en tratamientos prolongados aunque es raro que se 
presente con anemia; hemólisis con ictericia. 
 El escalonamiento lento de las dosis y su administración con los alimentos, disminuyen 
estos efectos adversos. 
El principal riesgo de las biguanidas es que produzcan acidosis láctica que puede llegar 
a amenazar la vida. A diferencia de lo que se observó con la fenformina que fue retirada 
del mercado norteamericano en los años 70, este evento es poco frecuente con el uso 
de metformina en ausencia de enfermedades concomitantes como insuficiencia renal. 
La frecuencia de acidosis láctica reportada es de aproximadamente 3 /100.000 
pacientes- año. 
Los signos y síntomas son inespecíficos, y se incluyen náuseas, vómitos, diarrea, 
somnolencia, dolor epigástrico, anorexia, taquipnea, letargo. 
La patogénesis de la acidosis láctica asociada a metformina aún no se conoce en forma 
completa. Parece que sucede en algunas situaciones como insuficiencia renal, 
disfunción hepática, enfermedad cardiovascular o alcoholismo. 
 
Contraindicaciones 
Insuficiencia renal con clearance menor a 40 mL/min.. 
Insuficiencia cardíaca o pulmonar. 
Historia previa de acidosis láctica. 
Infección que puede causar deterioro de la perfusión tisular. 
Enfermedad hepática (incluyendo enfermedad hepática relacionada con el alcohol). 
Abuso de alcohol. 
Uso de agentes de contraste intravenosos. 
 16 
Tiazolidinedionas (agonistas PPR) 
 
Comprende a un grupo de medicamentos que actúan sobre los receptores PPR: 
Troglitazona (que fue el primer agente usado y se retiró del mercado en marzo de 2000 
por presentar toxicidad hepática grave); Rosiglitazona y Pioglitazona (Figura 8). 
Estos agentes difieren en su afinidad por el receptor de la siguiente manera: 
Rosiglitazona > Pioglitazona > Troglitazona, que le confiere la diferencia en la potencia 
de cada una. 
En pacientes con Diabetes Tipo 2, la rosiglitazona y pioglitazona disminuyen los niveles 
de Hb A1C en un porcentaje que oscila entre 1- 1,5%. Se puede administrar como 
monoterapia o combinado con insulina u otros hipoglucemiantes orales. 
Este grupo de medicamentos tiende a disminuir los triglicéridos (10-20%) y a aumentar 
las fracciones HDL (19%) y LDL (12%) del colesterol, proporcionando de esta manera 
moléculas de menor poder aterogénico. 
Dada la aparición de efectos adversos cardiovasculares, la Rosiglitazona ha salido del 
mercado, siendo la Pioglitazona la única tiazolidinediona actualmente disponible. 
 
 
 Figura 8: 
 
 
 
Mecanismo de acción 
 
Los agonistas PPR, al unirse a receptores nucleares, activan la respuesta de la insulina 
sobre el metabolismo de la glucosa y lípidos: aumentan la expresión (síntesis y 
translocación) de transportadores de glucosa (Glut 4) incrementando su actividad. 
 
De esta manera, se reestablece la entrada de glucosa a la célula, se facilita el 
aprovechamiento intracelular de la glucosa y disminuyen los niveles de glucosa en 
plasma. 
 
Ejercen su principal efecto disminuyendo la resistencia a la insulina (blanco de la 
Diabetes Tipo 2) en los tejidos periféricos; pero también se ha reportado un efecto en la 
 17 
disminución en la producción de la glucosa por el hígado y la activación de genes que 
regulan el metabolismo de los ácidos grasos libres en los tejidos periféricos. 
 
Farmacocinética 
La pioglitazona presentan una rápida absorción por vía oral ( 2 horas), se une a las 
proteínas plasmáticas en un alto porcentaje (99%), el metabolismo es hepático y sus 
metabolitos se excretan por orina y heces. 
Es metabolizada por enzimas hepáticas del citocromo P 450, por el CYP3A4 y 
CYP2C8. 
Se puede administrar una vez al día y el efecto terapéutico máximo se observa entre 6-
12 semanas. 
 
Efectos adversos 
 
Se han reportado los siguientes efectos adversos: anemia, aumento de peso, edema 
leve a moderado. Dos efectos adversos muy importantes asociados al uso de 
Pioglitazona son la aparición de osteoporosis, y un aumento en la incidencia de 
carcinomade vejiga. Por ello, se recomienda evitar el uso en pacientes menopáusicas, y 
en pacientes que presentan antecedentes de carcinoma de vejiga. 
 
Contraindicaciones 
 
- Enfermedad hepática activa o elevación de transaminasas hepáticas (TGO,TGP). Se 
sugiere, durante su administración, realizar controles seriados de enzimas hepáticas. 
- Insuficiencia cardíaca grado 3 – 4 de la clasificación funcional propuesta por la 
Asociación de Cardiología de New York. 
 
 
Inhibidores de la - glucosidasa 
 
Se conocen tres inhibidores de la  glucosidasa: Acarbose, Miglitol y Voglibose. 
Acarbose es la más difundida en el tratamiento de la Diabetes Tipo II. 
Se usa como monoterapia y en combinación con sulfonilureas o insulina. 
 
Mecanismo de acción 
 
Actúa inhibiendo las enzimas del borde en cepillo del enterocito, éstas hidrolizan los 
hidratos de carbono complejos a disacáridos y monosacáridos. Al inhibir este clivaje el 
acarbose produce un retraso en la absorción de los carbohidratos, no modificando el área 
bajo la curva de los mismos. Así, este fármaco disminuye la glucemia postprandial 
siempre y cuando la dieta tenga por lo menos un 50% de hidratos de carbonos complejos. 
 
Farmacocinética 
 
Presenta escasa absorción, el metabolismo es intestinal. La vida media es de 2 horas. Se 
excreta por riñón. 
 
Efectos adversos 
 
Los efectos adversos principales se producen a nivel gastrointestinal e incluyen: dolor 
abdominal, meteorismo, flatulencias y diarrea. Los mismos pueden disminuir en 1-2 
meses, son dosis dependiente por lo que si se comienza su administración a bajas dosis y 
se aumenta en forma gradual se disminuirá la frecuencia de los mismos. Además, puede 
 18 
presentar elevación asintomática de las enzimas hepáticas pero este efecto desaparece al 
discontinuar su administración. 
El acarbose está contraindicado cuando hay hipersensibilidad, en casos de enfermedad 
inflamatoria intestinal, cirrosis, síndrome de malabsorción. 
 
Incretinas o Incretin-miméticos 
El efecto incretina 
Uno de los mayores estímulos para la secreción de insulina por las células beta del 
páncreas, es el aumento de la glucosa plasmática, censada por receptores de tipo 
glut-2. Desde la década del sesenta, se conoce que la administración de glucosa por 
vía oral, produce mayor estímulo para la secreción de insulina, que la administración 
de glucosa intravenosa. Ante estos resultados, se postuló que debía existir algún 
estímulo producido a nivel intestinal, que ante la presencia de glucosa en su luz, 
genere mediadores que estimulen la secreción de insulina y se denominaron, 
hormonas incretinas. Posteriormente, a partir de estos hallazgos se descubre que a 
nivel intestinal, la presencia de glucosa en la luz del intestino delgado es detectada por 
las células K y L que ante su presencia producen dos péptidos intestinales: el 
polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y el péptido glucagon like de tipo 1 (GLP-1) que 
son liberados a la circulación. Tanto el GIP como el GLP-1, a nivel de la célula beta 
pancreática, se unen a receptores específicos que estimulan la secreción de insulina, 
pero sobre todo, este estímulo es más marcado ante el estímulo generado por el 
aumento concomitante de la glucosa plasmática. 
Por ello, dado que la glucosa intestinal, además de absorberse y elevar la glucemia 
plasmática, también genera estímulo para la liberación de estos péptidos, el estimulo 
para la secreción de insulina es mayor ante la administración de glucosa oral que ante 
la administración de glucosa intravenosa (figura 9). 
 
 
Figura 9: efecto incretina en personas sanas y personas con diabetes tipo 2. 
 19 
 
La liberación del GLP-1 ante la presencia de glucosa oral, que como se mencionó es 
sintetizado en las células L del intestino delgado, se encuentra disminuída en 
pacientes diabéticos tipo 2. Por el contrario, los niveles del GIP en sujetos normales y 
en diabéticos, se encuentran en niveles similares. El GLP-1 además de favorecer la 
liberación de insulina frente al estímulo de la glucosa (liberación de insulina 
dependiente del estímulo de la glucosa), disminuye el tiempo de vaciado gástrico, 
inhibe a nivel central los centros relacionados con el apetito y disminuye la secreción 
inapropiada de glucagon. Favorece también la pérdida de peso. En animales se ha 
observado que favorece la regeneración de células beta en los islotes pancreáticos 
(figura 10). 
 
 
Figura 10: efectos fisiológicos de las incretinas 
 
El uso de GLP-1 como tratamiento posee el problema de su muy corta vida media 
(menor a 2 minutos) debido a que es rápidamente degradado por la dipeptidil 
peptidasa IV (DPP-IV). La DPP-IV, es una proteasa que se encuentra en diversos 
tejidos, en dos formas; unida a membranas y en forma soluble y que, como hemos 
mencionado, media la degradación del péptido glucagon like y de otros péptidos 
endógenos. 
 En consecuencia, dado el conocimiento que en los pacientes diabéticos tipo 2 se 
encuentra reducido el efecto incretina y, teniendo en cuenta que únicamente se 
encuentran disminuidos los niveles del GLP-1 y no del GIP, se ha postulado el uso de 
estrategias farmacológicas que modulen el GLP en los pacientes diabéticos. Dada la 
vida media tan corta del GLP-1 endógeno, se debieron desarrollar estrategias que 
permitieran una acción más prolongada del GLP, mediante el uso de moléculas 
sintéticas resistentes a la DPP-IV, o usando inhibidores de esta proteasa para 
aumentar la vida media del GLP endógeno. Es así, que actualmente el tratamiento con 
incretinas se basa en el uso de dos grupos de fármacos: 
1. Los análogos sintéticos de la GLP-1 
2. Los inhibidores de la DPP-IV. 
 20 
 
Análogos sintéticos del péptido Simil-Glucagon-1(GLP-
1) 
 
Los análogos del GLP-1 son eficaces para mejorar el control glucémico. 
 
Exenatida 
 
Mecanismo de acción 
 
La exendina-4 es un componente natural de la saliva del monstruo de Gila (Heloderma 
suspectum), y comparte el 53 por ciento de la de secuencia aminoacídica con el GLP-
1. Es resistente a la degradación de la DPP-IV y por lo tanto presenta una vida media 
prolongada. La exenatida (vida media de 2,4 horas) es la forma sintética de la 
exendina-4 que ha sido aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 como 
monoterapia o en combinación con agentes orales. 
Se ha observado que puede unirse a los receptores para GLP-1 de los islotes 
pancreáticos de ratas. Presenta la capacidad de aumentar la liberación de insulina en 
forma dosis dependiente y glucosa dependiente. Al igual que el GLP-1, enlentece el 
vaciado gástrico, disminuye los niveles elevados de glucagon y favorece la pérdida de 
peso. 
 
Farmacocinética 
 
Esta droga se administra por vía subcutánea, su vida media es de 2,4 hs. No se 
metaboliza (o es despreciable) eliminándose por vía renal principalmente. 
 
Dosis y administración 
 
Se administra por vía subcutánea en dosis de 5 o 10 mcg 2 veces al día justo antes o 
junto con el desayuno y la cena. Existe una forma de liberación prolongada de 2 mg, 
que se administra 1 vez por semana pero todavía no se comercializa en Argentina. 
En ancianos la dosis es igual que en los adultos. 
En pacientes con insuficiencia renal moderada se aconseja precaución. No administrar 
en casos de insuficiencia renal grave. 
 
Efectos adversos 
 
Los principales son de tipo gastrointestinal como nauseas las cuales van 
disminuyendo con la duración del tratamiento. Por el efecto sobre el vaciamiento 
gástrico (retardo) que producen, como se ha mencionado, en un alto porcentaje de 
pacientes, se observan náuseas y vómitos hasta en un 40 % de los pacientes que 
disminuyen con el tiempo. 
La hipoglucemia es un riesgo que se observa principalmente si se asocia con 
sulfonilureas. Como monoterapia, el riesgo de hipoglucemia es muy bajo. 
Se ha descripto que los pacientes que reciben esta droga presentan con pérdida de 
peso la cual es más pronunciada al asociarla con metformina. Esta pérdida de peso en 
parte podríaexplicarse por la presencia de nauseas (aunque no completamente) ya 
que estudios con esta droga mostraron mayor disminución de peso en los pacientes 
que presentaban nauseas. 
Otro efecto adverso es el mayor riesgo de desarrollar pancreatitis con esta droga. La 
incidencia de ésta ha sido de 1 en 3000 y para las formas graves (hemorrágica no 
necrotizante) de 1 en 10000. De todos modos, aún no ha sido dilucidado exactamente 
el riesgo de desarrollar este efecto adverso ya que la incidencia de las formas 
 21 
hemorrágicas y necrotizante de pancreatitis sería la misma que en los pacientes 
diabéticos tratados con otras drogas. En caso de presentar dolor abdominal con o sin 
nauseas debe tenerse en cuenta el riesgo de pancreatitis y suspender el tratamiento. 
Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis no se debe volver a administrar la droga. 
Se han reportado casos de insuficiencia renal en pacientes que recibían exenatida. En 
algunos casos recibían también inhibidores de la enzima convertidora y/o diuréticos 
como situaciones que podrían haber favorecido el deterioro de la función renal. Con la 
suspensión del tratamiento la recuperación de la función renal fue incompleta. Hasta el 
momento queda por dilucidar el exacto riesgo de desarrollar insuficiencia renal 
asociado al tratamiento con esta droga. No debe utilizarse en casos de insuficiencia 
renal grave (clearance de creatinina menor a 30 ml/min). En pacientes con 
insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 50 ml/min) o con 
transplante renal, se puede utilizar con extrema precaución controlando los parámetros 
de laboratorio de función renal (urea y creatinina) al inicio del tratamiento y en caso de 
aumentar la dosis. 
El riesgo de hipoglucemia puede observarse si se asocian a otros hipoglucemiantes. 
No ha sido aprobada para ser utilizada en pacientes que reciben insulina. 
 
Liraglutida 
 
Es un análogo del GLP-1 que posee larga duración de acción. Se administra por la 
misma vía en dosis inicial de 0,6 mg/día, a la semana se puede aumentar, de ser 
necesario, a 1,2 mg/día y una semana después a 1,8 mg/día. 
La dosis en ancianos es similar al adulto. 
 
Efectos adversos 
 
Los más frecuentes son los gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea). 
Es importante tener en cuenta como efectos adversos graves aunque poco frecuentes: 
Carcinoma papilar de tiroides. Hiperplasia de células C en tiroides y pancreatitis. 
Al igual que con la exenatide, existe el riesgo de hipoglucemia si se utiliza asociada a 
sulfonilureas. 
Otros efectos adversos: Hipertensión arterial, hiperbilirubinemia, infección urinaria. 
Nasofaringitis. Rash, eritema. 
En los estudios comparativos de liraglutide y exenatide muestran efectividad similar en 
cuanto descenso de la hemoglobina glicosilada y del peso. La tolerancia 
gastrointestinal también es similar. 
 
Inhibidores de la DPP-IV 
 
Como se ha mencionado, la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una enzima que 
expresa en la superficie de la mayoría de tipos celulares, y que inactiva una variedad 
de otros péptidos bioactivos, incluyendo GIP y GLP 1-, por lo tanto, su inhibición puede 
afectar a la regulación de glucosa. Estos inhibidores, a diferencia de los análogos deñ 
GLP-1, se pueden administrar por vía oral. 
Los integrantes de este grupo aprobados para ser utilizados en nuestro medio en 
diabéticos tipo 2 son la sitagliptina, la vildagliptina, la saxagliptina y la linaglitpina. 
 
Sitagliptina 
 
La sitagliptina ha sido aprobada para ser utilizado como droga de segunda línea 
cuando no se logra controlar los niveles de glucosa con una sulfonilurea, metformina o 
una tiazolidinediona. En estos casos se asocia la sitagliptina a los mencionados 
anteriormente. 
 22 
Se administra por vía oral en dosis de 100 mg. En caso de insuficiencia renal 
moderada debe disminuirse la dosis a 50 mg/día o a 25 mg/día en casos de deterioro 
severo de la función renal. 
 
Saxagliptina 
 
La saxagliptina se administra también por vía oral. Puede utilizarse sola como 
tratamiento inicial o asociada a una sulfonilurea, tiazolidinediona o metformina. La 
dosis es de 2,5 a 5 mg/día y en casos de insuficiencia renal moderada o severa debe 
administrarse en dosis de 2,5 mg. Es metabolizada por el CYP3A4 con lo cual 
presenta interacciones con inhibidores de este citorcomo, siendo necesario disminuir 
la dosis a 2,5 mg al utilizarse con este grupo de fármacos. El perfil farmacológico es 
similar, tanto en efectos adversos como en farmacocinética. 
 
Vildagliptina 
 
Se administra por vía oral en una dosis de 50 mg dos veces al día cuando se 
administra como monoterapia, o con metformina o una tiazolidindiona, y en una dosis 
de 50 mg una vez al día por la mañana cuando se administra con una sulfonilurea. 
Una dosis diaria total de más de 100 mg de vildagliptina no es recomendable, y en 
pacientes que toman una combinación de vildagliptina con una sulfonilurea, una dosis 
de 100 mg de vildagliptina al día no es más eficaz que 50 mg de vildagliptina al día. 
Vildagliptina puede administrarse con o sin alimento. La dosificación debe ajustarse en 
pacientes con insuficiencia renal 
El perfil farmacológico es similar, tanto en efectos adversos como en farmacocinética. 
 
Efectos adversos de este grupo de drogas 
 
Es importante remarcar que aún no se conocen datos acerca de la seguridad, 
complicaciones y mortalidad con el tratamiento a largo plazo con estos fármacos. 
Los inhibidores de la DPP-IV fueron bien tolerados en estudios a corto plazo. No hay 
efectos sobre el peso corporal, y riesgo de hipoglucemia es muy bajo en monoterapia. 
Aunque los inhibidores de DPP-IV son relativamente específicos para GLP-1, las 
consecuencias a largo plazo de la inhibición de DPP-IV y sus efectos sobre otros 
sustratos de la DPP-IV son desconocidos. Es posible que el riesgo de efectos 
secundarios pueda ser mayor con inhibidores menos selectivos de la DPP-IV. Una 
preocupación actual, es su acción con otros sustratos de la DPP-IV, en particular con 
respecto a la función inmune, ya que la inhibición de la DPP-IV podría alterar la 
respuesta inmune. Sin embargo, se han sólo reportado un pequeño aumento del 
riesgo nasofaringitis, infección del tracto urinario y cefalea. Los mismos efectos 
secundarios se han reportado con saxagliptina, y se observó una reducción dosis-
dependiente en el recuento absoluto de linfocitos. 
Algunos de los estudios han reportado un ligero aumento del riesgo de efectos 
secundarios gastrointestinales con sitagliptina. Además, ha habido 88 informes de 
casos de pancreatitis aguda posterior a la comercialización en pacientes tratados con 
sitagliptina. Este hallazgo es similar a los informes de casos que describen pancreatitis 
en pacientes tratados con exenatida. En un estudio de una base de datos, la 
incidencia de pancreatitis aguda en los usuarios de sitagliptina fue de 5,6 casos por 
1000 pacientes/año, que fue similar a la incidencia en el grupo de control de los 
diabéticos. No está claro si la exposición a los inhibidores de la DPP-IV u otros 
fármacos que actúan a través de GLP-1 desempeñan un papel causal en el desarrollo 
de pancreatitis. 
 
Inhibidores del transportador sodio glucosa de tipo 2 
(SGLT2) 
 
 23 
La función de los riñones en el mantenimiento de la normoglucemia, a través de la 
filtración y la reabsorción de glucosa, así como la gluconeogénesis ha sido bien 
establecida, y este órgano ha pasado a conformar uno de los componentes del octeto 
ominoso responsable de la fisiopatología de la diabetes tipo 2. 
Cada día, 180 litros de plasma son filtradas a nivel renal y, en los individuos 
normoglucémicos, esto se traduce en aproximadamente 180 gramos de glucosa 
diarios. Bajo condiciones normales, la capacidad de los riñones para reabsorber la 
glucosa del filtrado glomerular es muy eficaz, y casi toda esta glucosa se reabsorbe y 
< 1% se excreta en la orina. El 90% de la ésta glucosa filtrada se reabsorbe por la alta 
capacidad del co-transportadorsodio glucosa de tipo 2 (SGLT2) en el segmento 
contorneado del túbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe 
por el transportador de tipo 1 (SGLT1) en el segmento recto del túbulo proximal 
descendente. El resultado es que no aparece glucosa en la orina. 
El co-transportador sodio glucosa de tipo 2 (SGLT2) es un transportador de alta 
capacidad y baja afinidad expresado predominantemente en el riñón, donde se 
encuentra exclusivamente en la membrana del borde en cepillo del segmento S1 del 
túbulo proximal. El SGLT1 se encuentra en el segmento distal S3 del túbulo proximal 
renal y presenta alta afinidad pero de baja capacidad como transportador de glucosa. 
Sin embargo, mientras que SGLT2 se expresa predominantemente en el riñón, 
SGLT1 está también altamente expresado en el intestino delgado, donde está 
implicado en el transporte de glucosa a través de la membrana del borde en cepillo 
intestinal. 
En el túbulo renal, el gradiente electroquímico generado por la ATPasa Na / K 
localizada en la membrana basolateral impulsa el movimiento de iones sodio a través 
de la membrana luminal y proporciona la fuerza motriz para el co-transporte sodio-
glucosa (figura 11). 
 
 
Figura 11: detalle del segmento S1 del túbulo renal y mecanismo de acción del SGLT2 
 
Este mecanismo fisiológico de la reabsorción de glucosa, se ve alterado en los 
pacientes diabéticos tipo 2, que tienen una mayor capacidad de reabsorción de 
glucosa que los pacientes sanos. Se ha observado que los diabéticos tipo 2 tienen 
mayor expresión de transportadores de glucosa a nivel renal, tanto SGLT2 como 
GLUT 2 que serían responsables de esta mayor capacidad reabsortiva (figura 12). 
 24 
 
 
Figura 14: comparación de la expresión de transportadores de glucosa a nivel renal y 
capacidad de reabsorción en los pacientes diabéticos vs sanos. 
 
En base a estos hallazgos, se planteó la posibilidad de desarrollar fármacos capaces 
de inhibir este transportador sodio-glucosa a nivel renal. El primer inhibidor conocido 
fue la florizina, sustancia natural derivada de la raíz del manzano que tiene acción 
antagonista no selectivo del SGLT-1 y 2. Dada su falta de selectividad, al inhibir 
también la absorción de glucosa intestinal, genera diarrea y muy mala tolerancia oral y, 
por otro lado, presenta una muy baja biodisponibilidad oral. Por ello, se desarrollaron 
antagonistas sintéticos selectivos del receptor SGLT-2, responsable de la reabsorción 
de glucosa a nivel renal, pero sin función a nivel intestinal. De los antagonistas 
sintéticos desarrollados, la dapaglifozina y la canagliflozina son dos moléculas 
aprobadas para su uso terapéutico. Como son moléculas de muy reciente aparición 
todavía no se encuentran disponibles en Argentina, aunque es muy probable que en 
breve se encuentren dentro de los hipoglucemiantes disponibles al igual que en 
Europa y EEUU. 
Los datos de seguridad parecen mostrar un aumento del riesgo de infecciones del 
tracto urinario, y un aumento todavía no bien definido de la incidencia de cáncer de 
mama y de vejiga en animales. 
En definitiva, este grupo de fármacos probablemente sean en los próximos tiempos 
una nueva estrategia dentro de las opciones de fármacos para el tratamiento de la 
diabetes tipo 2; si bien, habrá que esperar suficiente evidencia y experiencia clínica 
con su uso para poder afirmar el rol que tendrán en el tratamiento del paciente 
diabético. 
 
En la tabla siguiente, (Tabla 3), se enumera la eficacia clínica de los distintos grupos de 
hipoglucemiantes orales, en la reducción de hemoglobina glicosilada A 1C (HbA 1C ). 
 
 
 
 
 
 
 
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Tabla 3. Eficacia clínica de los hipoglucemiantes orales 
 
 
 
Agente hipoglucemiante 
 
 
Reducción de HbA 1C (%) 
 
Sulfonilureas 
 
Meglitinidas 
 
Biguanidas 
 
Tiazolidinedionas 
 
Inhibidores de  glucosidasa 
 
Inhibidores de la DPP-4 
 
Análogos del GLP-1 
 
Inhibidores del SGTL-2 
 
 0,8 a 2,0 
 
 0,5 a 2,0 
 
 1,5 a 2,0 
 
 0,5 a 1,5 
 
 0,7 a 1,0 
 
 0,5 a 0,7 
 
 0,8 a 1,5 
 
 0,5 – 0,7 
 
 
HbA 1C:Hemoglobina glicosilada A 1C