CARCINOMA BRONCOGENICO- FACTORES PRONOSTICOS Y EVOLUCION

Vista previa del material en texto

483
CAPÍTULO
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Carcinoma broncogénico: 
factores pronósticos y evolución
CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES 
PRONÓSTICOS
El carcinoma broncogénico es la causa de muerte por cán-
cer más frecuente en España. Produjo más de 20.000 falle-
cimientos en el año 2007 y 22.000 en 2014. Tiene una gran 
heterogeneidad en cuanto a su forma de presentación y a su 
pronóstico, características que pueden variar bastante de unos 
casos a otros. En este sentido es muy importante conocer el 
pronóstico de cada enfermo, al objeto de establecer así el mejor 
tratamiento posible. Los factores pronósticos que se relacionan 
con el cáncer de pulmón han sido objeto de estudio desde hace 
muchos años, y siempre se ha considerado que el elemento 
fundamental al respecto es la extensión anatómica del tumor.
La clásica estadificación del carcinoma broncogénico según 
el sistema TNM (tumor-nódulos-metástasis) ha sido, con sus 
sucesivas actualizaciones periódicas, la piedra angular para 
cualquier evaluación pronóstica que se quiera hacer de las neo-
plasias pulmonares. Sin embargo, a pesar de ser la extensión un 
dato consistente, reproductible y sencillo, es evidente que no es 
el único factor pronóstico válido. Se sabe que la clasificación 
TNM de 2010 tiene un coeficiente de determinación (r2) inferior 
a 0,3, lo que supone que deja sin explicar gran parte del sentido 
pronóstico de la enfermedad tumoral. En los últimos 20 años 
se ha producido un incremento significativo en el número de 
publicaciones dedicadas a analizar los factores pronósticos del 
cáncer de pulmón, especialmente las que han se han centrado 
en valorar los indicadores que tienen que ver con la biología 
molecular de la neoplasia. No obstante, muchos de estos tra-
bajos sufren, en general, de limitaciones importantes, dada su 
escasa reproductibilidad y el reducido número de marcadores 
que consideran.
Los factores pronósticos del carcinoma broncogénico se 
han clasificado, en una revisión reciente, en cuatro categorías: 
a) los que se relacionan con el tumor; b) los que se relacionan
con el enfermo; c) los que se relacionan con circunstancias
ambientales, y d) los que se relacionan con el tratamiento.
Estos factores se han estudiado tanto de manera individual
como en conjunto. De este modo, también ha sido posible
establecer en algunos casos índices pronósticos integrados, que 
comprenden variables de distintas categorías y que ofrecen, 
al menos teóricamente, una mejor valoración individual de 
cada enfermo. El objetivo de este capítulo se cifra en revisar 
los datos existentes sobre los factores pronósticos del cáncer 
de pulmón, atendiendo para ello a las diferentes categorías de 
variables mencionadas.
FACTORES PRONÓSTICOS RELACIONADOS 
CON EL TUMOR
Estadificación
El sistema de clasificación anatómica (TNM) que se utiliza 
desde hace años recurre a tres elementos para describir la ex-
tensión tumoral: la extensión del propio tumor primario (T), 
la ausencia o presencia de metástasis ganglionares regiona-
les (N) y la ausencia o presencia de metástasis a distancia (M). 
La clasificación de la neoplasia basada en este sistema puede 
hacerse en distintos momentos evolutivos de la enfermedad 
tumoral. Así, se denomina clasificación clínica (TNMc) la que 
se realiza antes del tratamiento. Su objetivo se dirige a adjudicar 
el mejor tratamiento posible para cada enfermo en atención al 
estadio en el que se encuentra. Se denomina clasificación pato-
lógica (TNMp) la que se establece tras el acto quirúrgico. Se 
estima que es más precisa que la clínica, pero tiene la limitación 
de que solo del 15 al 20% de los casos se someten, finalmente, 
a una intervención quirúrgica. Numerosos estudios han corro-
borado que el estadio neoplásico que se desprende de la clasi-
ficación TNM es el factor pronóstico individual más relevante 
en los pacientes que padecen un carcinoma broncogénico no 
microcítico (CBNM).
La extensión de la enfermedad reflejada en el estadio es, por 
tanto, el elemento con mayor capacidad para determinar el pro-
nóstico de cada caso. En trabajos publicados hace ya varias déca-
das (tabla 58.1) y en artículos más recientes (tablas 58.2 y 58.3) 
se evidencia que tanto el estadio clínico como el patológico 
se correlacionan con la supervivencia, excepto en los estadios 
más avanzados, como son el IIIB y el IV. La última clasificación 
TNM se realizó en el año 2009 y empezó a tener vigencia el 1 
de enero de 2010. En esa clasificación se introdujeron cambios 
58
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
SECCIÓN VII
Neoplasias del aparato respiratorio
484
TABLA 58.1 Supervivencia de los enfermos según el estadio en el carcinoma broncogénico 
no microcítico
Meses después del tratamiento (% de supervivencia acumulada)
12 meses 24 meses 36 meses 48 meses 60 meses
Estadio clínico
I 65,3 45,0 36,4 33,3 30,1
II 53,1 34,5 26,2 18,7 18,0
IIIA 37,7 12,7 9,2 7,2 6,1
IIIB 31,8 10,8 6,5 4,8 3,9
IV 19,8 5,4 2,6 1,7 1,3
Estadio quirúrgico
I 85,1 72,3 63,8 59,3 55,0
II 72,1 48,9 35,6 31,0 29,0
IIA 66,9 41,4 21,6 28,8 26,2
Tomado de Mountain, 1989.
TABLA 58.2 Tasas de supervivencia a los 5 años del carcinoma broncogénico microcítico 
específicas para cada estadio, según los contextos clínico y anatomopatológico
Estadio
Contexto de estadio IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV
Estadio clínico [n (%)] 161 (41,3) 77 (19,7) 17 (4,4) 38 (9,7) 61 (15,6) 19 (4,9) 12 (3,1)
Tasa de supervivencia a los 5 años (%) 58,8 58 47,1 25,3 29,0 36,3 27,8
Diferencia en cuanto a la supervivencia 
(valor de p)*
0,5627 0,4110 0,1577 0,9807 0,7045 0,7265 —
Estadio anatomopatológico [n (%)] 127 (32,6) 79 (20,3) 29 (7,4) 29 (7,4) 60 (15,4) 40 (10,3) 13 (3,3)
Tasa de supervivencia a los 5 años (%) 58,3 60,2 40,6 41,1 28,3 34,6 30,8
Diferencia en cuanto a la supervivencia 
(valor de p)*
0,9331 0,0415 0,8289 0,2300 0,5217 0,6115 —
*Significación de la diferencia de supervivencia en estadios contiguos (en orden del estadio más bajo al siguiente superior).
Tomado de Asamura et al., 2008.
TABLA 58.3 Tasas de supervivencia a los 5 años del carcinoma broncogénico no microcítico 
específicas para cada estadio, según los contextos clínico y anatomopatológico
Estadio
Contexto de estadio IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV
Estadio clínico [n (%)] 5,642 (44,7) 77 (19,7) 17 (4,4) 38 (9,7) 61 (15,6) 19 (4,9) 12 (3,1)
Tasa de supervivencia 
a los 5 años (%)
77,3 59,8 54,1 43,9 38,3 32,6 26,5
Diferencia en cuanto a la 
supervivencia (valor de p)*
0 0,1444 0,0022 0,0013 0,0755 0,0111 —
Estadio anatomopatológico 
[n (%)]
4.772 (37,8) 2.629 (20,8) 361 (2,9) 1.330 (10,5) 1.862 (14,8) 1.108 (8,8) 375 (3,0)
Tasa de supervivencia 
a los 5 años (%)
83,9 66,3 61,0 47,4 32,8 29,6 23,1
Diferencia en cuanto a la 
supervivencia (valor de p)*
0 0,0367 0 0 0,0054 0,0001 —
*Significación de la diferencia de supervivencia en estadios contiguos (en orden del estadio más bajo al siguiente superior).
Tomado de Asamura et al., 2008.
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
CAPÍTULO 58
Carcinoma broncogénico: factores pronósticos y evolución
485
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
significativos en relación con las clasificaciones previas. En 
efecto, su estructura se estableció considerando la evolución 
proporcionada por las bases de datos de multitud de pacientes 
con un cáncer de pulmón provenientes de más de 19 países de 
todo el mundo, pacientes en diferentes estadios y que se habían 
sometido a diversas modalidades terapéuticas.
La nueva clasificaciónaporta una información adicional 
sobre la ofrecida por las versiones anteriores, tanto en lo que 
se refiere al elemento T como al factor M. Desde hace tiempo 
se sabe que las nuevas técnicas de estadificación, sobre todo 
la tomografía por emisión de positrones (PET) y la ecografía 
endobronquial (EBUS, endoscopic bronchial ultrasonography), han 
conseguido que muchos enfermos que hasta fechas recientes se 
habrían clasificado en un estadio determinado hayan migrado a 
otro distinto. Ello ha tenido importantes implicaciones pronós-
ticas, ya que ahora el estadio de los individuos que se incluyen 
en cada grupo clasificatorio se ajusta más a la realidad.
Las diferencias de supervivencia encontradas entre los esta-
dios IA y IB y IIA y IIB siguen justificando la subdivisión de 
estos dos estadios, si bien en el momento actual se fijan nuevos 
puntos de corte en cuanto al tamaño tumoral. Así se distingue 
entre el T1a (tumores menores de 2 cm) y el T1b (tumores de 
2-3 cm). También ocurre lo mismo entre el T2a (tumores 
de 3-5 cm) y el T2b (tumores de 5-7 cm). Los tumores mayo-
res de 7 cm se consideran como T3, puesto que se ha visto 
que tienen un pronóstico peor que el resto. Por otra parte, 
se ha modificado la clasificación de los casos que tienen un 
nódulo en el mismo lóbulo que el tumor primario (T4 a T3), 
los nódulos que se localizan en el mismo pulmón (M1 a T4) 
y los nódulos ubicados en el pulmón contralateral (reclasi-
ficados como M1a) y a los que se les otorga la misma sig-
nificación pronóstica que al derrame pleural o al derrame 
pericárdico malignos (reclasificados también como M1a).
En cada uno de los estadios de la clasificación TNM, la 
supervivencia propia de un determinado estadio patológico 
es siempre inferior a la que se observa para el correspondiente 
estadio clínico. Esta discrepancia se explica fácilmente por el 
habitual fenómeno de infraestadificación (Will-Rogers) que se 
aprecia cuando se compara el estadio clínico con el quirúrgico-
patológico. Por otra parte, parece claro que el comportamiento 
biológico de los tumores T3N1M0 es mucho más benigno que 
el de cualquier tumor N2, especialmente cuando la afectación 
N2 es ya macroscópica. De este modo, el beneficio de una 
determinada opción terapéutica en el estadio IIIA es proba-
blemente mayor en el subgrupo T3N1M0 que en el subgrupo 
T1-3N2M0. Cuando existe una afectación N2, los resultados 
también varían según cuáles son las peculiaridades del N2 
(enfermedad microscópica frente a enfermedad clínicamente 
evidente, multiplicidad de niveles, presencia de afectación 
subcarinal o mediastínica alta), así como según cuáles son 
las características de la T asociada (T1 a T3) y del tipo his-
topatológico que se ha identificado.
Los diferentes pronósticos que se constatan en los estadios 
iniciales I y II, hallazgos que se repiten en casi todos los estu-
dios que se han efectuado por los distintos grupos de trabajo, 
no se identifican de manera tan clara cuando se analizan los 
estadios avanzados de la enfermedad. De esta manera, el Grupo 
Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Espa-
ñola de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-SEPAR) no ha 
encontrado en su serie diferencia alguna entre los estadios IIIA 
y IIIB, ni tampoco entre los estadios IIIB y IV.
La clasificación TNM sigue siendo, sin duda alguna, el 
mejor instrumento utilizable para predecir el pronóstico de 
los pacientes que padecen un cáncer de pulmón. No obstan-
te, se sabe que este sistema deja sin explicar gran parte de la 
variabilidad existente en bastantes casos. En consecuencia, 
es claro que hacen falta nuevos factores pronósticos, sobre 
todo clínicos, y nuevos marcadores celulares y moleculares 
que sirvan para predecir la evolución de los individuos que 
pertenecen a un mismo estadio TNM. Y es necesario, asimismo, 
que permitan crear índices pronósticos multidimensionales 
para las neoplasias pulmonares, como por ejemplo el cons-
truido por el GCCB-SEPAR.
Estirpe histopatológica
Desde hace tiempo se sabe que la estirpe histopatológica del 
tumor es un importante factor pronóstico en el carcinoma 
broncogénico, como ya pudo evidenciarse con claridad con 
ocasión de la clasificación de la World Health Organization 
(WHO) del año 2004. Este hecho se ha refrendado luego en 
multitud de publicaciones, en las que repetidamente ha podido 
comprobarse que el pronóstico es mejor en los tumores esca-
mosos que en los adenocarcinomas (supervivencia a los 5 años 
de un 65 frente a un 55%), con la excepción de la categoría 
antes conocida como carcinoma bronquioloalveolar.
La estirpe como dato pronóstico no solo se refleja en térmi-
nos globales, sino que también, dentro de la estirpe adenocarci-
noma, los tumores con un patrón sólido o papilar tienen peor 
pronóstico y una probabilidad mayor de afectar a la pleura y a 
los ganglios linfáticos. La importancia de este factor se ha reco-
gido en la reciente clasificación internacional multidisciplinaria 
del adenocarcinoma pulmonar, que describe algunos subtipos 
nuevos de esta variedad, como el in situ o el mínimamente inva-
sivo. El pronóstico de estos subtipos es excelente si se resecan, 
en cuyo caso llegan a tener supervivencias cercanas al 100% a 
los 5 años. Además, desde un punto de vista evolutivo no solo 
es esencial considerar el estadio en el que se halla cada tumor, 
sino que cada vez es mayor la evidencia que apoya la relación 
del pronóstico con la expresión de determinados marcadores 
moleculares para una misma variedad histopatológica. Esto es 
así, en especial, para el adenocarcinoma y, en concreto, para 
los marcadores denominados EGFR (epidermal growth factor 
receptor) y ALK (anaplastic lymphoma kinase), cuya presencia 
conlleva una mejor respuesta a los tratamientos oncológicos 
específicos. También para el carcinoma broncogénico de células 
grandes, que si expresa un componente neuroendocrino tiene 
un pronóstico peor que el resto.
Captación tumoral valorada por una tomografía 
por emisión de positrones
La PET se ha convertido en una herramienta fundamental para 
poder establecer correctamente el estadio clínico de un carcino-
ma broncogénico. Sin embargo, en los últimos años diferentes 
estudios han demostrado que la PET también tiene un sentido 
pronóstico, si bien discutido, si se tiene en cuenta el valor de la 
captación de la glucosa marcada en unidades SUV (standardized 
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
SECCIÓN VII
Neoplasias del aparato respiratorio
486
uptake value). En un análisis univariante de un reciente metaa-
nálisis ha podido comprobarse que una mayor captación del 
tumor (en unidades SUV) se asocia con un peor pronóstico.
El problema de los trabajos recogidos en este metaanálisis 
deriva de que el punto de corte del SUV escogido en cada caso 
había sido muy variable, ya que oscilaba entre 4 y 15 unidades, 
lo que sin duda limita la reproductibilidad de los resultados. 
Por el contrario, investigaciones recientes efectuadas en enfer-
mos en los que se había llevado a cabo la resección de un 
carcinoma bronquial no microcítico no han sido capaces de 
encontrar un punto de corte del SUV que tuviera significado 
pronóstico. La conclusión de estos trabajos, al igual que la del 
único análisis prospectivo realizado hasta la fecha, es que el 
SUV no es un factor pronóstico independiente (tabla 58.4). 
Otra cosa diferente, aplicable a los estadios avanzados del cán-
cer de pulmón (estadios III y IV), es que el descenso del SUV, 
medido tras completar una quimioterapia o una quimiorradio-
terapia, sí parece ser un buen índice de cuál va a ser la respuesta 
al tratamiento y del pronóstico en estos casos.
Variables analíticas
Los datos analíticos también se han valorado minuciosamente. 
Así, en una reciente revisión se ha señaladoque son indicadores 
de mala evolución la hipercalcemia, la elevación de la lactato 
deshidrogenasa (LDH) sérica, la anemia, la leucocitosis y la 
hipoalbuminemia. Otras circunstancias, como algunas proteí-
nas de la coagulación y la proteinuria, se han catalogado como 
elementos prometedores en este sentido y, por tanto, 
como merecedores de futuros estudio. A fecha de hoy, no obs-
tante, el dato analítico más consistentemente relacionado con 
un mal pronóstico es el aumento de la LDH sérica.
Factores biológicos y moleculares
MARCADORES TUMORALES SÉRICOS
Entre las diferentes sustancias séricas (marcadores) que, con 
intencionalidad diagnóstica o pronóstica, se han investigado 
en las neoplasias pulmonares destacan el antígeno carcinoem-
brionario (CEA), el fragmento 19 de la citoqueratina (CYFRA 
21-1), el antígeno carbohidratado 125 (CA-125) y la enolasa 
neuroespecífica, que en algunos trabajos se han considerado 
como elementos con un valor pronóstico independiente. El 
problema de estos estudios estriba en su baja reproductibilidad 
y en la heterogeneidad de las poblaciones incluidas, lo que 
limita la validez de los resultados. En algunas ocasiones solo 
constan los datos analíticos de los estadios iniciales (CEA, 
CYFRA 21-1), mientras que en otros únicamente los de los 
estadios avanzados.
MARCADORES MOLECULARES TISULARES
En las últimas décadas se han producido grandes avances en el 
conocimiento de la biología molecular del cáncer de pulmón. 
Baste señalar al respecto que entre los años 1960 y 2005 apa-
recieron más de 1.500 artículos sobre este tema. Uno de los 
aspectos más estudiados ha sido el del significado de algunas 
moléculas tisulares en el pronóstico de la enfermedad. Así, 
por ejemplo, en un artículo reciente, en el que se valoraron 
32 proteínas distintas en piezas de tumores no microcíticos 
que habían sido resecados, se encontró que 3 de ellas tenían 
interés en este sentido. Concretamente fueron la proteína del 
retinoblastoma (RB), que se asociaba con un mejor pronóstico 
(fig. 58.1), y las proteínas p27 y Ki67, que se relacionaban con 
un peor pronóstico (figs. 58.2 y 58.3).
No obstante, a pesar de los numerosos trabajos que se han 
dedicado a investigar la expresión y el valor de diversos mar-
cadores como índices pronósticos en el carcinoma pulmonar 
no microcítico, los resultados obtenidos hasta la fecha son 
poco concluyentes, cuando no contradictorios en algunos 
casos. Las diferencias existentes entre los estudios realizados 
podrían explicarse por varios motivos, por ejemplo, el reducido 
número de individuos incluidos en las series evaluadas, el corto 
seguimiento de los enfermos en cuanto a su supervivencia, 
los criterios de selección elegidos para las covariables en los 
análisis multivariantes y, finalmente, la heterogeneidad de las 
técnicas y de los valores considerados en la determinación de 
TABLA 58.4 Influencia del SUV en la supervivencia del cáncer de pulmón no microcítico
Estudio
Fecha 
de publicación
Número 
de pacientes ISS Estadio
Estirpe 
histopatológica
SUV alto como factor 
de supervivencia
Ahuja et al. 1998 155 1997 I-IV CPNMC Desfavorable
Sugawara et al. 1999 38 1986 I-IV CPNMC Indeterminado
Vansteenkiste et al. 1999 125 1997 I-IIIB CPNMC Desfavorable
Dhital et al. 2000 77 1986 < IIIA Todos Desfavorable
Higashi et al. 2002 57 1997 I-IIIB CPNMC Desfavorable
Jeong et al. 2002 73 1997 I-IV CPNMC Desfavorable
Downey et al. 2004 100 1997 < IV CPNMC Desfavorable
Port et al. 2005 64 ¿1997? ¿? CPNMC Indeterminado
Sasaki et al. 2005 162 1997 I-IIIB CPNMC Desfavorable
Prevost et al. 2006 120 1997 I-IV CPNMC Desfavorable
Eschmann et al. 2006 137 ¿1997? III CPNMC Desfavorable
Borst et al. 2005 51 ¿? I-III CPNMC Desfavorable
Cerfolio et al. 2005 315 1997 I-IV CPNMC Desfavorable
CPNMC, cáncer de pulmón no microcítico; ISS, año de la clasificación del International Staging System que se aplicó en la 
estadificación del cáncer de pulmón; SUV, standardised uptake value obtenido en la tomografía por emisión de positrones.
Tomado de Berghmans et al., 2008.
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
CAPÍTULO 58
Carcinoma broncogénico: factores pronósticos y evolución
487
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
los marcadores moleculares escogidos. En efecto, la hetero-
geneidad se ha traducido en algunas ocasiones en una inves-
tigación centrada en el ácido ribonucleico (ARN) mensajero, 
en otras, en el ácido desoxirribonucleico (ADN) y en otras 
en las proteínas a través de su expresión génica. Por ello, los 
protocolos futuros deberían ser prospectivos y multicéntricos, 
para conseguir unos resultados que puedan ser reproducibles 
y que tengan una clara traducción clínica.
Otro aspecto muy importante que debe tenerse en cuenta 
es el que se refiere a la posible aplicación de los marcadores 
biológicos en el diseño de tratamientos antitumorales persona-
lizados. En este sentido, entre las mutaciones genéticas que se 
han introducido en los últimos años y que más utilidad clínica 
parecen tener están las mutaciones del EGFR y las reorganiza-
ciones o fusiones genéticas EML4-ALK (echinoderm microtubule-
associated protein like 4/anaplastic lymphoma kinase), que dan 
FIGURA 58.1
Análisis de supervivencia para la expresión de la proteína 
del retinoblastoma (RB).
FIGURA 58.2
Análisis de supervivencia para la expresión de la proteína 
p27.
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
SECCIÓN VII
Neoplasias del aparato respiratorio
488
lugar a la proteína EML4-ALK (echinoderm microtubule-associated 
protein like 4/anaplastic lymphoma kinase). Las consecuencias 
pronósticas de las mutaciones del EGFR aún no están claras. 
Se sabe, sin embargo, que cuando se expresan el tumor res-
ponde mejor a los inhibidores de la tirosina cinasa (erlotinib 
y gefitinib), aunque en algunos casos se desarrollan resistencias 
ulteriores. El K-RAS (kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) 
se asocia con una peor supervivencia y una mala respuesta al 
tratamiento en los enfermos cuya neoplasia tiene este gen y 
expresa esa proteína. La expresión del ERCC-1 (excision repair 
cross-complementation group 1) se relaciona, por el contrario, con 
un mejor pronóstico. En los últimos años el biomarcador más 
estudiado es el EML4-ALK, una reorganización genética que 
determina que la respuesta al crizotinib sea mejor, en especial 
en el carcinoma broncogénico no microcítico avanzado.
En resumen, el análisis de los patrones de expresión génica 
del cáncer de pulmón es una nueva vía de investigación que 
parece útil para aumentar la precisión diagnóstica y pronós-
tica en las neoplasias pulmonares. Su valor debe ser objeto de 
futuros trabajos y su interés en la práctica clínica ha de sumarse, 
en su caso, al de los factores ya conocidos. Todo ello debe llevar 
al establecimiento de índices pronósticos multidimensionales.
Factores pronósticos relacionados 
con el enfermo
Al igual que sucede con los marcadores moleculares, los fac-
tores pronósticos relacionados con el enfermo tampoco se 
recogen, actualmente, en el sistema de estadificación TNM. 
Sin embargo, en los últimos años muchas publicaciones han 
insistido en su importancia en el cáncer de pulmón, tanto en 
los estadios iniciales como en los avanzados. A continuación 
se describen los aspectos más significativos a este respecto.
Comorbilidad
En el cáncer de pulmón la existencia de otras enfermedades 
puede modificar algunas decisiones terapéuticas y, por tanto, 
influir en la evolución del enfermo. Según el GCCB-SEPAR, la 
comorbilidad,única o múltiple, se observa hasta en un 73% de 
los individuos que se consideran tributarios de un tratamien-
to quirúrgico. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica 
(EPOC), presente en un 50% de los casos, es la comorbilidad 
más común. En el momento actual existen diversas escalas para 
valorar esta comorbilidad. También se han publicado varios 
índices multifactoriales para estimar el riesgo global operatorio 
en las intervenciones quirúrgicas torácicas. El más aceptado, 
aunque ninguno lo es universalmente, es el de Charlson 
(tabla 58.5). Este índice reconoce distintas variables, a las que 
puntúa de diferente forma, y se ha empleado para establecer 
una clasificación pronóstica del carcinoma broncogénico.
La supervivencia de los enfermos que padecen una neoplasia 
pulmonar y que se someten a una resección quirúrgica dis-
minuye si la comorbilidad es grave, pero no solo en el período 
operatorio, sino también en cuanto a la morbimortalidad que se 
produce a largo plazo. El índice de Charlson se relaciona mejor 
con la comorbilidad que cada uno de los factores pronósticos de 
manera aislada. De este modo, el riesgo relativo de reducción de 
la supervivencia es 1,4 veces mayor en los sujetos con un índice 
de grado 1-2 y llega a ser 2,2 veces mayor si el índice es de 3 
o superior, en comparación con los enfermos que no tienen 
comorbilidad alguna. Otros índices que miden el estado clínico 
general de los pacientes, como la escala ECOG (Eastern Co-
operative Oncology Group) o el Karnofsky performance status index, 
se emplean en muchos protocolos en relación con los criterios 
de operabilidad de cada caso (tabla 58.6). A continuación se 
analizan las enfermedades que con más frecuencia se asocian 
con el cáncer de pulmón y condicionan su pronóstico.
FIGURA 58.3
Análisis de supervivencia para la expresión de la proteína 
Ki67.
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
CAPÍTULO 58
Carcinoma broncogénico: factores pronósticos y evolución
489
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
ENFERMEDADES PULMONARES
La EPOC es, por su elevada prevalencia en las personas que 
tienen un cáncer de pulmón, la circunstancia que más habi-
tualmente limita la indicación y la extensión tanto de la inter-
vención quirúrgica como de la radioterapia que se efectúa con 
intención curativa. Debe tenerse en cuenta que hasta en un 
13% de los pacientes la resección pulmonar que finalmente se 
lleva a cabo supera a la prevista, casi siempre por la necesidad 
sobrevenida de hacer una neumectomía cuando, en principio, 
se consideraba suficiente con una lobectomía. En este subgrupo 
de enfermos se modifica así el pronóstico que inicialmente se 
había establecido.
La EPOC aumenta la morbimortalidad operatoria del cán-
cer de pulmón y tanto más, en proporción directa, cuanto 
mayor es el grado de obstrucción al flujo aéreo existente. Lo 
que no es tan evidente es la importancia de la EPOC como 
factor pronóstico a largo plazo en los individuos que tienen 
un carcinoma broncogénico no microcítico, ya que en este 
aspecto los datos son contradictorios. Por un lado, en algunos 
trabajos se señala que la EPOC es un elemento pronóstico 
negativo en la supervivencia global a partir de los 2 años de la 
resección quirúrgica y se insiste en que existe una correlación 
directa entre dicho pronóstico y la disminución del cociente 
entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la 
capacidad vital forzada (FEV
1/FVC). Por el contrario, en otros 
estudios se indica que no hay diferencias significativas en la 
supervivencia a los 5 años en los pacientes con un carcinoma 
broncogénico en atención a si padecen o no una EPOC. No 
obstante, sí se encuentra que el riesgo de complicaciones post-
operatorias y de muerte por cualquier causa, sobre todo la 
insuficiencia respiratoria, es siempre mayor.
Por último, cabe señalar que el FEV1 es uno de los principa-
les indicadores pronósticos en la EPOC y que muchos trabajos 
han demostrado que existe una relación entre el grado de obs-
trucción al flujo aéreo, tanto con los valores absolutos como 
con el porcentaje sobre el valor teórico, y la morbimortalidad 
perioperatoria. Sin embargo, son escasos los estudios que han 
relacionado la obstrucción con la supervivencia a largo plazo 
en los enfermos con una neoplasia pulmonar no microcítica. 
En algunas investigaciones se ha demostrado que el cociente 
FEV
1/FVC postoperatorio es un factor pronóstico independien-
te en cuanto a la supervivencia posquirúrgica a largo plazo.
TABAQUISMO
La importancia pronóstica del tabaquismo en la supervivencia 
de los pacientes con un carcinoma broncogénico no microcítico 
parece clara. En varios análisis se ha puesto de manifiesto que 
el consumo de tabaco es un índice de mal pronóstico, de tal 
manera que los individuos fumadores tienen peor pronóstico 
que los sujetos exfumadores y que las personas no fumadoras, 
tanto en cuanto a la supervivencia global como al tiempo libre 
de enfermedad. No obstante, en algunas publicaciones se ha 
referido que, aunque la mediana de supervivencia es mayor 
en los enfermos fumadores que en los no fumadores, esta 
diferencia no llega a tener significación estadística.
Por tanto, en el momento actual hay evidencia suficiente 
como para precisar cuál es el tiempo necesario que ha de trans-
currir, desde que se abandona el consumo de tabaco, para 
igualar el pronóstico con los pacientes exfumadores y los no 
fumadores. Algunos trabajos recientes parecen sugerir que 
los enfermos que dejan de fumar a edades más tempranas 
tienen una supervivencia a largo plazo mayor que la de los que 
continúan fumando.
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Los individuos con un cáncer de pulmón que tienen que sufrir 
una resección pulmonar son a veces cardiópatas conocidos 
o bien padecen una cardiopatía silente no diagnosticada. La 
exéresis pulmonar se considera hoy en día como una interven-
ción quirúrgica de riesgo intermedio en cuanto a la aparición 
TABLA 58.6 Valoración clínica del estado 
general de un enfermo*
Valoración Estado
0 Normal
1 Tiene manifestaciones clínicas, pero está 
en régimen ambulatorio y es capaz de 
vivir en su casa con manifestaciones 
del tumor que resultan tolerables
2 Tiene manifestaciones incapacitantes por 
el tumor y permanece menos del 50% 
del tiempo en cama
3 Está gravemente incapacitado, permanece 
más del 50% del tiempo en cama y es 
capaz de levantarse
4 Muy enfermo, está el 100% del día 
postrado en su cama
5 Muerte
*Según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
TABLA 58.5 Índice de comorbilidad 
de Charlson
Puntuación Condición
1 Enfermedad arterial coronaria
Insuficiencia cardíaca congestiva
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Enfermedad ulcerosa péptica
Enfermedad vascular periférica
Enfermedad hepática leve
Enfermedad cerebrovascular
Enfermedad del tejido conectivo
Diabetes mellitus
Demencia
2 Hemiplejía
Enfermedad renal moderada o grave
Diabetes mellitus con lesión de algún 
órgano
Cualquier tumor previo (en los 5 años 
anteriores)
Leucemia
Linfoma
3 Enfermedad hepática moderada o grave
6 Tumor sólido metastásico
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
SECCIÓN VII
Neoplasias del aparato respiratorio
490
de un infarto de miocardio o una muerte súbita (menos del 
5%). En realidad, la cardiopatía isquémica es una circunstancia 
determinante de la mortalidad y la morbilidad en cualquier 
intervención. Es más, un infarto de miocardio reciente aumenta 
el riesgo relativo depadecer un nuevo síndrome coronario 
agudo tras la operación.
A este respecto, diversos estudios han subrayado la impor-
tancia de la prueba de esfuerzo (ergometría respiratoria) 
en la valoración del riesgo quirúrgico de los enfermos con 
una cardiopatía isquémica. Una baja capacidad para realizar 
ejercicio es un factor de riesgo independiente para sufrir una 
complicación cardíaca, lo cual no ocurre con los cambios elec-
trocardiográficos que pueden aparecer durante la prueba de 
esfuerzo. Un consumo máximo de oxígeno bajo también es 
un buen marcador de la existencia de un riesgo quirúrgico alto.
La resección pulmonar incrementa la frecuencia de las 
taquiarritmias supraventriculares. El tratamiento profiláctico 
con amiodarona o sotalol reduce la incidencia de la fibrilación 
auricular, pero siempre debe tenerse en cuenta la contrain-
dicación relativa que supone la administración de fármacos 
bloqueantes β-adrenérgicos en los sujetos que tienen una hipe-
rreactividad bronquial. El diltiazem es útil, en comparación con 
la digoxina, en la prevención de las arritmias supraventricula-
res, en particular de la fibrilación auricular, en los enfermos 
que van a ser sometidos a una neumectomía. También se ha 
referido que los pacientes que tienen esta complicación son los 
de edad más avanzada. En todos los casos, el mantenimiento 
de una oxigenación óptima es el principio básico para evitar 
los diversos tipos de arritmias cardíacas posibles.
La quimioterapia que se emplea en el cáncer de pulmón 
no tiene una cardiotoxicidad especial, ya que habitualmente 
no se recurre a la familia de las antraciclinas, la más nociva 
en este sentido. No obstante, en los pacientes que tienen una 
cardiopatía previa debe prestarse especial atención a la toxi-
cidad cardíaca atípica que pueden ocasionar algunos agentes 
farmacológicos. Este es el caso, por ejemplo, de la retención 
hídrica que se observa en las personas tratadas con docetaxel de 
manera prolongada. También se ha sugerido que la amiodaro-
na, empleada como tratamiento antiarrítmico en los individuos 
que se someten a una quimioterapia, podría incrementar el 
riesgo de una toxicidad pulmonar medicamentosa en algunas 
ocasiones.
HEPATOPATÍAS
El hallazgo de alteraciones en las pruebas de función hepá-
tica en un enfermo asintomático o con una hepatitis crónica 
leve no debiera influir significativamente en las decisiones 
terapéuticas que hayan de tomarse en el tratamiento de un 
cáncer de pulmón. El docetaxel, la vincristina, el paclitaxel, el 
etopósido, la ifosfamida y la vinorrelbina tienen cierta capa-
cidad hepatotóxica, por lo que es necesario vigilar las pruebas 
hepáticas y ajustar las dosis según la evolución que se observe. 
Los individuos que padecen una hepatopatía tienen una mayor 
morbimortalidad perioperatoria, un mayor riesgo de infección 
posquirúrgica y una mayor frecuencia de hemorragias debidas 
a alguna coagulopatía.
La cirugía pulmonar electiva mayor está contraindicada, 
por su elevada morbimortalidad, en los sujetos que tienen una 
hepatitis aguda ictérica, una hepatitis alcohólica o una hepatitis 
fulminante. En estos casos, las tasas de mortalidad alcanzan el 
13, el 50 y hasta el 100%, respectivamente.
INSUFICIENCIA RENAL
La insuficiencia renal también se asocia con una mayor mor-
bimortalidad perioperatoria en el cáncer de pulmón, sobre 
todo cuando se acompaña de otras alteraciones o trastornos. 
El aumento del nitrógeno ureico sérico se ha descrito como un 
factor de riesgo para la insuficiencia respiratoria posquirúrgica. 
También debe recordarse que en los pacientes que tienen una 
insuficiencia renal la quimioterapia puede incrementar aún 
más la lesión renal a través de mecanismos distintos, como la 
hipovolemia, la administración concomitante de medicación 
nefrotóxica (antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósi-
dos, medios de contraste, etc.) o la uropatía obstructiva. Por 
ello, la dosis del agente quimioterápico que se va a utilizar debe 
ajustarse con precisión cuando se recurre a sustancias que se 
metabolizan o excretan por vía renal. Asimismo, han de tratarse 
adecuadamente las enfermedades asociadas (hipertensión 
arterial, diabetes mellitus, dislipemia, etc.), debe limitarse el 
uso de fármacos nefrotóxicos, tiene que mejorarse el estado 
nutricional del individuo y conviene evitar las situaciones que 
cursan con una depleción de volumen.
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus es otro factor de riesgo perioperatorio en 
el cáncer de pulmón, entre otras cosas por la frecuencia con la 
que se asocia con alteraciones vasculares, incluida la cardio-
patía isquémica, y con trastornos del equilibrio ácido-base e 
hidroelectrolítico.
También conviene saber que la hiperglucemia puede oca-
sionar una menor captación tumoral de la flúor-2-desoxiglu-
cosa (FDG) si se hace una PET por cualquier motivo. Algunos 
trabajos recientes no han encontrado, sin embargo, que las 
diferencias al estudiar una neoplasia pulmonar en un enfermo 
que, además, tiene una diabetes mellitus sean muy significativas, 
en cuanto a lo que se observa en un individuo no diabético.
INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA 
HUMANA
En los últimos años han mejorado las expectativas clínicas de 
las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia 
humana (VIH) gracias a la introducción del llamado trata-
miento antirretroviral de alta eficacia (HAART). Consideran-
do el buen pronóstico actual de la infección por el VIH, el 
tratamiento del cáncer de pulmón en estos casos no debe ser 
diferente, en principio, del que se plantea normalmente en la 
población general. Los procedimientos quirúrgicos empleados 
de forma habitual no tienen mayor riesgo en los pacientes VIH 
positivos que en los negativos. Conviene recordar, no obstante, 
que la infección por el VIH se asocia con frecuencia a trombo-
penia, leucopenia o anemia, por lo que la quimioterapia debe 
ajustarse, en cada caso, teniendo en cuenta estas circunstancias.
La neutropenia es el factor que más condiciona las compli-
caciones infecciosas que aparecen en los sujetos que tienen un 
carcinoma broncogénico y que son VIH positivos. En ocasio-
nes, además, estos enfermos están coinfectados por el virus de 
la hepatitis C, lo que ocurre prácticamente siempre en los casos 
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
CAPÍTULO 58
Carcinoma broncogénico: factores pronósticos y evolución
491
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
en los que el VIH se adquirió por el consumo de drogas por 
vía parenteral. En estos individuos, la hepatopatía puede ser 
otro factor limitante para el uso de ciertos agentes citotóxicos. 
A la toxicidad de la quimioterapia del cáncer de pulmón hay 
que añadir, asimismo, la que se deriva del tratamiento de la 
infección por el VIH y de la interacción farmacológica múltiple 
que puede producirse. Finalmente, debe insistirse en que la 
adherencia terapéutica es también otro elemento que debe 
considerarse y que ha de vigilarse siempre muy estrechamente.
Durante la quimioterapia no debe suspenderse el trata-
miento antirretroviral, salvo que aparezcan efectos adversos 
relevantes.
OTRAS COMORBILIDADES
Las alteraciones nutricionales, sobre todo las que se traducen en 
una hipoalbuminemia, aumentan el riesgo de complicaciones 
y la mortalidad en cualquiera de las modalidades terapéuticas 
actuales del cáncer de pulmón. También la obesidad mórbida 
incrementa la morbilidad de la intervención quirúrgica en 
relación, por ejemplo, con la anestesia o durante el postope-
ratorio. En las enfermedades neuromusculares primarias y en 
las neuromiopatías secundarias a la quimioterapia de otras 
neoplasias existentes previamente, debe tenerse en cuenta la 
posibilidad de una afectación neuromuscularinducida por los 
citostáticos, ya que esto puede aumentar el riesgo operatorio y 
las complicaciones posquirúrgicas. La valoración de la fuerza 
muscular respiratoria puede conocerse si se determinan las 
presiones respiratorias máximas (presión inspiratoria máxima 
y presión espiratoria máxima).
Edad
El papel que tiene la edad en la supervivencia a largo plazo en 
el cáncer de pulmón no microcítico resecado se ha analizado 
mucho, si bien los datos existentes son contradictorios. Varios 
trabajos recientes no han encontrado diferencias significativas, 
en la supervivencia a los 5 años, en los individuos que tienen 
más o menos de 70 años, siempre que la función pulmonar sea 
buena. Quizá este hecho tiene relación con la cuidadosa selec-
ción que se hace cuando un enfermo tiene una edad avanzada. 
Suelen usarse entonces criterios de indicación quirúrgica muy 
restrictivos y normalmente se excluye a los pacientes en los que 
la función pulmonar es peor o que muestran alguna comorbi-
lidad asociada importante. No obstante, en otros artículos se ha 
señalado que la edad desempeña un papel adverso e indepen-
diente en el pronóstico a largo plazo de los sujetos que tienen 
una neoplasia pulmonar no microcítica en estadios quirúrgicos.
Calidad de vida
Es una circunstancia que claramente refleja una situación 
multidimensional, ya que incluye diversidad de elementos 
(personales, familiares, funcionales, sociales, etc.). La calidad 
de vida se ha estudiado sobre todo en los pacientes que tienen 
un carcinoma broncogénico no microcítico. Por el momento, 
aunque los hallazgos no son concluyentes, parece que en los 
estadios avanzados (IV) de la enfermedad tumoral los indivi-
duos con una puntuación más alta en las escalas de calidad de 
vida tienen una supervivencia algo mayor.
OTROS FACTORES PRONÓSTICOS
Algunas manifestaciones clínicas, normalmente interpretadas 
como una consecuencia directa del tumor, en particular la pér-
dida de peso corporal (superior al 10%) y el mal estado general 
(performance status), condicionan un pronóstico adverso.
En algunos trabajos, en los que se ha efectuado una estrati-
ficación por estadios TNM y por otras variables significativas, 
se ha encontrado que el sexo femenino se relaciona con un 
curso evolutivo más favorable. En ciertas series norteameri-
canas también se ha señalado que la existencia de un nivel 
socioeconómico bajo se traduce en una peor evolución del 
tumor.
ÍNDICES PRONÓSTICOS 
MULTIDIMENSIONALES
Ante la multitud de factores (clínicos, anatomopatológicos, 
moleculares, etc.) que pueden influir en el pronóstico del 
cáncer de pulmón parece lógico pensar que sería conveniente 
encontrar un índice integrado o multidimensional que brinde 
un acercamiento lo más fidedigno posible a cada caso concreto. 
Sin embargo, hasta la fecha muy pocas publicaciones han 
investigado esta posibilidad o se han referido con rigor a estos 
índices integradores.
Al respecto cabe destacar el análisis del CGGB-SEPAR, en el 
que se describe un modelo pronóstico basado en cuatro grupos 
de variables (estadio TNM, hallazgos clínicos, datos molecu-
lares y resultados de laboratorio), estableciéndose así un algo-
ritmo de clasificación según estas variables. En su modelo se 
consigue un área bajo la curva de 0,74 (intervalo de confianza 
al 95%: 0,70-0,79), que es mucho mejor que lo que se obtiene 
con cada una de las variables por separado y que es menos 
caro que otros modelos que se basan, exclusivamente, en la 
expresión génica del tumor. El problema de este análisis estriba, 
al igual que otros muchos estudios pronósticos referidos a las 
neoplasias pulmonares, en que se ha recogido la mortalidad 
global y no la mortalidad concretamente debida al carcinoma 
broncogénico. Es posible que en el futuro se elaboren nuevos 
trabajos en los que se considere un mayor número de varia-
bles, quizá más específicas, de modo que pueda conocerse de 
manera ajustada y rigurosa el pronóstico individual en cada 
enfermo con un cáncer de pulmón.
Bibliografía
Asamura H, Goya T, Koshiishi Y, Sohara Y, Eguchi K, Mori M, et al. A 
Japanese lung cancer register study: prognosis of 13.010 resected 
lung cancers. J Thorac Oncol 2008;3:46-52. 
Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, 
Castaigne C, et al. Primary tumour standardized uptake value 
(SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose emission tomography 
(PDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung 
cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the 
European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer 
Staging Project. J Thorac Oncol 2008;3:6-12. 
Birim O, Kappetein AP, Bogers JJC. Charlson comorbidity index as a 
predictor of long term outcome after surgery for non small-cell lung 
cancer. Eur J Cardiothorac Surgery 2005;28:759-62. 
Braun DP, Gupta D, Staren ED. Quality of life assessment as a predictor 
of survival in non-small cell lung cancer. BMC Cancer 2011;11:353. 
Descargado de ClinicalKey.es desde Universidad Nacional Autonoma de Mexico diciembre 14, 2016.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
http://booksmedicos.org
	Botón1: