06090626

Vista previa del material en texto

I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES
SOBRE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
1. Definición
Se entiende por insuficiencia cardíaca la situación en
la que el corazón es incapaz de mantener un volumen mi-
nuto adecuado en relación con el retorno venoso y las ne-
cesidades tisulares de cada momento. En una definición
más práctica, pero también imprecisa, puede conside-
rarse la insuficiencia cardíaca un síndrome caracterizado
por síntomas y signos físicos secundarios a una alteración
de la función ventricular, de las válvulas cardíacas o de
las condiciones de carga de los ventrículos. La disminu-
ción del volumen minuto cardíaco es responsable de los
signos y síntomas de hipoperfusión tisular (fatiga y dis-
minución de la tolerancia al ejercicio); a su vez, la sangre
que no puede ser expulsada durante la sístole cardíaca se
acumula retrógradamente originando los signos y sínto-
mas de congestión pulmonar (disnea y edema pulmonar).
La incapacidad para enviar sangre a los tejidos puede ser
producida por un déficit de la contractilidad, insuficien-
cia cardíaca sistólica, que se caracteriza por síntomas
secundarios a la disminución del volumen minuto y a la
hipoperfusión tisular. Sin embargo, hasta en el 40 % de
los pacientes con insuficiencia cardíaca la función sistó-
lica y la eyección ventriculares son normales y presentan
una alteración de la distensibilidad ventricular, es decir,
una insuficiencia cardíaca diastólica en la que predomi-
nan los signos de congestión pulmonar si hay una cavidad
ventricular normal. La insuficiencia cardíaca es un grave
problema sociosanitario, ya que su prevalencia aumenta
de forma progresiva con la edad (menos del 1 % en la po-
blación menor de 60 años y el 10 % en la de más de
80 años). En la actualidad representa la causa más fre-
cuente de ingreso hospitalario en personas de más de
65 años y la principal causa de muerte en la mayoría
de las cardiopatías. Se calcula que la mortalidad a 5 años
es del 50-60 %, aunque la mortalidad anual de los pa-
cientes con insuficiencia cardíaca grave (en clase funcio-
nal III-IV), que necesitan tratamiento médico múltiple
para controlar sus síntomas, está próxima al 50 %. 
35
Farmacología de la insuficien
Glucósidos digitálicos y otros
J. Tamargo y E. Delpón
2. Regulación de la función ventricular 
La función ventricular global depende de la interacción de 4 facto-
res que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón (volu-
men minuto). Tres de ellos, la precarga, la poscarga y la contractilidad,
determinan el volumen de sangre que expulsa el corazón con cada la-
tido o volumen de eyección, mientras que la frecuencia cardíaca actúa
directamente sobre el volumen minuto (fig. 35-1). Todos estos factores
están influenciados por el tono simpático.
La precarga o fuerza que distiende el miocardio antes de contraerse
está representada por la presión de la pared ventricular al final de la diás-
tole. Por ello se ha equiparado la precarga a la presión telediastólica del
ventrículo izquierdo, aunque según la ley de Laplace también intervie-
nen el tamaño del ventrículo y el espesor de su pared (tensión = presión
3 radio/2 3 espesor de la pared), así como la volemia, el tono venoso,
la distensibilidad ventricular y la contribución de la aurícula al llenado
ventricular. La relación entre los valores de precarga y los del volumen
latido da origen a una curva de función ventricular (fig. 35-2 A), en la
que la fase ascendente representa la ley de Frank-Starling y valores por
encima de 20-25 mm Hg indican la aparición de congestión y edema pul-
monar.
La poscarga es la fuerza contra la cual se contrae el músculo cardía-
co, es decir, la fuerza que debe desarrollar el ventrículo para abrir las
válvulas sigmoideas y enviar la sangre a las arterias aorta y pulmonar.
Según la ley de Laplace, es directamente proporcional a la presión in-
traventricular y al tamaño del ventrículo durante la sístole, e inversa-
mente proporcional al espesor de la pared. En la práctica clínica, la pos-
carga se equipara a las resistencias vasculares periféricas, que son el
principal componente de resistencia contra el que ha de operar el ven-
trículo como bomba. Éstas son directamente proporcionales a la pre-
sión arterial e inversamente proporcionales al volumen minuto (resis-
tencias = presión arterial/volumen minuto), por lo que un aumento de
609
cia cardíaca I.
 inotrópicos
Precarga Contractilidad Poscarga
Volumen de
eyección
Frecuencia
cardíaca
Volumen
minuto
Fig. 35-1. Factores que regulan la función ventricular.
610 Farmacología humana
las resistencias periféricas disminuirá el volumen minuto (fig. 35-2 B).
Esto es importante, ya que el aumento de las resistencias periféricas es
la vía final común de actuación de varios mecanismos compensadores
en la insuficiencia cardíaca; este aumento tiene por objeto mantener ci-
fras de presión arterial adecuadas para mantener la perfusión tisular,
pero disminuye el volumen minuto. 
En el miocardio normal, las variaciones en la precarga son las prin-
cipales responsables de los cambios en el volumen minuto, de forma
que pequeñas modificaciones de ésta producen importantes variacio-
nes del volumen minuto (fig. 35-2 A). Por el contrario, en la insufi-
4
2
15 30
A
Vo
lu
m
en
 m
in
ut
o
 (l
/m
in
/m
2 )
Precarga (mm Hg)
Normal
Insuficiencia
cardíaca leve
Insuficiencia
cardíaca grave
15 30
B
Poscarga (mm Hg)
Insuficiencia
cardíaca grave
Normal
Insuficiencia
cardíaca leve
Fig. 35-2. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y el
volumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el vo-
lumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil del
músculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda una
relación inversa con el volumen minuto. La influencia de la pre-
carga es máxima en el corazón normal, mientras que el efecto
de las variaciones de la poscarga es más evidente en pacientes 
con insuficiencia cardíaca.
Na+ Na+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Intercambiador
Na+-Ca+
Canales de Ca2+
SÍSTOLE
[Ca2+]¡= 10 M m
DIÁSTOLE
[Ca2+]i= 0,1 M m
Proteínas
contráctiles
Na+ 3Na+
ATPasa-
Na+/K+
ATPasa-
Na+/K+
ATPasa-
Ca2+
K+
Intercambiador
Na+-Ca2+
2H+
Canales de 
Ca2+
Ca2+RS
SERCA
rRYN
Extracelular
Intracelular
K+
Fig. 35-3. Mecanismos implicados en la regulación del aco-
plamiento excitación-contracción cardíaca. rRYN: receptores
de rianodina; SERCA: ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo
sarcoplásmico; ATPasa-Na+/K+: ATPasa-Na+/K+-dependiente; 
ATPasa-Ca2+: ATPasa-Ca2+-dependiente del sarcolema.
ciencia cardíaca, la curva de función ventricular que correlaciona am-
bos parámetros es plana, por lo que cambios importantes de la pre-
carga apenas modifican el volumen minuto. Por lo tanto, en estas
condiciones las variaciones del volumen minuto dependen fundamen-
talmente de la poscarga (fig. 35-2 B). Ello es la base de la utilización
de los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca (v. cap. 36).
La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraer-
se. Este parámetro está determinado por la concentración de calcio in-
tracelular libre, [Ca2+]i, y el tono simpático. La contractilidad cardíaca
está deprimida en los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica que
cursa con bajo volumen minuto (p. ej., postinfarto de miocardio), puede
ser normal en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica o inclu-
so estar aumentada en algunas situaciones de sobrecarga ventricular
(p. ej., insuficiencia mitral). La frecuencia cardíaca está controlada por
el tono vegetativo. En el miocardio sano, el aumento de la frecuencia
cardíaca incrementa tanto el volumen minuto (volumen minuto = vo-
lumen sistólico 3 frecuencia cardíaca) como la contractilidad cardíaca.
En el miocardio insuficiente aumenta el tono simpático, producién-
dose una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen
minuto.
3. Control de la contractilidad cardíaca
El acoplamiento excitación-contracciónde la célula cardíaca está
determinado por la [Ca2+]i, a la altura del complejo proteico actina-tro-
ponina–tropomiosina. Como muestra la figura 35-3, el aumento de la
[Ca2+]i es el resultado de la activación, durante la fase 2 del potencial
de acción cardíaco, de una corriente lenta de entrada de Ca2+ a través
de los canales de tipo L (ICa: corriente de calcio) y, en menor medida,
a través del intercambiador Na+-Ca2+. Una pequeña cantidad del Ca2+
que penetra a través de los canales de tipo L interactúa directamente
con las proteínas contráctiles, pero es insuficiente para generar una res-
puesta contráctil. La mayoría del Ca2+ que penetra se acumula en los
canales de rianodina (v. pág. 37) que se localizan en la membrana de las
cisternas del retículo sarcoplásmico, que están dispuestas cerca de los
canales L. Este aumento localizado de la [Ca2+]i activa y abre los cana-
les sensibles a rianodina y aumenta la liberación de grandes cantidades
de Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico; el resultado es un au-
mento de la [Ca2+]i en las proteínas contráctiles que es el responsable
de la contracción del músculo cardíaco. A este proceso se le denomina
liberación de Ca2+ provocado por el Ca2+. 
La relajación tiene lugar cuando disminuye la [Ca2+]i a la altura de
las proteínas contráctiles. Este proceso se produce por: a) la reincor-
poración del Ca2+ en sus depósitos intracelulares tras la activación de
una ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo sarcoplásmico (SERCA),
cuya actividad se regula por la fosforilación de la proteína fosfolamb-
dano provocada por la proteín-cinasa A activada por el AMPc intrace-
lular —cuando la concentración de AMPc aumenta (p. ej., por agonis-
tas b-adrenérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa III), se fosforila
el fosfolambdano y aumenta la velocidad a la que el Ca2+ se reincorpora
en el retículo sarcoplásmico— y b) su salida al medio extracelular, bien
por la activación de una ATPasa de la membrana celular (bomba de
Ca2+) activada por la calmodulina, o por el intercambiador Na+-Ca2+.
Por lo tanto, a diferencia de la contracción, la relajación cardíaca es un
proceso activo que consume ATP. 
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que se altera no
es la sístole, sino los mecanismos que reducen la [Ca2+]i durante la diás-
tole, lo que se traduce en una disminución de la velocidad de relajación
ventricular (de la distensibilidad ventricular), un aumento de la tensión
basal y una reducción de la fuerza contráctil máxima desarrollada. En-
tonces se habla de disfunción ventricular diastólica.
4. Mecanismos compensadores en la insuficien-
cia cardíaca
En pacientes con insuficiencia cardíaca, el organismo pone en mar-
cha diversos mecanismos que intentan compensar la reducción del vo-
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 611
lumen minuto. Unos son cardíacos, como la dilatación o la hipertrofia
ventricular y otros modifican la circulación periférica. Estos mecanis-
mos, aunque a corto plazo son beneficiosos, a largo plazo suelen ser per-
judiciales, ya que aceleran la progresión natural de la insuficiencia car-
díaca y disminuyen la supervivencia del paciente. 
La incapacidad para mantener un volumen minuto adecuado au-
menta la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, dilatando el
ventrículo. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de
eyección para un mismo grado de acortamiento de la fibra cardíaca (ley
de Frank Starling). Sin embargo, este mecanismo de compensación tiene
un límite, ya que a partir de cierto grado de dilatación no aumenta la
fuerza contráctil, y asimismo, si la capacidad contráctil del miocardio
está muy reducida, la curva de función ventricular es plana y el aumento
de la precarga no aumenta el volumen de eyección (fig. 35-2 A). El
aumento de la precarga, además, tiene dos inconvenientes: a) incre-
menta la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión ca-
pilar pulmonar, pudiendo aparecer signos de congestión pulmonar (dis-
nea) y b) incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandas
miocárdicas de O2, lo que puede producir una cardiopatía isquémica o
agravar la existente.
La hipertrofia ventricular implica un aumento en el volumen de
los miocitos cardíacos y un marcado aumento de la matriz extrace-
lular. Es un mecanismo compensador relativamente rápido en las
sobrecargas de presión, que intenta reducir el estrés de la pared
ventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hiper-
trofia tiene importantes inconvenientes, ya que disminuye la disten-
sibilidad ventricular y dado que no se acompaña de un aumento
paralelo de la perfusión miocárdica puede producir un cuadro de is-
quemia miocárdica incluso en ausencia de enfermedad coronaria.
Además, la hipertrofia per se aumenta la mortalidad incluso en pa-
cientes que todavía no presentan signos clínicos de insuficiencia
cardíaca.
En la insuficiencia cardíaca, incluso asintomática, tiene lugar la ac-
tivación de diversos sistemas neurohumorales (fig. 35-4) y predominan
los que producen vasoconstricción arteriovenosa, retención hidrosa-
lina y efectos proliferativos (sistema nervioso simpático, sistema re-
nina-angiotensina–aldosterona, vasopresina y endotelinas) sobre los
que producen vasodilatación, eliminación de Na+ y agua, y con pro-
piedades antiproliferativas (péptidos natriuréticos auriculares, pros-
taglandinas, dopamina y óxido nítrico). A corto plazo, la activación
neurohumoral produce vasoconstricción arteriovenosa, que ayuda a
mantener una presión arterial adecuada y redistribuye el flujo san-
guíneo (aumenta a nivel cerebral y coronario, y disminuye a nivel re-
nal y esplácnico), y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardía-
cas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosa
aumenta la pre y poscarga; la retención hidrosalina facilita la apari-
ción de edemas y signos de congestión pulmonar, y el aumento de la
frecuencia cardíaca genera la aparición de taquiarritmias e incrementa
las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardíaca, que es la prin-
cipal causa de insuficiencia cardíaca. Todos estos efectos deprimen
aún más la función ventricular y la perfusión cardíaca, cerrándose el
círculo vicioso. En la actualidad disponemos de numerosos datos que
correlacionan la activación neurohormonal con el empeoramiento
de la función ventricular y de la capacidad funcional, la progresión de
la insuficiencia cardíaca y un aumento de la morbi/mortalidad del
paciente.
5. Posibilidades terapéuticas en la insuficiencia
cardíaca
El tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca
tiene como objetivo: a) disminuir los síntomas y aumen-
tar la capacidad funcional del paciente; b) corregir las al-
teraciones hemodinámicas; c) moderar los mecanismos
compensadores neurohumorales (aumento del tono sim-
pático y activación del sistema renina-angiotensina-al-
dosterona); d) reducir la morbilidad (visitas al servicio de
urgencias y hospitalizaciones) y mejorar la calidad de
vida, y e) prevenir o retrasar el deterioro de la función
cardíaca y prolongar la vida del paciente. Este último ob-
jetivo al parecer está ligado directamente a la capacidad
de los fármacos para inhibir la activación neurohumoral
del paciente con insuficiencia cardíaca, de tal forma que
aquellos fármacos que no la inhiben o la acentúan, ace-
leran la evolución de la enfermedad y acortan la super-
vivencia. 
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede rea-
lizarse utilizando fármacos que: a) aumentan la contrac-
tilidad (inotrópicos positivos) o b) mejoran el rendi-
miento hemodinámico cardíaco por reducir la precarga
(diuréticos y vasodilatadores venosos) y/o la poscarga
(vasodilatadores arteriales). 
Los fármacos inotrópicos pretenden aumentar la
contractilidad y el volumen minuto cardíaco a fin de
adaptarlo a las necesidades metabólicas del organismo,
actuando directamente sobre los miocitos cardíacos.
Teóricamente, su utilidad será máxima en la insufi-
ciencia cardíacaasociada a reducción de la función sis-
tólica, que cursa con marcada cardiomegalia, disminu-
ción de la fracción de eyección y aumento de la presión
de llenado del ventrículo izquierdo. Por el contrario, en
los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca,
pero sin reducción de la fracción de eyección y sin car-
diomegalia, en los que la contractilidad se mantiene en
límites normales, el empleo de inotrópicos positivos ca-
rece de sentido. 
De los numerosos fármacos inotrópicos positivos tan
sólo analizaremos 2 grupos farmacológicos: 
INSUFICIENCIA
CARDÍACA
REDUCCIÓN
DEL VOLUMEN
MINUTO
Hipoperfusión
periférica
Ley de Frank-
Starling
Activación
neurohumoral
(SRAA y SNS)
Vasoconstricción
arteriovenosa
Aumento de
la poscarga
Taquicardia Aumento de
la precarga
Dilatación
ventricular
Retención
hidrosalina
(edemas)
Disminución
de la
supervivencia
Disminución 
del flujo 
renal
Congestión
pulmonar
Fig. 35-4. Mecanismos de compensación que produce la dis-
minución del volumen minuto cardíaco. SRAA: sistema renina-
angiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervioso simpático.
612 Farmacología humana
a) Los glucósidos cardiotónicos, que aumentan la
contractilidad y el volumen minuto, a la vez que dismi-
nuyen los mecanismos de activación neurohumoral. 
b) Los fármacos inodilatadores, que incrementan la
contractilidad y producen vasodilatación periférica.
Los fármacos vasodilatadores arteriales o venosos y los
fármacos diuréticos mejoran la función ventricular y el
rendimiento hemodinámico mediante el control y la mo-
deración que ejercen sobre diversos componentes de los
mecanismos compensadores neurohumorales. El control
de la precarga y de la poscarga, así como de la retención
hidrosalina, repercuten decisivamente sobre la función
ventricular y los signos de congestión cardíaca. Los fár-
macos que actúan por estos mecanismos serán estudia-
dos en el siguiente capítulo.
II. GLUCÓSIDOS DIGITÁLICOS
1. Origen y características químicas
Son glucósidos heterósidos de estructura química si-
milar que se encuentran en diversas plantas, especial-
mente en las hojas de la Digitalis lanata y de la D. pur-
purea, por lo que, de forma genérica, se los denomina
también glucósidos digitálicos o simplemente digitálicos.
El único glucósido utilizado actualmente en el trata-
miento de la insuficiencia cardíaca es la digoxina, que se
obtiene de las hojas de la D. lanata. Su estructura química
presenta (fig. 35-5) una aglicona o genina, constituida por
un núcleo pentanoperhidrofenantreno al que se une en
el C17 un anillo lactónico no saturado de 5 miembros y
en el C3 una fracción glucídica, compuesta por tres mo-
léculas de digitoxosa unidas por enlaces glucosídicos 1-4.
También se encuentran glucósidos digitálicos en diversas
plantas (estrofanto, escila y adelfa) y en la piel de algu-
nos sapos (bufadienólidos), que los liberan como meca-
nismo de defensa contra los depredadores. De la D. la-
nata se obtiene la digitoxina y del Strophantus gratus la
uabaína y la estrofantina; estos glucósidos han caído en
CH3
CH3
OH
OH
(3-Digitoxosas) O
O
=O
3
10
12
14
17
Azúcares Núcleo pentanoper-hidrofenantreno Lactona
Aglicona o genina (digoxigenina)
Glucósido
Fig. 35-5. Fórmula química de un digitálico típico, la digoxina.
desuso debido a la mejor manejabilidad de la digoxina.
Para que ejerzan su acción inotrópica positiva, es nece-
saria una lactona insaturada en el C17 y de un –OH en
posición b en el C14. La genina es la responsable de la ac-
tividad farmacológica de la digoxina, mientras que la frac-
ción glucídica contribuye a modificar la liposolubilidad,
la potencia y las características farmacocinéticas del glu-
cósido, alterando así el efecto farmacológico. Las carac-
terísticas favorables de la digoxina han determinado que
se convierta en el glucósido de máxima utilización en la
actualidad.
2. Mecanismo de acción 
La digoxina se fija de manera específica, saturable
y con alta afinidad a la superficie externa de la subuni-
dad a de la enzima ATPasa-Na+/K+-dependiente (bom-
ba de Na+) (fig. 35-6). La unión se produce tras la fos-
forilación en un residuo de ácido aspártico situado
en la superficie citoplásmica de la enzima. El aumento
de K+ promueve la desfosforilación de la enzima y dis-
minuye su afinidad por la digoxina, mientras que la re-
ducción de K+ la aumenta. Ésta es la base de la utiliza-
ción de sales de K+ en el tratamiento de la intoxicación
digitálica.
El bloqueo de la enzima conduce a un incremento pro-
gresivo de la concentración intracelular de Na+, [Na+]i, y
a una reducción de la concentración intracelular de K+.
Este aumento de la [Na+]i activa el intercambiador
Na+-Ca2+ (3:1), aumentando la entrada de Ca2+ que se
intercambia por Na+, a la vez que disminuye la salida de
Inhibición de la ATPasa
Na+/K+-dependiente
Aumento de la [Na+]¡
Activación del
intercambiador Na+-Ca2+
Aumento de la [Ca2+]¡
Aumenta la fuerza
de la contracción
Acumulación de la [Ca2+]¡
EFECTO
TERAPÉUTICO
POSPOTENCIALES
TARDÍOS
EFECTO
TÓXICO
Fig. 35-6. Mecanismo por el que la digoxina produce sus efec-
tos terapéuticos (aumento de la contractilidad cardíaca) y tóxi-
cos (pospotenciales tardíos).
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 613
Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+] a la altura
de las proteínas contráctiles durante la sístole, lo que ex-
plicaría el incremento del número de interacciones ac-
tina–miosina y de la contractilidad cardíaca. Otros me-
canismos que podrían contribuir, aunque en menor
grado, al aumento de la [Ca2+]i serían la liberación de Ca
2+
desde el retículo sarcoplásmico provocado por el Ca2+ y
el aumento de la corriente de entrada de Ca2+ a través de
los canales de tipo L. Sin embargo, esta segunda posibi-
lidad al parecer no es muy importante en el corazón, ya
que el aumento de [Ca2+]i acelera el proceso de inactiva-
ción de la corriente de entrada de Ca2+. 
El aumento de la [Ca2+]i no sólo es responsable del au-
mento de la contractilidad, sino también de algunos sig-
nos cardíacos de la intoxicación digitálica, como los pos-
potenciales tardíos o el acortamiento de la duración del
potencial de acción cardíaco, ya que el aumento de la
[Ca2+]i activa una corriente de salida de K
+.
3. Efectos cardiovasculares
Los digitálicos actúan directamente sobre las células
musculares cardíacas, incrementando su actividad con-
tráctil (efecto inotrópico positivo) y modificando su ac-
tividad eléctrica (tabla 35-1). Este aumento de la con-
tractilidad y del volumen minuto cardíacos produce im-
portantes cambios en los mecanismos compensadores
neuroendocrinos, que activan la disminución del volumen
minuto.
3.1. Efectos sobre la contractilidad cardíaca 
En preparaciones cardíacas aisladas, la digoxina au-
menta la velocidad de acortamiento y la fuerza contrác-
til máxima, a la vez que acelera la relajación muscular,
por lo que disminuye la duración de la sístole, es decir,
produce una contracción más rápida, más corta y más
potente. 
En voluntarios sanos, la digoxina produce una vaso-
constricción arteriovenosa moderada que aumenta li-
geramente las resistencias sistémicas y la presión arte-
rial, a la vez que disminuye el retorno venoso, facilitando
la acumulación de sangre a nivel portal. Estas acciones
contrarrestan, en parte, su efecto inotrópico positivo y
explican por qué en estos individuos la digoxina no au-
menta, o incluso disminuye, el volumen minuto. La va-
soconstricción se debe al hecho de que el bloqueo de la
ATPasa-Na+/K+-dependiente activa el intercambiador
Na+/Ca2+ y aumenta la [Ca2+]i en la fibra muscular lisa
vascular.
En pacientes con insuficiencia cardíaca, la digoxina au-
menta la fuerza contráctil y el volumen minuto, y dismi-
nuye la frecuencia cardíaca, la presión y el volumen tele-
diastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, la
tensión parietal y el índice cardiotorácico. Como conse-
cuencia, mejora los signos de congestión pulmonar y de
hipoperfusión tisulary aumenta la capacidad funcional
evaluada como tolerancia al ejercicio. El aumento de la
contractilidad y del volumen minuto aparece tanto en el
corazón normal como en el insuficiente, aunque es mu-
cho más marcado en este último y persiste a lo largo del
tiempo, lo que indica que no aparece tolerancia a sus efec-
tos. Como consecuencia, desplaza la curva presión-volu-
men hacia arriba y hacia la izquierda, es decir, aumenta
el volumen minuto para cualquier presión de llenado ven-
tricular (fig. 35-7).
La digoxina produce vasoconstricción coronaria en preparaciones
vasculares aisladas. Sin embargo, este efecto no se observa en el cora-
zón insuficiente ya que, al reducir la presión telediastólica ventricular
y prolongar la diástole (produce bradicardia), podría aumentar incluso
el aporte sanguíneo coronario. Además, aunque el aumento de la con-
tractilidad miocárdica tiende a aumentar las demandas miocárdicas de
O2, este efecto es contrarrestado por la reducción del tamaño cardíaco
Tabla 35-1. Efectos cardíacos de la digoxina
Aumenta la contractilidad cardíaca
Acciones electrofisiológicas
Disminuye la frecuencia sinusal
Aumenta el automatismo ectópico cardíaco
Prolonga el período refractario del nodo AV
Acorta la duración del potencial de acción y de los períodos 
refractarios auricular y ventricular
Deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intra-
cardíaca
Acciones neurohumorales
Aumenta el tono vagal
Inhibe el tono simpático
Reduce la actividad de la renina plasmática
6
2
12 20
Vo
lu
m
en
 m
in
ut
o
 (l
/m
in
)
S
ín
to
m
as
 d
e
b
aj
o
 v
o
lu
m
en
m
in
ut
o
Síntomas de
congestión pulmonar
Presión telediastólica ventricular izquierda (mm Hg)
Normal
Insuficiencia
cardíaca + digoxina
Insuficiencia
cardíaca
Fig. 35-7. Efecto de la digoxina sobre la curva presión-volu-
men en pacientes con insuficiencia cardíaca. La digoxina au-
menta la contractilidad y el volumen minuto, y desplaza la curva
presión-volumen hacia arriba y hacia la izquierda, aumentando
el volumen minuto para cualquier presión de llenado ventri-
cular.
614 Farmacología humana
y de la tensión parietal ventricular, y de la frecuencia cardíaca que pro-
duce. Ello explicaría por qué la digoxina incluso puede disminuir los
episodios de angina en pacientes con cardiopatía isquémica.
3.2. Control neurohumoral
El aumento de la contractilidad y del volumen minuto
producido por la digoxina inhibe los mecanismos com-
pensadores neurohumorales (tono simpático y sistema
renina-angiotensina-aldosterona) en el paciente con in-
suficiencia cardíaca. De hecho, a concentraciones plas-
máticas inferiores a aquéllas con las que se obtiene el má-
ximo aumento de la contractilidad cardíaca (~ 1,5 ng/ml),
la digoxina restaura el efecto inhibitorio de los barorre-
ceptores arteriales sobre la actividad simpática y reduce
la actividad nerviosa simpática periférica y los niveles
plasmáticos de noradrenalina y renina, pudiendo esta-
blecerse cierta correlación entre la inhibición de la acti-
vación neurohumoral y el incremento del volumen mi-
nuto. Esta inhibición neurohumoral contribuye a reducir
la frecuencia cardíaca, las resistencias vasculares perifé-
ricas y los signos de congestión e hipoperfusión periférica
en pacientes con insuficiencia cardíaca. 
El aumento del volumen minuto también disminuye la
vasoconstricción renal y la activación del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, lo que conduce a un aumento
del flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glo-
merular. Como consecuencia, la digoxina disminuye la
reabsorción de Na+ y agua, y produce un efecto natri-
urético que contribuye también a reducir la presión de
llenado ventricular y la presión capilar pulmonar.
Puesto que otros fármacos inotrópicos positivos (ago-
nistas b-adrenérgicos e inhibidores de la fosfodiesterasa
III) aumentan la activación neurohumoral y disminuyen
la supervivencia del paciente con insuficiencia cardíaca,
nos planteamos en la actualidad el interrogante de hasta
qué punto los efectos beneficiosos de la digoxina en es-
tos pacientes son atribuibles a su efecto inotrópico posi-
Tabla 35-2. Efectos de los digitálicos sob
Fibras
auriculares
Efectos directos
Automatismo Automatismo Au
anormal
Período refractario Se acorta
Velocidad de conducción Disminuye
Por aumento del tono vagal
Automatismo Br
Período refractario Se acorta
Velocidad de conducción Di
Por reducción del tono simpático
Automatismo
anormal
tivo o a su capacidad para inhibir la activación neurohu-
moral que presentan. 
3.3. Efectos sobre las propiedades eléctricas
del corazón
La digoxina modifica las propiedades eléctricas car-
díacas de forma directa e indirecta (tabla 35-2). En re-
lación con las acciones indirectas, a dosis terapéuticas
produce un marcado aumento del tono vagal, efecto que
predomina en la aurícula y nodo auriculoventricular
(AV), y disminuye el tono simpático periférico. El au-
mento del tono vagal cardíaco sería el resultado de la sen-
sibilización de los barorreceptores (aórticos, carotídeos y
cardiopulmonares), la estimulación del centro cardioin-
hibidor vagal y el aumento de la liberación de acetilco-
lina a la altura de los terminales nerviosos cardíacos y de
la sensibilidad de las células del nodo sinoauricular (SA)
a la acetilcolina. La disminución del tono simpático se
debe a la mejoría de la insuficiencia cardíaca. En cambio,
a dosis tóxicas, produce un aumento del tono simpático,
tanto por estimular ciertos núcleos del tronco cerebral
como por inhibir la reincorporación de noradrenalina en
los terminales nerviosos simpáticos de los que se ha libe-
rado. Este aumento facilita la aparición de arritmias car-
díacas y explica la eficacia de los bloqueantes b-adrenér-
gicos en el tratamiento de algunas taquiarritmias que
aparecen en la intoxicación digitálica.
a) Potencial de acción cardíaco
A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la pendiente
de la fase 4 de lenta despolarización diastólica caracte-
rística de las células automáticas cardíacas (fig. 35-8), in-
crementando la frecuencia de los marcapasos ectópicos
cardíacos (algunas zonas del nodo AV y sistema de His-
re las propiedades eléctricas del corazón
Nodo Nodo Fibras
sinusal AV ventriculares
menta Aumenta Anormal y pospotencia-
les tardíos
Se prolonga Se acorta
Disminuye Disminuye
adicardia
Se prolonga
sminuye
Alarga el PR Arritmias
Bloqueo AV
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 615
Purkinje). A nivel auricular, la digoxina aumenta el tono
vagal y acorta la duración del potencial de acción y del
período refractario; ello explica por qué convierte el flú-
ter auricular en fibrilación. También acorta el potencial
de acción y el período refractario ventricular (acorta el
intervalo QT del electrocardiograma, ECG), lo que po-
dría deberse a un aumento de la conductancia al K+ se-
cundario al aumento de la [Ca2+]i. El acortamiento del po-
tencial de acción ventricular es muy variable, lo que
explicaría las alteraciones inespecíficas del segmento ST
y de la onda T del ECG.
A dosis tóxicas, el bloqueo de la bomba de Na+ pro-
duce una progresiva despolarización del potencial de
membrana, que inactiva la corriente de entrada de Na+ y
deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción in-
tracardíaca (el complejo QRS del ECG se ensancha).
Esta despolarización acorta aún más el potencial de ac-
ción cardíaco y aumenta la frecuencia de los marcapasos
ectópicos cardíacos. A nivel ventricular, las marcadas di-
ferencias existentes en el acortamiento de la duración del
potencial de acción unidas al aumento del automatismo
(normal, anormal o por aparición de pospotenciales tar-
díos) y a la depresión de la conducción a través del sis-
tema de His-Purkinje, facilitaría la aparición de arritmias
ventriculares por reentrada, que en el paciente intoxicado
pueden degenerar en fibrilación ventricular.
b) Automatismo
En la insuficiencia cardíaca se activa el tono simpáti-
co y el sistema renina-angiotensina-aldosteronaapare-
ciendo una taquicardia refleja que intenta compensar la
disminución del volumen minuto. La digoxina aumenta
el volumen minuto y restaura la capacidad de los baro-
20
0
20
40
60
80
100
1
2
4
0 3
4
100 mseg
(+)
mV
(–)
Fig. 35-8. Esquema que representa la acción de los glucósidos
cardíacos sobre el potencial de acción celular en las fibras de
Purkinje. Línea continua: potencial de control; línea disconti-
nua: durante la fase terapéutica de la acción del glucósido (las
fases 4 y 0 se han dibujado en desfase para evitar superposi-
ción); línea discontinua con puntos: durante un período de in-
toxicación.
rreceptores para inhibir el aumento del tono simpático,
suprimiendo la taquicardia refleja en el paciente con in-
suficiencia cardíaca. Además de este mecanismo, la di-
goxina reduce la frecuencia sinusal por una acción directa
sobre las células del nodo sinoauricular, por aumentar el
tono vagal y por reducir el tono simpático. Estos efectos
también explican por qué a dosis tóxicas la digoxina
puede producir bradicardia o bloqueo sinoauricular com-
pleto. Sin embargo, a dosis tóxicas, el aumento de la
[Ca2+]i y del tono simpático incrementa la inclinación de
la fase 4 de lenta despolarización diastólica y la frecuen-
cia de disparo de los marcapasos ectópicos cardíacos. Este
aumento del automatismo es más marcado en las células
del sistema de His-Purkinje, lo que unido a la bradicar-
dia y al bloqueo de la conducción AV que la digoxina pro-
duce facilitaría la aparición de extrasístoles, taquicardia
y fibrilación ventricular durante la intoxicación digitálica.
A dosis tóxicas, la digoxina puede provocar otras dos formas de arrit-
mogénesis: automatismo anormal y pospotenciales tardíos. El bloqueo
de la ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de mem-
brana por encima de –50 mV e inactiva completamente la corriente rá-
pida de entrada de Na+. En estas condiciones, la digoxina puede acti-
var la corriente de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L y
provocar la aparición de automatismo anormal en cualquier célula car-
díaca. Los pospotenciales tardíos son despolarizaciones que aparecen
una vez que la célula se ha repolarizado (fig. 35-9) y que si alcanzan el
potencial umbral podrían ser responsables de los ritmos bigéminos y de
algunas taquiarritmias ventriculares que aparecen durante la intoxica-
ción digitálica. Los pospotenciales tardíos aparecen en situaciones en
que aumenta la [Ca2+]i (catecolaminas y digoxina) y podrían explicarse
porque: a) si hay un aumento de la [Ca2+]i, la recaptación de Ca
2+ en el
retículo sarcoplásmico durante la relajación del músculo cardíaco va
seguida de su posterior liberación durante la repolarización. Esta libe-
ración activaría la conductancia de la membrana al Na+ y al Ca2+, ge-
nerándose una corriente transitoria de entrada (ITI) que despolariza el
potencial de membrana y produce el pospotencial tardío y b) el aumento
de la [Ca2+]i estimula el intercambio Na
+-Ca2+, produciendo un aumento
en la conductancia de la membrana cardíaca al Na+ que sería la res-
ponsable de la génesis del pospotencial tardío.
A B
Fig. 35-9. Inducción de actividad desencadenada por pospo-
tenciales tardíos en fibras de Purkinje. En A, las fibras se esti-
mulan a 60/min y se observa cómo al suspender la estimulación
(•), aparece un pospotencial que no alcanza el umbral. En B,
la frecuencia aumenta a 120/min y puede verse cómo al sus-
pender la estimulación, aparecen dos pospotenciales que al-
canzan el umbral, generando dos extrasístoles (actividad de-
sencadenada) que están seguidos de otros dos pospotenciales 
que no alcanzan el potencial umbral.
616 Farmacología humana
c) Período refractario
La digoxina acorta la duración del potencial de acción
y del período refractario auricular y ventricular (acorta
el intervalo QT del ECG). En cambio, tanto por aumen-
tar el tono vagal como por inhibir el tono simpático, la di-
goxina prolonga el período refractario del nodo AV. Sin
embargo, la digoxina está contraindicada en pacientes
con síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación au-
ricular ya que al acortar el período refractario de la vía
accesoria podría aumentar bruscamente la frecuencia
ventricular.
d) Excitabilidad y velocidad de conducción
A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la excitabili-
dad y la velocidad de conducción intraauricular e intra-
ventricular. Sin embargo, a dosis tóxicas el bloqueo de la
ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de
membrana, inactiva parcialmente la INa y deprime la ex-
citabilidad y la velocidad de conducción, por lo cual pue-
den aparecer bloqueos intracardíacos. Esta depresión es
más marcada en la aurícula que en el ventrículo y en el
sistema de His-Purkinje que en el músculo ventricular.
Esta depresión de la excitabilidad y la velocidad de con-
ducción intracardíaca favorece el bloqueo de la propa-
gación del impulso cardíaco y la aparición de taquicar-
dias ventriculares por reentrada, que pueden degenerar
en fibrilación ventricular. 
La digoxina deprime la velocidad de conducción a tra-
vés del nodo AV y prolonga el intervalo PR del ECG,
tanto por aumentar el tono vagal (este efecto predomina
en el corazón trasplantado), como por inhibir el tono sim-
pático. Ello explica su utilización para controlar la fre-
cuencia ventricular en pacientes con taquicardias supra-
ventriculares (paroxísticas, flúter y fibrilación auricular),
así como la aparición a dosis tóxicas de diversos grados
de bloqueo AV e incluso de disociación AV completa.
4. Propiedades farmacocinéticas
La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una bio-
disponibilidad del 70-80 %; sus efectos aparecen por esta
vía al cabo de 30-90 min (más tarde cuando se toma con
los alimentos) y alcanzan su máximo al cabo de 1,5-5 ho-
ras. Por vía IV, su acción inotrópica aparece al cabo de
5-10 min y se alcanza su máximo a los 60 min. Se une poco
(25 %) a proteínas plasmáticas y se distribuye amplia-
mente por el organismo (VD = 4-7 l/kg), atravesando la
barrera hematoencefálica y la placenta. Se acumula en
corazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones
10-50 veces superiores a las plasmáticas; sin embargo, no
se acumula en el tejido adiposo, por lo que la dosis debe
calcularse de acuerdo con el peso magro corporal y no
con el peso total corporal. Las concentraciones terapéu-
ticas plasmáticas de digoxina oscilan entre 0,5 y 2 ng/ml.
La digoxina apenas se biotransforma en el hígado (10-
20 %), eliminándose mayoritariamente por vía renal, el
75-80 % de forma inalterada. Esta eliminación diaria,
que representa el 33 % de sus depósitos corporales, es
proporcional a la velocidad de filtración glomerular, por
lo que la dosis de mantenimiento estará en consonancia
con el aclaramiento de creatinina. La excreción renal va-
ría con la edad, siendo 1,5-3 veces más rápida en niños
que en adultos, mientras que en ancianos es 2-3 veces
más lenta que en adultos jóvenes. La semivida es de 35-
45 horas, por lo que sus acciones persisten 4-6 días des-
pués de suspender el tratamiento. Por vía biliar se ex-
creta el 30 % de la digoxina de forma inalterada, pero en
el intestino sufre un proceso de recirculación enterohe-
pática, de tal forma que la eliminación diaria por meca-
nismos extrarrenales alcanza el 14 %. Esta recirculación
contribuye también a la prolongada semivida de la di-
goxina.
El 10 % de los pacientes contiene en su intestino Eubacterium len-
tum, bacteria que convierte la digoxina en metabolitos inactivos en el
tubo digestivo; en estos pacientes, el ajuste de la dosis de digoxina es
más difícil que en la población general. El 50 % de la digoxina corpo-
ral se fija a la ATPasa-Na+/K+-dependiente del músculo esquelético,
disminuyendo este porcentaje en el anciano. El embarazo y el hiperti-
roidismo aumentan el número de puntos de unión, mientras que el hi-
potiroidismo lo reduce. Estas características explican la ineficacia de la
hemodiálisis en pacientes intoxicados con digoxina.
En pacientes con azotemia prerrenal,el aclaramiento de digoxina
se correlaciona mejor con el aclaramiento renal de la urea, lo que su-
giere que el fármaco sufre también un proceso de reabsorción tubular.
En pacientes con insuficiencia renal, su semivida se prolonga 2-4 veces,
debiendo reducirse la dosis a la mitad y en nefropatías graves espaciar,
además, el intervalo interdosis. 
La b-metildigoxina es un compuesto semisintético que se absorbe
de forma rápida y completa por vía oral (biodisponibilidad = 90 %). Por
esta vía, sus acciones aparecen al cabo de 0,5-2 horas (al cabo de 5-
20 min por vía IV). Se biotransforma en el hígado a digoxina, que pos-
teriormente se elimina por vía renal. Su semivida de eliminación es de
48-72 horas. La digitoxina se absorbe al 100 %, se une fuertemente a la
albúmina (95 %) y se elimina principalmente por metabolización, no
por excreción renal. Tiene una semivida de eliminación de 4-7 días, que
es independiente de la función renal, por lo que el nivel estable sólo se
consigue a las 3 o 4 semanas de iniciar un tratamiento de mantenimiento.
5. Intoxicación digitálica
La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico
(fig. 35-10), por lo que la intoxicación digitálica continúa
siendo relativamente frecuente, si bien tiende a disminuir
como consecuencia de que se conocen mejor sus accio-
nes, su utilización es cada vez menos frecuente al dispo-
ner de otras alternativas terapéuticas, se utilizan dosis
bajas, se reconocen las numerosas interacciones farma-
cológicas que presenta y se monitorizan sus niveles plas-
máticos en los pacientes hospitalizados más graves. En
nuestro medio es frecuente prescribir dosis bajas de di-
goxina e indicar al paciente que la tome sólo 5 días a la
semana. Esta práctica carece de base científica y permite
asegurar que algunos pacientes no están recibiendo la do-
sis de digoxina necesaria para controlar la insuficiencia
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 617
cardíaca. Durante la intoxicación digitálica aparecen
reacciones adversas cardíacas y extracardíacas.
5.1. Manifestaciones cardíacas
La digoxina ocasiona la aparición de cualquier tipo de
arritmia cardíaca, que a menudo precede incluso a las ma-
nifestaciones extracardíacas. Sin embargo, otras veces el
ECG puede ser totalmente inespecífico. A nivel del nodo
SA puede producir bradicardia e incluso paro cardíaco
por bloqueo SA completo. A nivel supraventricular, pro-
voca extrasístoles y taquicardias paroxísticas que pueden
convertirse en flúter o fibrilación auricular; a nivel ven-
tricular aparecen extrasístoles mono o plurifocales, bige-
minismo, taquicardia e incluso fibrilación ventricular. A
la altura del nodo AV pueden aparecen distintos grados
de bloqueo de la conducción, que incluso preceden a la
aparición de taquicardias por reentrada intranodal y rit-
mos idionodales. El masaje del seno carotídeo permite
descubrir a veces la existencia de un bloqueo AV o un au-
mento del automatismo ventricular, incluso antes que
estas alteraciones aparezcan en el ECG. Durante la in-
toxicación digitálica se puede apreciar en el ECG pro-
longación del intervalo PR y acortamiento del QT, apla-
namiento o inversión de la onda T y depresión del
segmento ST.
5.2. Reacciones adversas extracardíacas
a) Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos,
diarrea y dolor abdominal que ha sido atribuido a vaso-
constricción arterial mesentérica. Las náuseas y los vó-
mitos son debidos a irritación directa de la mucosa di-
gestiva y, en particular, a una acción estimulante de la
zona quimiorreceptora del área postrema; ello explica
por qué la administración IV de digoxina produce tam-
bién náuseas y vómitos. 
100
50
1 2 3 4 5 6
P
or
ce
nt
aj
e 
d
e 
p
ac
ie
nt
es
 in
to
xi
ca
d
os
Niveles plasmáticos de digoxina (ng/ml)
Efectos
tóxicos
Fig. 35-10. Relación existente entre niveles de digoxinemia y 
la incidencia de intoxicación digitálica.
b) Neurológicas (cefaleas, fatiga, neuralgias y pares-
tesias) y psiquiátricas (delirio, desorientación, confusión,
psicosis y alucinaciones). La desorientación y la confu-
sión mental son más frecuentes en ancianos y pueden pre-
ceder a la aparición de arritmias cardíacas. 
c) Visuales: visión borrosa, halos, escotomas y alte-
raciones de la percepción de los colores (discromatopsia
para el amarillo y el verde), que al parecer son debidas a
la acumulación de fármaco en el nervio óptico.
d) Endocrinas. La digoxina inhibe el metabolismo
del b-estradiol y puede producir signos de hiperestroge-
nismo, como ginecomastia, galactorrea o cornificaciones
vaginales que en mujeres posmenopáusicas pueden con-
ducir a un falso diagnóstico de carcinoma. 
5.3. Tratamiento de la intoxicación digitálica
Lo primero que debe realizarse es suprimir la digoxina, determinar
la digoxinemia y administrar K+ para desplazar el fármaco de sus re-
ceptores cardíacos. Se valorará si la dosis de digoxina administrada es
la correcta para la edad, peso y función renal del enfermo, y se corre-
girán aquellos factores que puedan incrementar la intoxicación digitá-
lica (p. ej., suprimir la administración de diuréticos que producen hi-
popotasemia). El K+ inhibe la unión de la digoxina al miocardio e inhibe
el bloqueo de la ATPasa-Na+/K+-dependiente, siendo efectivo en el tra-
tamiento de arritmias ventriculares y para suprimir el automatismo de
la unión AV o idioventricular y los pospotenciales tardíos. Se adminis-
tra por vía oral (40 mEq 3-4 veces al día) o IV (40-160 mEq en 1 l de
suero fisiológico en 4 horas, ya que una administración de K+ dema-
siado rápida puede producir fibrilación ventricular), vigilando el ECG,
la función renal y la potasemia, ya que un incremento de ésta por en-
cima de 5 mEq/l aumenta el grado de bloqueo AV producido por la di-
goxina y suprime los marcapasos idioventriculares, facilitando el paro
cardíaco en pacientes con bloqueo AV avanzado. Los efectos benefi-
ciosos de la administración de K+ aparecen incluso cuando la potase-
mia se encuentra dentro del rango terapéutico.
Las taquiarritmias ventriculares se pueden tratar con lidocaína (bolo
IV de 1-1,5 mg/kg seguido de una infusión continua de 2-4 mg/min) que
no deprime los nodos SA y AV, y produce mínimos efectos sobre la
contractilidad miocárdica. La administración de fármacos antiarrítmi-
cos de los grupos IA y IC o de propranolol (en la intoxicación digi-
tálica existe un aumento del tono simpático) se realizará siempre bajo
estricto control del ECG ante el riesgo de aparición de bradicardia,
bloqueo AV y depresión de la contractilidad. Si aparece bradicardia
marcada o bloqueo SA o AV avanzado, se administrará atropina (0,4-
2 mg IV), que bloquea el aumento del tono vagal producido por la di-
goxina y, si fuera preciso, se realizará la implantación temporal de un
marcapaso. La cardioversión se realizará utilizando cantidades de ener-
gía reducidas (5-20 J) y recordando que puede facilitar la degeneración
de la arritmia digitálica en fibrilación ventricular.
El tratamiento específico de la intoxicación grave son los fragmen-
tos Fab de anticuerpos específicos antidigoxina, que pueden obtenerse
de la oveja en el Centro Nacional de Toxicología. Estos fragmentos, que
se administran durante 30-60 min por vía IV disueltos en suero salino,
forman un complejo con la digoxina unida a la célula cardíaca que se
elimina rápidamente por orina, suprimiendo las arritmias ventriculares
graves en pocos minutos. Este tratamiento es particularmente efectivo
en enfermos con hiperpotasemia (> 5,5 mEq/l), hipertiroidismo, car-
diopatía avanzada o en ancianos, pero puede interferir con los in-
munoanálisis de digoxina. A pesar de estos buenos resultados, debe
recordarse que en pacientes con nefropatías graves, la semivida de eli-
minación de los fragmentos aumenta desde 15 hasta 300 horas; en es-
tas condiciones, se corre el riesgo de que la digoxina se disocie del com-
plejo y reaparezcan los signos de intoxicación.Cuando no existen
anticuerpos antidigoxina, puede utilizarse carbón activado por vía oral,
que aumenta la excreción de digoxina.
618 Farmacología humana
6. Factores que alteran la respuesta
a los digitálicos. Interacciones farmacológicas
6.1. Situaciones en que disminuye
la digoxinemia
a) Cuando existe incumplimiento terapéutico y/o una disminu-
ción de la absorción oral de la digoxina. La absorción intestinal puede
disminuir como consecuencia del edema de la mucosa digestiva pro-
ducido por la propia insuficiencia cardíaca o por causa yatrógena. An-
tiácidos, espasmolíticos, neomicina, colestiramina, colestipol, sulfasa-
lazina, fenobarbital o fenitoína reducen la absorción de digoxina en
más del 25 %. La administración de digoxina 2 horas antes que estos
fármacos minimiza la disminución de la absorción de digoxina. Los
alimentos ricos en fibra disminuyen la velocidad de absorción, pero
no modifican la cantidad total absorbida. También disminuye la ab-
sorción en pacientes que reciben fármacos que aceleran el tránsito in-
testinal (metoclopramida), con diarrea o con procesos inflamatorios
intestinales.
b) Al aumentar la velocidad de aclaramiento renal de la digoxina,
algo que sucede en niños o cuando se administran fármacos vasodila-
tadores, como el nitroprusiato o la hidralazina, que aumentan el flujo
sanguíneo renal.
c) Cuando aumenta el volumen de distribución (en niños o emba-
razadas), proceso que puede asociarse a mayor aclaramiento renal de
digoxina (tiroxina o hipertiroidismo). 
6.2. Situaciones en que disminuye
la sensibilidad a los digitálicos
Son aquellas circunstancias en que la digoxinemia está dentro del
rango terapéutico, pero la concentración mínima terapéutica está ele-
vada, por lo que la respuesta clínica es insuficiente (p. ej., miocardio-
patías difusas), o la concentración mínima tóxica está elevada y permite
aumentar la dosis con menor riesgo de toxicidad (p. ej., en niños y ta-
quicardias supraventriculares).
6.3. Situaciones en que aumenta la digoxinemia
a) Al aumentar la biodisponibilidad oral de la digoxina, algo que
sucede con fármacos que retrasan el tránsito digestivo (anticolinérgi-
cos) o que inhiben su destrucción por el jugo gástrico ácido o que inhi-
ben la degradación de la digoxina por el jugo gástrico ácido (omepra-
zol), tras la administración de dosis altas de mantenimiento de digoxina
o de antibióticos (tetraciclinas y eritromicina), que destruyen el Eu-
bacterium lentum, que degrada la digoxina en el intestino. 
b) Cuando disminuye la eliminación renal de digoxina, algo que
sucede en ancianos, tras dosis excesivas de diuréticos y en pacientes hi-
potiroideos o con insuficiencia renal. En todas estas circunstancias, aun-
que aumenta la eliminación biliar de digoxina, es necesario reducir la
dosis de digoxina. Captoprilo, quinidina, propafenona, amiodarona y
algunos bloqueantes de los canales de Ca2+ (verapamilo, diltiazem, ni-
fedipino o nitrendipino) disminuyen el volumen de distribución y la ex-
creción renal de digoxina, incrementando la digoxinemia y el riesgo de
intoxicación digitálica (bloqueo AV). Con estos fármacos se debe re-
ducir a la mitad la dosis de digoxina, monitorizar la digoxinemia y vigi-
lar el ECG. Los diuréticos ahorradores de K+ (espironolactona, amilo-
rida y triamtereno) disminuyen la fijación cardíaca y la secreción tubular
renal de digoxina, aumentando la digoxinemia, aun cuando su efectivi-
dad disminuya. Ciclosporina e indometazina también disminuyen la eli-
minación renal de digoxina; ello explica las marcadas variaciones de la
digoxinemia observadas en pacientes con trasplante renal tratados con
ciclosporina. 
c) Cuando disminuye su volumen de distribución, algo que sucede
en obesos; por ello, en estos pacientes la dosis se debe calcular en fun-
ción del peso magro y no del peso total del enfermo. En hipotiroideos
y en pacientes con insuficiencia renal disminuyen tanto el volumen de
distribución como el aclaramiento renal de digoxina, lo que incrementa
sus niveles plasmáticos y su semivida, y obliga a reducir las dosis de so-
brecarga y/o mantenimiento. 
d) Tras administrar fármacos que desplazan a la digoxina de su
unión a proteínas plasmáticas (fenitoína, antidiabéticos orales, anticoa-
gulantes orales y clofibrato). 
6.4. Hipersensibilidad real
Corresponde a diversas situaciones en que aparecen signos de into-
xicación, aun cuando los valores de la digoxinemia están dentro del
rango terapéutico.
a) La incidencia de arritmias cardíacas (extrasístoles ventriculares
o bloqueo AV) aumenta cuando la digoxina se administra en pacientes
con cardiomegalia, miocardiopatías difusas, amiloidosis, cardiopatía is-
quémica o infarto de miocardio reciente. Lo mismo sucede durante la
cirugía cardíaca, por lo que se recomienda reducir la dosis de digoxina
24-48 horas antes de la intervención. 
b) Alteraciones electrolíticas. La causa más frecuente de intoxi-
cación digitálica es la asociación de digoxina con diuréticos tiazídicos o
del asa que aumentan la excreción renal de K+. La hipopotasemia au-
menta la excitabilidad cardíaca y potencia los efectos tóxicos cardíacos
de la digoxina, mientras que la hiperpotasemia antagoniza sus efectos.
Por lo tanto, aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que producen hi-
popotasemia (diuréticos tiazídicos o del asa, anfotericina B, glucocor-
ticoides, laxantes, salicilatos e insulina) aumentan el riesgo de intoxi-
cación digitálica. En todas estas circunstancias parecería justificada la
administración de suplementos de K+ para prevenir la aparición de in-
toxicación digitálica; en el caso de los diuréticos tiazídicos o del asa, la
hipopotasemia puede evitarse asociándolos a diuréticos ahorradores de
K+. La hipomagnesemia que aparece en pacientes con insuficiencia car-
díaca tratados crónicamente con diuréticos tiazídicos o del asa, o en dia-
béticos, y la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma o
que reciben sales de Ca2+ aumentan la incorporación de digoxina al mio-
cardio y facilitan la aparición de arritmias ventriculares graves. Por el
contrario, la hiperpotasemia y las sales de Mg2+ la previenen. El riesgo
de intoxicación aumenta en situaciones de hipoxemia o de acidosis me-
tabólica o respiratoria (asociada a procesos pulmonares crónicos), que
también inhiben la ATPasa-Na+/K+-dependiente. De todo lo anterior
se deduce la importancia de controlar las alteraciones electrolíticas y
del equilibrio ácido-base en el paciente tratado con digoxina.
c) El aumento del tono simpático, fisiológico (ejercicio) o yatró-
geno (agonistas b-adrenérgicos utilizados en pacientes con broncopa-
tía obstructiva crónica) facilita la aparición de arritmias digitálicas. 
d) Bloqueantes de los canales del Ca2+, anestésicos generales, blo-
queantes b-adrenérgicos y fármacos antiarrítmicos de los grupos Ia (qui-
nidina y disopiramida) y Ic (flecainida y propafenona) disminuyen la
contractilidad cardíaca, antagonizan el efecto terapéutico de la digo-
xina y aumentan la incidencia de bloqueos intracardíacos (SA y AV).
7. Aplicaciones terapéuticas
7.1. Insuficiencia cardíaca 
La digoxina continúa siendo el fármaco de elección
cuando ésta se asocia a fibrilación/flúter auricular con res-
puesta ventricular rápida. Asociada a diuréticos e inhi-
bidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECA), la digoxina continúa siendo un fármaco útil en
pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sis-
tólica. En estos pacientes en ritmo sinusal con insufi-
ciencia cardíaca sistólica sintomática (clase funcional III-
IV y fracción de eyección < 35 %), la digoxina reduce la
sintomatología, mejora la situación hemodinámica (dis-
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 619
minuye la presión de llenado ventricular y aumenta el vo-
lumen minuto) e incrementa la tolerancia al ejercicio. Los
mejores resultados se obtienen cuando existe una dis-
función sistólica importante (tercer ruido, fracción de
eyección < 40 %, síntomas en reposoy cardiomegalia)
asociada a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, hi-
pertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas con
fallo del ventrículo izquierdo. También es útil la digoxina
en pacientes que no se controlan con diuréticos y vaso-
dilatadores (p. ej., IECA) y en insuficiencias cardíacas
graves con baja fracción de eyección, que cursan con hi-
potensión y en las que los vasodilatadores están con-
traindicados. 
Sin embargo, puesto que aumenta la [Ca2+]i, la digo-
xina no está indicada en pacientes con disfunción diastó-
lica (miocardiopatía hipertrófica), ni en la insuficiencia
cardíaca asociada a hipertiroidismo, anemia, fístulas ar-
teriovenosas, glomerulonefritis, enfermedad de Paget,
pericarditis constrictiva o estenosis mitral (a menos que
haya insuficiencia ventricular derecha o fibrilación auri-
cular). Tampoco se ha demostrado que aumenta el volu-
men minuto en pacientes con fallo ventricular derecho
(cor pulmonale y estenosis pulmonar). 
Uno de los aspectos más controvertidos dentro de las indicaciones
de la digoxina lo constituyen los pacientes con insuficiencia cardíaca en
ritmo sinusal. En los estudios PROVED y RADIANCE se analizaron
los efectos de la supresión de la digoxina en pacientes en ritmo sinusal
con insuficiencia cardíaca sistólica, en grado funcional II-III, con frac-
ción de eyección ² 35 %, que se encontraban estabilizados tras 3 meses
de tratamiento con digoxina oral (0,125-0,5 mg/día; digoxinemia, 0,7-
2 ng/ml) y diuréticos y, en el caso del RADIANCE, un IECA. En am-
bos estudios, los pacientes a los que se les había suprimido la digoxina
presentaron un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca evaluada
por una reducción de la tolerancia al ejercicio físico y de la fracción de
eyección y mayor número de ingresos por descompensación cardíaca.
Recientemente, se han publicado los datos del estudio DIG en el
que se analizaron los efectos de la digoxina en 7.788 pacientes en ritmo
sinusal con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III y fracción de
eyección ² 45 % y que recibían diuréticos e IECA. Tras un seguimiento
de 37 meses, la digoxina no reducía la mortalidad total o cardiovascu-
lar, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insufi-
ciencia cardíaca o por causa cardiovascular, lo que sugiere que retrasa
el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la digoxina
aumentaba la mortalidad arritmogénica o por infarto de miocardio, lo
que se asocia a una mayor incidencia de intoxicación digitálica. A la
vista de estos resultados y dado que los IECA reducen la mortalidad en
estos pacientes, es posible que en el futuro la digoxina pueda ser des-
plazada por IECA, diuréticos y los nuevos antagonistas neurohormo-
nales (bloqueantes b-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de la
angiotensina II o de la aldosterona) hacia una posición menos relevante
en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, excepción hecha
de aquellos pacientes en los que ésta se asocia a fibrilación auricular.
Se ha propuesto la administración profiláctica de digoxina en pa-
cientes que van a sufrir cirugía coronaria con el fin de controlar las po-
sibles arritmias supraventriculares. Sin embargo, si no existe cardiome-
galia ni insuficiencia cardíaca sintomática, no parece que esta práctica
esté justificada.
7.2. Arritmias supraventriculares
a) Flúter y fibrilación auricular. La digoxina es el fár-
maco de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca
asociada a fibrilación o flúter auricular con respuesta ven-
tricular rápida. El objetivo del tratamiento es doble: res-
tablecer el ritmo sinusal, algo que raramente sucede, y
controlar la frecuencia ventricular entre 60 y 90 latidos
por minuto a fin de conseguir un llenado diastólico del
ventrículo izquierdo hemodinámicamente satisfactorio.
Este segundo objetivo lo consigue la digoxina al deprimir
la velocidad de conducción a través del nodo AV y pro-
longar el período refractario a este nivel, tanto por au-
mentar el tono vagal como por una acción directa. La di-
goxina controla bien la frecuencia ventricular en reposo,
pero no durante el ejercicio, por lo que en muchos pa-
cientes debe asociarse a otros fármacos que también de-
primen la conducción AV (b-bloqueantes, verapamilo o
diltiazem). En algunos pacientes, la digoxina transforma
el flúter en fibrilación auricular, ya que por su acción va-
gal acorta el período refractario auricular, facilitando la
fragmentación del frente de onda del flúter en múltiples
ondas de curso irregular e independiente, características
de la fibrilación auricular.
b) Taquicardia supraventricular paroxística. La di-
goxina no suprime la arritmia y, a lo sumo, reduce la fre-
cuencia ventricular al deprimir la velocidad de conduc-
ción a través del nodo AV, por lo que en la actualidad ha
sido desplazada por flecainida, sotalol y amiodarona. Esta
arritmia aparece durante la intoxicación digitálica, por lo
que antes de utilizar digoxina es preciso descartar esta
posibilidad. 
c) Taquicardias por reentrada intranodal. En la ac-
tualidad, la digoxina ha sido reemplazada parcialmente
por adenosina, verapamilo, diltiazem y b-bloqueantes,
fármacos a los que puede asociarse para controlar ade-
cuadamente la frecuencia ventricular. La digoxina no se
administrará en pacientes con síndrome de Wolff-Par-
kinson-White y fibrilación auricular, ya que al acelerar la
conducción anterógrada a través de la vía accesoria puede
aumentar marcadamente la frecuencia ventricular. 
8. Pautas de digitalización
8.1. Normas de carácter general
No deben ser rígidas sino que deben individualizarse
según la edad, peso corporal, función renal (aclaramiento
de creatinina), gravedad del cuadro y la existencia de fac-
tores que modifican la sensibilidad a los digitálicos y con-
trolarse según la respuesta clínica (tabla 35-3).
La digitalización puede conseguirse: a) de forma rá-
pida, administrando 1-2 mg de digoxina en varias dosis a
lo largo de 24 horas o 0,5 mg seguidos de 0,25 mg cada
4 horas por vía IV. En la actualidad, este procedimiento
no es aconsejable, ya que no permite individualizar el tra-
tamiento y aumenta el riesgo de toxicidad cardíaca, por
lo que siempre se realizará bajo estricto control médico.
Tampoco está justificado en casos de emergencia, ya que
disponemos de fármacos muy efectivos por vía IV tanto
para controlar los síntomas de la insuficiencia cardíaca
620 Farmacología humana
como las taquicardias supraventriculares y b) de forma
lenta, por vía oral, el tiempo necesario para alcanzar ni-
veles plasmáticos estables de digoxina es de 5 semividas
(unos 7 días); a continuación se pasa a la dosis de mante-
nimiento, que debe reponer la digoxina que se elimina
diariamente (30 % de la dosis inicial). Esta dosis es de
unos 0,25 mg/día en adultos y aumenta a 0,375-0,5 mg/día
en enfermos con fibrilación auricular, mientras que en an-
cianos y en enfermos renales (aclaramiento de creatinina
² 20 ml/min) se reducirá a 0,125 mg/día y en anúricos a
0,125 mg cada 48 horas. Existen nomogramas que indi-
can las dosis de digoxina en función del peso magro y el
aclaramiento de creatinina del paciente. Las vías de ad-
ministración y las dosis de digitalización y de manteni-
miento aparecen en la tabla 35-3.
La determinación de la digoxinemia (niveles terapéuticos = 0,5-
2 ng/ml) permite ajustar la dosis en pacientes o situaciones que modifi-
can la farmacocinética del fármaco (ancianos, nefropatías, obesos e hi-
pertiroideos), comprobar si el enfermo está tratado adecuadamente, si
sigue el tratamiento o si la pobre respuesta a éste se asocia o no a ni-
veles subterapéuticos del fármaco. Las muestras de sangre se tomarán
al menos 12 horas después de la última dosis, cuando los niveles san-
guíneos y tisulares estén en equilibrio; en pacientes anúricos, la deter-
minación se realizará al cabo de 48 horas. La determinación de la di-
goxinemia por radioinmunoanálisis tiene baja especificidad y presenta
reacciones cruzadas con sustancias del tipo digoxina que aparecen en
pacientesembarazadas o con insuficiencia renal, hepática o cardíaca.
La mayoría de los estudios indican que no hay una relación lineal
entre valores de digoxinemia y la magnitud del efecto inotrópico posi-
tivo. En muchos pacientes, el aumento máximo de la contractilidad
Tabla 35-3. Dosific
1. Dosificación general
Dosis de impregna
Intravenosa
< 12 horas 12-24 hora
Digoxina 0,5 + 0,25/4 horas 0,75 +0,25/6 h
DIT = 0,75-1 DIT = 1,25-
2. Dosificación en casos particulares
Dosis de impregnación
(µg/kg)
Recién nacido
Prematuro 15-30
A término 8-10
Niños
De 2 meses a 2 años 35
De 3 a 5 años 35
Adulto 10-20
Anciano 10-20
Enfermo renal
Moderado 10-20
Anúrico 5-10
Fibrilación auricular 20
DIT: dosis inicial media total requerida para la impregnación digitálica.
puede alcanzarse ya con 1 ng/ml, por lo que el incremento de la digo-
xinemia por encima de esta cifra no reportará beneficio clínico alguno
y sí mayor riesgo de intoxicación digitálica. Sin embargo, es preciso re-
calcar que no existe un nivel plasmático a partir del cual aparezcan sig-
nos de toxicidad, observándose que en un grupo de pacientes con di-
goxinemias similares unos presentan signos de intoxicación y otros no.
Existe cierta relación entre valores de digoxinemia y los efectos tera-
péuticos y tóxicos de la digoxina, de tal forma que valores de digoxine-
mia comprendidos entre 1 y 1,5 ng/ml permiten alcanzar el aumento
máximo de la contractilidad con el menor riesgo de intoxicación digi-
tálica. Por lo tanto, la digoxinemia alcanza su verdadero significado sólo
cuando se interpreta conjuntamente con la clínica (disminución de la
cardiomegalia, de la disnea, del tercer ruido o de la frecuencia ventri-
cular y aparición de diuresis) y la potasemia. En pacientes con fibrila-
ción auricular, lo idóneo es correlacionar la digoxinemia con el control
de la frecuencia ventricular, siendo ésta la que en ausencia de signos de
intoxicación digitálica nos permitirá modificar la dosis de digoxina.
8.2. Pacientes pediátricos
Los prematuros y los lactantes requieren dosis más ba-
jas de digoxina ya que tienen disminuida la función renal,
aumentando la dosis necesaria a medida que el niño crece
(tabla 35-3). Por ello, en esta población la dosis de digo-
xina siempre debe individualizarse, evitando administrar
la digoxina inmediatamente antes o después de las comi-
das para evitar que los vómitos puedan originar una pér-
dida indeterminada de la dosis administrada. Los niños
presentan signos de intoxicación similares a los del adulto,
si bien pueden presentar cuadros neurológicos y convul-
siones cuando el ECG no muestra alteraciones impor-
ación de la digoxina
ción (mg)
Dosis de
Oral mantenimiento (mg)
s 2-5 días Oral
oras 0,25/6-12 horas
1,5 DIT = 1,5-1,75 0,125-0,5/día
Dosis de mantenimiento Nivel diana
(µg/kg/día) (ng/ml)
1-9 1-2
10 1-2
15-25 1,5-3,5
6-12 1-2
3-6 (' 0,25 mg/día) 0,5-1,5
1,5-3 (' 0,125 mg/día) 0,5-1,5
1,5-3 (' 0,125 mg/día) 1-2
1,5 (' 0,125 mg/48 horas) 1-2
6-12 (0,375-0,75 mg/día) 1-2,5
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 621
tantes. A nivel cardíaco, la principal diferencia con el
adulto es que en el niño son menos frecuentes las ta-
quiarritmias ventriculares.
8.3. Pacientes ancianos
Es preciso recordar que en el anciano existe mayor
riesgo de aparición de intoxicación digitálica, ya que con
la edad aumenta la incidencia de cardiopatías que pue-
den producir insuficiencia cardíaca, disminuye la masa
muscular y la velocidad de filtración glomerular, y la fun-
ción neurológica está más deteriorada; además, el an-
ciano tolera peor la digoxina, presenta múltiples enfer-
medades y recibe numerosos fármacos de venta con
receta o no (antiácidos y laxantes) con los que la digoxina
podría interactuar. Por todo lo anterior, en el anciano se
alcanzan digoxinemias superiores a las del adulto joven,
por lo que debe recibir dosis menores de digoxina, vigi-
lándose los niveles plasmáticos alcanzados a fin de evitar
la aparición de reacciones adversas neurológicas que que-
dan falsamente incluidos dentro de un cuadro de de-
mencia progresiva (tabla 35-3).
9. Contraindicaciones
La principal contraindicación para la administración
de digoxina es la intoxicación digitálica. Tampoco está in-
dicada en pacientes con contractilidad cardíaca normal
aun cuando los síntomas de insuficiencia cardíaca sean
importantes (p. ej., edema de pulmón en pacientes con
hipertensión arterial) o con insuficiencia cardíaca diastó-
lica aislada y ante la sospecha de una posible intoxicación
digitálica (p. ej., cuando existen trastornos de conducción
AV y arritmias ventriculares). Como otros inotrópicos
positivos, también está contraindicada en pacientes con
estenosis subaórtica hipertrófica o aórtica grave.
Se consideran contraindicaciones relativas: a) los blo-
queos AV avanzados en pacientes sin marcapaso, ya que
al deprimir la conducción a través del nodo AV facilita
la aparición de bloqueo AV completo; b) los extrasísto-
les y las taquicardias ventriculares, ya que puede agra-
varlos; no obstante, puede administrarse si el paciente
presenta extrasístoles ventriculares secundarios a la in-
suficiencia cardíaca; c) la bradicardia marcada o la en-
fermedad del nodo del seno en pacientes sin marcapaso;
d) en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White
y fibrilación auricular, y e) en hipopotasemias crónicas no
controladas.
III. OTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOS
POSITIVOS
Durante años, los digitálicos y los diuréticos han cons-
tituido la base del tratamiento de la insuficiencia car-
díaca. Sin embargo, como se ha explicado, la utilidad
clínica de la digoxina está dificultada por: a) sus caracte-
rísticas farmacocinéticas, que impiden ajustar de forma
rápida la dosis de acuerdo con las alteraciones hemodi-
námicas; b) su estrecho margen terapéutico, que facilita
la aparición de cuadros de intoxicación, capaces de po-
ner en peligro la vida del paciente, y c) su pobre efecto
inotrópico positivo, que limita su utilidad en algunos pa-
cientes.
Todo ello ha estimulado la búsqueda de nuevos fár-
macos inotrópicos positivos que pudieran constituir una
alternativa a los digitálicos (tabla 35-4). En la actualidad
se emplean dos grupos de fármacos que actúan aumen-
tando los niveles intracelulares de AMPc, aunque por dis-
tintos mecanismos: a) los simpaticomiméticos que activan
la adenililciclasa y b) los inhibidores de la fosfodiesterasa
III, que impiden la degradación del AMPc en 5'-AMP.
La estructura química de los más importantes aparece en
la figura 35-11. Se encuentran en fase de estudio otros fár-
macos inotrópicos positivos que actúan aumentando la
sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca2+ o la
entrada de Na+ en la célula, lo que, como ya se ha expli-
cado, incrementa la concentración intracelular de Ca2+ al
activar el intercambiador Na+-Ca2+.
Tabla 35-4. Fármacos que aumentan la contractilidad cardía-
ca (inotrópicos positivos)
Fármacos que bloquean la ATPasa-Na+/K+-dependiente: digo-
xina
Fármacos que aumentan los niveles celulares de AMPc
Simpaticomiméticos: dopamina y dobutamina
Inhibidores de fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona y 
enoximona
HO
HO CH2 CH2 NH2
Dopamina
HO
HO CH2 CH2 N
Dobutamina
H
CHCH2 CH2 OH
I
 CH3
N
N
H
O
NH2
Amrinona
N
N
H
O
CN
Milrinona
H3C
Fig. 35-11. Estructura química de los fármacos inotrópicos po-
sitivos.
622 Farmacología humana
A. FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
1. Mecanismo general de acción 
Como ya se ha indicado anteriormente (v. I, 1), el pro-
ceso rítmico de contracción y relajación cardíacas está
asociado a los respectivos aumento y disminución de la
[Ca2+]i. Los agonistas b-adrenérgicos, al actuar sobre los
b1 y/o b2-adrenoceptores específicos de la membrana y
activar la adenililciclasa y la proteín-cinasa A incremen-
tarán la [Ca2+]i por los mecanismos moleculares descritos
en el capítulo 15 (v. II, 3). A nivel cardíaco, ello repre-
senta un incremento de la contractilidad cardíaca (efecto
inotrópico positivo)y de la frecuencia cardíaca (efecto
cronotrópico positivo). Además, la estimulación b-adre-
nérgica facilita la reincorporación de Ca2+ intracelular en
el retículo sarcoplásmico, lo que acelera la velocidad de
relajación cardíaca (efecto lusitrópico positivo). A nivel
vascular, la activación de la proteín-cinasa A aumenta la
captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y la salida
de Ca2+ a través de la membrana, con lo que se inactiva
la cinasa de la cadena ligera de miosina y se produce la
relajación de la fibra muscular lisa vascular (fig. 35-12).
Como consecuencia, disminuyen la [Ca2+]i, las resisten-
Dopamina
Dobutamina
r b
r b
Gas
Gas
AC
AC
Ca2
Ca2PKAa
PKA
PKAa
PKA
AMPc
AMPc
ATP
ATP
PDE III
Amrinona
Milrinona
Enoximona
Fig. 35-12. Representación esquemática del mecanismo de acció
bidores de la fosfodiesterasa III a la altura de la musculatura card
lilciclasa; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; ATP: adenosintrifo
cilglicerol; IP2: 1,4-inositoldifosfato; IP3: 1,4,5-inositoltrifosfato
proteín-cinasa C; PLC: fosfolipasa C; ra1 y rb: recepto
cias vasculares periféricas y la presión arterial, es decir,
los fármacos que aumentan el nivel intracelular de AMPc
se comportan como inodilatadores.
Los agonistas de los a1-adrenoceptores, por los me-
canismos moleculares explicados en el capítulo 15 (v.
II, 4.1), incrementan también la [Ca2+]i y la contractili-
dad cardíaca (fig. 35-12), pero, a diferencia de la esti-
mulación b-adrenérgica, el aumento de la contractili-
dad no se acompaña de un aumento importante de la
frecuencia cardíaca.
2. Agonistas b-adrenérgicos
La estimulación de los b1-adrenoceptores aumenta la
contractilidad, el volumen minuto y la frecuencia cardía-
ca, y la de los b2 produce vasodilatación arteriovenosa,
por lo que los agonistas b-adrenérgicos podrían estar in-
dicados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sin
embargo, en la insuficiencia cardíaca el aumento del tono
simpático también libera renina desde las células yuxta-
glomerulares, activa el sistema renina-angiotensina-al-
dosterona y ejerce una acción cardiotóxica directa por au-
mentar las demandas miocárdicas de O2 y la [Ca
2+]i. Más
aún, en la insuficiencia cardíaca existe una disminución
+
+
Ca2+
Canal L
Canal L
ra1
Gaq PLC
IP3DG
PKCa
PKC
[Ca2+] i
[Ca2+] i
RS
Ca2+
RS
A.En el
corazón
Contractilidad
Vasodilatación
B.En la fibra
muscular lisa vascular
IP2
n de los fármacos agonistas de los a1 y b-adrenoceptores e inhi-
íaca (panel superior) y lisa vascular (panel inferior). AC: adeni-
sfato; [Ca2+]i: concentración de calcio intracelular libre; DG: dia-
; PDE III: fosfodiesterasa III; PKA: proteín-cinasa A; PKC: 
res a1 y b-adrenérgicos; RS: retículo sarcoplásmico.
35. Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos 623
de la respuesta cardíaca a los agonistas b1-adrenérgicos,
porque en el miocardio insuficiente: a) los depósitos car-
díacos de noradrenalina están reducidos, ya que dismi-
nuyen tanto su síntesis (la tirosina-hidroxilasa está inhi-
bida) como su reincorporación tras liberarse desde los
terminales simpáticos cardíacos y b) disminuye la densi-
dad de los b1-adrenoceptores, hecho que se acentúa tras
la administración de agonistas b1-adrenérgicos. Todos
estos efectos explican por qué, aunque a corto plazo los
agonistas b-adrenérgicos producen una mejoría de los sín-
tomas clínicos, su administración prolongada podría agra-
var la cardiopatía isquémica, aumentar el área de infarto
y disminuir la supervivencia del paciente.
Los agonistas b-adrenérgicos también producen mo-
lestias digestivas, ansiedad, temblor, taquiarritmias, hi-
potensión arterial y pérdida de sus efectos hemodinámi-
cos. Más aún, puesto que aparece tolerancia a sus efectos
tras administración repetida, se deben administrar de
forma intermitente. La vasodilatación es beneficiosa,
pues reduce la poscarga, pero en un paciente hipotenso
reduce aún más la presión de perfusión coronaria, agra-
vando la isquemia miocárdica; además, producen por vía
refleja un incremento de la frecuencia cardíaca que au-
menta las demandas miocárdicas de O2 y acentúa la car-
diopatía isquémica. Por lo tanto, en el momento actual su
uso debería quedar reservado al tratamiento de la insu-
ficiencia cardíaca aguda o de pacientes refractarios a otras
terapéuticas.
3. Dopamina
La dopamina es precursora de la noradrenalina. En el
capítulo 15, IV se han explicado su síntesis y metaboliza-
ción, los receptores específicos sobre los que actúa y las
consecuencias de la activación de dichos receptores. Sus
acciones hemodinámicas son consecuencia de la acti-
vación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, b y
a1-adrenoceptores, y de la liberación de noradrenalina en
las terminaciones nerviosas simpáticas.
3.1. Efectos hemodinámicos
La semivida de la dopamina es de 1-3 min debido a su
rápida metabolización (v. cap. 15, IV), por lo que se ad-
ministra en infusión IV continua, dependiendo sus efec-
Tabla 35-5. Efectos hemodinám
Dopa
<2
Receptores D1/D2
Contractilidad –
Frecuencia cardíaca –
Presión arterial –
Flujo sanguíneo renal ++
Arritmogénesis 0
tos de la dosis administrada (tabla 35-5). A dosis bajas
(0,2–2 µg/kg/min), la dopamina estimula principalmente
los receptores D1 vasculares y renales, produciendo va-
sodilatación arterial y aumento de la velocidad de filtra-
ción glomerular, del flujo urinario y de la excreción renal
de Na+; a esta mayor excreción de Na+ contribuyen tam-
bién una acción tubular directa de la dopamina y la esti-
mulación de receptores D2, que inhibe la liberación de
aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del
tono simpático producida por la estimulación de los re-
ceptores D2 situados en los terminales simpáticos explica
por qué a estas dosis la presión arterial disminuye ligera-
mente y la frecuencia cardíaca o no se modifica o incluso
disminuye. Estas dosis se utilizan para provocar diuresis
en pacientes con insuficiencia cardíaca, que no respon-
den a los diuréticos del asa.
A dosis intermedias (2-5 µg/kg/min), la dopamina esti-
mula también los b1 y b2-adrenoceptores cardíacos y au-
menta la liberación de noradrenalina desde los termi-
nales simpáticos cardíacos, si bien este efecto es poco
importante en la insuficiencia cardíaca grave, en la que
los depósitos de noradrenalina en los terminales simpá-
ticos cardíacos están muy reducidos. La estimulación de
los b1-adrenoceptores aumenta la contractilidad y el vo-
lumen minuto, mientras que la de los receptores D1 y D2
reduce las resistencias periféricas, por lo que la presión
arterial apenas se modifica. A estas dosis, el aumento de
la frecuencia cardíaca es muy variable, dependiendo del
grado de estimulación b1-adrenérgica y de la vasodilata-
ción producidas, que causa por vía refleja una respuesta
taquicardizante. Estas dosis son las utilizadas en el trata-
miento de la insuficiencia cardíaca.
A dosis superiores a 5 µg/kg/min, la dopamina esti-
mula también los a-adrenoceptores, aumentando las re-
sistencias vasculares periféricas y la presión arterial. A
estas dosis, la estimulación de los b1-adrenoceptores car-
díacos incrementa marcadamente la fuerza y frecuencia
cardíacas (acción proarritmogénica) y las demandas
miocárdicas de O2. La vasoconstricción es útil para au-
mentar la presión arterial y la perfusión de los órganos
vitales en situaciones de shock, pero es indeseable en pa-
cientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial,
ya que disminuye el volumen minuto y la infusión tisu-
lar periférica. En estas circunstancias, la administración
de dopamina siempre estará precedida de una reposi-
icos de dopamina y dobutamina
mina (µg/kg/min)
2-5 > 5 Dobutamina
b1 b1 + a b1
++ ++ ++
+ ++ +
+ ++ ++
+ – –
– ++ –
624 Farmacología humana
ción adecuada de la volemia y se asociará a un vasodi-
latador arteriovenoso. 
3.2. Reacciones adversas e interacciones
Durante la infusión IV de dopamina aparecen náuseas,
vómitos, cefaleas y taquiarritmias, pero dado que