ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA CONCEPTO Y FACTORES ETIOLOGICOS

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CAPÍTULO
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Enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica: concepto, 
factores etiológicos y patogenia
INTRODUCCIÓN
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un tér-
mino en permanente evolución, tanto en lo que se refiere a su 
definición y concepto como en lo que concierne al conocimien-
to que se tiene de la propia enfermedad. Eso da lugar a que 
constantemente estén apareciendo actualizaciones de las guías 
que abordan su estudio clínico. Con independencia de estos 
aspectos conceptuales, en lo que todos los expertos sí están 
de acuerdo es en la extraordinaria importancia sanitaria de la 
EPOC. En efecto, se trata de una enfermedad muy prevalente 
en la actualidad (afecta al 10,2% de la población en España), 
con previsiones de aumentar en el futuro inmediato, con un 
gran impacto sobre la calidad de vida y el pronóstico vital del 
paciente y que consume elevados recursos socioeconómicos, 
especialmente por el coste que se asocia con los episodios de 
agudización.
CONCEPTO Y DEFINICIONES
La reciente actualización de la Global initiative for chronic obs-
tructive lung disease (GOLD) define la EPOC como «un proceso 
prevenible y tratable, caracterizado por una limitación al flujo 
aéreo no completamente reversible, generalmente progresiva 
y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los 
pulmones a partículas o gases nocivos. Las exacerbaciones y la 
comorbilidad contribuyen a aumentar su gravedad en algunos 
pacientes».
Concepto
La EPOC se define por una alteración funcional a la que se llega 
como consecuencia de los efectos sostenidos de un proceso 
inflamatorio, que produce una alteración en las vías aéreas 
pequeñas (bronquiolitis) y la destrucción del parénquima 
pulmonar (enfisema). Estudios recientes sugieren que la bron-
quiolitis precede al desarrollo del enfisema, aunque la historia 
natural de la enfermedad es poco conocida.
La definición consensuada de la EPOC pone de manifies-
to algunos de los problemas conceptuales que se plantean 
actualmente en esta enfermedad. En primer lugar, es destacable 
que la definición comience por establecer que se trata de una 
entidad «prevenible y tratable». Este comienzo (poco habitual 
en otras enfermedades) no es casual y pretende enfatizar dos 
aspectos clave de la EPOC: su posible prevención (mediante 
el cese de su principal factor de riesgo: el consumo de tabaco) 
y la capacidad de los tratamientos hoy en día disponibles para 
aliviar eficazmente los síntomas de los pacientes que pade-
cen una EPOC. Con ello se contribuye, sin duda, a mejorar 
su calidad de vida y quizá su pronóstico vital. De hecho, los 
resultados de un estudio recientemente realizado en individuos 
tratados (estudio ECLIPSE) demuestran que la enfermedad no 
es progresiva en todos los casos, ya que hasta el 40% de los 
enfermos no pierde función pulmonar durante el seguimiento. 
En segundo lugar, a diferencia de lo que ocurre en las defini-
ciones empleadas en otras enfermedades, que generalmente 
se basan en su causa, la EPOC se identifica en atención a una 
alteración funcional (la obstrucción crónica y poco reversible 
al flujo aéreo). Esta obstrucción ni siquiera es exclusiva de la 
enfermedad objeto de definición, ya que otros numerosos tras-
tornos respiratorios crónicos también la presentan. En tercer 
lugar, se ha incluido el papel que tienen las exacerbaciones y la 
comorbilidad sobre el pronóstico de la enfermedad en muchos 
casos. En cuarto y último lugar, debe señalarse la obviedad de 
que, en su concepción actual, el término EPOC no corresponde 
a una única enfermedad, sino que engloba diversas entidades 
patológicas, que coexisten en proporciones variables en cada 
individuo en concreto.
En este sentido, es útil considerar la EPOC como una enfer-
medad «multidominio», en la que la afectación de diferentes 
compartimentos (vías aéreas, alvéolos, circulación pulmonar, 
músculos respiratorios y esqueléticos, etc.) puede producirse 
en porcentajes variables en sujetos diferentes. De hecho, la 
EPOC no se limita a la esfera pulmonar, sino que también se 
acompaña de numerosos efectos sistémicos (cuadro 22.1). 
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Estos efectos son de gran relevancia clínica, por cuanto tienen 
un valor pronóstico independiente de la importancia de la 
alteración pulmonar y, además, precisan de un tratamiento 
específico, distinto al empleado para combatir las alteraciones 
estructurales del parénquima pulmonar. Tanto es así que recien-
temente se ha descrito que una proporción de los pacientes con 
una EPOC tienen una inflamación sistémica persistente (el 
«inflamoma», descrito por Agustí et al., en 2012), que se asocia 
con una mayor mortalidad y frecuencia de exacerbaciones. 
Se ha propuesto incluso que la EPOC debía formar parte de 
un «síndrome inflamatorio sistémico crónico», que agruparía 
a otros trastornos relacionados con el consumo de tabaco 
(insuficiencia cardíaca crónica, síndrome metabólico) y que 
cursaría con un incremento de la inflamación sistémica, la cual 
podría medirse por un aumento de la proteína C reactiva. Esta 
visión, muy discutible y en continuo debate, aporta una nueva 
concepción de la enfermedad, que se entiende como algo que 
va más allá del pulmón.
El predominio en la afectación de determinados dominios o 
manifestaciones clínicas, que permite agrupar a los sujetos que 
tienen características similares y que se asocia con desenlaces 
clínicos diferentes, ha llevado a la descripción de lo que se ha 
denominado fenotipo clínico. En efecto, la nueva Guía española 
de la EPOC (GesEPOC) reconoce la posibilidad de diferentes 
fenotipos: el agudizador, el bronquítico crónico, el enfisema-
toso y el mixto EPOC-asma. Sus implicaciones terapéuticas son 
motivo de debate en la actualidad.
Definiciones
La bronquitis crónica es la manifestación clínica fundamen-
tal de la afectación del árbol traqueobronquial en la EPOC. 
Se acepta, de acuerdo con el consenso internacional, que 
un paciente padece una bronquitis crónica si tiene tos y 
expectoración durante más de 3 meses al año durante 2 años 
consecutivos, en ausencia de otras causas que puedan explicar 
sus síntomas (bronquiectasias, insuficiencia cardíaca, fibrosis 
quística, secuelas de una tuberculosis, etc.). El caso de las bron-
quiectasias, sin embargo, posiblemente tenga que revisarse, 
porque los estudios de grandes series de enfermos mediante 
tomografías computarizadas torácicas han permitido com-
probar que una proporción no despreciable de los individuos 
que padecen una EPOC y con una bronquitis crónica tienen 
bronquiectasias.
El enfisema pulmonar se define, en términos anatomopa-
tológicos, como la destrucción permanente de los espacios 
aéreos más allá del bronquíolo terminal. La desaparición de 
las paredes alveolocapilares supone la coalescencia de alvéolos 
vecinos, causa la aparición de auténticas cavidades en el seno 
del parénquima pulmonar (bullas), dificulta el tránsito de la 
sangre a través del pulmón (lo que es motivo de una hiper-
tensión pulmonar y de un cor pulmonale) y altera de manera 
notable el intercambio pulmonar de gases, especialmente 
durante el ejercicio.
Gravedad de la EPOC
La EPOC es un trastorno obstructivo y, por tanto, para su iden-
tificación es imprescindible la realización de una espirometría. 
Se considera que existe una obstrucción al flujo aéreo cuando 
la relación entre el volumen espiratorio forzado en el primer 
segundo y la capacidad vital forzada (FEV
1/FVC) es inferior a 
0,7 tras haber administrado un broncodilatadorpor vía inha-
latoria. El valor del FEV1 es el mejor indicador de la gravedad 
de la obstrucción al flujo aéreo y se utiliza como un buen 
marcador de riesgo para clasificar la enfermedad. Sin embargo, 
el FEV1 ya no es la única variable existente para clasificar la gra-
vedad de la EPOC. La GOLD propone también el empleo del 
grado de afectación sintomática y el antecedente de dos o más 
exacerbaciones en el año previo como indicadores de gravedad 
y riesgo (fig. 22.1). La GesEPOC sugiere recurrir al índice BODE 
(acrónimo de índice de masa corporal [body mass index], obs-
trucción al flujo aéreo, disnea y ejercicio) o al índice BODEx 
(en el que se sustituye el ejercicio por las exacerbaciones) para 
evaluar la gravedad de la enfermedad.
EPIDEMIOLOGÍA
Diversos estudios epidemiológicos recientes han mostrado 
unos resultados muy preocupantes, ya que confirman que 
la EPOC es una alteración muy frecuente y que, además, se 
encuentra infradiagnosticada. En nuestro país su prevalencia 
oscila alrededor del 10,2% en los individuos que tienen entre 
40 y 80 años de edad, según el Epidemiologic study of COPD in 
Spain (EPI-SCAN). El estudio Burden of lung disease (BOLD), 
realizado en 12 países diferentes, halló una prevalencia de la 
EPOC, en el estadio GOLD II o superior, del 10,1%.
En Iberoamérica, el Proyecto latinoamericano de investigación 
en obstrucción pulmonar (PLATINO) evidenció la existencia de 
una prevalencia variable, que oscilaba entre el 7,8% en Ciudad 
Cuadro 22.1 PRINCIPALES EFECTOS 
SISTÉMICOS DE LA EPOC
Inflamación sistémica:
●	 Células inflamatorias activadas
●	 Niveles plasmáticos elevados de citocinas y reactantes 
de fase aguda
●	 Estrés oxidativo
Alteraciones nutricionales y pérdida de peso:
●	 Aumento del gasto energético basal
●	 Alteraciones en la composición corporal
●	 Trastornos en el metabolismo de los aminoácidos
Disfunción muscular esquelética:
●	 Pérdida de masa muscular
●	 Alteraciones en la estructura o en la función
●	 Limitación al ejercicio de origen periférico
Otros efectos extrapulmonares potenciales:
●	 Alteraciones cardiovasculares
●	 Alteraciones neurológicas
●	 Alteraciones osteoesqueléticas
●	 Anemia
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SECCIÓN III
Enfermedades de las vías aéreas
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de México y el 19,7% en Montevideo. La World Health Organi-
zation (WHO) ha calculado que la prevalencia de la EPOC va 
a aumentar en el futuro debido, fundamentalmente, al incre-
mento del tabaquismo entre los adolescentes en los países en 
desarrollo, así como por el envejecimiento de la población 
en los países desarrollados. Se estima que, en el año 2020, la 
EPOC va a ocupar el tercer lugar en la lista de enfermedades 
con mayor impacto sociosanitario, desde la sexta posición que 
ocupa en la actualidad. Otro aspecto epidemiológico importan-
te es que, aunque la EPOC era tradicionalmente un trastorno 
que afectaba sobre todo a los varones, su diagnóstico es cada 
vez más habitual (y aún más en el futuro) entre las mujeres, 
debido a los cambios que se han producido en la prevalencia y 
la distribución por sexos del consumo de tabaco en las últimas 
décadas del siglo xx.
La EPOC es la única de las enfermedades crónicas frecuentes 
cuya tasa de mortalidad no ha disminuido en los últimos 30 
años, como ha sucedido, por ejemplo, con la de los procesos 
cardiovasculares. Muy al contrario, ha aumentado más de un 
150%. A pesar de estas preocupantes cifras, la proporción de 
individuos no diagnosticados y, por consiguiente, no tratados, 
es todavía muy superior a la de los pacientes bien identificados 
y tratados. Esto hace que se subestime su ya elevadísimo coste 
socioeconómico, que en España puede llegar a ser hasta de 
2.333 euros por paciente y año. Por todo ello, la EPOC es un 
problema de salud pública de enorme magnitud.
FACTORES ETIOLÓGICOS
Inhalación de partículas o gases nocivos
En nuestra sociedad, el consumo de tabaco es el principal factor 
de riesgo de la EPOC. En las sociedades rurales de Sudamérica 
y Asia se postula que la polución doméstica derivada de la 
costumbre de cocinar con leña en el interior de las viviendas 
también puede contribuir a explicar la aparición de una EPOC 
en los individuos no fumadores. En España se ha descrito, 
asimismo, una relación con los productos derivados de la 
combustión de biomasa. El papel de la polución atmosférica 
de las grandes ciudades occidentales y el derivado de la exposi-
ción a diversos contaminantes laborales es más controvertido. 
Aunque el consumo tabáquico es, sin duda, el factor de riesgo 
más importante para el desarrollo de la EPOC, no todos los 
fumadores padecen la enfermedad. Por ello, el tabaquismo se 
considera hoy en día un factor patogénico necesario, aunque 
no suficiente, para que se produzca una EPOC. Se postula la 
necesidad de que coexistan otras circunstancias que expliquen 
el porqué de la aparición de la enfermedad solo en algunos 
fumadores. Entre ellos cabe destacar los factores de tipo indi-
vidual y los ambientales (fig. 22.2). La relevancia específica de 
cada uno de estos factores y, sobre todo, su interacción en un 
individuo concreto para favorecer la aparición de una EPOC 
son aspectos todavía desconocidos en su mayor parte.
Sustrato genético
Entre los condicionantes de tipo individual se considera que 
la dotación genética de cada persona desempeña un papel 
fundamental en el origen de la EPOC. En la actualidad, el único 
déficit genético para el que se ha confirmado claramente una 
relación con el enfisema es la deficiencia de α
1-antitripsina. 
Sin embargo, su prevalencia entre los pacientes que tienen una 
EPOC es inferior al 1%, por lo que deben existir otros trastor-
nos genéticos todavía no descritos que contribuyan a explicar 
la patogenia de la enfermedad. Asimismo, parece improbable 
que la alteración de un único gen explique la susceptibilidad de 
FIGURA 22.1
Clasificación de la EPOC según la Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD), en su edición de 2013. En esta valoración tridimensional 
influyen los síntomas (medidos bien por la Modified Medical Research council dyspnea scale [mMRC] o bien por el COPD assessment test [CAT]), la 
gravedad de la obstrucción al flujo aéreo (estadio I en la clasificación GOLD o volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV
1
] menor del 80%; 
estadio II en la clasificación GOLD o FEV
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 entre el 80 y el 50%; estadio III en la clasificación GOLD o FEV
1
 entre el 50 y el 30%; estadio IV en la 
clasificación GOLD o FEV
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 menor del 30%) y el riesgo de exacerbaciones medido por el antecedente del número de exacerbaciones habidas en los 
12 meses previos.
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algunos sujetos fumadores para el desarrollo de una EPOC. Al 
contrario, se cree que la EPOC es un proceso de tipo poligénico, 
es decir, una enfermedad en la que la combinación simultánea 
de anomalías en diversos genes explicaría el aumento del riesgo 
que se da en determinadas personas fumadoras.
La aparición de trabajos realizados con métodos que 
estudian el genoma completo (GWAS, del inglés genome-wide 
association) ha permitido descubrir nuevos genes muy proba-
blemente implicados en la pérdida de la función pulmonar que 
caracteriza a la EPOC cuando se evalúan grandes cohortes de 
individuos. Un ejemplo son los genes del receptor de la inter-
leucina 6 (IL-6R),de la glutatión S-transferasa (GSTO2), de la 
HHIP (del inglés hedgehog-interacting protein) y del miembro 
A1 de la familia con semejanza en la secuencia 13 (FAM13A, 
del inglés family with sequence similarity 13, member A1). Entre 
los genes «candidatos» los hay proinflamatorios, antioxidantes, 
relacionados con la hiperrespuesta bronquial, etc. Sin embar-
go, en la actualidad todavía no se ha identificado, de manera 
inequívoca, qué conjunto de genes podría explicar realmente la 
susceptibilidad de algunos sujetos para desarrollar la enferme-
dad. Es posible que, además, este conjunto varíe con la etnia, 
lo que explicaría la diversa prevalencia de la EPOC en personas 
de razas diferentes.
Junto con estos factores genéticos, se postula la existencia de 
diversos factores ambientales, capaces de contribuir al desarro-
llo de la EPOC en algunos fumadores particularmente suscepti-
bles (v. fig. 22.2). Así, se ha sugerido que algunas alteraciones 
en la formación del pulmón pudieran favorecer la aparición 
de una EPOC en la edad adulta. A su vez, estas alteraciones en 
el desarrollo pulmonar podrían deberse a procesos ocurridos 
intraútero, como el hábito tabáquico de la madre, durante la 
infancia, como déficits nutricionales o infecciones víricas, o 
durante la adolescencia, como el inicio temprano en el con-
sumo de tabaco, cuando el pulmón todavía no ha alcanzado 
su madurez y su máximo desarrollo potencial.
Otros factores etiológicos
ENVEJECIMIENTO
La prevalencia, la morbilidad y la mortalidad de la EPOC 
aumentan con la edad. La función pulmonar, que alcanza su 
máximo desarrollo en los adultos jóvenes, comienza su declive 
a partir de la tercera o cuarta décadas de la vida. Aunque este 
descenso puede considerarse normal, algunos investigadores 
han propuesto que los pacientes de mayor edad que tienen una 
mejor función pulmonar viven más que los que la tienen peor. 
Esto tiene una obvia interacción con las comorbilidades que 
coexisten en los individuos con más años. Está claro que el 
envejecimiento de la población aumenta la prevalencia de las 
enfermedades crónicas, sobre todo de las cardiovasculares, el 
cáncer, la diabetes mellitus y la EPOC.
HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL
De acuerdo con la hipótesis holandesa, la hiperreactividad 
bronquial —un hallazgo que clásicamente se ha asociado con 
el asma— favorece la aparición de una EPOC. No obstante, esta 
posibilidad sigue siendo controvertida. En estudios transversa-
les se ha encontrado un solapamiento hasta del 30% entre las 
personas que tienen un diagnóstico clínico de EPOC y las que 
lo tienen de asma. En el estudio ECLIPSE, la hiperreactividad 
FIGURA 22.2
Mecanismos potenciales de susceptibilidad para padecer una EPOC.
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bronquial fue uno de los factores que se asoció con la pérdida 
de función pulmonar. Sin embargo, la existencia de una prueba 
broncodilatadora positiva no fue un índice estable, ya que en 
los sujetos tratados no fue constante en el tiempo ni se relacio-
naba con un pronóstico diferente. Algunos trabajos han puesto 
de manifiesto que los asmáticos que fuman pierden función 
pulmonar más rápidamente que los individuos fumadores 
no asmáticos, lo que hablaría a favor de la existencia de un 
fenotipo mixto EPOC-asma.
INFECCIONES
Las infecciones desempeñan un papel importante tanto en el 
desarrollo como en la progresión de la EPOC. Los procesos 
infecciosos sufridos durante la infancia podrían predisponer a la 
formación de bronquiectasias o a la hiperreactividad bronquial.
PATOGENIA
La patogenia de la EPOC no se conoce bien. Esto se debe en 
parte a la heterogeneidad del término EPOC, que engloba, 
al menos, una enfermedad de las vías aéreas (la bronquitis 
crónica con bronquiolitis) y otra del parénquima pulmonar, 
en los alvéolos (el enfisema).
Respuesta inflamatoria al humo del tabaco
Actualmente se considera que la respuesta inflamatoria excesiva 
o inapropiada al humo del tabaco es el principal mecanismo 
patogénico implicado en el origen de la enfermedad de las vías 
aéreas, al inducir una bronquitis crónica y una bronquiolitis. 
Esta consideración se basa en la presencia de células inflama-
torias en dichas vías en los pacientes que padecen una EPOC, 
fundamentalmente neutrófilos y linfocitos T (cuadro 22.2 
y fig. 22.3), así como en la detección de niveles elevados de 
citocinas proinflamatorias en el exudado bronquial. La interac-
ción biológica entre las células mencionadas y los mediadores 
proinflamatorios se muestra en la figura 22.2.
La reacción inflamatoria propia de la EPOC es diferente 
de la que aparece en el asma bronquial, que se caracteriza 
por un engrosamiento de la membrana basal y la infiltra-
ción por linfocitos T CD4 positivos y por eosinófilos. La 
inflamación bronquial de la EPOC se define por la presencia 
de linfocitos T CD8 positivos (en mayor proporción que 
por linfocitos CD4 positivos, lo que conduce a un cociente 
CD4 positivos/CD8 positivos inferior a la unidad), macró-
fagos y neutrófilos. Sin embargo, todavía existen numerosas 
dudas respecto a la respuesta inflamatoria de las vías aéreas 
existente en la EPOC. Entre ellas destacan las dos siguien-
tes. En primer lugar, no se sabe qué diferencia la respuesta 
inflamatoria «normal» al humo del tabaco, es decir, la que 
aparece en todos los fumadores, de la «patológica», es decir, 
la que conduce o, quizá mejor, se asocia con una EPOC. 
Posiblemente, la respuesta a esta pregunta tenga que ver con 
la dotación genética del individuo, tal y como se ha discutido 
con anterioridad. En segundo lugar, no se conoce por qué 
la respuesta inflamatoria en los pacientes con una EPOC no 
desaparece al cesar el consumo de tabaco. Se ha sugerido 
que esto quizá tiene relación con algún tipo de respuesta 
Cuadro 22.2 INFLAMACIÓN CELULAR 
EN LA EPOC EN DIFERENTES ZONAS 
DEL APARATO RESPIRATORIO
Vías aéreas grandes:
●	 Macrófagos
●	 Linfocitos T (principalmente CD8+)
●	 Neutrófilos (solo en la enfermedad grave)
●	 Eosinófilos (en algunos pacientes)
Vías aéreas pequeñas:
●	 Macrófagos
●	 Linfocitos T (principalmente CD8+)
●	 Eosinófilos (en algunos pacientes)
Parénquima pulmonar:
●	 Macrófagos
●	 Linfocitos T (principalmente CD8+)
●	 Neutrófilos
Arterias pulmonares:
●	 Linfocitos T (principalmente CD8+)
●	 Neutrófilos
FIGURA 22.3
Modelo de interacción entre las células y los mediadores en la EPOC. 
El humo del tabaco atrae macrófagos alveolares, que producen el factor 
de necrosis tumoral α (TNF-α), el cual, a través de un mecanismo de 
factores nucleares kB (NF-kB) dependientes, estimula la secreción 
de interleucina 8 (IL-8) por las células epiteliales y los propios macrófagos. 
Como consecuencia, se produce un mayor reclutamiento de neutrófilos 
en el pulmón, que liberan mayor cantidad de proteasas. La infección 
latente por Adenovirus podría estar implicada en la perpetuación 
de este proceso, una vez que la noxa (el humo del tabaco) 
ha desaparecido.
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autoinmune en estos enfermos o bien con una infección 
latente por Adenovirus (v. fig. 22.3).
Desequilibrio enzimático
La patogenia del segundo componente importante en la EPOC, 
es decir, el que tiene que ver con la afectación alveolar (el enfi-
sema), también se desconoce en muchos aspectos, aunque 
pueden estar implicadosdiversos mecanismos (cuadro 22.3). 
En general, se considera que el componente inflamatorio 
alveolar es relativamente escaso. Por el contrario, basados en 
el modelo de enfisema que caracteriza a los pacientes con un 
déficit de α
1-antitripsina, tradicionalmente se había atribuido 
el enfisema en la EPOC a un desequilibrio entre las proteasas, 
producidas sobre todo por los neutrófilos y los macrófagos, y 
las antiproteasas. No obstante, cada vez existe más evidencia 
sobre la trascendencia de las metaloproteinasas en la patogenia 
del enfisema. Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son 
una familia de más de 20 enzimas degradantes de la matriz 
extracelular derivadas de los macrófagos y los neutrófilos. Se 
cree que son importantes para el desarrollo y la reparación 
normales del pulmón. En los pacientes con un enfisema existe 
una mayor concentración en el lavado broncoalveolar y una 
mayor expresión en los macrófagos alveolares de la MMP-1 
(colagenasa) y de la MMP-9 (gelatinasa B). También se ha 
observado un incremento en la actividad de la MMP-9 y de la 
MMP-2 en el parénquima pulmonar en estos enfermos.
Estrés oxidativo y apoptosis endotelial
Recientemente se ha observado que otros factores también 
pueden contribuir, de manera significativa, a la desaparición de 
unidades alveolares, que es el elemento central en el enfisema. 
Entre ellos destacan el estrés oxidativo y la apoptosis endotelial. 
Es interesante observar que ambos fenómenos se aprecian, 
asimismo, en relación con la desaparición de la masa muscular 
esquelética y en la caquexia. Esta última es uno de los efectos 
sistémicos más característicos de la EPOC, especialmente en los 
sujetos que padecen un enfisema pulmonar (v. cuadro 22.1). La 
apoptosis endotelial puede desempeñar un papel importante 
en la destrucción parenquimatosa que define al enfisema. 
Cabría plantearse, por ello, cuál podría ser la función global 
de la muerte celular programada en la patogenia de la EPOC. 
De hecho, esta es una de las peculiaridades del proceso de 
envejecimiento fisiológico. Estudios recientes han comenzado 
a explorar la posibilidad de que una aceleración del envejeci-
miento fisiológico pueda intervenir también en la patogenia de 
la EPOC. Por otro lado, las técnicas de biología molecular han 
facilitado la identificación de nuevos mecanismos inflamato-
rios relacionados con el estrés oxidativo, mediante la inactiva-
ción de enzimas con una función antiinflamatoria clara, como 
las histona-deacetilasas, que podrían ser responsables de una 
respuesta inflamatoria amplificada y de una disminución de 
la sensibilidad a los glucocorticoesteroides.
Reparación y remodelado
En la EPOC existe una inflamación crónica que está sujeta a 
los mecanismos fisiológicos de reparación del organismo. Sin 
embargo, la evidencia cada vez es mayor en el sentido de que 
esta reparación puede ser anómala. La exposición al humo 
del tabaco inhibe la producción de elastina y de colágeno, así 
como la proliferación de los fibroblastos en los pacientes con 
un enfisema pulmonar. Estas células, aisladas a partir de indivi-
duos con una EPOC, muestran una capacidad de proliferación 
reducida, que se relaciona con la activación de los genes p53 
y p16, que inducen cambios en el ciclo mitótico, dando lugar 
a una apoptosis o a la senescencia celular. Por otro lado, este 
efecto también puede verse en las células endoteliales y en sus 
precursores, así como en las células epiteliales de la vía aérea, 
lo que podría estar implicado en el desarrollo del enfisema. La 
apoptosis puede interferir en el proceso de reparación celular, 
ya que no permite la adecuada reparación de los tejidos. En 
la EPOC se ha descrito la existencia de una apoptosis en las 
células endoteliales, epiteliales e intersticiales del pulmón. Esta 
inhibición de la proliferación y reparación del parénquima 
pulmonar se asocia, paradójicamente, con una mayor fibrosis 
peribronquiolar, que podría relacionarse con una mayor libera-
ción de factores de crecimiento (como el factor transformador 
del crecimiento β [TGF-β] o la MMP-12) en las paredes de las 
vías aéreas más pequeñas. Ello daría lugar a su remodelado.
En resumen, la patogenia de la EPOC es compleja, posi-
blemente heterogénea, como lo es la propia naturaleza de esta 
enfermedad, y todavía desconocida en muchos aspectos. De 
manera quizás un tanto simplista, actualmente se considera 
que la alteración de las vías aéreas propia de la EPOC se carac-
teriza, sobre todo, por una respuesta inflamatoria anormal o 
excesiva frente al humo del tabaco, respuesta que es capaz de 
autoperpetuarse aunque se deje de fumar. Por el contrario, 
el componente inflamatorio es menor en el compartimento 
alveolar. En el enfisema, los fenómenos oxidativos y proa-
poptósicos y la reparación anómala parecen desempeñar un 
Cuadro 22.3 MECANISMOS 
POTENCIALMENTE RESPONSABLES 
DEL DESARROLLO DE UN ENFISEMA 
EN EL INDIVIDUO FUMADOR
Desequilibrio entre proteasas y antiproteasas en el 
pulmón (activación de MMP-9 y MMP-12, activación 
de serina-proteasas, como la elastasa de los 
neutrófilos, o inactivación de la α1-antitripsina)
Activación de los linfocitos T CD8+ con liberación 
de perforinas y granzimas en el pulmón
Apoptosis de las células alveolares por disminución 
de las señales mediadas por el VEGF
Envejecimiento prematuro del pulmón y senescencia 
de las células de la matriz, con fracaso o insuficiencia 
en el mantenimiento y la reparación del pulmón
Eliminación defectuosa de las células apoptósicas 
por los macrófagos, con mal funcionamiento de los 
mecanismos antiinflamatorios y antiinmunológicos
Disfunción mitocondrial, con aumento del estrés oxidativo 
que genera una apoptosis celular
MMP, metaloproteinasas de la matriz; VEGF, factor de crecimiento del 
endotelio vascular.
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SECCIÓN III
Enfermedades de las vías aéreas
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papel más relevante. Es posible, no obstante, que todos estos 
fenómenos (inflamación, oxidación y reparación anómala) se 
relacionen entre sí (fig. 22.4). La carga genética del individuo es 
probable que module la intensidad y las circunstancias de todas 
estas respuestas biológicas frente al humo del tabaco o, a veces, 
frente a otros agentes inhalados en otras latitudes y culturas.
Bibliografía
Agustí A, Edwards LD, Rennard SI, MacNee W, Tal-Singer R, Miller 
BE, et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor 
clinical outcomes in COPD: a novel phenotype. PLoS One 2012;7: 
e37483. 
Berndt A, Leme AS, Shapiro SD. Emerging genetics of COPD. EMBO 
Mol Med 2012;4:1144-55. 
Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Méndez 
RA, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and 
exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. 
N Engl J Med 2004;350:1005-12. 
Chung KF, Adcock IM. Multifaceted mechanisms in COPD: inflam-
mation, immunity, and tissue repair and destruction. Eur Respir 
J 2008;31:1334-56. 
Cosio MG, Saetta M, Agustí A. Immunologic aspects of chronic obs-
tructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009;360:2445-54. 
Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory 
syndrome? Lancet 2007;370:797-9. 
Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. 
The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pul-
monary disease. N Engl J Med 2004;350:2645-53. 
Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, preva-
lence, and future trends. Lancet 2007;370:765-73. 
McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, Seyednejad N, Elliott WM, Sánchez 
PG, et al. Small-airway obstruction and emphysema in chronic 
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2011;365:1567-75. 
Miravitlles M, Soler Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano 
JA, et al. Guíaespañola de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farma-
cológico de la EPOC estable. Arch Bronconeumol 2012;48:247-57. 
Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, Yates JC, Agustí A, Bakke P, et al. 
Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in 
COPD. N Engl J Med 2011;365:1184-92. 
Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. 
Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of 
chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. 
Am J Respir Crit Care Med 2013;187:347-65. 
FIGURA 22.4
Interacción de los factores que intervienen en la patogenia de la EPOC. Los fumadores desarrollan una reacción inflamatoria desencadenada por el humo 
del tabaco. Los factores genéticos predisponentes hacen que en los individuos susceptibles se produzcan los cambios histopatológicos característicos de 
la EPOC. El balance entre el estrés oxidativo y la capacidad antioxidante, la actividad de las proteasas celulares y las enzimas antielastolíticas, y la 
capacidad reparadora del parénquima pulmonar determinan la magnitud de los cambios que se originan.
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