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I. NEUROTRANSMISIÓN
EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL
La regulación nerviosa de la función gastrointestinal
se caracteriza por un elevado grado de autonomía. Aun-
que recibe la influencia del sistema nervioso autónomo,
presenta características muy especiales que la separan
claramente de la regulación en otros órganos. Estas ca-
racterísticas son: a) la existencia de un sistema nervioso
entérico (SNE) virtualmente independiente del control
nervioso central; b) la existencia de gran número de neu-
ronas intrínsecas (107 a 108); c) la enorme diversidad de
tipos neuronales y de neurotransmisores, especialmente
neuropéptidos, y d) la frecuencia con que una misma neu-
rona contiene dos o más cotransmisores (v. cap. 12). De
esta manera, este sistema controla la motilidad, las se-
creciones exocrina y endocrina, y la microcirculación del
tubo digestivo, e interviene en la regulación de sus pro-
cesos inmunológicos e inflamatorios.
El SNE mantiene una clara relación y comunicación
con el sistema nervioso central (SNC) a través de las neu-
ronas aferentes y eferentes del sistema simpático y para-
simpático. Así pues, existe una parte del SNC dedicado
a regular y controlar la actividad del SNE, pero buena
parte de la actividad ordinaria del aparato digestivo es
realizada bajo el control casi exclusivo del SNE.
1. Organización funcional del sistema
nervioso entérico
Las neuronas del SNE se agrupan en pequeños ganglios conectados
entre sí por haces de fibras nerviosas que forman el plexo mientérico
de Auerbach y el submucoso de Meissner (fig. 44-1). El plexo mienté-
rico se extiende a todo lo largo del intestino, proporcionando inerva-
ción motora a las capas musculares longitudinal y circular, e inervación
secretomotora a las células de la mucosa, pero también emite sus pro-
yecciones a los ganglios de la submucosa, a los ganglios entéricos de la
vesícula biliar y al páncreas, y a los ganglios simpáticos que se encuen-
tran en el tracto gastrointestinal. Este plexo mientérico se encuentra
también en la porción de músculo estriado del esófago donde inerva la
placa motriz, valiéndose del óxido nítrico (NO) como transmisor inhi-
bidor.
El plexo submucoso presenta su máximo desarrollo en el intestino
delgado donde desempeña un papel importante en el control de la se-
creción. Además de inervar el epitelio glandular, las neuronas inervan
44
Farmacología de la motilidad
J. Flórez y J. V. Esplugues
la muscularis mucosae, las células endocrinas intestinales y los vasos de
la submucosa. En la vesícula, conductos cístico y colédoco, y páncreas
existe también un plexo ganglionar similar al submucoso.
En los ganglios se encuentran las células fuertemente adheridas unas
a otras, los nervios y las terminaciones nerviosas aferentes, y abundan-
tes células gliales que se asemejan a los astrocitos del SNC. Las neuro-
nas se han clasificado de diversas maneras, pero básicamente se distin-
guen dos: las de tipo I, que poseen muchos procesos en forma de bastón
y una única prolongación larga y fina, y las de tipo II, que son multipo-
lares y presentan muchas y largas prolongaciones.
Se han descrito más de 20 neurotransmisores en el SNE: aminas,
aminoácidos, purinas, gases (NO) y péptidos. Con frecuencia, dos o más
se encuentran colocalizados en una misma neurona, pero sólo se conoce
con certeza la función de unos pocos; de la misma manera, neuronas
que realizan funciones distintas pueden utilizar el mismo transmisor.
Al igual que en el sistema nervioso somático periférico, se distin-
guen las neuronas aferentes intrínsecas, las interneuronas y las moto-
neuronas. Las aferentes forman el brazo sensorial de todo reflejo mo-
tor y secretor; son de tipo II y se encuentran tanto en el plexo submucoso
como en el mioentérico. Presentan de manera característica una fase
muy visible de posthiperpolarización que inhibe toda posible ulterior
excitación. Todas ellas son de naturaleza colinérgica, con o sin sustan-
cia P (SP). Las interneuronas se encuentran entre la aferente primaria
y la eferente motora o secretora; sus proyecciones se dirigen arriba (pro-
yección ascendente u oral) o abajo (proyección descendente o anal).
Forman redes polisinápticas a lo largo del intestino, constituyendo la
base de la propagación de las ondas peristálticas. Son diversos los neu-
rotransmisores que pueden poseer, pero no siempre se conoce su fun-
ción fisiológica. Las neuronas motoras son de tipo I, de carácter exci-
tador o inhibidor. Las de carácter excitador proyectan localmente u
oralmente al músculo circular, siendo sus principales neurotransmiso-
res la acetilcolina y la SP. Las inhibidoras del músculo circular proyec-
tan caudalmente y contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y
NO. Por último, el SNE contiene neuronas que generan integradamente
patrones motóricos que condicionan toda una amplia variedad de acti-
vidades motoras.
El reflejo peristáltico básico es el resultado de una serie de reflejos
locales, cada uno de los cuales consiste en una primera contracción del
músculo intestinal por encima de un estímulo intraluminal, seguida de
la relajación del músculo por debajo del estímulo. El estímulo de la mu-
cosa o la distensión mecánica de la luz intestinal hace liberar 5-hidro-
xitriptamina (5-HT), la cual dispara la actividad de neuronas aferentes
intrínsecas. Por encima del sitio donde está el estímulo, estas neuronas
activan a interneuronas colinérgicas, las cuales, a su vez, estimulan a
neuronas motoras excitadoras que poseen acetilcolina o SP, provocando
así la contracción de la capa de músculo circular que está por encima
del estímulo. Simultáneamente, por debajo del sitio del estímulo las in-
terneuronas colinérgicas descendentes activan neuronas motoras inhi-
bidoras que contienen NO, VIP o ATP y producen relajación. El re-
sultado de estas fuerzas es la propulsión del contenido intestinal en
dirección anterógrada; conforme el bolo avanza, desencadena sucesi-
vos reflejos.
733
 del aparato digestivo
734 Farmacología humana
2. Relación con el sistema nervioso central
A pesar de su autonomía, el SNE está conectado con el SNC tanto
en sentido aferente como eferente. Existen neuronas aferentes prima-
rias que proyectan a lo largo de los nervios vago (parasimpático) y es-
plácnicos (simpático). Los somas de las fibras vagales se encuentran en
el ganglio nodoso. Las terminaciones vagales que se encuentran en las
capas de músculo liso responden a estímulos de distensión mecánica y
tienen umbral bajo; otras son sensibles a las concentraciones intralu-
minales de nutrientes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos de cadena
larga) o a una gran variedad de estímulos químicos y mecánicos. Algu-
nos de estos estímulos actúan sobre las terminaciones sensoriales va-
gales valiéndose de células endocrinas de la mucosa que liberan sus neu-
rotransmisores; es el caso, por ejemplo, de las células enterocromafines
que contienen 5-HT y que, bajo la influencia de estímulos químicos, li-
beran la 5-HT y ésta, activando un receptor 5-HT3 situado en las ter-
minaciones de las aferentes primarias vagales, emitirá los estímulos que
terminarán en los centros del vómito situados en el tronco cerebral.
Las neuronas aferentes primarias del esplácnico tienen sus termi-
naciones en la pared intestinal y sus somas celulares en los ganglios
raquídeos. Estas neuronas son de carácter nociceptivo, por lo que in-
Fibras vagales
aferentes y
eferentes
Fibras
centrípetas
Fig. 44-1. Inervación intrínseca y extrínseca de la pared
tervienen para transmitir los estímulos dolorosos del tracto gastroin-
testinal. Son de naturaleza multimodal y responden a los estímulos de
gran intensidad, tanto mecánicos como térmicos o químicos, con capa-
cidad de lesionar el tejido. Muchas de estas neuronas contienen el pép-
tido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), otras contienen
SP u otros péptidos que participan en la nocicepción visceral. Pero las
neuronas aferentes primarias esplácnicas no sólo transfieren la sensa-
ción visceral sino que, en ocasiones,también actúan directamente so-
bre sistemas efectores gastrointestinales próximos, mediante reflejos
axónicos que utilizan vías nerviosas bifurcantes, de forma que la acti-
vación de una rama sensorial aferente del reflejo, en lugar de proyec-
tarse hacia el soma ganglionar, se bifurca hacia la colateral y progresa
ahora en sentido eferente liberando neurotransmisores que ejercerán
localmente su acción. Estos reflejos axónicos son responsables, por
ejemplo, de la vasodilatación submucosa, secreción duodenal de bicar-
bonato y desgranulación de mastocitos.
Las vías eferentes parasimpáticas son fibras del vago, que controlan
las funciones motora y secretora del tracto gastrointestinal alto, y las
del nervio sacro que regulan las funciones del colon distal y del recto.
Las neuronas preganglionares son, evidentemente, colinérgicas y la ace-
tilcolina liberada actúa sobre receptores nicotínicos y muscarínicos. Es-
Fibras aferentes
espinales
Fibras simpáticas
preganglionares
Mucosa
Mucosa muscular
Plexo submucoso
(Meissner)
Capa muscular
circular
Plexo mientérico
(Auerbach)
Capa muscular
longitudinal
Capa serosa
Fibras simpáticas
posganglionares
 del tubo digestivo. (Según Schofield, con autorización.)
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 735
tas neuronas conectan abundantemente con las del plexo mientérico en
el tracto gastrointestinal superior, colon distal y ano/recto, mientras que
lo hacen sólo sobre pequeños grupos neuronales en el intestino delgado
y el colon proximal. Las fibras simpáticas son posganglionares y sus so-
mas se localizan en los ganglios prevertebrales; inervan neuronas que
contienen VIP, cuya función es estimular células secretoras, termina-
ciones colinérgicas presinápticas, vasos sanguíneos de la submucosa y
esfínteres gastrointestinales. No existen neuronas adrenérgicas en los
plexos entéricos.
3. Sistemas de neurotransmisión
Aceptada la existencia de un esquema organizativo homogéneo, las
redes ganglionares de los plexos difieren en cada localización segmen-
taria por su riqueza neuronal y sináptica y por la distribución propor-
cional de los diversos neuromoduladores.
La transmisión neuroquímica en los cuerpos celulares de las neuro-
nas entéricas se realiza por mecanismos sinápticos rápidos y lentos. Los
potenciales sinápticos rápidos duran menos de 50 mseg mientras que
los lentos duran varios segundos. Estos sucesos sinápticos pueden ser
potenciales excitadores postsinápticos (EPSP) rápidos y lentos, y poten-
ciales inhibidores postsinápticos (IPSP) rápidos y lentos. Además existe
la inhibición presináptica, otra forma de transmisión neuroquímica que
tiene lugar en las sinapsis tanto rápidas como lentas.
3.1. Neuroaminas
La inervación colinérgica es abundante. Además de las aferencias
extrínsecas vagales, el 50 % de las neuronas del plexo submucoso y el
20 % de las del mientérico contienen acetilcolina, a menudo en asocia-
ción con otros cotransmisores (v. cap. 12). La transmisión intraganglio-
nar mediante EPSP rápidos es, en su mayor parte, de carácter nicotínico;
a nivel efector es muscarínico. La transmisión colinérgica es modulada
ampliamente, bien por influencias que llegan al soma de la neurona co-
linérgica, bien por aferencias que contactan presinápticamente en la ter-
minación colinérgica, donde al parecer existen, por lo menos, dos tipos
de receptores: muscarínicos y adrenérgicos (principalmente a2).
La 5-hidroxitriptamina se encuentra en una población de neuronas
mientéricas unipolares (Dogiel de tipo 1); su largo cilindroeje proyecta
aboralmente hacia otras neuronas del plexo mientérico y penetra tam-
bién en el plexo submucoso. Las fibras muestran varicosidades y pue-
den liberar 5-HT en varios elementos ganglionares a lo largo de su re-
corrido, pero la mucosa de la pared entérica contiene, además,
abundantes células ricas en 5-HT, que la segregan tanto a la luz intes-
tinal como sobre células contiguas en la mucosa. Por lo tanto, la 5-HT
puede ejercer múltiples acciones: estimulación de terminaciones sensi-
tivas en la mucosa; activación de células ganglionares mientéricas donde
originan, principalmente, EPSP de carácter lento, y activación de célu-
las efectoras musculares o secretoras. En los plexos conecta con neu-
ronas colinérgicas y no colinérgicas (peptídicas). Los principales re-
ceptores 5-HT localizados a nivel entérico (v. cap. 19) son el 5-HT3 (que
corresponde a la antigua denominación M) y el 5-HT4; están presentes
en somas y terminaciones de las neuronas entéricas, tanto a nivel pre
como postsináptico. Su importancia en la moderna farmacología di-
gestiva es extraordinaria, como se describe más adelante.
La noradrenalina es fundamentalmente de origen extrínseco, se en-
cuentra en fibras que proceden de neuronas de los ganglios simpáticos
paravertebrales y terminan en la periferia de los plexos. Allí ejercen un
control inhibidor que se localiza preferentemente a nivel presináptico
mediante sinapsis axoaxónicas y se ejecuta tanto sobre sinapsis rápidas
como lentas. Por lo tanto, debe actuar sobre neuronas colinérgicas y se-
rotonérgicas. Esta acción inhibidora se realiza preferentemente me-
diante activación de a2-adrenoceptores. Sin embargo, la acción adre-
nérgica es más compleja, dependiendo del segmento gastrointestinal
que se estudie. Basándose en técnicas de aplicación exógena de diver-
sos agonistas y antagonistas adrenérgicos, se admite que se puede pro-
ducir relajación por estímulo de receptores a2 presinápticos y b1 post-
sinápticos, pero a determinadas concentraciones también se consigue
contracción por estimulación de receptores a1 y a2 postsinápticos. La
diversa densidad y localización de estos receptores a lo largo de los dis-
tintos tramos, desde el esófago hasta el colon, influye en la variabilidad
de la respuesta.
La acción de la dopamina en el tracto gastrointestinal suscitó inte-
rés porque se pensó inicialmente que la acción procinética de algunos
fármacos se debía al bloqueo de receptores dopaminérgicos; esta visión
está superada. La dopamina exógena produce con frecuencia inhibición
de la motilidad en diversos segmentos del tracto gastrointestinal, pero
no existen neuronas dopaminérgicas en los plexos entéricos.
3.2. Neuropéptidos y otros neurotransmisores
La sustancia P y otros péptidos del mismo grupo de las taquicininas
tienen carácter excitador. Se encuentran en células multipolares (Do-
giel de los tipos 2 y 3) de los ganglios mientéricos y submucosos, con
proyecciones muy cortas y circunscritas prácticamente a su propio gan-
glio o al más próximo. Al parecer son responsables de EPSP lentos tanto
en el plexo mientérico como en el submucoso.
Los péptidos opioides dinorfina, met-encefalina y leu-encefalina
ejercen tres acciones neuromusculares distintas en el intestino. La pri-
mera consiste en la contracción directa de células musculares gástricas
e intestinales de la capa circular. In vivo se traduce en un aumento ini-
cial, breve, de la presión intraluminal. Las otras dos son de carácter neu-
rógeno y consisten en una acción inhibidora del tono general inhibidor
mediado por otras neuronas peptídicas, y en una acción inhibidora so-
bre la liberación de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas del
músculo longitudinal. Pueden ser responsables de la aparición de IPSP
lentos.
El péptido intestinal vasoactivo y su péptido homólogo ejercen una
actividad relajadora generalizada sobre el músculo liso circular del in-
testino. Relajan también el estómago, la vesícula biliar y todos los es-
fínteres. Esta acción relajadora al parecer depende de la activación de
la adenililciclasa y de hecho es potenciada por inhibidores de la fosfo-
diesterasa.
La colecistocinina (CCK-8) provoca contracción muscular. En el
músculo liso circular de la vesícula biliar y en el fundus gástrico ejerce
una acción tanto directa como indirecta, por estimulación del sistema
colinérgico; de hecho, su aplicación en las neuronas mientéricas pro-
duce EPSP lentos.
La bombesina, que sólo proyecta a la capamuscular circular, pro-
duce contracción directa e indirecta. La somatostatina, en cambio, ejerce
su acción inhibidora sobre otras neuronas, en especial las colinérgicas.
La motilina es un péptido sintetizado en células de carácter endocrino
en la mucosa del intestino delgado alto; es liberada y ejerce acción en-
docrina al pasar a la sangre y actuar sobre receptores específicos, esti-
mulando la motilidad del esófago, estómago, vesícula biliar, intestino
delgado, íleon y colon.
El óxido nítrico se encuentra representado ampliamente en neuro-
nas eferentes con función motora de carácter inhibidor, que participan
en la relajación refleja del esófago, el estómago, el intestino delgado y
el colon. De hecho, en la especie humana su ausencia se relaciona con
diversas enfermedades: acalasia, estenosis hipertrófica del píloro y en-
fermedad de Hirschsprung.
II. FÁRMACOS PROCINÉTICOS
Son fármacos capaces de mejorar el tránsito del bolo
alimenticio a través del tubo digestivo, aumentando la
motilidad o mejorando la coordinación motora. Además,
el objetivo fundamental de estos fármacos es aliviar los
síntomas digestivos supuestamente debidos a las altera-
ciones de la actividad motora. Estos fármacos no han
demostrado un beneficio selectivo para una alteración
concreta de la motilidad o un síntoma determinado. Sin
736 Farmacología humana
embargo, son útiles en el tratamiento de una gran varie-
dad de trastornos de la motilidad. Estas alteraciones in-
cluyen desde la enfermedad por reflujo gastroesofágico,
hasta la gastroparesia, el estreñimiento asociado al sín-
drome del intestino irritable, procesos de seudoobstruc-
ción intestinal y todo el amplio espectro de las alteracio-
nes de la motilidad digestiva.
A. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Las benzamidas son fármacos derivados de la O-me-
toxibenzamida y la procainamida, cuya utilización en la
terapéutica procinética y anticinética se inició con la apa-
rición de la metoclopramida. La explicación de sus efec-
tos fundamentales ha ido variando conforme se ha pro-
gresado en el conocimiento de las bases neuroquímicas
de la motilidad gastrointestinal; de este modo se ha evo-
lucionado desde la hipótesis antidopaminérgica hasta la
hipótesis proserotonérgica. Pero cada benzamida posee
su propia singularidad de acción, que exige su explicación
diferenciada. Pueden dividirse en dos grupos: a) con ac-
tividad antidopaminérgica: metoclopramida y cleboprida
y b) sin actividad antidopaminérgica: cisaprida y cinita-
prida (fig. 44-2 y tabla 44-1).
1. Metoclopramida
1.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
La metoclopramida favorece la transmisión colinér-
gica en el músculo liso de la pared gastrointestinal al fa-
cilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico.
Como consecuencia, aumenta el tono del esfínter esofá-
gico inferior, así como el tono y la amplitud de las con-
H2N
CI
CI
O
O
II
N
H
CH3
CH3
CH3
N
Metoclopramida
Domperidona
H
NH NCH2CH2CH2N
O
NH
O
N
 
Fig. 44-2. Fármacos pro
tracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y au-
menta la peristalsis; reduce el tono muscular basal del
duodeno y de ese modo facilita el vaciamiento gástrico
de sólidos y líquidos. Estos efectos son observados tanto
en condiciones normales como en situaciones de gastro-
paresia. La actividad procinética de la metoclopramida
es antagonizada por la atropina, pero no por la vagoto-
mía, lo que demuestra que su acción tiene lugar a la al-
tura del propio plexo mientérico y no a un nivel superior
en el SNC.
El mecanismo de acción de la metoclopramida ha sido
muy debatido. Demostrada su capacidad de antagonizar
los receptores D2 en el SNC y en sistemas periféricos, y a
la vista de la acción inhibidora de la dopamina sobre la
motilidad gastrointestinal, se propuso que la acción pro-
cinética sería consecuencia de la actividad antidopami-
nérgica, pero el papel fisiológico de la dopamina en el
sistema nervioso entérico es muy dudoso y no existe co-
rrelación alguna entre la intensidad de la actividad anti-
D2 y la de la actividad procinética. En cambio, la iden-
tificación de receptores 5-HT y el esclarecimiento de su
papel a nivel gastrointestinal arroja nueva luz. Los re-
ceptores 5-HT4 están situados preferentemente en ter-
minaciones presinápticas y su activación está seguida de
liberación de acetilcolina. Las benzamidas se caracteri-
zan por comportarse como agonistas 5-HT4, existiendo
una buena relación entre actividad procinética y ago-
nismo 5-HT4. En este grupo encaja la acción de la meto-
clopramida, si bien su potencia como agonista 5-HT4 es
inferior a la de otras benzamidas como la cisaprida (ta-
bla 44-1).
En relación con los receptores 5-HT3, están también
presentes en el plexo mientérico, especialmente en ter-
minaciones aferentes del vago y de los plexos, de forma
que su activación provoca fenómenos sensoriales de di-
verso carácter, incluida la sensación dolorosa, reflejos
N
2N
CI
O
O
II
N
H
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
Cisaprida
Ondansetrón Granisetrón
I
O
O
I
I
F
N
I
 CH3
O
O
N N
N
N
N
H
H
N
cinéticos y antieméticos.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 737
motóricos locales y respuestas reflejas complejas, in-
cluido el vómito. La metoclopramida posee también ac-
tividad antagonista 5-HT3 (tabla 44-1), aunque su poten-
cia es inferior a la del ondansetrón y congéneres (v. más
adelante). Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción cen-
tral anti-D2, se explica la actividad antiemética de la me-
toclopramida, objetivable frente a vómitos de origen muy
diverso (v. IV).
La acción anti-D2 en el SNC es limitada, por ello ca-
rece de acción neuroléptica y antipsicótica (v. cap. 31), si
bien es capaz de provocar aumento de la secreción de pro-
lactina en la hipófisis, facilitar la producción de movi-
mientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el ne-
ostriado y restringir la activación del centro del vómito
por bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro del
vómito (en el área postrema).
1.2. Características farmacocinéticas
La metoclopramida se absorbe casi por completo por
vía oral, con un tmáx de 0,5-2 horas, pero su biodisponibi-
lidad es muy variable, del 32-98 % debido a su metabo-
lismo presistémico. Se distribuye ampliamente con un VD
de 2,2 a 3,4 l/kg, se une a proteínas pobremente (40 %) y
se metaboliza extensamente, siendo excretada por orina
de forma activa en el 20 %. El aclaramiento total plas-
mático es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (me-
dia de 4,5 horas), similar en niños y adultos, pero si existe
insuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas. Pasa a la le-
che materna, pero las concentraciones alcanzadas en el
niño al parecer son muy pequeñas.
1.3. Reacciones adversas
Los efectos secundarios que limitan el uso de la meto-
clopramida se deben a sus efectos en el SNC. Estos efec-
tos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su grave-
dad varía desde la leve ansiedad, depresión, nerviosismo
e insomnio hasta síntomas más incapacitantes con mar-
cada ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones.
La acción antidopaminérgica ocasiona manifestacio-
nes extrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en
Tabla 44-1. Perfil farmacológico de fármacos procinéticos
y antieméticos
Agonismo Antagonismo Antagonismo
Antagonismo 5-HT3 5-HT4 D2
Metoclopramida + + + + +
(a dosis altas)
Cleboprida + + + + + +
(a dosis altas)
Cinitaprida – + + + +
Cisaprida + + + + –
Ondansetrón + + – –
Granisetrón + + + – –
Tropisetrón + + Antagonista –
forma de acatisia, que aparece poco después de iniciado
el tratamiento y cede al suspender la medicación, pero en
niños son más frecuentes las distonías con trismo, tortí-
culis, espasmo facial, opistótonos, crisis oculógiras, que ce-
den con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El par-
kinsonismo es más frecuente en los ancianos sometidos a
tratamientos prolongados: se ha descrito también la apa-
rición de discinesia tardía. Puede producir hiperprolacti-
nemia, con galactorrea, ginecomastia y amenorrea. En pa-
cientescon feocromocitoma puede desencadenar crisis
hipertensoras. Ocasionalmente puede provocar diarrea.
No parece que sea teratógena.
1.4. Aplicaciones terapéuticas
La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cada
8 horas, administrada antes de las comidas. Por vía pa-
renteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis,
que puede repetirse cada 6-8 horas. En los vómitos por
citotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. En
los niños, la dosis máxima diaria no debe superar a los
0,5 mg/kg/día; las dosis recomendadas son las siguientes:
hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg
2-3 veces al día; 3-5 años, 2 mg 2-3 veces al día, y 5-9 años,
2,5 mg 3 veces al día.
Por su actividad procinética, la metoclopramida se em-
plea en trastornos de la motilidad del tracto gastrointes-
tinal alto. Facilita el vaciamiento gástrico en la gastropa-
resia diabética cuando se emplea de forma crónica por
vía oral a dosis de 30-60 mg/día (divididas en 3 tomas),
así como en la paresia posvagotomía; la que acompaña al
ataque agudo de migraña puede ser tratada con una do-
sis de 10 mg por vía IV, pues la vía oral suele ser muy poco
útil y lo mismo sucede en la gastroparesia posquirúrgica.
Su acción aguda es útil también cuando hay que hacer
una intervención quirúrgica urgentemente y se sospecha
que hay contenido gástrico, o en el parto cuando la mu-
jer ha estado sometida a tratamiento con opioides. Por
vía IV a dosis de 10 mg (de 1 a 5 mg en niños entre 2-3 y
12 años) facilita el diagnóstico radiológico al acelerar el
tránsito del contraste opaco y relajar la pared duodenal.
El aumento del tono del esfínter esofágico inferior no
siempre es apreciable, especialmente si hay enfermedad
previa, pero la facilitación del vaciamiento gástrico puede
contribuir a reducir el reflujo gastroesofágico.
Síntomas diversos inespecíficos relacionados con tras-
tornos funcionales digestivos (dispepsias) suelen ser tra-
tados con metoclopramida de manera convencional; sin
embargo, los estudios suelen ser poco o mal controlados,
sin que se tenga una opinión convencida de su eficacia.
En cuanto a la utilización en náuseas y vómitos de diversa
etiología, véase la sección de este capítulo.
2. Cleboprida
La cleboprida comparte muchas de las acciones de la
metoclopramida, incluida la acción antidopaminérgica
738 Farmacología humana
central, si bien es más potente que la metoclopramida. Su
semivida es de unas 5 horas. Las aplicaciones terapéuti-
cas y las reacciones adversas son también similares. Por
vía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos;
en niños, 0,2 mg/kg/día para lactantes y 0,2 mg 3 veces al
día en niños de 6-12 años.
3. Cisaprida
3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Es una piperidinilbenzamida (fig. 44-2) que se carac-
teriza por carecer de actividad bloqueante D2 y ejercer
una marcada acción agonista en los receptores 5-HT4 ubi-
cados en el plexo mientérico, tanto en el tracto gastroin-
testinal alto (esófago, estómago y duodeno) como bajo
(intestino delgado y grueso). En consecuencia, muestra
una acción procinética generalizada más potente y más
prolongada que la de la metoclopramida, con la ventaja
de no ejercer efectos centrales derivados del bloqueo D2.
Como su actividad anti-5-HT3 es muy débil, carece de ac-
ción antiemética (tabla 44-1).
La cisaprida acelera el vaciamiento gástrico de sólidos
y líquidos en pacientes con gastroparesia idiopática. Este
efecto, unido al aumento de la presión en el esfínter eso-
fágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue re-
ducir el reflujo gastroesofágico. La mejoría de la motili-
dad antroduodenal y de su coordinación mejora algunos
de los síntomas dispépticos posprandiales en pacientes
con gastroparesia o con seudoobstrucción intestinal cró-
nica. Reduce igualmente el tiempo de tránsito en el in-
testino delgado y grueso en pacientes con trastornos de
la actividad propulsiva, incluidos los que padecen neuro-
patía diabética, tetraplejía y estreñimiento de diverso ca-
rácter. Al no afectar el sistema dopaminérgico central, no
produce reacciones distónicas ni aumenta la liberación de
prolactina.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe por vía oral casi completamente, pero su
biodisponibilidad es del 40-50 % debido al metabolismo
presistémico y la rectal es del 20-25 %; el tmáx es de 1-
2 horas. El volumen de distribución es de 2,4 l/kg, se une
a proteínas plasmáticas en el 98 % y su semivida es 7-10
horas en adultos sanos, 13 horas en ancianos y 18 horas
en cirróticos. Pasa muy poco a la leche y no hay datos so-
bre su paso a través de la placenta. Es metabolizada en
el 90 % en el hígado, fundamentalmente por el sistema
P-450 (isoenzima CYP34); por consiguiente, los fárma-
cos que inhiben esta enzima, en especial los compuestos
imidazólicos y macrólidos, aumentan el nivel de cisapri-
da y su riesgo de toxicidad. Es excretada por la orina de
forma intacta sólo en el 0,2 %. No es extraída por el pro-
ceso de hemodiálisis.
3.3. Reacciones adversas e interacciones
Las reacciones adversas más frecuentes se deben al au-
mento de la motilidad intestinal: borborigmos, dolor ab-
dominal, heces blandas y diarrea (4 %) que a veces obliga
a suspender el tratamiento. Ocasionalmente se ha des-
crito cefalea y mareo. Más infrecuente, pero más preo-
cupante, es la aparición de arritmias cardíacas graves e
incluso mortales por presentación de QT prolongado o
de torsades de pointes. Esto ocurre en casos de sobredo-
sificación o por aumento de concentración plasmática
provocada por fármacos inhibidores de su metabolismo,
o en pacientes con arritmias previas o que toman anti-
arrítmicos (amiodarona).
El metabolismo de la cisaprida es inhibido por los fár-
macos imidazólicos ketoconazol, fluconazol, itraconazol
y metronidazol, y por los macrólidos eritromicina y cla-
ritromicina. A su vez, la cisaprida puede inhibir el meta-
bolismo de los anticoagulantes orales acenocumarol y
warfarina, reduciendo la coagulabilidad sanguínea. Por
su capacidad de acelerar el tránsito gástrico, la cisaprida
puede aumentar la velocidad de absorción de los antihis-
tamínicos H2, anticoagulantes orales, morfina y diaze-
pam, reduciendo el tiempo de latencia o aumentando su
acción.
3.4. Aplicaciones terapéuticas
Se utiliza en pacientes que padecen reflujo gastroeso-
fágico, síntomas relacionados con trastornos del vacia-
miento gástrico, alteraciones de la motilidad del tubo di-
gestivo alto y con dispepsia no ulcerosa. La dosis es de
10 mg, administrados 3 veces al día unos 30 min antes
de cada comida. Si hay reflujo nocturno, puede adminis-
trarse una cuarta dosis al acostarse. Si es necesario, se
pueden asociar antisecretores. Cuando el tratamiento
se prolonga durante meses, a veces aparecen recaídas.
Puede ser útil también en pacientes con trastornos de la
motilidad del colon y con estreñimiento crónico (5-10 mg
3 veces al día o 20 mg 2 veces al día), idiopático o provo-
cado por fármacos. En niños con reflujo gastroesofágico,
la dosis es de 0,2-0,3 mg/kg, 3-4 veces al día. En casos de
insuficiencia renal o hepática, se deben reducir las dosis
en el 50 %.
4. Cinitaprida
La cinitaprida es una 5-nitrobenzamida que posee dé-
bil actividad anti-D2 e intensa acción agonista 5-HT4. En
consecuencia, sus efectos procinéticos son parecidos a los
de la cisaprida. Carece de actividad antagonista 5-HT3,
por lo que no es antiemética.
Su biodisponibilidad por vía oral es del 50-60 %, se
metaboliza en más del 90 % y su semivida es de 2-5 ho-
ras. La dosis oral en adultos es de 1 mg 3 veces al día, ad-
ministrado 15 min antes de las comidas. Puede producir
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 739
ligera sedación y somnolencia, y a dosis altas puede pro-
vocar reacciones extrapiramidales.
B. FÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS
Se incluyen en este grupo las ortopramidas metoclo-
pramida y cleboprida, ya descritas, y la domperidona.
1. Domperidona
Es un derivado benzoimidazólico relacionado con las
butirofenonas (fig. 44-2), queson fármacos neurolépticos
(v. cap. 31). Su acción fundamental es el bloqueo de re-
ceptores D2, pero, al no pasar la barrera hematoencefá-
lica, esta acción se limita a los tejidos periféricos y a es-
tructuras del SNC que, como el área postrema y la
eminencia media, se encuentran al margen de la barrera
hematoencefálica. Por este motivo destaca su actividad
antiemética y su capacidad de aumentar la secreción de
prolactina en la hipófisis. Carece de actividad agonista
5-HT4, por lo que su acción procinética, aunque demos-
trable, es moderada e inconstante, lo cual se comprende
a la vista de la pobre relación que existe entre bloqueo
D2 y actividad procinética. De hecho, la domperidona no
facilita la liberación de acetilcolina en el plexo mienté-
rico, acción que al parecer depende de la actividad ago-
nista 5-HT4. Sus efectos en el tratamiento del reflujo gas-
troesofágico o de las gastroparesias son moderados.
Aunque la absorción por vía oral es buena, su bio-
disponibilidad es del 15-20 %, debido al intenso me-
tabolismo presistémico. Se une a proteínas plasmáti-
cas (albúmina y lipoproteínas) en el 90-92 % y tiene
una semivida de unas 8 horas. No es excretada por el
riñón.
La dosis oral en adultos es de 10-20 mg cada 8 horas,
tomada 15-20 min antes de las comidas. En los niños,
2,5 mg (1-3 años) o 5 mg (5-7 años) 3 veces al día. Por
vía rectal, 60 mg 2-4 veces al día en adultos; en niños,
30 mg 3 veces al día (4-7 años), 2 veces al día (1-3 años)
y 10 mg 3 veces al día en menores de 1 año.
Las reacciones adversas, cuando se administra por vía
oral, son escasas; ocasionalmente puede aparecer seque-
dad de boca, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea y picor. El
aumento de prolactina puede ocasionar galactorrea en
las mujeres y excepcionalmente ginecomastia. Nunca se
debe administrar por vía IV porque puede originar gra-
ves disritmias y convulsiones. No suele producir síntomas
distónicos ni extrapiramidales.
En cuanto a su utilización como fármaco antiemético,
véase la correspondiente sección de este capítulo.
C. AGONISTAS COLINÉRGICOS
Los fármacos colinérgicos remedan los efectos de la acetilcolina, y
se dividen en dos categorías: a) agentes de acción directa, que son aná-
logos estructurales de la acetilcolina capaces de interactuar con sus re-
ceptores y b) agentes de acción indirecta. Estos últimos pueden actuar
inhibiendo la colinesterasa, con lo que impiden la metabolización de la
acetilcolina liberada endógenamente, o aumentando la liberación de
acetilcolina en las terminaciones nerviosas. Tanto los colinomiméticos
como los inhibidores de la colinesterasa producen importantes efectos
sistémicos indeseables y en ocasiones deben administrarse por vía pa-
renteral. Ello les hace poco apropiados para tratamientos crónicos de
enfermos ambulatorios.
1. Betanecol
Es un éster de colina con acción directa sobre los receptores mus-
carínicos y, al contrario que otros análogos de la acetilcolina, con es-
caso o ningún efecto sobre los receptores nicotínicos (v. cap. 13). Su ac-
ción es totalmente antagonizada por la atropina y no es degradado por
la colinesterasa. Sus efectos se producen fundamentalmente sobre los
tractos gastrointestinal y urinario, mientras que su acción sobre el sis-
tema cardiovascular es poco importante. En consecuencia, a nivel gas-
trointestinal el betanecol aumenta la peristalsis esofágica, la presión en
reposo del esfínter esofágico inferior y la secreción pancreática y gas-
trointestinal; de hecho aumenta la secreción tanto ácida como alcalina
por lo que, aunque aumente la secreción de jugo gástrico, el pH gás-
trico no disminuye significativamente. A la altura del tracto urinario, el
betanecol contrae el detrusor vesical, reduce la capacidad de la vejiga
y aumenta la peristalsis ureteral.
La absorción por vía oral es escasa, pero no existen datos directos
sobre sus propiedades farmacocinéticas. Tras administración oral, su
efecto aparece hacia los 30 min y alcanza el máximo entre los 60 y los
90 min.
El betanecol es útil en el tratamiento de la enfermedad por reflujo
gastroesofágico al aumentar la presión de reposo del esfínter esofágico
inferior e incrementar la amplitud y velocidad de las contracciones eso-
fágicas, dando lugar a una mejoría del aclaramiento esofágico. Además,
al aumentar la salivación, mejora la capacidad tamponante del ácido.
Puede ser útil también en pacientes con atonía y retención gástrica pos-
vagotomía y en pacientes diabéticos con gastroparesia. La dosis re-
comendada es de 25 mg, 3-4 veces al día, administrándola con las co-
midas.
Sus reacciones adversas lo hacen poco útil para la práctica clínica
diaria. Los más frecuentes derivan de su efecto parasimpático: sialo-
rrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sensación de tensión
en la vejiga urinaria, sofocación, bradicardia y visión borrosa por difi-
cultad para la acomodación. El fármaco está contraindicado en el em-
barazo.
2. Neostigmina
Es una amina cuaternaria que inhibe la actividad de la acetilcoli-
nesterasa en las terminaciones nerviosas del plexo mientérico. De esta
forma, la neostigmina y otros inhibidores de la colinesterasa, como el
edrofonio, aumentan la actividad motora entérica, acelerando tanto
el vaciamiento gástrico como el tránsito gastrointestinal. A veces llegan
a producir cólicos abdominales.
La inhibición generalizada de la acetilcolinesterasa provoca facili-
tación de la contracción del músculo esquelético, aumento del tono de
la fibra muscular lisa en la pupila y vejiga urinaria, aumento de la se-
creción de las glándulas inervadas por fibras colinérgicas posganglio-
nares (glándulas lacrimales, intestinales y bronquiales), y reducción de
la frecuencia cardíaca (v. cap. 13). De ahí derivan sus principales efec-
tos secundarios que pueden limitar el uso de la neostigmina. Los más
frecuentemente citados son náuseas, vómitos, cólicos abdominales, sa-
livación, lacrimeo, diarrea, sudoración, hipotensión y micción espontá-
nea. Dosis muy altas llegan a producir parálisis de la musculatura es-
quelética.
La neostigmina se absorbe pobremente por vía oral, con una bio-
disponibilidad del 1-2 %; se alcanzan las concentraciones máximas en-
tre 1 y 2 horas después de la administración, o más tarde si se ingie-
re con comida. La semivida plasmática es de alrededor de 1 hora. Los
740 Farmacología humana
efectos aparecen unos 10-30 min tras inyección subcutánea, y 30-60 min
tras administración oral; duran 2-4 horas. Es hidrolizada abundante-
mente por esterasas, pero también es excretada por riñón en su forma
original, de modo que en caso de insuficiencia renal, la semivida au-
menta. No pasa a la leche ni atraviesa las barreras placentaria y hema-
toencefálica.
En el íleo paralítico postoperatorio se emplea a la dosis de 0,5 mg
SC, previo sondaje rectal para facilitar la expulsión de gases. No se debe
administrar si hay obstrucción intestinal o vesical, peritonitis y si la dis-
función intestinal es consecuencia de un proceso inflamatorio. 
D. OTROS PROCINÉTICOS
1. Agonistas de la motilina
La motilina es un péptido intestinal involucrado en la regula-
ción de la actividad motora interdigestiva (v. I, 3.2). Sus niveles en
sangre aumentan cíclicamente en relación con el inicio de la fase III
del complejo motor migratorio interdigestivo. Como procinético, la
motilina se ha utilizado de forma experimental. Existen sustancias ca-
paces de provocar la liberación de motilina o de actuar sobre sus re-
ceptores, provocando un importante estímulo de la actividad motora
intestinal.
Desde su inicial utilización como agente antimicrobiano, la eritro-
micina ha estado asociada con efectos secundarios a nivel digestivo del
tipo de náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea. Inicial-
mente, estos efectos fueron atribuidos a una actividad irritativa local y
a la capacidad antibiótica para producir cambios en la flora intestinal.
Sin embargo, se ha demostrado que la eritromicina tiene un efecto di-
recto sobre la motilidad intestinal. En efecto, la eritromicinay otros ma-
crólidos provocan la aparición precoz de la fase III del complejo motor
migratorio, a dosis insuficientes para producir efecto antibiótico. Hay
datos que indican que la eritromicina actúa como agonista directo de
los receptores de la motilina y no como liberador de motilina, tal y como
se había especulado en un principio. Este efecto es especie-específico
y dosis-dependiente.
La eritromicina, administrada durante el período posprandial in-
mediato a dosis de 200 mg por vía IV, provoca fuertes contracciones
que comienzan en el antro y progresan hasta el íleon terminal, y se acom-
pañan de una mejor coordinación antroduodenal. Esto se traduce en la
aceleración del vaciamiento gástrico. Estos efectos han sido utilizados
con éxito en el tratamiento de alteraciones de la motilidad antroduo-
denal, como la gastroparesia diabética o posquirúrgica. La eritromicina
incrementa también la presión del esfínter esofágico inferior en pa-
cientes con reflujo gastroesofágico; este efecto puede ser debido a un
incremento de la actividad colinérgica. La utilización oral de la eritro-
micina produce taquifilaxis, lo que al parecer no ocurre con la admi-
nistración por vía IV.
Con el desarrollo de nuevos macrólidos con actividad procinética
y sin actividad antibiótica se ha abierto un nuevo campo para el trata-
miento de las alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Un deri-
vado de la eritromicina, el EM536, sin actividad antibacteriana, tiene
una actividad de tipo motilina 2.890 veces mayor que la de la eritro-
micina y de magnitud similar a la propia motilina. El derivado
LY267108 además es capaz de incrementar la presión del esfínter eso-
fágico inferior.
2. Antagonistas de la colecistocinina
La CCK, un octapéptido intestinal con funciones neurotransmiso-
ras y hormonales, actúa como potente estimulador de la contracción ve-
sicular y relajador del esfínter de Oddi (v. I, 3.2). La administración exó-
gena de CCK estimula las contracciones fásicas y tónicas del píloro y
suprime las ondas antrales y duodenales, produciendo enlentecimiento
del vaciamiento gástrico en la especie humana. Estos hallazgos han sido
utilizados como base para el estudio de la acción de antagonistas de la
CCK sobre el vaciamiento gástrico. La devazepida, la loxiglumida y el
JO1754, antagonistas específicos de la CCK, actúan sobre los recepto-
res de la CCK del sistema nervioso entérico y de las células musculares
lisas del tubo digestivo. Su efecto en el vaciado gástrico es controver-
tido; este hecho, junto con la predisposición a desarrollar litiasis biliar,
los hacen poco útiles en la práctica clínica.
3. Antagonistas opioides
En los plexos mioentéricos existen numerosas neuronas de natura-
leza opioide. La morfina aumenta la frecuencia y amplitud de las con-
tracciones segmentarias ocasionales. Estas contracciones, no propulsi-
vas, son similares a las que se producen durante la fase III del complejo
motor migratorio. Esto da lugar a una inhibición del vaciamiento gás-
trico y un enlentecimiento del tránsito intestinal que da lugar al estre-
ñimiento.
La naloxona, un antagonista opioide específico con variable afini-
dad por los distintos receptores opioides (v. cap. 25), mejora el estreñi-
miento, tanto cuando está provocado por sustancias opioides como
cuando es idiopático. Aunque la naloxona es pobremente absorbida por
vía oral, la respuesta motora tras administración oral es tan buena como
tras administración parenteral. Esto sugiere que el efecto de la nalo-
xona depende de su efecto local sobre los receptores opioides específi-
cos del plexo mientérico y otras células neuronales y endocrinas de la
pared intestinal. Asimismo, existen datos que indican que la naloxona
puede acelerar el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesia
idiopática.
Se necesitan más estudios clínicos para determinar la utilidad que la
naloxona y otros antagonistas específicos de los receptores opioides,
como la naltrexona, pueden tener en el tratamiento del estreñimiento
y otras alteraciones específicas de la motilidad intestinal.
4. Trimebutina y fedotozina
Al igual que la motilina y la eritromicina, la trimebutina es capaz de
inducir complejos motores migratorios y se ha mostrado eficaz para me-
jorar los síntomas dispépticos relacionados con el estasis gástrico. La
fedotozina, químicamente relacionada con la trimebutina, ha demos-
trado mayor poder estimulante de la actividad motora gastrointestinal.
En animales produce un potente efecto estimulante a lo largo de todo
el tracto gastrointestinal, con fuertes contracciones en el antro y fases
III de larga duración que se inician en el duodeno y emigran hacia el
yeyuno. Estas acciones, al parecer, están mediadas por los receptores
opioides k localizados en los nervios entéricos.
5. Análogos de la somatostatina
La somatostatina es un polipéptido de 14 aminoácidos ampliamente
distribuido por todo el organismo y especialmente en el tubo digestivo,
donde es segregada por las células d del sistema APUD. Su aplicación
con finalidad terapéutica se ha visto dificultada por su corta semivida
de 90 seg, que obliga a utilizar perfusión continua. Esto ha llevado al
desarrollo de análogos de la somatostatina que, conservando su misma
actividad, presenten mayor supervivencia. Así han aparecido la oc-
treótida, la somatulina y la vapreótida (v. cap. 49). El efecto de estos
fármacos sobre la motilidad gastrointestinal permanece oscuro. Algu-
nos autores encuentran que la somatostatina retarda el vaciamiento gás-
trico. Sin embargo, recientes trabajos realizados con octreótida indican
un efecto estimulante de la motilidad intestinal, tanto en personas sa-
nas en las que es capaz de aumentar la frecuencia de los complejos mo-
tores migratorios, como en pacientes con gastroparesia idiopática o seu-
doobstrucción intestinal, de origen neurógeno, que es capaz de provocar
los complejos migratorios sin aumentar la concentración de motilina en
plasma. La octreótida puede reducir los síntomas de disfunción motora
intestinal al inhibir vías aferentes que median la percepción intestinal.
El papel que esta familia de fármacos puede desempeñar en el control
de la enfermedad motora digestiva deberá ser determinado en los pró-
ximos años.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 741
III. FÁRMACOS ANTICINÉTICOS
1. Antagonistas colinérgicos y espasmolíticos
Los anticolinérgicos, fármacos capaces de bloquear
la acción de la acetilcolina sobre sus efectores autó-
nomos, pueden dividirse en antagonistas nicotínicos y
muscarínicos. Los antagonistas nicotínicos bloquean la
neurotransmisión ganglionar tanto simpática como pa-
rasimpática, por lo que se acompañan de importantes
efectos secundarios que los incapacita para la práctica
médica (v. cap. 17).
La atropina y sus derivados, al bloquear de forma
competitiva los receptores muscarínicos colinérgicos,
impiden la acción de la acetilcolina sobre el músculo liso
y las glándulas exocrinas (v. cap. 14), por lo que inhiben
la secreción salival y ácida gástrica. Sobre la motilidad
gastrointestinal, los anticolinérgicos producen una re-
ducción significativa del tono muscular y de la frecuen-
cia y amplitud de las contracciones, lo que se traduce en
un enlentecimiento del tránsito intestinal. El efecto es-
pasmolítico ha sido ampliamente utilizado en el trata-
miento de procesos que supuestamente cursan con au-
mento de la contractilidad muscular, como el intestino
irritable.
Se emplean con frecuencia estos productos en aso-
ciación con otros (p. ej., el difenoxilato y analgésicos);
provocan los efectos secundarios característicos de los
anticolinérgicos que pueden hacerlos intolerables. Tam-
bién se utilizan otros anticolinérgicos con N cuaterna-
rio, con la pretensión de que actúen más selectivamente
en los plexos ganglionares mientéricos: bromuro de bu-
tilescopolamina (solo o asociado), bromuro de metil-
escopolamina (asociado a clordiazepóxido), la diciclo-
verina, el metilbromuro de octatropina, el otilonio y el
pimaverio. La utilidadreal de todos estos fármacos en
el tratamiento de las alteraciones motoras digestivas
(cólicos, espasmos o distonías) continúa siendo muy
controvertida.
Como espasmolíticos no anticolinérgicos, de acción di-
recta sobre fibra muscular lisa, se encuentran la papave-
rina, la mebeverina, la pramiverina y la trimebutina. Son
fármacos que relajan la fibra muscular lisa de la pared
gastrointestinal por un mecanismo directo, es decir, no
mediado por receptores de transmisores actualmente co-
nocidos. Es posible que actúen intracelularmente, inter-
firiendo alguno de los procesos moleculares necesarios
para producir la contracción muscular. Por ello, su acti-
vidad inhibidora es amplia, sea cual fuere el estímulo des-
encadenante de la contracción o espasmo, y por consi-
guiente más intensa que la de los fármacos estrictamente
anticolinérgicos.
El fármaco prototipo es la papaverina, cuya acción
miorrelajante descrita en el capítulo 41 no se limita al tubo
digestivo, sino que aparece en otros territorios: vías uri-
narias y vasos sanguíneos. Los principales compuestos es-
pasmolíticos, relacionados o no estructuralmente con la
papaverina, se indican en la tabla 44-2. Lo más frecuente,
sin embargo, es que se encuentren en fórmulas asociadas
a anticolinérgicos y analgésicos para utilización en dolo-
res de tipo cólico, tanto digestivos como de otra localiza-
ción. Los anticolinérgicos más utilizados son: atropina,
butilescopolamina, metilescopolamina y diciclomina (o
dicicloverina) (tabla 44-2).
Los analgésicos empleados con mayor frecuencia son
las pirazolonas metamizol o dipirona, que posee también
ligera actividad espasmolítica (v. cap. 22), y la propife-
nazona; la dosis de dipirona utilizada en las asociaciones
farmacéuticas varía mucho según la forma de adminis-
tración; en la parenteral puede llegar hasta 2,5 g por am-
polla, debiendo tenerse presente las reacciones descritas
en el capítulo 22.
Las aplicaciones más frecuentes son los dolores de tipo
espástico y cólico: gástrico, intestinal, biliar, renal y ute-
rino. Dada la diversidad de asociaciones medicamen-
tosas y la variedad de dosis de cada fármaco en cada
preparado según la vía de administración, es preciso con-
siderar cuidadosamente la dosis y el ritmo de adminis-
tración. El riesgo de hipotensión será tanto mayor cuanto
más elevada sea la dosis y más rápido el modo de admi-
nistración.
Tabla 44-2. Fármacos anticolinérgicos y espasmolíticos pre-
sentes en los principales productos farmacéuticos españoles con 
fines espasmolíticos y antidiarreicos
Fármaco Presente en
Anticolinérgicos
Atropina Abdominol (+ propifenazona)
Atropina
Protector (+ difenoxilato)
Butilescopolamina, Buscapina
bromuro Buscapina compositum (+ metamizol)
Buscopax (+ oxazepam)
Nolotil compositum (+ metamizol)
Dicicloverina Bentylol
(diciclomina) Colchimax (+ colchicina)
Neocolán
Metilescopolamina, Psico Blocán (+ clordiazepóxido)
bromuro
Octatropina, Vapín
metilbromuro Vapín complex (+ metamizol)
Otilonio, bromuro Spasmoctyl
Pimaverio, bromuro Eldicet
Espasmolíticos
Mebeverina Duspatalín
Pramiverina Monoverín
Syntaverín (+ metamizol)
Papaverina Analgilasa (+ cafeína, codeína, para-
cetamol)
Sulmetín-papaverina (rectal: atropi-
na, Mg, propifenazona IM: + Mg,
procainamida)
Trimebutina Polibutín
Proctolog (+ ruscogeninas)
742 Farmacología humana
2. Inhibidores de la discinesia esofágica
Existe un conjunto de cuadros clínicos caracterizados
por alteraciones primarias de la motilidad esofágica. En la
acalasia coincide la ausencia de actividad peristáltica del
cuerpo del esófago con un incremento del tono del esfínter
esofágico que impide su apertura plena al paso del bolo ali-
menticio; en el espasmo esofágico difuso hay aumento en
el número de contracciones no peristálticas, y en otros cua-
dros resumidos en el denominado «síndrome del esófago
irritable». Un síntoma que puede producir preocupación es
el dolor torácico, que exige un diagnóstico diferencial con
los de origen cardíaco; se aprecia un incremento en la in-
tensidad o en la duración de las contracciones esofágicas;
todos estos cuadros hipercinéticos o discinéticos represen-
tan una perturbación, a veces seria, en el paso del alimento
hacia el estómago. La terapéutica puede ser mecánica, qui-
rúrgica o farmacológica, según los casos. Dentro de la te-
rapia farmacológica, se utilizan los siguientes inhibidores:
2.1. Nitratos
El dinitrato de isosorbida, 5 mg por vía sublingual, re-
duce la presión del esfínter esofágico inferior, por lo que
puede ser útil en la acalasia. La nitroglicerina sublingual y
los nitratos de acción mantenida son parcialmente útiles
en el espasmo esofágico difuso que no cursa con reflejo.
2.2. Antagonistas del calcio
Se utilizan el nifedipino y el diltiazem. El nifedipino
sublingual reduce la presión basal del esfínter esofágico
inferior y la amplitud de la onda esofágica tanto la acala-
sia como en otros trastornos distónicos del segmento mus-
cular liso del esófago. Los efectos son de duración breve,
por lo que el nifedipino ha de administrarse 30 min antes
de las comidas, 10-30 mg. El diltiazem reduce también la
peristalsis esofágica, es de acción más prolongada que el
nifedipino y produce nuevos efectos secundarios, pero en
conjunto parece menos eficaz.
2.3. Anticolinérgicos
Aunque la peristalsis esofágica es de origen colinér-
gico, el bloqueo con anticolinérgicos no ha supuesto una
clara mejoría en los cuadros que cursan con hiperactivi-
dad peristáltica.
IV. FARMACOLOGÍA DEL VÓMITO
A. PRINCIPIOS GENERALES
1. Naturaleza y mecanismo del vómito
El vómito es un complejo proceso de naturaleza prefe-
rentemente refleja, en el que intervienen los siguientes
componentes: a) la actividad de los músculos respiratorios
que, al contraerse de manera peculiar, originan cambios de
presión abdominal y torácica esenciales para la expulsión
del contenido gastrointestinal; b) la actividad del tracto gas-
trointestinal, cuya función motora (tono y peristalsis) se
modifica radicalmente, y c) la actividad vegetativa, que con
frecuencia acompaña en forma de sudoración, salivación,
vasoconstricción cutánea, dilatación pupilar, hiposecreción
y cambios en la frecuencia cardíaca.
El vómito surge como respuesta a estímulos de localización y natu-
raleza muy variadas (v. más adelante). Para coordinar esta respuesta
tan compleja se precisa la actuación de un núcleo integrador: el centro
del vómito. Éste se sitúa bilateralmente en la formación reticular del
bulbo raquídeo (fig. 44-3), en posición ventral y lateral respecto al tracto
solitario y próximo a otros núcleos que han de participar en algún mo-
mento de la respuesta emética: centro respiratorio, vasomotor, saliva-
torio, etc. Más que un centro propiamente dicho, es probable que se
trate de un sistema que regule las complejas interacciones existentes
entre la formación reticular parvicelular, el núcleo del tracto solitario
y los núcleos somáticos y vegetativos que coordinan la respuesta emé-
tica.
En el proceso del vómito es preciso distinguir la náusea, la arcada
y el vómito propiamente dicho. La náusea es una sensación subjetiva
intensamente desagradable, a menudo acompañada de hipersaliva-
ción, sudor, palidez, cambios cardiovasculares, mareo y otros signos
de alteración vegetativa. Las arcadas son movimientos no expulsivos
en los que predomina la contracción más o menos rítmica de múscu-
los inspiratorios, tanto los intercostales externos como el diafragma,
por lo general con la glotis cerrada. En consecuencia, se crea una pre-
sión negativa intratorácica que opera como bomba succionante del
contenido intragástrico hacia el compartimiento esofágico; el propio
fundus gástrico es desplazado hacia arriba, llegando a sobrepasar a
veces el hiato diafragmático. El vómito propiamente dicho constituye
la etapa expulsiva en que predomina la contracción intensa y sinér-
gica de los músculos abdominales, responsables del intenso aumento
de la presión intraabdominal; el diafragma permanece contraído aun-
que es empujado hacia arriba.En consecuencia, se ejerce una intensa
presión sobre el contenido gastroesofágico que provoca su expulsión
al exterior.
No es imprescindible que las arcadas precedan al vómito, porque
existen vómitos «en escopeta» en los que la expulsión sobreviene sin
aviso previo. Igualmente, hay náuseas y arcadas que no están seguidas
de vómito.
En la actividad motórica del tubo digestivo hay que destacar, por
una parte, la relajación intensa de la porción fúndica del estómago, bien
visible incluso en la fase de náuseas, y la profunda perturbación de la
secuencia normal de potenciales de acción y contracciones de la pared,
tanto en el antro gástrico como en el duodeno y el yeyuno. Esta per-
turbación se manifiesta en la inversión de la dirección de propagación
de las ondas de despolarización y contracción, que en lugar de ir en di-
rección anal lo hacen en dirección oral. Diversas sustancias emetizan-
tes provocan estos cambios que coinciden con los de la fase de arcadas
y de vómito expulsivo. Así pues, parece apropiado que sea el propio
centro del vómito el que provoque las modificaciones del control mo-
tórico del tubo digestivo, simultáneamente con la inducción de cambios
en la musculatura voluntaria, si bien no se descarta que algunos agen-
tes emetizantes puedan alterar directamente la actividad de los plexos
mientéricos.
2. Influencias emetizantes
Estímulos muy variados desencadenan el vómito (fig. 44-3). Unos,
de carácter químico o mecánico, activan terminaciones sensoria-
les localizadas en diversos órganos, tanto intraabdominales como
extraabdominales: distensión de vísceras, infecciones e inflamaciones,
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 743
cuadros tóxicos o irritativos, etc. Los impulsos son conducidos por fi-
bras aferentes parasimpáticas (vago) y simpáticas (p. ej., esplácnicos)
y alcanzan en su mayoría el núcleo del tracto solitario; las neuronas
de este núcleo proyectan al bulbo ventrolateral donde se encuentran
los circuitos premotores y motores que son críticos para provocar la
respuesta integrada del vómito, y al núcleo motor dorsal del vago.
Otras fibras llegan al área postrema y de ésta al sistema del vómito,
bien directamente o por las proyecciones de este área al núcleo del
tracto solitario. También los estímulos dolorosos de gran intensidad
pueden provocar vómito.
Dentro del SNC, diversos núcleos y áreas pueden ser estimulados e
influir posteriormente sobre el centro del vómito. Los núcleos vestibu-
lares son activados por movimientos circulares y longitudinales origi-
nando la cinetosis o mareo por movimiento (o del espacio). La enfer-
medad vestibular que cursa con vértigos también puede provocar
vómitos por mecanismos explicados en B, 2. Son también origen de im-
pulsos emetizantes los núcleos cerebelosos, las estructuras subcortica-
les, las áreas corticales relacionadas con órganos de los sentidos (olfato,
gusto y visión) o las de otra naturaleza que contribuyen a condicionar
los factores psicológicos del vómito. La sensibilidad varía según los in-
dividuos e, incluso, en un mismo individuo según múltiples factores
(hormonales, psicológicos, etc.). Existen asimismo factores de condicio-
namiento en relación con experiencias pasadas que pueden facilitar la
producción de náuseas y vómitos; esto se aprecia cada vez con mayor
frecuencia en las tandas de medicación antineoplásica, en las que apare-
cen episodios de vómito horas antes de iniciarse la administración del
antineoplásico.
Numerosas sustancias químicas, incluidos ciertos neurotransmiso-
res y fármacos, producen también vómito. Esta acción emetizante puede
deberse a la estimulación a diversos niveles: a) sobre el propio centro
del vómito; b) por acción directa sobre terminaciones nerviosas vege-
tativas ubicadas mayoritariamente en la mucosa del tubo digestivo; c)
por liberación de neurotransmisores que activan después a dichas
terminaciones, y d) por activación de una región quimiosensible situada
en el tronco cerebral que, a su vez, activa el centro del vómito. La im-
portancia de esta última región es muy alta para explicar la actividad
emetizante y antiemética de muchos fármacos, por lo que su actividad
es analizada a continuación.
Estado
emocional Corteza cerebral
Estímulos
sensoriales
CENTRO
DEL
VÓMITO
Centros nerviosos
Respiratorios
Vasomotor
Salivación
Pares craneales
Núcleos vegetativos
Tracto 
Sistem
efector
Movimientos de arca
Sensación nau
Cambios de tono y m
Cambios de funciones
A CI
CV
TS
Fig. 44-3. Esquema de los mecanismos inductores del vómito y 
vómito (CV) y sus relaciones con la zona gatillo quimiorreceptora
citación provoca movimientos de a
3. Zona gatillo quimiorreceptora
del área postrema
En la porción lateral de cada área postrema del suelo del IV ven-
trículo se encuentra una zona quimiorreceptora cuya activación indu-
cida por sustancias de naturaleza química muy diversa provoca vómito
(fig. 44-3): por esta razón se le ha denominado zona gatillo quimiorre-
ceptora (ZGQ) (chemoreceptor trigger zone).
El área postrema carece de barrera hematoencefálica (v. cap. 4), por
lo que sus estructuras nerviosas (terminaciones, neuronas y glia) son fá-
cilmente accesibles a muchos compuestos químicos que no difundirían
a través de barreras lipídicas. En las neuronas del área postrema se han
identificado numerosos neurotransmisores situados en terminaciones
y en somas (noradrenalina, acetilcolina, 5-HT, sustancia P, péptidos
opioides). Recibe abundantes aferencias vagales y proyecta en gran
parte al núcleo del tracto solitario que está subyacente a ella, concre-
tamente al subnúcleo gelatinoso, y a los núcleos parabraquiales. Se ha
afirmado que la zona quimiorreceptora es también un elemento inte-
grante de la vía que provoca el cuadro de las cinetosis; incluso se ha pro-
puesto la existencia de un factor endógeno que, liberado en estructuras
nerviosas activadas durante el movimiento, pasaría al LCR y activaría
la zona quimiorreceptora, pero no se ha identificado dicha sustancia y
se ha comprobado que animales con lesión completa del área postrema
continúan respondiendo con vómitos a estímulos cinetósicos.
La identificación de una parte del área postrema como estructura
quimiorreceptora ligada específicamente al centro del vómito deriva de
un doble hecho: a) la aplicación selectiva de ciertas sustancias a dicha
zona provoca el vómito y b) la lesión de la zona suprime el vómito pro-
vocado por estímulos químicos, pero no los causados por otro tipo de
estímulos.
Ocasionan vómito por estimulación de la ZGQ los activadores de
receptores dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse en
dopamina), bromocriptina y demás derivados ergóticos. Otros fárma-
cos activadores del área postrema son los fármacos opioides, los glu-
cósidos digitálicos, la teofilina, los salicilatos, numerosas toxinas, di-
versos neuropéptidos (angiotensina II, vasopresina, VIP, sustancia P,
TRH, neurotensina, gastrina y péptidos opioides) y la inmensa mayo-
ría de los fármacos antineoplásicos. Finalmente, hay sustancias como
Cinetosis
ZONA GATILLO
QUIMIORRECEPTORA
(D2' 5-HT3' otros)
Centros cerebelosos
y núcleos vestibulares
(H1' muscarínico)
GI
as
es
Núcleos del
tracto solitario
(muscarínicos)
Liberación
de
mediadores
Fármacos y
tóxicos
Aferencias
viscerales
(5-HT3)
Estímulos
en tracto GI
da y vómito
seosa
otilidad GI
 vegetativas
del proceso emetizante. En el recuadro, esquema del centro del
 (ZGQ), conjunto de neuronas inspiratorias (CI), centro cuya ex-
rcada (A) y tracto solitario (TS).
744 Farmacología humana
los alcaloides del Veratrum que activan el centro del vómito por esti-
mulación del ganglio nodoso.
Muchos otros fármacos pueden producir molestias digestivas,
entre las que predominan los cuadros nauseosos e incluso los vó-
mitos; se trata entonces de fenómenos locales por irritación de la
mucosa digestiva. Destacan entre éstos los antiinflamatorios no es-
teroideos.
4. Neurotransmisores implicados en el vómito
Dada la gran variedad de núcleos y vías cuya activa-ción provoca vómito, es lógico pensar que sean muchos
los neurotransmisores implicados en esta actividad. Al-
gunos lo son con mayor certeza porque: a) fármacos que
activan o bloquean con selectividad determinados recep-
tores, provocan o impiden, respectivamente, la respuesta
emética; b) sustancias que liberan un determinado neu-
rotransmisor, provocan vómitos, bloqueables con un an-
tagonista de ese neurotransmisor, y c) un neurotransmi-
sor aplicado directamente a áreas o vías relacionadas con
el vómito, lo genera.
Los receptores dopaminérgicos D2 están implicados ya
que numerosos fármacos dopaminérgicos que activan re-
ceptores D2 provocan el vómito cuando se administran
por vía sistémica o cuando se aplican directamente a la
ZGQ; asimismo existen receptores D2 en el área pos-
trema cuya activación ocasiona un incremento de la acti-
vidad bioeléctrica de las neuronas en aquel área y los blo-
queantes D2 son buenos antieméticos para vómitos en los
que participa la ZGQ.
Los fármacos opioides provocan con facilidad náuseas
y vómitos (v. cap. 25), principalmente por activar la ZGQ
ya que la lesión de esta zona anula la respuesta emética.
En el área postrema existen neuronas opioides y recep-
tores opioides, por lo que cabe pensar que su activación
participa o contribuye a la respuesta emética. En los
opioides, sin embargo, se distingue una acción proemé-
tica, a la que se crea tolerancia con relativa facilidad, y
una acción antiemética claramente demostrable cuando
se suprime la anterior.
Los receptores 5-HT3 participan en el proceso del vó-
mito a varios niveles, tanto en el sistema nervioso cen-
tral como en el periférico: en el área postrema (ZGQ),
núcleo del tracto solitario, corteza cerebral, termina-
ciones nerviosas de las neuronas aferentes del vago y
de otras terminaciones sensoriales (p. ej., esplácnicos)
localizadas en la mucosa gastrointestinal, y en las ter-
minaciones aferentes del vago en el bulbo. Numerosos
fármacos, entre los que destacan los más emetizantes,
como son los fármacos antineoplásicos (v. caps. 61 y
62) y otras sustancias químicas, como el sulfato de co-
bre, activan los receptores 5-HT3: a) directamente, es-
timulándolos en las terminaciones sensoriales de la
mucosa gastrointestinal y en la ZGQ y b) indirecta-
mente, liberando 5-HT en las células enterocromafines
del tubo digestivo o de las neuronas serotonérgicas de
la mucosa que la contienen, la cual activará sus recep-
tores.
Tanto en el área postrema como en el núcleo del
tracto solitario se han identificado varias decenas de
otros neurotransmisores, pero se desconocen toda-
vía sus implicaciones reales en el proceso de la infor-
mación emetizante y sus posibles consecuencias tera-
péuticas.
B. FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
1. Principales grupos farmacológicos
Pertenecen a los siguientes grupos:
a) Bloqueantes de receptores D2: benzamidas (me-
toclopramida y cleboprida), fenotiazinas (tietilpera-
zina, clorpromazina, perfenazina y triflupromazina) y
butirofenonas (haloperidol, droperidol y domperi-
dona).
b) Bloqueantes de receptores 5-HT3: No benzamidas
(ondansetrón, granisetrón y tropisetrón) y benzamidas (a
dosis altas, metoclopramida y cleboprida).
c) Otros: esteroides corticales (metilprednisolona y
dexametasona), benzodiazepinas (lorazepam) y canna-
binoides sintéticos (nabilona y levonantrodol).
2. Antagonistas dopaminérgicos
2.1. Metoclopramida
Sus propiedades han sido descritas anteriormente
(tabla 44-1). Su actividad antiemética se debe a la ac-
ción procinética y a su capacidad de bloquear el proce-
samiento de estímulos emetizantes mediante el bloqueo
de receptores D2 (dosis convencionales) y receptores
5-HT3 (dosis elevadas). Por ello, vómitos provocados
por la activación de receptores 5-HT3, como es el caso
de los provocados por fármacos citotóxicos o por la ra-
dioterapia, requieren dosis muy elevadas de metoclo-
pramida: 2 mg/kg IV cada 2 horas, o bien una dosis de
carga de 3 mg/kg seguida de infusión IV hasta un total
de 10 mg/kg en 24 horas. Con esta dosis es posible que
aparezcan reacciones adversas en forma de sedación,
diarrea y movimientos extrapiramidales. Para mejorar
la eficacia y reducir la toxicidad, resulta útil asociar
otros antieméticos, como los corticosteroides o las ben-
zodiazepinas.
A dosis más convencionales, la metoclopramida suele
controlar los vómitos del embarazo, los postoperatorios,
los relacionados con diversos procesos digestivos agudos,
los que acompañan a los ataques de migraña, donde pue-
den ser de elección por facilitar el tránsito gástrico, y los
causados por fármacos no citotóxicos (opioides, digitáli-
cos, teofilina, etc.), siempre y cuando no sean agonistas
dopaminérgicos (bromocriptina, etc.) porque en este caso
antagonizarían su efecto.
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 745
2.2. Domperidona
Posee exclusivamente actividad anti-D2 y limitada al
área postrema ya que no atraviesa la barrera hematoen-
cefálica. Por este motivo tiene la ventaja de no producir
sedación ni movimientos involuntarios; además, puede
administrarse a pacientes en los que no convenga blo-
quear los receptores D2 centrales, bien porque están
siendo sometidos a medicación dopaminérgica (p. ej., an-
tiparkinsonianos, v. cap. 30) o porque están siendo trata-
dos con neurolépticos y no conviene aumentar el bloqueo
D2 o en personas con mayor riesgo de desencadenar mo-
vimientos discinéticos (niños, jóvenes y ancianos).
Sus principales indicaciones son los vómitos debidos
a uremia, migraña, pancreatitis, dismenorrea, síndrome
posgastrectomía o dispepsias. En los vómitos por citotó-
xicos su eficacia es similar a la de la metoclopramida. Su
farmacocinética y la dosificación convencional se expo-
nen en las tablas 44-3 y 44-4.
2.3. Neurolépticos
La actividad antiemética de las fenotiazinas (v. cap. 31)
se debe a su capacidad de bloquear, en grado variable, los
receptores D2, H1 (de ahí su eficacia en los procesos que
cursan con vértigo, v. más adelante) y colinérgicos mus-
carínicos. Su eficacia e indicaciones son similares a las de
la metoclopramida en los diversos tipos de vómitos, si
bien es mayor el riesgo de producir sedación y movi-
mientos anormales del tipo de las distonías y acatisia, e
Tabla 44-3. Propiedades farma
Fármaco F (%) VD (l/kg) t1/2 (h)
Antagonistas dopaminérgicos
Metoclopramida 32-98 2,2-3,4 2,5-5
Domperidona 15 6 7,5
Proclorperazina ? < 10 20 7
Haloperidol 60 10-20 15-25
Antagonistas 5-HT3
Ondansetrón 60 2,3 3
Granisetrón ? 2-3 3-12
Tropisetrón 50-65 7,9 7-8 rápi
30-40 len
Corticosteroides
Dexametasona 70-80 0,75-1 3
Metilprednisolona 90 1,5 2
Benzodiazepinas
Diazepam 60 2 40
Lorazepam 50 1,5 20
Cannabinoides
Nabilona 80 23
Tomado de Campbell y Bateman (1992).
F = Biodisponibilidad oral; VD = volumen aparente de distribución; t1/2 = semivida
hipotensión. La proclorperazina oral tiene baja biodis-
ponibilidad, su semivida es de unas 7 horas. Las dosis con-
vencionales son de 5-10 mg por vía oral cada 6-8 horas o
25 mg por vía rectal cada 12 horas. Por vía parenteral, 5-
10 mg IM cada 12 horas (dosis máxima: 40 mg/día); para
vómitos provocados por citotóxicos se ha llegado a ad-
ministrar 100-120 mg/día, con el consiguiente riesgo. La
metopimazina se administra a la dosis de 10-20 mg por
vía parenteral, o 15-20 mg cada 8-12 horas por vía oral o
rectal. La tietilperazina se utiliza especialmente en vó-
mitos de origen vertiginoso y citotóxico, a la dosis de 5-
cocinéticas de los antieméticos
CL (l/h) Elimina Observaciones
30-42 R t1/2 aumenta en insuficiencia renal
H
166 H
33-40 H
42 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer
15-34 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer
dos 57 H
tos 11
15 H
29 H
1,6 H t1/2 aumenta en insuficiencia hepática
3,5 H, R? t1/2 aumenta en niños
2,9 H
 de eliminación; CL = aclaramiento total; H = Hígado; R = Riñón.
Tabla 44-4. Dosificación de fármacos antieméticos
Parenteral Oral o rectal
(mg) (mg)
Metoclopramida 10-20a 5-30/6-8 h
Cleboprida 0,5-1
Alizaprida 50-100 50-100/6 h
Domperidona 10-20 20/8 hMetopimazina 10-20 15-20/8-12 h
Tietilperazina 5-10 10/8 h
Perfenazina 5-10
Proclorperazina 5-10 10/4 h
Haloperidol 2,5-5
Prometazina 25-50 25-50/8 h
Ondansetrón Véase texto
Granisetrón Véase texto
a En los vómitos producidos por antineoplásicos intensamente emetizantes
véase el texto.
746 Farmacología humana
10 mg por vía parenteral y de 10 mg cada 8 horas por vía
oral y rectal.
El haloperidol es una butirofenona (v. cap. 31), neu-
roléptico potente que bloquea receptores D2, pero no los
H1 ni los muscarínicos. Su semivida es de 15-25 horas. A
dosis elevadas (3 mg IV cada 2 por un total de 5 dosis) es
tan eficaz como la metoclopramida a dosis altas en los vó-
mitos por el citotóxico cisplatino. El droperidol es otra
butirofenona que se emplea habitualmente en la neuro-
leptoanestesia (v. cap. 28) y contribuye probablemente a
controlar los vómitos postoperatorios y los causados por
la medicación opioide.
3. Antagonistas 5-HT3
Fueron presentados en el capítulo 19, con una estruc-
tura indólica relacionada con la de la 5-HT (fig. 44-2). En
España se utilizan el ondansetrón, el granisetrón y el tro-
pisetrón.
3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Destaca su actividad antiemética. Se comportan
como bloqueantes selectivos de receptores 5-HT3 (v.
cap. 19), sin afectar para nada los D2, ni los muscaríni-
cos ni los histamínicos, de ahí que su eficacia antiemé-
tica se muestre en situaciones en que el mecanismo res-
ponsable del vómito implica a la transmisión mediada
por 5-HT. Destacan los vómitos provocados por fár-
macos citotóxicos y otros muchos fármacos, pero tam-
bién los vómitos graves del embarazo (hiperemesis gra-
vídica), los vómitos postoperatorios, los causados por
radioterapia, la uremia y ciertos traumatismos neuro-
lógicos.
Dada la abundancia de receptores 5-HT3 en el tubo
digestivo y su posible participación en reflejos locales,
los antagonistas pueden causar otros efectos gastroin-
testinales, si bien no se ha constatado su utilidad prác-
tica de una manera constante. Pueden mejorar diversos
síntomas del síndrome carcinoide (náuseas, vómitos, dia-
rrea y episodios de calor sofocante), del síndrome de in-
testino irritable que cursa con diarrea, de la gastropare-
sia y diarrea asociada a la diabetes que resisten a otros
fármacos.
También pueden mejorar el prurito generalizado, por
ejemplo, el de origen colestásico (que resiste a la colesti-
ramina, v. cap. 55) o urémico, o el provocado por opioi-
des cuando se aplican por vía espinal. Mucho más incierto
es su posible efecto en el tratamiento del abuso del alco-
hol, el vértigo, la psicosis o la ansiedad.
3.2. Características farmacocinéticas
La biodisponibilidad es de alrededor del 60 % (ta-
bla 44-3); se eliminan principalmente por metaboliza-
ción hepática, siendo la t1/2b del ondansetrón y el grani-
setrón de 3-4 horas; en el caso del tropisetrón, que es
metabolizado en el hígado por el sistema enzimático
P-450 2DG, se distinguen los metabolizadores rápidos,
cuya semivida es de 7-8 horas, y los lentos con semivida
de 30-40 horas. Además, el aclaramiento disminuye en
la insuficiencia hepática. El aclaramiento renal es muy
pequeño.
No parece que sea necesario ajustar la dosis en niños,
ancianos o pacientes con insuficiencia renal, pero es ne-
cesario hacerlo en caso de insuficiencia hepática.
3.3. Reacciones adversas
Las más frecuentes son las cefaleas (hasta el 15 %), el
mareo y vértigo, el estreñimiento, y la sensación de fatiga
o el aturdimiento; aunque, dadas las situaciones en que
se emplean, es difícil relacionar algunos de estos sínto-
mas con los fármacos. No producen, en cambio, distonías.
Ocasionalmente se ha descrito algún caso de convulsio-
nes, alguna reacción extrapiramidal y reacciones anafi-
lácticas.
3.4. Aplicaciones terapéuticas
La utilización fundamental es en la prevención de vó-
mitos y náuseas causados por la medicación citotóxica,
dentro de la cual el cisplatino constituye el fármaco de re-
ferencia por su violenta capacidad emetizante. Tanto el
ondansetrón como el tropisetrón y el granisetrón con-
trolan eficazmente la fase aguda de la respuesta emética.
Para fármacos muy emetizantes, se utilizan por vía IV el
ondansetrón (8-32 mg), el granisetrón (3 mg) y el tropi-
setrón (5-40 mg) en dosis única administrada en forma de
corta infusión, unos 15 min antes de aplicar la medicación
antineoplásica. Si la actividad emetizante es más mode-
rada, las dosis IV pueden estar en la parte más baja del
intervalo; si se utiliza la vía oral, las dosis son: para el on-
dansetrón, 8 mg 1-2 horas antes del inicio de administra-
ción del fármaco, seguidos de 8 mg cada 12 horas; para
el tropisetrón, 5 mg/día, y para el granisetrón 1 mg cada
12 horas.
La administración de los antieméticos en el mismo
día en que se administra la quimioterapia antineoplá-
sica no previene la aparición de la fase de vómitos
diferidos, particularmente rebeldes a la terapia antie-
mética y cuyo mecanismo permanece oscuro todavía.
Los anti 5-HT3 se utilizan por vía oral durante 5-6 días,
solos o combinados con corticosteroides; sin duda al-
guna, los más rebeldes son los provocados por cispla-
tino.
Para prevenir vómitos postoperatorios, se administra
ondansetrón de forma preventiva 4 mg IV, y después de
la operación 4 mg por vía oral cada 12 horas. Dosis algo
mayores pueden servir para tratar las náuseas y vómitos
provocadas por dosis tóxicas de fármacos (teofilina, col-
chicina, paracetamol y baclofeno) o en la uremia. Para el
44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 747
prurito de origen colestásico se recomienda la dosis de 4-
8 mg por vía oral cada 12 horas.
4. Otros antieméticos
Los glucocorticoides a dosis altas se emplean como
coadyuvantes de los neurolépticos y las benzamidas en
los vómitos provocados por antineoplásicos, aunque su
acción no es conocida. También la vitamina B6 parece que
aumenta la eficacia antiemética.
Los cannabinoides D-9-tetrahidrocannabinol o dro-
nabinol, nabilona y levonantrodol son eficaces en vómi-
tos producidos por fármacos antineoplásicos, en los que
muestran una eficacia superior a la de la proclorperazina,
pero no mayor o incluso inferior a la de las benzamidas,
si se emplean éstas con el ritmo adecuado. Su mayor in-
conveniente reside en las reacciones adversas, que se
aprecian más en ancianos: somnolencia, hipotensión or-
tostática y sequedad de boca; algunos pacientes notan
vértigo, dificultad para andar y desorientación. Dosis al-
tas pueden producir ansiedad, nerviosismo, taquicardia,
paranoia o alucinaciones visuales.
La dosis de dronabinol más recomendada es de 10-
15 mg/m2 cada 3 horas por vía oral; la de nabilona, 1-2 mg
cada 8 horas por vía oral y la de levonantrodol, 1-1,5 mg
cada 4 horas por vía oral o parenteral.
El lorazepam, una benzodiazepina, se ha mostrado
como eficaz coadyuvante en vómitos provocados por
agentes antineoplásicos, a la dosis de 3 mg.
C. FÁRMACOS ANTICINETÓSICOS
Y ANTIVERTIGINOSOS
1. Concepto y clasificación
Son fármacos cuya principal eficacia se centra en su
capacidad para prevenir, en mayor o menor grado, los
síntomas derivados de la anormal estimulación del la-
berinto, sea por causa del movimiento o por otras cau-
sas patológicas. Los fármacos más útiles pertenecen a va-
rios grupos:
a) Antihistamínicos: difenhidramina y su derivado
dimenhidrinato; cinarizina y flunarizina, que además
poseen acción vasodilatadora y antagonista del calcio;
meclizina y prometazina (es una fenotiazina no neuro-
léptica). Algunos de estos fármacos poseen también ac-
tividad anticolinérgica.
b) Anticolinérgicos: atropina, escopolamina y ho-
matropina.
c) De acción mixta: algunas fenotiazinas que, además
de bloquear receptores dopaminérgicos, antagonizan re-
ceptores histamínicos y muscarínicos: proclorperazina y
tietilperazina.
d) Adrenérgicos: anfetamina y efedrina.
e) Benzodiazepinas: diazepam, lorazepam y clona-
zepam.
2. Eficacia y mecanismo de acción
La eficacia es variable, dependiendo de la situación
patológica individual y de