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I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES 1. Consideraciones generales sobre la terapéutica vascular La farmacología de la enfermedad vascular está diri- gida a prevenir, suprimir o restituir en lo posible las obs- trucciones de la luz vascular, con el fin de evitar o aliviar las lesiones reversibles originadas en el correspondiente órgano tributario. La enfermedad vascular está condi- cionada por: a) el tipo de vaso afectado: arterial o venoso; b) el factor patogénico responsable de la disfunción vas- cular: fenómeno obstructivo o espasmo funcional, y c) el tipo de órgano afectado: cerebro, extremidades y órga- nos viscerales. Desde un punto de vista farmacológico, es útil dis- tinguir las arteriopatías orgánicas oclusivas y las vas- culopatías funcionales. Entre las arteriopatías orgánicas oclusivas destacan sobre todo la arteriosclerosis oblite- rante y la oclusión arterial aguda por embolia arterial, siendo menos frecuente la tromboangitis obliterante y otras arteritis. Entre las vasculopatías funcionales desta- can la enfermedad y el síndrome de Raynaud, la acrocia- nosis, la livedo reticularis, el eritema pernio y el pie de trinchera. Mención aparte merece la distrofia simpática refleja, relacionada con los síndromes de dolor. Dentro de la enfermedad arteriosclerótica, y exclu- yendo el territorio miocárdico cuya peculiar farmacología se ha expuesto en el capítulo anterior, destacan por su frecuencia e importancia: a) las oclusiones vasculares de las extremidades que provocan el cuadro de la claudica- ción intermitente; b) los accidentes cerebrovasculares agu- dos que ocasionan fenómenos de isquemia e infarto cere- brales, y c) la denominada enfermedad cerebrovascular crónica, que forma un conjunto de cuadros clínicos de evolución crónica, diferenciable tanto del envejecimiento neuronal fisiológico como de las demencias (v. cap. 34). La terapéutica de la enfermedad arteriosclerótica exige un abordaje polivalente en que los fármacos for- man sólo un componente, a veces el menos importante. Así pues, se requieren medidas higiénicas de ejercicio fí- sico, alimentación correcta, abstención de tabaco, control 41 Farmacología de la insuficien J. Flórez de enfermedades predisponentes (hipertensión, diabetes, hiperlipemias, etc.). En cuanto a los fármacos, será pre- ciso utilizar primero los fármacos pertinentes según la en- fermedad de base: antihipertensores, hipolipemiantes y antidiabéticos. Una vez establecida la enfermedad obs- tructiva, su tratamiento de elección es el quirúrgico, pero de manera complementaria se recurre a otras medidas farmacológicas cuya eficacia es con frecuencia muy dis- cutible. Unas veces se utilizan como única solución tera- péutica, otras como complemento de la acción quirúrgica para prevenir la recaída. Los fármacos utilizados son los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales, que se estudian en el capítulo 46, los vasodilatadores y los he- morreológicos. En el caso de la enfermedad cerebrovas- cular crónica se emplea, además, un grupo heterogéneo de compuestos de acción todavía mal definida y de efi- cacia clínica dudosa, basada en trabajos que, con fre- cuencia, están pobremente diseñados; unos de ellos se consideran más cerebroactivos, y se analizan en el capí- tulo 34, mientras que otros destacan más por su acción vasodilatadora y se estudian en el presente capítulo. Las vasculopatías funcionales requieren una tera- péutica vasodilatadora que puede ser de acción miotropa directa o por reducción del tono constrictor adrenérgico (bloqueantes a-adrenérgicos y deplecionadores adrenér- gicos). 2. Acción vasodilatadora Es evidente que el calibre de los vasos arterioscle- róticos rígidos no puede aumentarse por la acción de es- tos fármacos, pero se pensaba que su acción consistiría en inhibir el vasospasmo que puede aparecer en la fase inicial de una obstrucción aguda o en facilitar la apertura de la circulación colateral, que hiciera llegar el flujo san- guíneo a la zona más comprometida. Sin embargo, estos objetivos no suelen cumplirse porque: a) los vasodilata- dores pueden reducir ligeramente la presión arterial y au- mentar, en lugar de disminuir, la resistencia de la circu- lación colateral; b) la dilatación afecta las anastomosis arteriovenosas, que limitan el flujo capilar real, y c) la ac- ción vasodilatadora se realiza mejor en áreas sanas que 697 cia vascular 698 Farmacología humana sustraen o roban hacia ellas el flujo de la zona más nece- sitada. El hecho de que un fármaco vasodilatador au- mente el calor de la piel correspondiente al miembro afecto, o que aumente el flujo sanguíneo de un territorio determinado (un miembro o todo el cerebro), no indica necesariamente la mejoría del riego del área isquémi- ca, ni que al aumento de ejercicio muscular haya de co- rresponder un aumento de flujo. En consecuencia, se comprende que no se haya podido demostrar de manera objetiva la eficacia de los vasodilatadores arteriales, ni en el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular, ni en el de la claudicación intermitente. A pesar de ello, todavía se mantiene de manera abundante la prescripción de es- tos compuestos. Los pacientes con arteriosclerosis obliterante suelen estar asintomáticos en reposo, pero presentan dolor al realizar ejercicio (claudicación intermitente), debido al desequilibrio entre la demanda metabólica del músculo y la oferta de flujo sanguíneo. Puesto que el control de la circulación muscular es principalmente de tipo auto- rregulador, poco conseguirán los fármacos vasodilata- dores que no pueda hacer el ejercicio físico cuidadosa- mente realizado hasta el máximo tolerable. Pero si los pacientes presentan lesiones isquémicas o dolor en re- poso, se hace preciso incrementar el flujo sanguíneo de la piel; en estos casos, la acción del vasodilatador puede ser beneficiosa, pero sus resultados son altamente im- previsibles. No obstante, es posible que una de las razones por las que la terapéutica vasodilatadora se muestre relati- vamente ineficaz sea su aplicación indiscriminada en todo tipo de arteriopatía obstructiva. Puesto que ha au- mentado considerablemente el conocimiento de los fac- tores patogénicos responsables de una determinada obstrucción, merced al aumento y a la mejoría de los métodos exploratorios, debe exigirse un avance paralelo en la aplicación terapéutica de los fármacos. La detec- ción objetiva de fenómenos vasculares espásticos de ca- rácter funcional, que contribuyen a agravar el cuadro isquémico y a empeorar la evolución, proporciona el fundamento para la administración de vasodilatadores, tanto mejores cuanto más específicos sean para la circu- lación regional en conflicto. La probabilidad de que pue- dan sucederse en el tiempo varios accidentes isquémicos (p. ej., los accidentes isquémicos transitorios de la circu- lación cerebral), de que en ellos aparezca un componente espástico y de que, a la larga, puedan desencadenar un infarto cerebral, abren otra posibilidad de acción bene- ficiosa para la terapéutica vasodilatadora, en particular la que muestra mayor selectividad por la circulación ce- rebral. En el fenómeno isquémico, por otra parte, se desen- cadenan alteraciones celulares en las que el trasiego de iones Ca2+ puede desempeñar un papel patogénico im- portante. Su influencia se manifiesta no sólo a nivel es- trictamente vascular, sino también en las células de los tejidos involucrados por la isquemia, en las que el Ca2+ se puede acumular y originar fenómenos tóxicos que difi- cultan la recuperación y empeoran la evolución. Se in- tenta actualmente influir sobre estos mecanismos me- diante la administración de antagonistas del Ca2+, con la esperanza de que reduzcan no sólo el espasmo vascular en respuesta a los diversos mediadores liberados en la zona isquémica, sino que dificulten también el movi- miento anormal de Ca2+ hacia el interior de las células (v. cap. 34). Por su mecanismo de acción, los fármacos que se uti- lizan como vasodilatadores se clasifican de la siguiente manera: a) Antagonistas delcalcio: se emplean diversas dihi- dropiridinas y el diltiazem (v. cap. 37), así como la cina- rizina y la flunarizina (v. cap. 34). b) Bloqueantes a-adrenérgicos: prazosina y fenoxi- benzamina (v. caps. 16 y 39). c) Deplecionado res de noradrenalina: reserpina y guanetidina (v. caps. 16 y 39). d) Estimulantes b-adrenérgicos: nilidrina e isoxu- prina. e) Relajantes directos de fibra muscular lisa: papave- rina y derivados (etaverina); ácido nicotínico y derivados, nitroglicerina y nitroprusiato. f) Prostaglandinas: epoprostenol e iloprost. 3. Acción hemorreológica El flujo sanguíneo depende, en primer lugar, del diá- metro de los vasos; también, aunque en menor grado, de las propiedades relacionadas con la viscosidad de la san- gre, es decir, la fricción interna producida por el despla- zamiento mutuo de las capas de líquido en un flujo lami- nar. Esta viscosidad depende de: a) principalmente, las concentraciones de proteínas plasmáticas de elevado peso molecular, en especial el fibrinógeno y b) la agre- gación de eritrocitos, presente sobre todo cuando el flujo es muy lento, cuando abundan las proteínas plasmáticas que favorecen la agregación o cuando aumenta el hema- tócrito. El eritrocito tiene un diámetro medio de 8 m, por lo que tiene que deformarse para pasar por capilares cuya luz tiene un diámetro menor. En condiciones de flujo rá- pido la fluidez es alta, pero en condiciones patológicas de estenosis arterial, el gradiente de presión en la microcir- culación distal a la estenosis está reducido, el flujo capi- lar es lento y la viscosidad se convierte en un importante factor limitante. La acción hemorreológica de los fármacos consiste en su capacidad de modificar la viscosidad de la sangre. Este efecto puede ejercerse sobre los elementos formes de la sangre o sobre las proteínas y lipoproteínas que se en- cuentran en solución. En algunos de los fármacos anteriormente clasificados como vasodilatadores se han apreciado propiedades he- morreológicas: pentoxifilina, flunarizina y cinarizina, iso- xuprina y benciclano. 41. Farmacología de la insuficiencia vascular 699 II. GRUPOS FARMACOLÓGICOS 1. Antagonistas del calcio Su farmacología es ampliamente tratada en el capítu- lo 37; las posibles acciones sobre la circulación cerebral (ataques isquémicos transitorios, ictus agudo isquémico y espasmo posthemorrágico) y sobre la participación del calcio en procesos postisquémicos son abordadas en el capítulo 34 (v. II, 2) y su eficacia en la isquemia corona- ria se explica en el capítulo 40. En la enfermedad de Raynaud, los antagonistas del cal- cio suprimen o reducen la frecuencia e intensidad del va- sospasmo digital, mejoran los síntomas y aceleran la ci- catrización de las úlceras digitales. Actualmente se los considera fármacos de elección y su eficacia es mayor en la enfermedad de origen idiopático que en otras formas asociadas a colagenosis (fenómeno de Raynaud), proba- blemente porque en éstas la gravedad del vasospasmo y la presencia de lesiones fijas de las arterias digitales po- drían contrarrestar la vasodilatación inducida por el an- tagonista, algo que no sucede en los pacientes con enfer- medad de Raynaud propiamente dicha. En cuanto a la dosificación, consúltese el capítulo 37. Aunque la mayor experiencia almacenada ha sido con el nifedipino, otros antagonistas son igualmente útiles. Si bien la migraña dista de ser un cuadro de insufi- ciencia vascular propiamente dicha, no se puede negar en su patogenia la existencia de un componente espás- tico de los vasos craneales, responsable de muchos de sus síntomas (v. cap. 19). El nimodipino y el nicardipino, dentro de las dihidropiridinas, y la flunarizina son fár- macos con un alto valor profiláctico. Cuando el espasmo vascular queda restringido al territorio vertebrobasilar (migraña de Bickerstaff), el fármaco profiláctico de elección es el nimodipino, a la dosis de 10 mg, 2-3 veces al día. 2. Bloqueantes a-adrenérgicos Sus acciones se explican en los capítulos 16 y 39. La prazosina y sus derivados bloquean preferentemente los a1-adrenoceptores. Reducen la vasoconstricción neurogénica en pacientes con síndrome de Raynaud primario o secundario, pero su eficacia puede disminuir a los 2 meses de tratamiento. La prazosina se emplea a la dosis de 1 mg, 2-3 veces al día, aunque en ocasiones se ha alcanzado la dosis de 8 mg/día. Recuér- dese el fenómeno de «primera dosis». La fenoxibenzamina no existe en España; la dosis oscila de 20 a 60 mg/día, repartidos en 2-3 tomas. Su bloqueo no es selectivo y puede ser irreversible. 3. Deplecionadores de noradrenalina La reserpina depleciona las terminaciones simpáticas de su conte- nido en noradrenalina, a nivel central y periférico, pero también lo hace con la 5-HT en las terminaciones serotonérgicas y con la dopamina en las dopaminérgicas (v. cap. 16). Es útil en la enfermedad de Raynaud, en la que basta una sola dosis al día de 0,25-1 mg. La guanetidina interfiere exclusivamente en la liberación de nor- adrenalina en las terminaciones del simpático periférico; al no atravesar la barrera hematoencefálica no actúa a nivel central. Sus acciones y pro- piedades se explican en el capítulo 39. En la enfermedad de Raynaud se utiliza a la dosis de 10-50 mg/día, pero dadas las molestias que oca- siona, se recomienda administrar sólo 10 mg/día en asociación con ni- troglicerina o con un a1-bloqueante. 4. Estimulantes b-adrenérgicos La nilidrina y la isoxuprina aumentan el flujo del territorio muscu- lar, pero no el de la piel. Su eficacia en la arteriosclerosis es muy discu- tible y en la enfermedad de Raynaud es nula. 5. Relajantes directos de la fibra muscular lisa El ácido nicotínico o niacina es una vitamina del complejo B (factor antipelagra, v. cap. 59), que, a dosis suprafisiológicas, ejerce efectos far- macológicos de interés. Produce vasodilatación, sobre todo de la piel, con intenso enrojeci- miento y picor. A dosis elevadas, la vasodilatación alcanza otros terri- torios, aunque no suele ocasionar aumento de flujo muscular en las ex- tremidades inferiores; incluso se ha observado, en ocasiones, reducción del flujo sanguíneo muscular durante el ejercicio o después de éste. Los estudios realizados con administración prolongada dan también re- sultados ambiguos en enfermos con claudicación intermitente. Además de la acción vasodilatadora, tiene propiedades hipocolesterolemiantes (v. cap. 55). La absorción oral es buena y se acumula en los hematíes; la semi- vida plasmática es de 45 min. Se elimina por orina en forma libre y en forma metabolizada. La dosis es de 25-100 mg, 3-4 veces al día. Con preparados de acción mantenida se administran 300-400 mg, 2 veces al día. Sus efectos secundarios consisten en enrojecimiento de la piel, se- quedad y pigmentación de la piel. Puede provocar molestias gastroin- testinales: son frecuentes náuseas, diarrea y dolor abdominal (conviene tomarlo con la comida). Puede aumentar el ácido úrico y agravar la dia- betes. En administración crónica puede ocasionar alteraciones hepáti- cas, con ictericia o sin ésta. El nicotinato de xantinol está compuesto por la asociación, en forma de sal, de un derivado de la teofilina y ácido nicotínico. Tiene propie- dades vasodilatadoras e hipocolesterolemiantes propias del ácido nico- tínico (v. cap. 55). Sus reacciones adversas son también similares. La dosis es de 100 mg, 3 veces al día. El nicotinato de inositol tiene acciones parecidas y se administra a la dosis de 4 g/día. La papaverina es un alcaloide bencilisoquinolínico extraído del opio (1 % del producto crudo), que carece de acción analgésica. Su princi- pal acción farmacológica es relajar todo tipo de fibra muscular lisa, quizá como consecuencia de inhibir la fosfodiesterasa y elevar el AMPc. Pro- duce vasodilatación arterial por relajación de los grandes vasos y arte- riolas, incluidos los de la circulación cerebral y las extremidades. A dosis altas puede producir hipotensión y taquicardia. Provoca también relajación de la fibra lisa intestinal yvías biliares (v. cap. 44). Llega a deprimir la conducción cardíaca. Su uso ha decaído al comprobarse que la vasodilatación no mejora la evolución de los accidentes cerebrovasculares ni la claudicación in- termitente. En cuanto a la nitroglicerina, su uso en pomada resulta útil en la en- fermedad de Raynaud como complemento de fármacos antiadrenérgi- cos. Tanto ella como el nitroprusiato pueden ser útiles para contra- rrestar los síntomas del ergotismo que aparecen en la intoxicación crónica con sustancias ergotamínicas (p. ej., en pacientes con ataques frecuentes de migraña que abusan de ergotamina). El naftidrofurilo es un vasodilatador moderado con cierta actividad antagonista 5-HT. En el fenómeno de Raynaud y otras vasculopatías muestra cierta eficacia a la dosis de 100-200 mg, 3 veces al día. 700 Farmacología humana 6. Prostaglandinas El epoprostenol (prostaciclina, PGI2) se ensayó en el tratamiento de la arteriosclerosis obliterante, con resul- tados ambiguos. En algunos pacientes aumenta el flujo, reduce los síntomas de claudicación y cicatriza las úlce- ras, pero a menudo esta mejoría aparece una vez termi- nado el tratamiento, cuando ya ha desaparecido su acción vasodilatadora y antiagregante plaquetaria, por lo que no se puede asegurar que ejerza una acción claramente be- neficiosa. El iloprost es un derivado sintético carbaciclínico del epoprostenol que mantiene las principales acciones de éste, pero es más estable y, por lo tanto, su acción es más duradera. Inhibe intensamente la agregación plaquetaria provocada por diversos agentes (v. cap. 46), tiene cierta actividad fibrinolítica y produce intensa vasodilatación arterial; la relación de potencia antiagregante/vasodila- tadora es 2,7/1 in vivo. Reduce la resistencia vascular pe- riférica y la presión arterial media, con ligero aumento de la frecuencia cardíaca. Aumenta el flujo renal e, inde- pendientemente de este efecto, tiene actividad natriuré- tica. Muestra también cierta actividad citoprotectora que podría ser útil para contrarrestar la lesión tisular posre- perfusión. Su biodisponibilidad es inferior al 20 %, se metaboliza por oxidación, tiene una eliminación bifásica y su semi- vida de eliminación es de unos 30 min. Muestra su máxima eficacia en el tratamiento de la en- fermedad vascular periférica: fenómeno de Raynaud, is- quemia por aterosclerosis obliterante, angiopatía diabé- tica y tromboangitis obliterante. La administración es intermitente: hasta 2 ng/kg/min durante 5-12 horas du- rante 3-6 días en un fenómeno de Raynaud persistente, hasta 14-28 días en alteraciones más graves. En pacien- tes a los que no ha sido posible practicar la revasculari- zación quirúrgica, el iloprost ha sido uno de los escasos remedios terapéuticos. Se ha utilizado también para re- ducir el gasto plaquetario por agregación durante la cir- culación extracorpórea. Puede producir trastornos vasculares (sofocos, cefalea e hipotensión) y reacciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolores abdominales y diarrea). La hipotensión es dosis-dependiente. 7. Pentoxifilina Es un derivado de las xantinas: 1-(5-oxohexil)-teo- bromina (fig. 41-1). A diferencia de otras xantinas, por vía intravenosa no produce vasodilatación directa ni una intensa activación de la función cardíaca, pero el pequeño aumento de vo- lumen minuto puede ir acompañado de un ligero des- censo, de origen reflejo, en la resistencia vascular perifé- rica. Por vía oral destaca su capacidad de mejorar el flujo sanguíneo periférico, en estados circulatorios caracteri- zados por fenómenos obstructivos. Como consecuencia, retrasa la aparición del dolor isquémico en enfermos con claudicación intermitente. El mecanismo de acción se ha centrado a nivel he- morreológico. La pentoxifilina reduce la viscosidad de la sangre y aumenta su fluidez por facilitar la defor- mabilidad de la membrana de los hematíes y reducir su capacidad de agregación. La pentoxifilina se fija con cierta intensidad a los hematíes, donde quizá modifique su función, aumentando el ATP endógeno y reduciendo la pérdida de K+ que a veces aparece en situaciones de hipoxia. Se ha observado también cierta capacidad anti- agregante plaquetaria, que puede estar relacionada con su capacidad para aumentar el AMPc plaquetario y fa- vorecer la formación de PGI2 en la pared vascular y una pequeña reducción del fibrinógeno plasmático; estos dos efectos también podrían contribuir a la acción hemo- rreológica. Se absorbe con rapidez por vía oral y se distribuye am- pliamente por los tejidos; la comida interfiere en su ab- sorción. Es metabolizada por completo en los hematíes y en el hígado en diversos metabolitos que se eliminan por riñón. La semivida es de 1-1,5 hora. Existen también pre- parados orales de liberación retardada. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, mareo, vértigo y cefaleas, en general moderadas. Se está aplicando tanto en las vasculopatías obs- tructivas de la circulación cerebral como en las de las ex- tremidades. En las primeras resulta difícil encontrar una valoración objetiva y fiable: los aumentos de flujo san- guíneo no indican nada y las mejorías en las valoraciones de síntomas se prestan a interpretaciones favorables o desfavorables, en las que los prejuicios en uno u otro sen- tido desvían las conclusiones. Además, se confunden los síntomas propios del envejecimiento cerebral, cuyo ori- gen no es vascular, con la sintomatología propia de los problemas circulatorios. En las vasculopatías de las ex- tremidades, su acción se objetiva por el aumento mode- rado de la tolerancia al ejercicio en enfermos con claudi- cación intermitente; este aumento es inferior al que se puede conseguir con un entrenamiento físico correcto. En cualquier caso, cuando es posible, la terapéutica de elec- ción es la quirúrgica. La dosis es de 400 mg por vía oral, 2-3 veces al día. La eficacia de la terapéutica puede tar- dar en ser objetivada de 2 a 4 semanas. N NN I CH3 N O II O II CH3 I O CH3–C–(CH2)4 Pentoxifilina Fig. 41-1. Estructura química de la pentoxifilina. 41. Farmacología de la insuficiencia vascular 701 III. HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA La hipotensión ortostática crónica es el resultado de la incapacidad del sistema nervioso simpático para mante- ner el tono arteriolar y la resistencia vascular periférica. Puede ser idiopática o secundaria a otras alteraciones, como la anemia perniciosa, la enfermedad de Parkinson o la diabetes mellitus, o a enfermedades genéticas en las que existe un déficit de la enzima sintetizadora de nor- adrenalina, la dopamina-b-hidroxilasa (v. cap. 15, I). Además de tratarla con medidas preventivas y de apoyo, se utilizan fármacos que pueden incrementar la presión arterial por diversos mecanismos. 1. Fludrocortisona Es un mineralocorticoide que se estudia en el capítu- lo 52 (v. II). Es el fármaco más utilizado en el tratamiento de la hipotensión ortostática, si no existe insuficiencia cardíaca. Aumenta el volumen de sangre y sensibiliza a los vasos frente a la acción de las aminas presoras. La do- sis es de 0,1-1 mg por vía oral. Véanse las reacciones ad- versas en el capítulo 52. 2. Dihidroergotamina Es un derivado dihidrogenado de la ergotamina, un al- caloide del cornezuelo de centeno (v. cap 16, I, B, 3). Se comporta como agonista parcial a-adrenérgico, pero, a diferencia de la ergotamina, tiene mayor actividad sobre el sistema venoso, donde provoca constricción de los va- sos de capacitancia. Por esta razón aumenta el retorno venoso y mejora la presión arterial. La moderada acción constrictora sobre los vasos craneales sirve también para mejorar las cefaleas vasculares (migrañas). La dosis en el síndrome ortostático es de 2-3 mg, 3 ve- ces al día, reduciéndola a 2 veces al día en tratamientos de larga duración. En las alteraciones funcionales por insu- ficiencia venosa son necesarios 3-5 mg, 3 veces al día, que es la dosis diaria máxima tolerada. En las cefaleas vascu- lares (intercrisis), se emplean 1-2 mg 3 veces al día. Para suprimiruna crisis suele administrarse en asociación con un analgésico antitérmico, muy al comienzo del ataque. Puede producir náuseas, pirosis y pequeños cambios de frecuencia cardíaca. Puesto que es menos constric- tora arterial que la ergotamina, no suele presentar ergo- tismo. 3. Midodrina Es un fármaco que estimula los a-adrenoceptores (v. cap. 15, III, B, 1.1). Aumenta el tono venoso y la resis- tencia vascular periférica. Sus reacciones adversas más frecuentes son la hipertensión en posición supina, con- trolable con un b-bloqueante. También puede producir piloerección, sofocos, cefalea, disuria, sudoración, som- nolencia, sequedad de boca y ansiedad. BIBLIOGRAFÍA Aviado DM, Porter JM. Pentoxifylline: new drug for treatment of in- termittent claudication. Mechanism of action, pharmacokinetics, cli- nical efficacy, and adverse effects. Pharmacotherapy 1984; 4: 297-307. 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