ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTISIALES POCO FRECUENTES

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CAPÍTULO
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Enfermedades pulmonares 
intersticiales poco frecuentes
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) 
constituyen un grupo heterogéneo de entidades patológicas, 
de causa muy variada, capaces de producir una respuesta 
fibrogénica bilateral, difusa e irreversible en el parénquima 
pulmonar.
Diferentes mecanismos biopatológicos, sin aparentes fac-
tores causales conocidos, originan patrones histopatológicos 
altamente específicos y característicos, como los focos fibro-
blásticos de la neumonía intersticial usual, el granuloma de la 
sarcoidosis, el granuloma eosinófilo con células de Langerhans 
de la histiocitosis X y la proliferación de las células LAM en la 
linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM), entre otros. Cada 
uno de estos patrones se consideran esenciales y capaces de 
estimular la fibrogenia y su evolución hacia la fibrosis irrever-
sible de la zona alveolointersticial y bronquiolar pulmonar.
Las EPID tienen una prevalencia y una incidencia escasas 
respecto a las de otras enfermedades respiratorias crónicas y 
evolutivas. Incluso algunas de estas EPID, como la histiocitosis 
de células de Langerhans y la LAM, se incluyen actualmente, 
por su baja frecuencia, dentro del capítulo de las enfermeda-
des pulmonares raras y minoritarias. Todas las EPID tienen 
en común muchas manifestaciones clínicas, radiológicas y 
funcionales respiratorias. No obstante, desde la vertiente his-
topatológica son bastante variadas, si bien todas ellas pueden 
evolucionar hacia la desestructuración y la fibrosis de la zona 
alveolointersticial, la pequeña vía aérea bronquiolar y el lecho 
vascular pulmonar.
En las EPID se integran tres grupos de procesos bien carac-
terizados: a) los de causa conocida o asociados con entidades 
clínicas bien establecidas (enfermedades sistémicas conectivo-
vasculares, debidas a fármacos, secundarias a radiaciones ioni-
zantes, etc.); b) los primarios o asociados con otras entidades 
patológicas definidas por cursar con una afectación intersticial 
clara, pero que no tienen una causa conocida (sarcoidosis, his-
tiocitosis de células de Langerhans, LAM, proteinosis alveolar, 
amiloidosis, etc.), y c) los idiopáticos, también denominados 
neumonías intersticiales idiopáticas, que tienen unos hallazgos 
histopatológicos bien identificables y de las que la fibrosis 
pulmonar idiopática (FPI) es la forma más frecuente y de peor 
pronóstico (cuadro 33.1).
Los datos publicados sobre la epidemiología de las dife-
rentes EPID son escasos. Los estudios realizados hasta ahora 
permiten señalar que su incidencia y su prevalencia son muy 
variables, si bien estos estudios han seguido métodos epide-
miológicos poco homogéneos. Casi todos los registros referen-
tes a las EPID se han construido a partir de encuestas dirigidas, 
casi siempre, por servicios de neumología, por lo que bien 
pudiera ser que no se hayan tenido en cuenta las EPID diagnos-
ticadas en otros ámbitos. No obstante, existe unanimidad en 
que la EPID más frecuente es la FPI, cuya incidencia oscila 
entre 3 y 6 casos/100.000 habitantes/año y cuya prevalencia 
está en torno a los 14 casos/100.000 habitantes, seguida por 
la sarcoidosis, las neumonitis por hipersensibilidad y la EPID 
asociada con enfermedades conectivo-vasculares.
El objetivo del presente capítulo se centra en analizar 
algunas EPID poco frecuentes o minoritarias, entre las que 
se incluyen la histiocitosis X (granulomatosis de células de 
Langerhans), la LAM (ambas de naturaleza multisistémica), la 
proteinosis alveolar y la microlitiasis alveolar pulmonar (MAP).
HISTIOCITOSIS X O GRANULOMATOSIS 
DE CÉLULAS DE LANGERHANS
Definición, epidemiología y patogenia
La histiocitosis de células de Langerhans pulmonar primaria 
forma parte de una entidad patológica multisistémica, con 
diversos perfiles clínicos según la edad, el grado de extensión y 
proliferación de las células de Langerhans (células diferenciadas 
de la línea monocito-macrofágica), y las propias características 
evolutivas de la enfermedad. Estas células también pueden estar 
presentes a veces en otros procesos, como la FPI o el carcinoma 
bronquioloalveolar.
La incidencia y la prevalencia de la histiocitosis no se cono-
cen. Sin embargo, a partir de una serie de aproximadamen-
te 3.000 pacientes remitidos al Denver Specialized Center of 
Research Program in Interstitial Lung Disease con la sospecha de 
padecer una histiocitosis, durante un período de 14 años, tan 
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solo se realizó el diagnóstico de esta entidad en menos del 5% 
de las biopsias pulmonares enviadas para su estudio.
En la histiocitosis de células de Langerhans, o síndrome de 
Hand-Schüller-Christian, se incluye una forma aguda disemi-
nada propia de los lactantes (enfermedad de Letterer-Siwe), 
el granuloma eosinófilo multifocal infantil (enfermedad de 
Hand-Schüller-Christian) y la histiocitosis X (también deno-
minada granulomatosis de células de Langerhans o granuloma 
eosinófilo), de localización preferentemente pulmonar, como 
forma tardía del adulto. En la patogenia de la histiocitosis X 
no se ha encontrado una predisposición geográfica u ocupacio-
nal. Tan solo se ha implicado al consumo intenso de tabaco, 
actual o previo, como posible factor etiológico asociado, ya 
que la enfermedad es rara en los individuos no fumadores y el 
pulmón de los sujetos fumadores contiene un mayor número 
de células de Langerhans que el de los no fumadores. Estas 
células se encuentran normalmente en la dermis, el sistema 
reticuloendotelial, el pulmón y la pleura. Por el contrario, 
no parece existir asociación alguna entre el tabaquismo y las 
formas de la granulomatosis de células de Langerhans que 
cursan con una afectación extrapulmonar.
La patogenia de la histiocitosis X es desconocida. Se han 
encontrado distintas anomalías en el sistema inmunitario. 
Las principales hipótesis patogénicas implican al péptido 
bombesin-like, a la glucoproteína tabáquica y a procesos de 
reactividad policlonal.
Las lesiones inflamatorias envuelven a los bronquíolos más 
pequeños, que habitualmente contienen eosinófilos, linfoci-
tos y neutrófilos. La proliferación y la activación de células 
inflamatorias y profibrogénicas también pueden implicar a 
las arteriolas pulmonares y a las vénulas. Por otra parte, otros 
patrones histopatológicos que pueden observarse, asimismo, 
en esta enfermedad son el de la neumonía intersticial des-
camativa (NID), la bronquiolitis respiratoria asociada con 
una enfermedad pulmonar intersticial difusa (BR-EPID) y la 
fibrosis intraluminal, que a veces acompañan a la respuesta 
granulomatosa eosinófila, característica de la enfermedad. Las 
variantes evolucionadas son relativamente acelulares y difíciles 
de distinguir de las fibrosis pulmonares de otro origen.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad afecta principalmente a adultos jóvenes que 
tienen entre 20 y 40 años de edad, con igualdad de distribución 
en ambos sexos. Se presenta habitualmente con tos no produc-
tiva, de carácter irritativo, y disnea de esfuerzo progresiva, que 
suele tener una evolución inferior a 1 año en el momento del 
diagnóstico. No obstante, la mitad de los pacientes pueden 
estar asintomáticos en las fases iniciales. Es bastante frecuente 
el neumotórax de repetición, como expresión de la rotura de 
un espacio quístico de localización periférica, que en ocasiones 
es la forma en la que surge la histiocitosis y se sospecha su 
diagnóstico (cuadro 33.2). La hipertensión pulmonar es un 
hallazgo común, puedeaparecer ya incluso en los momentos 
iniciales de la enfermedad e incrementa la morbimortalidad de 
manera significativa. Un estudio ecocardiográfico de pacientes 
en los que se había confirmado histopatológicamente una 
histiocitosis X detectó una presión arterial pulmonar superior 
a 35 mm Hg en 15 de 17 sujetos (88%). Por otra parte, existe 
una asociación significativa de esta enfermedad con diversas 
neoplasias, como el carcinoma broncogénico (5%), el linfoma 
de Hodgkin, el linfoma no hodgkiniano, el tumor carcinoide 
y el ganglioneuroma mediastínico.
En ocasiones se asocian lesiones quísticas óseas (4-20% 
de los casos) en el cráneo, los huesos largos, las costillas o 
la pelvis, que generalmente son asintomáticas y que pueden 
preceder o ser la única expresión de la enfermedad. La diabetes 
insípida se observa en el 15 al 28% de los pacientes, expresando 
la existencia de una lesión hipotalámica o hipofisaria.
Cuadro 33.2 MANIFESTACIONES 
CLÍNICAS DE LA HISTIOCITOSIS X
Tos no productiva (56-70% de los casos)
Disnea de esfuerzo progresiva (40-87% de los casos)
Dolor pleurítico (10-21% de los casos)
Fatiga (30% de los casos)
Pérdida de peso (20-30% de los casos)
Fiebre (15% de los casos)
Hemoptisis (13% de los casos)
Neumotórax de repetición (15-25% de los casos)
Cuadro 33.1 CLASIFICACIÓN 
DE LAS ENFERMEDADES PULMONARES 
INTERSTICIALES DIFUSAS (EPID)
Neumonías intersticiales idiopáticas:
●	 Fibrosis pulmonar idiopática
●	 Neumonía intersticial aguda
●	 Neumonía intersticial no específica
●	 Bronquiolitis respiratoria asociada con una EPID
●	 Neumonía intersticial descamativa
●	 Neumonía organizada criptogénica
●	 Neumonía intersticial linfocítica
EPID de causa conocida o asociadas con entidades bien 
definidas:
●	 Asociadas con enfermedades del colágeno
●	 Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis)
●	 Inducidas por fármacos y radioterapia
●	 Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas 
extrínsecas)
●	 Asociadas con enfermedades hereditarias (p. ej., 
enfermedad de Hermansky-Pudlak)
EPID primarias o asociadas con procesos no bien 
definidos:
●	 Sarcoidosis
●	 Proteinosis alveolar pulmonar
●	 Microlitiasis alveolar pulmonar
●	 Linfangioleiomiomatosis
●	 Eosinofilias pulmonares
●	 Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans)
●	 Amiloidosis
●	 Otras EPID
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SECCIÓN IV
Enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas
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Técnicas de imagen y exploración 
funcional respiratoria
La radiografía de tórax puede mostrar nódulos mal definidos 
(2-10 mm) o infiltrados intersticiales reticulonodulares con 
pequeños quistes aéreos, de predominio medio-apical. En la 
tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) torácica 
se identifican con más definición las lesiones micronodulares, 
a veces cavitadas, y los quistes aéreos en los estadios avanzados, 
de paredes bien definidas, con preservación de los ángulos 
costofrénicos. Todos estos hallazgos son muy característicos 
de la histiocitosis X.
En general, la capacidad pulmonar total y los flujos espira-
torios están conservados, si bien la enfermedad predominante-
mente nodular suele asociarse con una alteración ventilatoria 
restrictiva y, en una minoría de casos, con un componente obs-
tructivo. También se observa una desproporcionada reducción 
de la capacidad de difusión alveolocapilar para el monóxido de 
carbono (DLCO).
Diagnóstico
Se establece por los hallazgos de la TCAR torácica y de la 
biopsia transbronquial, que pueden ser suficientes en conjun-
ción con los del lavado broncoalveolar (LBA) para establecer 
el diagnóstico. En el LBA se encuentran células positivas para el 
antígeno OKT-6/CD1 en un porcentaje superior al 5% de los 
elementos celulares de estirpe macrofágica, aunque los criterios 
cuantitativos actuales no son del todo claros. También puede 
observarse un incremento no específico de la inmunoglobulina G 
(IgG). La biopsia videotoracoscópica es definitiva en los casos 
no concluyentes.
Las típicas inclusiones pentalaminares citoplasmáticas 
o gránulos de Birbeck (X-bodies), que se detectan mediante 
microscopia electrónica en los macrófagos alveolares del LBA 
y en la biopsia transbronquial, tienen carácter diagnóstico. El 
anticuerpo S-100 también se ha utilizado para la identifica-
ción de la enfermedad en muestras procedentes de biopsias 
pulmonares.
Tratamiento
Debe incluir siempre el abandono del consumo de tabaco. 
Los fármacos inmunodepresores, como los glucocorticoides o 
los agentes citotóxicos, tienen un valor limitado. Según algu-
nos autores, suelen responder los pacientes con opacidades 
nodulares prominentes en las fases iniciales de la enfermedad. 
Asimismo se han descrito ciertas mejorías tras el tratamiento 
con cladribina (2-clorodesoxiadenosina), un quimioterápico 
citotóxico para las células linfomonocíticas. En realidad, no 
existen estudios controlados comparativos sobre los beneficios 
que se derivan del empleo de estos fármacos. La radioterapia 
solo es útil cuando se aplica, con intención paliativa, sobre las 
lesiones extrapulmonares. El tratamiento de la hipertensión 
pulmonar que puede acompañar a la histiocitosis X se ha valo-
rado recientemente en una serie de 12 pacientes. La terapia con 
un antagonista del receptor de la endotelina, con un inhibidor 
de la fosfodiesterasa 5, el iloprost, o con una combinación de 
ambos parece que mejora algo la presión arterial pulmonar 
media (de 56 ± 14 a 45 ± 12 mm Hg) y la resistencia vascular 
pulmonar (de 701 ± 239 a 469 ± 210 dinas/segundo/cm5), sin 
que empeore de manera significativa la oxigenación.
El trasplante de pulmón debe considerarse en las formas 
avanzadas de la enfermedad, siempre que no existan con-
traindicaciones. La recurrencia de la histiocitosis en el pulmón 
trasplantado puede ocurrir, pero su significado y repercusión 
sobre la supervivencia global postrasplante son muy incier-
tos. Actualmente se encuentran en marcha diversos ensayos 
clínicos, cuya situación puede consultarse en la página web 
www.histio.org/us/assn.
Pronóstico
El pronóstico es variable, ya que la enfermedad puede resol-
verse espontáneamente, permanecer estable o progresar hacia 
una fibrosis pulmonar grave. Los síntomas y las alteraciones 
funcionales o radiológicas pueden mejorar con el abandono 
del tabaquismo. Las tasas de supervivencia a los 5 y a los 10 
años son, respectivamente, del 74 y del 64%. Por otra parte, 
la hipertensión pulmonar es un hallazgo común y se asocia, 
independientemente, con una menor supervivencia.
PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR
Definición, epidemiología y patogenia
La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) o fosfolipoproteinosis 
pulmonar es una entidad clínica poco frecuente. Su incidencia 
se estima en 1 caso/2.000.000 de habitantes. Se caracteriza 
por la ocupación alveolar por componentes apoproteicos y 
fosfolipídicos del surfactante, con típicamente escasa o nula 
inflamación. Se distinguen tres formas clínicas, que comparten 
los mismos hallazgos histopatológicos: congénita, primaria o 
idiopática, y secundaria.
La patogenia de la enfermedad no se conoce, aunque algu-
nos estudios apuntan hacia una disfunción macrofágica, bien 
primaria o bien adquirida, con las consiguientes alteraciones 
en la homeostasis del surfactante. Esa disfunción parece ser 
la consecuencia, en la forma primaria, de la inhibición de la 
acción del factor estimulador de colonias de granulocitos y 
macrófagos (GM-CSF) y, en la forma congénita, de mutaciones 
genéticas muy determinadas (alteraciones del receptor GM-
CSF/IL-3/IL-5; del receptor γ del factor peroxisoma proliferante 
activado [PPAR-γ] y del receptor CD36). De hecho, parece que 
los niveles del PPAR-γ y del CD36 pueden restaurarse tras com-
pletar un tratamiento con GM-CSF.
Además, sehan detectado anticuerpos de alta afinidad 
anti-GM-CSF en los pacientes adultos con una PAP idiopática. 
Quizá por ello algunas publicaciones centran el origen de la 
enfermedad en una alteración clonal adquirida de las células 
hematopoyéticas.
Manifestaciones clínicas
La edad de presentación típicamente oscila entre los 30 y 
los 50 años, pero también se describen casos en neonatos 
y en ancianos. La enfermedad afecta más, con una proporción 
de 2:1, a los varones que a las mujeres. La forma primaria de 
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la PAP es la más frecuente (90% de los casos). La PAP secun-
daria se asocia con diversas enfermedades hematológicas 
(linfoma, leucemia mieloide, anemia de Fanconi, gamma-
patía monoclonal por IgG), la exposición a polvos inorgá-
nicos (silicosis aguda —«silicoproteinosis»—, aluminio y 
titanio), el consumo de fármacos (busulfano, clorambucilo) 
y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 
(VIH). La asociación con infecciones (Pneumocystis jiroveci, 
Nocardia asteroides, Mycobacterium tuberculosis y otros gér-
menes oportunistas) puede ser causa o consecuencia de la 
enfermedad.
La clínica de inicio es insidiosa y consiste, esencialmente, en 
tos y disnea de esfuerzo. Un tercio de los pacientes permanece 
asintomático a pesar de la infiltración alveolar existente. La 
aparición de fiebre plantea el diagnóstico diferencial con una 
sobreinfección respiratoria, aunque una febrícula prolongada 
puede ser expresión de la propia enfermedad. El 30-35% de 
los individuos afectos tiene acropaquias. Los niveles séricos 
de la lactato deshidrogenasa (LDH) suelen estar elevados 
(cuadro 33.3).
Técnicas de imagen y exploración 
funcional respiratoria
En la radiografía de tórax se aprecian infiltrados alveolares 
bilaterales y simétricos, más marcados en las regiones peri-
hiliares (en alas de mariposa), aunque también pueden ser 
de predominio periférico o basal. En algunos casos son el 
único hallazgo observable en los pacientes asintomáticos. La 
TCAR torácica muestra imágenes en vidrio deslustrado, una 
consolidación del espacio aéreo o engrosamientos de los septos 
interlobulares (imagen «en empedrado»).
Las pruebas funcionales respiratorias ponen de manifiesto 
un defecto ventilatorio restrictivo y, ocasionalmente, una dis-
minución aislada de la DLCO. La hipoxemia y la alcalosis 
respiratoria tienen una intensidad variable y empeoran con 
el ejercicio. Además, suele producirse un pequeño aumento 
en la cuantía del cortocircuito derecha-izquierda (efecto shunt 
patológico).
Diagnóstico
El diagnóstico puede establecerse por los característicos 
hallazgos encontrados en el LBA o en muestras procedentes 
de biopsias transbronquiales. El líquido obtenido con el LBA 
tiene un aspecto lechoso y su análisis demuestra la existencia 
de un material lipoproteico PAS (ácido peryódico de Schiff) 
positivo y azul alciano negativo, una concentración elevada 
de fosfolípidos totales y la presencia en el estudio ultrami-
croscópico de mielina tubular y de cuerpos «lamelares», que 
probablemente proceden de las células alveolares tipo II. En 
algunos hospitales se dispone de la posibilidad de investigar 
en el esputo, con finalidad diagnóstica, la eventual existencia 
de estas anomalías morfopatológicas. La detección de autoan-
ticuerpos séricos frente al GM-CSF puede facilitar, por la alta 
sensibilidad (100%) y especificidad (91-98%) de este hallazgo, 
el diagnóstico de la PAP idiopática.
Tratamiento
La elección del tratamiento depende de la gravedad de la PAP, 
ya que la enfermedad tiene una elevada tasa de remisiones 
espontáneas. En una reciente serie de pacientes sintomáti-
cos la proporción de casos con una evolución estable, que 
mejoraron o que empeoraron fue del 45, del 30 y del 25%, 
respectivamente. Los individuos en los que la PAP llevaba 
más tiempo diagnosticada mostraron una mayor tendencia 
a que la enfermedad fuera progresiva. Por tanto, parece que 
pueden distinguirse dos perfiles bien diferentes de pacientes, 
para los que las estrategias terapéuticas también tienen que 
ser distintas. Por un lado, en los sujetos asintomáticos, con sín-
tomas leves a moderados (poca disnea de esfuerzo) o con 
alteraciones fisiopatológicas limitadas puede plantearse la 
observación clínica, con revisiones periódicas radiológicas y 
de la función pulmonar. Por otra parte, en los individuos con 
manifestaciones clínicas moderadas o graves o con hipoxemia 
puede plantearse un LBA terapéutico completo y secuencial de 
ambos pulmones. Asimismo, ha de considerarse bien la posi-
bilidad de incluirle en un ensayo clínico, por ejemplo con GM-
CSF administrado por vía subcutánea, o bien la plasmaféresis. 
El LBA completo se efectúa bajo anestesia general, a través de 
un tubo endotraqueal de doble luz, con una técnica que aún 
no se ha estandarizado de manera adecuada (cuadro 33.4).
Cuadro 33.3 ALTERACIONES 
DE LABORATORIO POSIBLES EN LA 
PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR
Poliglobulia
Hipergammaglobulinemia
Elevación de los niveles de lactato deshidrogenasa sérica
Elevación sérica de los niveles de las proteínas 
del surfactante A y D
Marcadores tumorales séricos y en el lavado 
broncoalveolar (CEA, CA-19.9, SLX) elevados
Anticuerpos séricos anti-GM-CSF (en las formas 
idiopáticas)
Anti-GM-CSF, factor inhibidor del factor estimulador de colonias de 
granulocitos y macrófagos; CA-19.9, antígeno carbohidratado 
19.9; CEA, antígeno carcinoembrionario; SLX, antígeno 
carbohidratado sialil-Lewis X.
Cuadro 33.4 INDICACIONES 
DEL LAVADO PULMONAR TOTAL 
EN LA PROTEINOSIS ALVEOLAR
Además de un diagnóstico histopatológico bien definitivo, 
debe existir uno de los siguientes criterios:
●	 PaO2 < 65 mm Hg (a nivel del mar)
●	 Gradiente alveoloarterial de oxígeno ≥ 40 mm Hg
●	 Porcentaje del cortocircuito medido (efecto 
shunt) > 10-12%
●	 Disnea grave e hipoxemia en reposo o con el ejercicio
PaO2, presión arterial de oxígeno.
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SECCIÓN IV
Enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas
262
En general, se emplean alícuotas de 1 a 1,5 L de una solu-
ción salina calentada a temperatura corporal, completándose, 
aproximadamente, entre 10 y 15 lavados sucesivos. Durante 
el procedimiento debe recuperarse, para su posterior análisis, el 
característico material lipoproteico que va extrayéndose. Una 
vez terminado el lavado pulmonar total se objetiva, casi de 
forma inmediata, una mejoría muy evidente en la práctica 
totalidad de los casos, aunque el curso clínico posterior es 
más variable. En el 30 al 40% de los pacientes se requiere un 
único lavado, mientras que en los demás enfermos pueden 
precisarse lavados pulmonares repetidos, espaciados por 
intervalos que varían entre 6 y 12 meses.
El tratamiento con el GM-CSF, aún en fase experimental, 
consigue una respuesta menos favorable que el lavado pul-
monar total. En efecto, en un ensayo clínico abierto reciente, 
en el que se administró GM-CSF humano recombinante por 
vía subcutánea a 25 enfermos con una PAP primaria, par-
tiendo de 250 µg/día durante el primer mes y aumentando 
luego a razón de 5 µg/kg de peso/día durante el segundo mes 
y de 9 µg/kg de peso/día al tercer mes, llegándose a 18 µg/kg 
de peso/día en algunos casos durante los 12 meses siguientes, 
se observó que hasta el 48% de los pacientes experimentó 
una mejoría clínica y radiológica significativa. La normali-zación de los niveles séricos de la LDH y la disminución de 
la tasa de anticuerpos anti-GM-CSF parecen predecir una 
respuesta positiva al tratamiento con GM-CSF. Por otro lado, 
los efectos secundarios más frecuentes de esta sustancia son 
la fiebre, la cefalea y el dolor y la inflamación en la zona 
de punción del fármaco. Recientemente se ha estudiado la 
posibilidad de administrar el GM-CSF por vía inhalatoria 
mediante nebulización, aunque los datos al respecto son 
aún insuficientes. La plasmaféresis y el tratamiento con el 
anticuerpo monoclonal rituximab ofrecen, hasta la fecha, 
resultados desiguales. Tampoco tienen un papel definido 
los glucocorticoides ni ningún otro agente inmunodepresor, 
que incluso podrían aumentar, según algunos trabajos, la 
mortalidad de la enfermedad.
En los pacientes en los que la PAP progresa a pesar del 
lavado pulmonar total puede plantearse la posibilidad de 
un trasplante pulmonar, si bien la PAP puede reaparecer en 
el pulmón trasplantado. Otros tipos de trasplante, como el 
alogénico de médula ósea, tan solo se han realizado hasta 
ahora en ratones con un déficit de receptores para el GM-CSF, 
aunque es cierto que se consigue una aparente reversión de la 
enfermedad tras dicho trasplante. En tal sentido, se ha sugerido 
que este trasplante podría tener en el futuro alguna aplicación 
clínica (http://clinicaltrials.gov).
Pronóstico
El pronóstico es variable. En el 25% de los casos la enfermedad 
puede remitir de manera espontánea, aunque en ocasiones 
progresa hacia una insuficiencia respiratoria. El principal factor 
que determina el curso evolutivo es la infección pulmonar, 
habitualmente por microorganismos oportunistas.
En una serie de 24 pacientes, con un seguimiento medio 
de 8,5 años, se constataron seis muertes ajenas a las compli-
caciones habituales de la PAP. Aproximadamente el 50% de 
los supervivientes tenía síntomas respiratorios persistentes. 
En otra serie, que incluyó a 21 enfermos a los que se les había 
practicado un lavado pulmonar total, se objetivó una tasa de 
recurrencia a largo plazo inferior al 30%.
LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS
Definición, epidemiología y patogenia
La LAM es una rara enfermedad multisistémica —probable-
mente represente menos del 1% de todos los casos de EPID—, 
de causa desconocida, que predomina en la raza blanca y que 
es casi exclusiva de mujeres en edad fértil. Por ello, en su pato-
genia se han implicado principalmente factores de naturaleza 
hormonal. Los estrógenos parecen jugar un papel significativo, 
puesto que se ha demostrado la presencia de receptores de 
progesterona y de estrógenos en la subpoblación de células 
musculares anormales que son características de la enfermedad 
(cuadro 33.5).
Los pacientes con una LAM tienen mutaciones en los genes 
de la hamartina o de la tuberina, lo que en conjunto se llama 
complejo hamartina-tuberina. Dicho complejo regula la acti-
vidad del complejo-1 de la rapamicina y esta, a su vez, tiene 
una función determinante en el crecimiento y la proliferación 
celular. La alteración enzimática mejor estudiada es la muta-
ción del gen responsable del control tumoral, localizado en el 
cromosoma 16p13 (TSC2), causante de las anomalías que se 
observan en las proteínas que intervienen luego en la síntesis 
de las catecolaminas.
La LAM se caracteriza por una proliferación anormal de 
células musculares lisas, con positividad para el anticuerpo 
monoclonal HMB-45, y también por la formación de quis-
tes (de 0,1 a varios centímetros de diámetro). Puede afectar, 
además de a los pulmones (músculo liso peribronquiolar, 
perivascular y perilinfático), a otros órganos, como riñones, 
ganglios linfáticos peritoneales, hígado, útero y páncreas, fun-
damentalmente. Además, un trastorno que se asocia con mucha 
frecuencia con esta enfermedad es la hemosiderosis.
Cuadro 33.5 DATOS EPIDEMIOLÓGICOS 
SOBRE LA LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS 
PROCEDENTES DEL AMERICAN 
NATIONAL REGISTRY (AÑOS 1998-2001; 
243 PACIENTES)
Intervalo de edad: 18 a 76 años (media: 44 años)
Edad media de comienzo de los síntomas: 39 años
Pacientes premenopáusicas: 60%
Pacientes que nunca han fumado: 60%
Pacientes que refieren un neumotórax espontáneo como 
primer acontecimiento clínico: 36%
Pacientes que presentan una obstrucción al flujo aéreo 
en la espirometría: 57% (en el 34% la espirometría es 
normal)
Pacientes que sufren un complejo de esclerosis 
tuberosa (pacientes más jóvenes y con menor 
afectación pulmonar, en comparación con la 
linfangioleiomiomatosis esporádica): 15%
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CAPÍTULO 33
Enfermedades pulmonares intersticiales poco frecuentes
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Manifestaciones clínicas
A los síntomas que habitualmente se observan en cualquiera 
de las EPID, en la LAM se suman otros más específicos. En el 
cuadro 33.6 se reflejan las principales complicaciones intra y 
extrapulmonares que pueden encontrarse, con cierta frecuen-
cia, en una LAM. En efecto, en el 25% de los casos la LAM 
se asocia con una esclerosis tuberosa, una rara enfermedad 
neurocutánea que tiene una incidencia de 1 caso por cada 
178.000 habitantes/año y cuya característica principal es la 
formación de hamartomas en varios lugares, entre ellos la piel, 
el cerebro, los ojos y el riñón. Su base es hereditaria —con 
un carácter autosómico dominante—, si bien no es raro que 
aparezca por mutaciones espontáneas. El gen responsable se 
localiza, probablemente, en el cromosoma 9.
Técnicas de imagen y exploración 
funcional respiratoria
Los hallazgos en la radiografía de tórax y en la TCAR torácica 
son variables. Pueden hallarse opacidades reticulares, reticu-
lonodulares y micronodulares miliares en las fases iniciales 
de la enfermedad. En las fases más evolucionadas aparecen 
imágenes quísticas de pared fina, normalmente inferiores 
a 1 cm de diámetro, sobre todo en las zonas basales, con 
áreas «en panal» y zonas de hiperinsuflación (33-62% de 
los casos), asociadas con cambios enfisematosos intensos. 
Este tipo de lesiones, en un contexto clínico sugestivo, son 
altamente indicativas del diagnóstico y su extensión guar-
da una estrecha correlación con la función pulmonar y el 
pronóstico.
Desde un punto de vista funcional, la LAM suele ocasionar 
una obstrucción al flujo aéreo o bien, a veces, un trastorno ven-
tilatorio mixto, que se acompaña de una disminución marcada 
de la DLCO. Por ello, esta combinación puede confundirse con 
la que ofrecen habitualmente la enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica (EPOC) o el asma bronquial (cuadro 33.7). En 
la ergometría respiratoria, suele detectarse una reducción del 
consumo máximo de oxígeno y una disminución del umbral 
anaeróbico.
Diagnóstico
Se establece mediante una biopsia transbronquial o una biop-
sia pulmonar abierta, aunque ambas pueden no ser necesarias 
en el caso de una mujer joven, portadora de una constelación 
de síntomas y signos sugerentes de la enfermedad. Mediante 
técnicas inmunohistoquímicas pueden teñirse específicamen-
te los componentes musculares lisos, obtenidos mediante 
la biopsia, con actina, desmina y el anticuerpo monoclonal 
HMB-45, incrementándose de esta forma la sensibilidad y la 
especificidad diagnósticas.
Tratamiento
Ningún tratamiento tiene una eficacia clara en la LAM. En algu-
nos trabajos se sugiere que la terapia hormonal podría ser útil, 
dado el papel que desempeñan las hormonas femeninas en la 
patogenia de la enfermedad. La ooforectomía, la progestina 
(acetato de medroxiprogesterona administrada en altas dosis 
por vía intramuscular, oral o en formulaciones depot), el tamo-
xifeno (20 mg/día) y los análogos de la hormona liberadora de 
luteína (LHRH) se han empleado con diferentes resultados.En 
la actualidad se desaconseja por completo la ooforectomía por la 
alta morbilidad que conlleva y la falta de beneficios evidentes 
que han podido comprobarse hasta la fecha.
El tratamiento con sustancias progestágenas o antiestrogé-
nicas puede conseguir una mejoría o una estabilización de la 
enfermedad en algunas enfermas, aunque la evidencia al res-
pecto es limitada. En una revisión retrospectiva de 36 pacientes 
con una LAM a las que se les administró un tratamiento hormo-
nal, la tasa de supervivencia a los 10 años fue del 90%, frente al 
20% observado en los controles históricos. Cabe señalar que la 
respuesta a los progestágenos no es universal. Así, en una serie 
retrospectiva de 275 pacientes, la progesterona no consiguió 
frenar la caída del volumen espiratorio forzado en el primer 
segundo (FEV
1) ni de la DLCO en ninguno de los casos. En 
otro estudio, basado en 57 pacientes tratadas hormonalmente, 
solo en 4 enfermas pudo apreciarse una mejoría significativa 
(> 15%) en el FEV1.
En algunos trabajos se ha señalado que las mujeres con una 
LAM, con independencia de la posible existencia de una escle-
rosis tuberosa, pudieran tener una mayor incidencia de menin-
giomas, que podría verse incrementada por el efecto mitogénico 
de la progesterona. Así, por ejemplo, en 8 de 250 mujeres que 
Cuadro 33.6 COMPLICACIONES INTRA- 
Y EXTRAPULMONARES ASOCIADAS 
CON LA LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS
Neumotórax espontáneo, a menudo recidivante (50% 
de los casos)
Quilotórax (25% de los casos)
Quiloperitoneo (10% de los casos)
Quiluria (2% de los casos)
Linfangioleiomiomas
Angiomiolipomas renales (hamartomas) (50-60% 
de los casos)
Hemoptisis (20% de los casos)
Hipertensión arterial pulmonar
Meningiomas
Cuadro 33.7 DIAGNÓSTICO 
DIFERENCIAL DE LA 
LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS
Enfisema
Asma
Histiocitosis de células de Langerhans (granuloma 
eosinófilo)
Sarcoidosis en estadio IV
Esclerosis tuberosa
Neumonitis por hipersensibilidad
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SECCIÓN IV
Enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas
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padecían una variante esporádica de la enfermedad a las que se 
realizó un estudio radiológico craneal sistemático se encontró 
que 8 tenían un meningioma, 5 de las cuales habían sido trata-
das previamente con un progestágeno. En consecuencia, según 
los autores de este trabajo, la progesterona no debe indicarse 
en las pacientes que tienen una LAM y en las que los hallazgos 
de una resonancia nuclear magnética son compatibles con la 
presencia de un meningioma. Por otra parte, en las enfermas 
en las que existe una obstrucción al flujo aéreo está indicado 
el tratamiento broncodilatador por vía inhalatoria, que puede 
proporcionar un alivio sintomático. Los corticoesteroides y los 
demás inmunodepresores no deben prescribirse. El interferón α 
se ha empleado en algunas series, aunque los resultados que se 
han obtenido son bastante discretos. Los efectos secundarios de 
este fármaco limitan su uso. Las terapias moleculares dirigidas a 
las mutaciones existentes en los genes TSC1 y TSC2 son motivo 
de ensayos clínicos multicéntricos aún no concluidos.
Por otro lado, en la LAM son típicas las mutaciones genéticas 
somáticas de los genes hamartina y tuberina (complejo hamartina- 
tuberina). Dicho complejo regula la actividad del complejo-1 
de la rapamicina, que a su vez desempeña un papel importante 
en el crecimiento y la proliferación celular. El sirolimus es una 
sustancia capaz de inactivar la rapamicina, por lo que pudiera 
tener un efecto beneficioso en esta enfermedad. En efecto, en 
un ensayo clínico realizado en 89 mujeres con una LAM y una 
alteración ventilatoria obstructiva moderada pudo comprobarse 
que el sirolimus, comparado con un placebo, conseguía que, 
tras 12 meses de tratamiento, no disminuyera el FEV
1, aumen-
tara la capacidad vital forzada (FVC) y la capacidad residual 
funcional (FRC) y mejorara la calidad de vida. En cambio, no 
pudo constatarse cambio alguno en la DLCO ni en la prueba de 
la marcha de 6 minutos. Los efectos adversos (p. ej., mucositis, 
diarrea, náuseas, hipercolesterolemia, erupción acneiforme y 
edema periférico) fueron más frecuentes con el sirolimus que 
con el placebo, pero en ningún caso fueron graves. Seguidas las 
pacientes durante 12 meses, una vez suspendido el fármaco, 
pudo comprobarse que la pérdida de la función pulmonar se 
igualó en ambos grupos de tratamiento. En la actualidad, al ser 
la LAM una enfermedad que progresa lentamente y al ocasionar 
el sirolimus efectos secundarios no banales a largo plazo, parece 
claro que se necesitan ensayos clínicos adicionales para evaluar 
las indicaciones y la duración más conveniente del tratamiento, 
así como la dosis y la pauta terapéutica que ofrecen mayor 
probabilidad de respuesta al fármaco.
Respecto al trasplante de pulmón en la LAM, las series más 
amplias publicadas hasta la fecha (45 trasplantes bilaterales y 
34 unilaterales) muestran una mortalidad a los 30 días del 5%. 
Las supervivencias actuariales al año, a los 3 años y a los 5 años 
son del 86, el 76 y el 65%, respectivamente, porcentajes simi-
lares a los que se encuentran en otras enfermedades como la 
FPI o el enfisema pulmonar. La función pulmonar y la calidad 
de vida mejoran tras el trasplante, aunque las complicaciones 
posquirúrgicas son bastante frecuentes. La LAM puede recidivar 
en el pulmón trasplantado.
Pronóstico
El pronóstico de la LAM es variable, si bien la progresión de la 
enfermedad hacia la insuficiencia respiratoria grave es lo más 
común, con una media de supervivencia de 8 a 10 años desde 
el diagnóstico. Se han descrito casos de comienzo repentino o 
de deterioro rápido, complicando el curso de la enfermedad, 
que puede acelerarse cuando se administran suplementos 
estrogénicos o durante el embarazo.
En un estudio reciente se ha señalado que una capacidad 
pulmonar total (TLC) elevada y un cociente FEV
1/FVC dis-
minuido en el momento del diagnóstico pueden indicar que el 
pronóstico es desfavorable, como también un patrón histopa-
tológico de predominio quístico, frente a otro de predominio 
muscular.
Ocasionalmente se detectan mujeres supervivientes a largo 
plazo, 20 años o más tras el diagnóstico. Las últimas series 
apuntan a que la supervivencia actual es mayor que la que se 
observaba hace años. Ello probablemente refleje que ahora 
los tratamientos son mejores, aunque también es posible 
que se haya producido un cambio en la historia natural de la 
enfermedad.
MICROLITIASIS ALVEOLAR PULMONAR
Definición, epidemiología y patogenia
La MAP es una rara EPID, descrita inicialmente por Harbitz 
en 1918, de la que se han publicado algo más 600 casos en 
la literatura, muchos de ellos localizados en Europa o en Asia 
(≥ 33% en Turquía). Aunque su causa es idiopática, algunos 
autores han sugerido que se trata de un trastorno enzimáti-
co hereditario local en el metabolismo del calcio. Puesto en 
marcha ya desde el nacimiento, este trastorno podría ser res-
ponsable del acúmulo difuso de cuerpos nodulares calcificados 
microscópicos, compuestos por fosfato de calcio, conocidos 
como calcosferitas. Se ha especulado que, debido a un estí-
mulo desconocido, ocurrirían cambios en el epitelio alveolar, 
produciéndose inicialmente una alcalinización y, luego, una 
precipitación intraalveolar de fosfato de calcio.
La MAP puede presentarse a cualquier edad, pero sobre todo 
entre la tercera y la quinta décadas de la vida, predominando 
en el sexo masculino (relación 2:1). Se ha descrito también una 
asociación familiar en al menos el 50% de los casos, ya que la 
enfermedad parece mostrar una cierta tendencia hereditaria de 
carácter autosómico recesivo.
Manifestaciones clínicas
Un dato clínico fundamental, observable en la mayoría de los 
casos, es la llamativadisociación que existe entre el patrón 
radiológico y la relativa escasez de síntomas. Suele debutar 
con manifestaciones respiratorias inespecíficas, apareciendo en 
primer lugar tos y disnea, y añadiéndose luego otros síntomas 
y signos, como estertores crepitantes, acropaquias, hemoptisis, 
neumotórax, etc., cuando ya se establece la fibrosis pulmonar.
Técnicas de imagen y exploración funcional 
respiratoria
En la mayoría de los casos, el diagnóstico de la enfermedad se 
establece por un hallazgo casual en una radiografía de tórax. 
La presencia de imágenes lineales reticulares y de sombras 
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miliares con calcificaciones, de predominio basal y subpleural, 
característicamente visibles en la TCAR torácica, obligan a 
plantear, no obstante, el diagnóstico diferencial con la tuber-
culosis miliar.
La función pulmonar es normal o se halla muy poco alte-
rada, incluso mucho tiempo después del diagnóstico. Cuando 
aparece una fibrosis se evidencia ya un trastorno ventilatorio 
restrictivo, que se asocia con una disminución de la DLCO y 
con hipoxemia.
Diagnóstico
Las calcosferitas se encuentran típicamente dentro de los espa-
cios alveolares, mientras que las paredes de los alvéolos son 
normales. En las etapas finales de la enfermedad se aprecia 
una fibrosis intersticial y lesiones bullosas de distribución 
heterogénea. Las calcosferitas pueden encontrarse, asimismo, 
en localizaciones extrapulmonares. En algunos casos también 
se identifican en muestras de esputo y en el LBA. Su presencia 
en estas muestras no es, sin embargo, diagnóstica de una MAP, 
pues pueden observarse en otras enfermedades, como la EPOC 
o la tuberculosis. Los hallazgos histopatológicos pueden obli-
gar a plantear un diagnóstico diferencial con otras formas de 
calcificación pulmonar, como la metastásica o la distrófica, así 
como con la osificación pulmonar.
Tratamiento
El tratamiento de la MAP se ha enfocado de muy diversas 
maneras hasta la fecha. A veces se han utilizado procedimien-
tos terapéuticos similares a los empleados en la PAP, aunque 
sin haberse demostrado eficacia alguna. El lavado pulmonar 
terapéutico se ha empleado desde 1980 sin que se hayan evi-
denciado resultados favorables, excepto ocasionalmente en 
los síntomas, aunque no en la función respiratoria ni en las 
anomalías radiológicas.
Los corticoesteroides tampoco aportan beneficio alguno. 
Parece que los bifosfonatos podrían proporcionar cierta mejo-
ría clínica en algunos pacientes, pero sin mejorar la función 
pulmonar. El tratamiento con etidronato parece producir, tras 
1 año de seguimiento, una mejoría radiológica clara, aunque 
sin correlación alguna con las manifestaciones clínicas ni con 
las pruebas funcionales respiratorias.
El trasplante pulmonar es la única opción terapéutica que 
tiene éxito en casos seleccionados (cuadro 33.8), pues en esta 
enfermedad tiene unas dificultades técnicas muy especiales. En 
realidad, las series de pacientes trasplantados publicadas hasta 
ahora son escasas (p. ej., dos casos tratados con un trasplante 
pulmonar, con un superviviente en el que mejoró significati-
vamente la exploración funcional respiratoria).
Pronóstico
Esta enfermedad tiene un curso evolutivo variable. En algunos 
casos la progresión es mínima, mientras que en otros el curso es 
lento e insidioso, pero acaba conduciendo a una insuficiencia 
respiratoria progresiva, a una fibrosis pulmonar y a un cor 
pulmonale crónico bien establecidos.
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Cuadro 33.8 CRITERIOS DE INDICACIÓN 
DE UN TRASPLANTE PULMONAR 
EN LAS ENFERMEDADES PULMONARES 
INTERSTICIALES DIFUSAS
Edad < 65 años
Ausencia de contraindicaciones absolutas
Capacidad pulmonar total o capacidad vital < 60% 
del valor teóricamente esperado
Hipoxemia en reposo
Hipertensión arterial pulmonar
Deterioro progresivo a pesar de haber instaurado 
un tratamiento intensivo
Capacidad de difusión para el monóxido de carbono 
(DLCO) < 50-60% del valor teóricamente esperado
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