CLASIFICACION DE LOS TUMORES BRONCOPULMONARES

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CAPÍTULO
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Clasificación de los tumores 
broncopulmonares
INTRODUCCIÓN
Los carcinomas broncopulmonares (CB) son las neoplasias que 
se originan en el árbol traqueobronquial o en el parénquima 
pulmonar. Cuando se sospecha la existencia de uno de estos 
tumores debe ponerse en marcha, en la mayoría de las ocasiones, 
un proceso bien establecido y que siempre trata de causar los 
mínimos inconvenientes posibles al paciente, con el objeto de 
conseguir las muestras cito- o histopatológicas, que son la base 
para alcanzar el diagnóstico de certeza de la enfermedad y, de 
manera simultánea, para aportar información esencial en relación 
con el pronóstico, la estadificación y el tratamiento de cada caso.
Desde 1967 se dispone de una clasificación, auspiciada 
por la World Health Organization (WHO) y aceptada interna-
cionalmente, que estandariza la nomenclatura y los criterios 
morfológicos que se utilizan para el diagnóstico de los distintos 
subtipos del CB. Tras sucesivas actualizaciones, durante años 
se ha empleado la publicada en 2004 (cuadro 55.1), si bien 
en 2015 ha aparecido una nueva versión, cuyas novedades 
se describen y comentan más adelante. Los avances que se 
han producido en los últimos años han puesto de manifiesto 
algunos aspectos que conviene tener en cuenta para mejorar 
y adaptar la clasificación anatomopatológica al proceso de 
toma de decisiones clínicas que debe hacerse en cada paciente 
(medicina personalizada). Se facilita así, a su vez, la necesaria 
homogenización de los criterios diagnósticos que han de apli-
carse cuando se plantea la realización de un ensayo clínico. En 
este sentido conviene señalar lo siguiente:
●	 El tipo histopatológico del tumor condiciona el tratamiento 
del enfermo. Hasta hace pocos años se agrupaban como
«carcinomas no de células pequeñas» los que se diagnos-
ticaban como adenocarcinomas, carcinomas escamosos y
carcinomas de células grandes. Se aceptaba esta agrupación 
porque separar estos subtipos apenas tenía implicaciones
terapéuticas. Sin embargo, en el momento actual, la situa-
ción ha cambiado por los siguientes motivos:
●	 Los enfermos con neoplasias con mutaciones o cambios 
en el gen del EGFR (epidermal growth factor receptor) y el
de la ALK (anaplastic lymphoma kinase), también conoci-
do como CD246 (cluster of differentiation 246), pueden
tratarse mediante erlotinib/gefitinib o crizotinib, res-
pectivamente, con lo que se obtienen mejores resultados 
que los que se logran con la quimioterapia clásica. No 
obstante, esos cambios genéticos se encuentran casi 
exclusivamente en los adenocarcinomas.
●	 Algunos agentes quimioterápicos, como el pemetrexed, 
proporcionan mejores resultados en los adenocarci-
nomas que en las neoplasias escamosas, si bien estos
tumores responden mejor a la gemcitabina que los
adenocarcinomas.
●	 El empleo de compuestos antiangiogénicos, como el
bevacizumab, está contraindicado en los individuos
que tienen carcinomas escamosos por el riesgo de que
aparezca una hemorragia importante.
Por tanto, se cuenta ya, de hecho, con guías de práctica
clínica que recomiendan recurrir a los correspondientes test 
para detectar la existencia de mutaciones del gen del EGFR 
y de fusiones del gen de la ALK, con el fin de seleccionar 
la terapia más adecuada en los sujetos portadores de un 
adenocarcinoma.
●	 Se ha comprobado que en alrededor del 70% de los casos
la enfermedad tumoral se encuentra en una fase avanzada,
por lo que el diagnóstico se fundamenta la mayoría de las
veces en pequeñas biopsias o en muestras citológicas.
●	 Es aconsejable trabajar con un equipo multidisciplinar
(anatomopatólogos, neumólogos, cirujanos torácicos,
radiólogos, etc.) que sepa valorar las peculiaridades diag-
nósticas y la correlación clínico-patológica existente en cada 
caso. Se puede así pensar en el planteamiento terapéutico
que resulta más apropiado en cada enfermo.
En 2011 un grupo de expertos pertenecientes a la International 
Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), a la American 
Thoracic Society (ATS) y a la European Respiratory Society (ERS), 
algunos de los cuales fueron también redactores de la clasifi-
cación de la WHO de 2004, publicaron un documento que, 
además de recoger los nuevos planteamientos que se acaban de 
reseñar, propusieron una clasificación específica para las mues-
tras procedentes de pequeñas biopsias o de muestras citológicas 
(tabla 55.1). Asimismo, establecieron una nueva clasificación 
para el adenocarcinoma pulmonar, que es la que se explica en 
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este capítulo (v. tabla 55.1). La WHO ha adoptado oficialmente 
estos cambios, que ya ha incluido en su nueva clasificación, de 
2015, de los tumores broncopulmonares (cuadro 55.2).
TUMORES BRONCOPULMONARES 
MÁS FRECUENTES
Entre todos los CB primitivos, más del 90% pertenece a los 
tipos histológicos carcinoma escamoso, adenocarcinoma, 
carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes 
y carcinoma adenoescamoso. Todos estos tipos se conocen, 
en conjunto, con el nombre de carcinoma broncogénico y, de 
manera más genérica, con el de cáncer de pulmón. En España 
ha predominado el tipo escamoso, aunque en los últimos años 
se está reduciendo su proporción, a la vez que se incrementa 
la de los adenocarcinomas.
Carcinoma escamoso o epidermoide
Este carcinoma es una neoplasia epitelial maligna, que surge 
del epitelio bronquial y muestra una típica queratinización y 
Cuadro 55.1 CLASIFICACIÓN DE LA WORLD HEALTH ORGANIZATION, DE 2004, 
DE LOS TUMORES BRONCOPULMONARES
Tumores epiteliales malignos
Carcinoma de células escamosas: 8070/3
●	 Carcinoma escamoso papilar 8052/3
●	 Carcinoma escamoso de células claras 8084/3
●	 Carcinoma escamoso de células pequeñas 8073/3
●	 Carcinoma escamoso basaloide 8083/3
Carcinoma de células pequeñas: 8041/3
●	 Carcinoma combinado de células pequeñas 8045/3
Adenocarcinoma: 8140/3
●	 Adenocarcinoma, subtipo mixto 8255/3
●	 Adenocarcinoma acinar 8550/3
●	 Adenocarcinoma papilar 8260/3
●	 Carcinoma bronquioloalveolar: 8250/3
●	 No mucinoso 8252/3
●	 Mucinoso 8253/3
●	 Mixto no mucinoso y mucinoso 
o indeterminado
8254/3
Adenocarcinoma sólido con producción de mucina: 8230/3
●	 Adenocarcinoma fetal 8333/3
●	 Carcinoma mucinoso coloide 8480/3
●	 Cistoadenocarcinoma mucinoso 8470/3
●	 Adenocarcinoma en anillo de sello 8490/3
●	 Adenocarcinoma de células claras 8310/3
Carcinoma de células grandes: 8012/3
●	 Carcinoma neuroendocrino de células grandes: 8013/3
●	 Carcinoma neuroendocrino combinado 
de células grandes
8013/3
●	 Carcinoma basaloide 8123/3
●	 Carcinoma tipo linfoepitelioma 8082/3
●	 Carcinoma de células claras 8310/3
●	 Carcinoma de células claras con fenotipo 
rabdoide
8014/3
Carcinoma adenoescamoso 8560/3
Carcinoma sarcomatoide: 8033/3
●	 Carcinoma pleomórfico 8022/3
●	 Carcinoma de células fusiformes 8032/3
●	 Carcinoma de células gigantes 8031/3
●	 Carcinosarcoma 8980/3
●	 Blastoma pulmonar 8972/3
Tumor carcinoide:
●	 Carcinoide típico 8240/3
●	 Carcinoide atípico 8249/3
Tumores tipo glándula salival:
●	 Carcinoma mucoepidermoide 8430/3
●	 Carcinoma adenoide quístico 8200/3
●	 Carcinoma epitelial-mioepitelial 8562/3
Lesiones preinvasivas:
●	 Carcinoma epidermoide in situ 8070/2
●	 Hiperplasia adenomatosa atípica
●	 Hiperplasia pulmonar difusa idiopática 
de células neuroendocrinas
Tumores mesenquimales:
●	 Hemangioendotelioma epitelioide 9133/1
●	 Angiosarcoma 9120/3
●	 Blastoma pleuropulmonar 8973/3
●	 Condroma 9220/0
●	 Tumor miofibroblástico peribronquial congénito 8827/1
●	 Linfangiomatosisdifusa pulmonar
●	 Tumor miofibroblástico inflamatorio 8825/1
●	 Linfangioleiomiomatosis 9174/1
●	 Sarcoma sinovial: 9040/3
●	 Monofásico 9041/3
●	 Bifásico 9043/3
●	 Sarcoma de la arteria pulmonar 8800/3
●	 Sarcoma de la vena pulmonar 8800/3
Tumores epiteliales benignos
Papilomas:
●	 Papiloma de células escamosas: 8052/0
●	 Exofítico 8052/0
●	 Invertido 8053/0
●	 Papiloma glandular 8260/0
●	 Papiloma mixto escamoso y glandular 8560/0
Adenomas:
●	 Adenoma alveolar 8251/0
●	 Adenoma papilar 8260/0
●	 Adenomas de tipo glándula salival:
●	 Adenoma mucoglandular 8140/0
●	 Adenoma pleomórfico 8940/0
●	 Otros
●	 Cistoadenoma mucinoso 8470/0
Tumores linfoproliferativos
Linfoma de células B de la zona marginal tipo MALT 9699/3
Linfoma B difuso de células grandes 9680/3
Granulomatosis linfomatoide 9766/1
Histiocitosis de células de Langerhans 9751/1
Miscelánea
Hamartoma 8832/0
Hemangioma esclerosante 8005/0
Tumor de células claras
Tumor de células germinales:
●	 Teratoma maduro 9080/0
●	 Teratoma inmaduro 9080/3
●	 Otros tumores de células germinales
Timoma intrapulmonar 8580/1
Melanoma 8720/3
Tumores metastásicos
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TABLA 55.1 Clasificación de 2011 de la International Association for the Study of Lung Cancer 
(IASLC), la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS)
A. Clasificación del adenocarcinoma pulmonar establecida a partir de piezas de resección pulmonar
1. Lesiones preinvasivas
a. Hiperplasia adenomatosa atípica
b. Adenocarcinoma in situ (≤ 3 cm, anteriormente BAC)
i. No mucinoso
ii. Mucinoso
iii. Mixto mucinoso/no mucinoso
2. Adenocarcinoma mínimamente invasivo (≤ 3 cm, tumor predominantemente lepídico con invasión ≤ 5 mm)
a. No mucinoso
b. Mucinoso
c. Mixto mucinoso/no mucinoso
3. Adenocarcinoma invasivo
a. Predominantemente lepídico (anteriormente patrón BAC no mucinoso con invasión > 5 mm)
b. Predominantemente acinar
c. Predominantemente papilar
d. Predominantemente micropapilar
e. Predominantemente sólido con producción de mucina
4. Variantes del adenocarcinoma invasivo
a. Adenocarcinoma mucinoso invasivo (anteriormente BAC mucinoso)
b. Coloide
c. Fetal (de bajo y de alto grado)
d. Entérico
B. Clasificación del adenocarcinoma pulmonar establecida a partir de pequeñas biopsias o de muestras 
citológicas según la World Health Organization (2004) y la IASLC/ATS/ERS (2011)
Clasificación de la WHO (2004) Clasificación de la IASLC/ATS/ERS (2011)
Adenocarcinoma Adenocarcinoma
Mixto
Acinar
Papilar
Sólido
Patrón morfológico de adenocarcinoma claramente presente
Adenocarcinoma describe patrones presentes identificables (incluido 
el micropapilar, que no consta en la clasificación de la WHO de 2004)
Carcinoma bronquioloalveolar 
(no mucinoso)
Adenocarcinoma con patrón lepídico
Carcinoma bronquioloalveolar 
(mucinoso)
Adenocarcinoma mucinoso
Fetal Adenocarcinoma con patrón fetal
Mucinoso (coloide) Adenocarcinoma con patrón coloide
Anillo de sello Adenocarcinoma con características de anillo de sello
Células claras Adenocarcinoma con características de células claras
No presentes en la clasificación 
de la WHO de 2004 (la mayoría 
de adenocarcinomas sólidos)
Patrón morfológico de adenocarcinoma no presente (apoyado en tinciones 
especiales)
Carcinoma no de células pequeñas a favor de adenocarcinoma
Carcinoma escamoso Carcinoma escamoso
Papilar
De células claras
De células pequeñas
Basaloide
Patrón morfológico de células escamosas claramente presente
Carcinoma de células escamosas
No presentes en la clasificación 
de la WHO de 2004
Patrón morfológico escamoso no presente (apoyado en tinciones especiales)
Carcinoma no de células pequeñas a favor de carcinoma de células escamosas
Carcinoma de células pequeñas Carcinoma de células pequeñas
Carcinoma de células grandes Carcinoma no de células pequeñas de histología no especificada (NSCLC-NOS)
Carcinoma neuroendocrino 
de células grandes
Carcinoma no de células pequeñas con morfología neuroendocrina (marcadores 
neuroendocrinos positivos), posible carcinoma neuroendocrino de células grandes
Carcinoma de células grandes 
con morfología neuroendocrina
Carcinoma no de células pequeñas con morfología neuroendocrina (marcadores 
neuroendocrinos negativos)
Carcinoma adenoescamoso Patrones morfológicos presentes de carcinoma escamoso y de adenocarcinoma
Carcinoma no de células pequeñas con patrón de células escamosas y de 
adenocarcinoma
No presentes en la clasificación 
de la WHO de 2004
Patrones morfológicos no presentes de carcinoma escamoso o de adenocarcinoma, 
pero con estudio inmunohistoquímico a favor de componentes glandulares y de 
adenocarcinoma
Carcinoma no de células pequeñas de histología no especificada
Carcinoma sarcomatoide Carcinoma no de células pequeñas pobremente diferenciado con carcinoma 
de células fusiformes o gigantes
BAC, carcinoma bronquioloalveolar; WHO, World Health Organization.
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Cuadro 55.2 CLASIFICACIÓN DE LA WORLD HEALTH ORGANIZATION, DE 2015, 
DE LOS TUMORES BRONCOPULMONARES
Tumores epiteliales
Adenocarcinoma: 8140/3
●	 Adenocarcinoma lepídicoa 8250/3b
●	 Adenocarcinoma acinar 8551/3b
●	 Adenocarcinoma papilar 8260/3
●	 Adenocarcinoma micropapilara 8265/3
●	 Adenocarcinoma sólido 8230/3
●	 Adenocarcinoma mucinoso invasivoa 8253/3b
●	 Adenocarcinoma invasivo mixto mucinoso 
y no mucinoso
8254/3b
●	 Adenocarcinoma coloide 8480/3
●	 Adenocarcinoma fetal 8333/3
●	 Adenocarcinoma entéricoa 8144/3
●	 Adenocarcinoma mínimamente invasivoa:
●	 No mucinoso 8256/3b
●	 Mucinoso 8257/3b
●	 Lesiones preinvasivas:
●	 Hiperplasia adenomatosa atípica 8250/0b
●	 Adenocarcinoma in situa no mucinoso 8250/2b
●	 Adenocarcinoma in situa mucinoso 8253/2b
Carcinoma de células escamosas: 8070/3
●	 Carcinoma de células escamosas 
queratinizantea
8071/3
●	 Carcinoma de células escamosas 
no queratinizantea
8072/3
●	 Carcinoma de células escamosas basaloidea 8083/3
●	 Lesión preinvasiva:
●	 Carcinoma de células escamosas in situ 8070/2
Tumores neuroendocrinos:
●	 Carcinoma de células pequeñas: 8041/3
●	 Carcinoma de células pequeñas 
combinado
8045/3
●	 Carcinoma neuroendocrino de células 
grandes:
8013/3
●	 Carcinoma neuroendocrino de células 
grandes combinado
8013/3
●	 Tumores carcinoides:
●	 Tumor carcinoide típico 8240/3
●	 Tumor carcinoide atípico 8249/3
●	 Lesión preinvasiva:
●	 Hiperplasia de células neuroendocrinas 
pulmonar idiopática difusa
8040/0b
Carcinoma de células grandes 8012/3
Carcinoma adenoescamoso 8560/3
Carcinomas sarcomatoides:
●	 Carcinoma pleomórfico 8022/3
●	 Carcinoma de células fusiformes 8032/3
●	 Carcinoma de células gigantes 8031/3
●	 Carcinosarcoma 8980/3
●	 Blastoma pulmonar 8972/3
Carcinomas no clasificados y otros:
●	 Carcinoma semejante al linfoepitelioma 8082/3
●	 NUT carcinomaa 8023/3b
Tumores de tipo glándula salivar:
●	 Carcinoma mucoepidermoide 8430/3
●	 Carcinoma adenoide quístico 8200/3
●	 Carcinoma epitelial-mioepitelial 8562/3
●	 Adenoma pleomórfico 8940/0
Papilomas:
●	 Papiloma de células escamosas: 8052/0
●	 Exofítico 8052/0
●	 Invertido 8053/0
●	 Papiloma glandular 8260/0
●	 Papiloma mixto escamoso y glandular 8560/0
Adenomas:
●	 Neumocitoma esclerosantea 8832/0
●	 Adenoma alveolar 8251/0
●	 Adenoma papilar 8260/0
●	 Cistoadenoma mucinoso 8470/0
●	 Adenoma de glándulas mucosas 8480/0
Tumores mesenquimales
Hamartoma pulmonar 8992/0b
Condroma 9220/0
TumoresPEComatososa,c:
●	 Linfangioleiomiomatosis 9174/1
●	 PEComa benignoa: 8714/0
●	 Tumor de células claras 8005/0
●	 PEComa maligno 8714/3
Tumor miofibroblástico peribronquial congénito 8827/1
Linfangiomatosis pulmonar difusa
Tumor miofibroblástico inflamatorio 8825/1
Hemangioendotelioma epitelioide 9133/3
Blastoma pleuropulmonar 8973/3
Sarcoma sinovial 9040/3
Sarcoma intimal de la arteria pulmonar 9137/3
Sarcoma mixoide pulmonar con translocación 
EWSR1-CREB1a
8842/3b
Tumores mioepitelialesa:
●	 Mioepitelioma 8982/0
●	 Carcinoma mioepitelial 8982/3
Tumores linfohistiocíticos
Linfomas de zona marginal extranodal de tejido 
linfoide asociado con mucosas (linfoma MALT)
9699/3
Linfoma de células grandes difuso 9680/3
Granulomatosis linfomatoide 9766/1
Linfoma intravascular de células B grandesa 9712/3
Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans 9751/1
Enfermedad de Erdheim-Chester 9750/1
Tumores de origen ectópico
Tumores de células germinales:
●	 Teratoma maduro 9080/0
●	 Teratoma inmaduro 9080/1
Timoma intrapulmonar 8580/3
Melanoma 8270/3
Meningioma (no especificado) 9530/0
Tumores metastásicos
La numeración corresponde al código morfológico de la clasificación internacional de las enfermedades oncológicas (ICD-O).
Códigos de benignidad o malignidad tumoral: 0, tumores benignos; 1, tumores no especificados, limítrofes o inciertos; 2, carcinoma in situ y 
neoplasias intraepiteliales grado III; 3, tumores malignos.
aNuevos términos o entidades que se han añadido desde la clasificación de la World Health Organization (WHO) de 2004.
bEstos nuevos códigos se aprobaron por el Comité ICD-O de la International Agency for Research on Cancer (IARC) de la WHO.
cLos tumores PEComatosos se originan de las células epitelioides perivasculares.
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SECCIÓN VII
Neoplasias del aparato respiratorio
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característicos puentes intercelulares, cuya cuantía depende 
del grado de diferenciación del tumor (abundantes en los 
tumores bien diferenciados) (figs. 55.1 y 55.2). Esta neoplasia 
se desarrolla casi siempre en individuos fumadores y afecta a 
los bronquios lobulares o segmentarios. Es el tipo histopato-
lógico que con más frecuencia se cavita, debido a las extensas 
áreas de necrosis que suelen existir. En un 80% de los casos 
la neoplasia ofrece una clara positividad para el EGFR. Los 
rasgos citopatológicos del carcinoma epidermoide dependen 
del grado de diferenciación, así como del método por el que 
se ha conseguido la muestra. En un fondo necrótico suelen 
observarse células grandes poligonales, de citoplasma amplio 
y con un núcleo central hipercromático. También pueden 
apreciarse células fusiformes y citoplasmas queratinizados. 
Si el tumor presenta datos de queratinización, el diagnóstico 
es muy evidente si se usa, en el estudio citológico, la técnica 
de Papanicolau, que pone de manifiesto una muy evidente 
«orangofilia» citoplasmática (color anaranjado). Si, por el con-
trario, la diferenciación de la neoplasia es pobre, las técnicas de 
inmunocitoquímica para la proteína p63 o las citoqueratinas 
5/6 ayudan al diagnóstico. La clasificación de la WHO de 2004 
reconoce para este tipo de neoformación una serie de variantes:
●	 Carcinoma escamoso variante papilar. Puede mostrar un 
crecimiento exofítico e intrabronquial en algunos tumores 
proximales. A veces experimenta un crecimiento intrae-
pitelial sin invasión, si bien la invasividad se observa en 
la mayoría de los casos. Existe un patrón de carcinoma 
verrucoso, muy raro en el pulmón, que se incluye en esta 
variante papilar.
●	 Carcinoma escamoso variante de células claras. Está cons-
tituido, en su mayor parte, por células de citoplasma claro, 
vacías desde un punto de vista óptico y en realidad ocupa-
das por glucógeno. Conviene hacer el diagnóstico diferen-
cial con el carcinoma de células grandes y con el carcinoma 
renal de células claras metastásico.
●	 Carcinoma escamoso variante de células pequeñas. Es un 
carcinoma escamoso pobremente diferenciado, con células 
neoplásicas de tamaño pequeño, que conserva las caracte-
rísticas morfológicas de una neoformación de células no 
pequeñas y que muestra una diferenciación escamosa focal. 
Debe distinguirse del carcinoma combinado de células 
pequeñas, que contiene una mezcla de carcinoma epider-
moide, y del verdadero carcinoma de células pequeñas. La 
variante escamosa de células pequeñas carece de los rasgos 
nucleares del carcinoma de células pequeñas. Su cromatina 
es grosera o vesicular, el nucléolo es de mayor tamaño, con 
más citoplasma y con un contorno citoplasmático mejor 
definido. Pueden verse los puentes intercelulares y la que-
ratinización.
●	 Carcinoma escamoso variante basaloide. Muestra una 
empalizada prominente en los núcleos periféricos. Hay 
que distinguirlo de la variante basaloide del carcinoma de 
células grandes y de los carcinomas de pulmón pobremente 
diferenciados con un extenso patrón basaloide, pero que 
carecen de la caracterización escamosa.
Carcinoma de células pequeñas o microcítico
Esta neoplasia es, por definición, de alto grado de malignidad 
y también se relaciona con el consumo de tabaco. Es un tumor 
de localización central en el 95% de los casos y no se reconoce 
que tenga un componente in situ. Está constituido por células 
de tamaño pequeño (del tamaño, más o menos, de tres lin-
focitos), citoplasma escaso, contornos citoplasmáticos mal 
definidos, cromatina granular fina y nucléolo ausente o peque-
ño (fig. 55.3), de morfología redondeada u ovalada y con un 
moldeamiento nuclear prominente. La necrosis es típicamente 
amplia y el recuento de figuras de mitosis elevado. Para hacer el 
diagnóstico citológico han de encontrarse agrupaciones celula-
res poco cohesionadas, con escaso o nulo citoplasma, núcleos 
FIGURA 55.1
Imagen macroscópica de un carcinoma epidermoide de pulmón, de 
color blanquecino, con áreas de pigmento negruzco, contorno lobulado, 
infiltrativo, en conexión con el bronquio y que alcanza un gran tamaño 
en relación con el parénquima circundante. (V. lámina en color al final 
del libro.)
FIGURA 55.2
Imagen microscópica de un carcinoma epidermoide queratinizante de 
pulmón, con trabéculas de células escamosas, poligonales, de citoplasma 
denso, eosinófilo, con un marcado pleomorfismo nuclear, frecuentes 
figuras de mitosis, algunas atípicas, y queratinización (material eosinófilo) 
intra- y extracitoplasmática (tinción de hematoxilina-eosina, 400×).
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pleomórficos, imágenes de moldeamiento muy características, 
artefacto de un arrastre cromatínico, cromatina grosera granular 
y nucléolo pequeño.
Es una neoplasia neuroendocrina, por lo que tiene gránu-
los de neurosecreción intracitoplasmáticos, que expresan la 
presencia, desde un punto de vista inmunohistoquímico, de 
diferentes péptidos y aminas. En lo que se refiere al diagnóstico, 
es útil encontrar un marcaje positivo para la cromogranina, 
la sinaptofisina, el marcador de superficie CD56 o el TTF-1 
(thyroid transcription factor-1). Los marcadores linfocíticos (LCA, 
del inglés leukocyte common antigen) son negativos. En la clasifi-
cación de la WHO de 2004 desaparecieron las formas de tipo 
intermedio, de células poligonales y fusiformes, y la forma 
combinada de células pequeñas-grandes, que existían en 
las versiones previas de dicha clasificación (v. cuadro 55.1). 
Más adelante, en el apartadodedicado a los tumores pulmona-
res neuroendocrinos, se describen con detalle algunos de estos 
datos. En el carcinoma microcítico es característico el hallazgo 
de mutaciones de la proteína p53, mutaciones del gen MYC 
y metilaciones de la caspasa 8. El estudio de los perfiles de 
expresión génica ha identificado tanto genes neuroendocrinos 
(cromogranina B y C) como genes de nuevo reconocimiento, 
como el marcador neuroendocrino IA-1 o el hASH-1 (human 
achaete-scute homolog-1).
Adenocarcinoma
Es una neoplasia epitelial maligna caracterizada por su diferen-
ciación glandular o por la producción de mucina, que ofrece un 
patrón acinar, papilar, bronquioloalveolar o sólido, o bien una 
mezcla de estos patrones (fig. 55.4). Es el tipo histopatológico 
más habitual en las personas que nunca han fumado. En las 
áreas centrales del tumor, cuando es grande, suele predominar 
una diferenciación hacia el carcinoma acinar o sólido, mientras 
que en las zonas más periféricas es fácil apreciar la existencia 
de imágenes papilares o bronquioloalveolares. En general, 
se trata de una neoformación de localización periférica y su 
frecuencia aumenta cuando se analizan las piezas de resección 
con un muestreo adecuado. En el estudio citológico se obser-
van placas bidireccionales o, en bastantes ocasiones, mórulas 
tridimensionales, rosetas o ácinos, con polaridad nuclear, 
formando empalizadas, con núcleos ovoides con un nucléolo 
único central y con un citoplasma delicado, a veces vacuola-
do. Entre las alteraciones genéticas posibles en este tumor se 
incluyen las mutaciones del gen k-ras, la proteína p53 y el gen 
EGFR, así como la inactivación de la proteína p16 y del agente 
supresor LKB1 (liver kinase B1, también conocido como STK11 
o serine-threonine kinase11).
En el documento de la IASLC, la ATS y la ERS antes men-
cionado, publicado en 2011, se propuso una nueva estrategia 
en la clasificación del adenocarcinoma, tanto si el estudio se 
lleva a cabo sobre piezas de resección como si se efectúa sobre 
pequeñas biopsias o muestras citológicas (v. tabla 55.1). En 
esa propuesta se recomienda no usar más el término carcinoma 
bronquioloalveolar (BAC), que solo debe referirse como «ante-
riormente BAC», expresión citada entre paréntesis como acom-
pañamiento de la nueva denominación (sustitutoria de la 
previa), que es la de «lepídico». Se introducen además dos 
nuevos conceptos: por un lado, el de «adenocarcinoma in situ», 
y, por otro, el de adenocarcinoma mínimamente invasivo. 
Ninguno de estos dos tipos es mucinoso. El adenocarcinoma 
invasivo se clasifica en atención al patrón histopatológico que 
resulte predominante: lepídico (antes, como ya se ha señala-
do, patrón BAC no mucinoso con invasión mayor de 5 mm), 
acinar, papilar y sólido. El subtipo definido como micropapilar 
aparece como novedad en esta nueva clasificación, ya que no 
constaba en la de la WHO de 2004. Entre las variantes del 
adenocarcinoma invasivo se incluyen el adenocarcinoma muci-
noso (antes BAC mucinoso), el coloide, el fetal y el entérico. En 
FIGURA 55.3
A. Imagen macroscópica de un carcinoma neuroendocrino de células 
pequeñas, central, peribronquial, con una escasa afectación de la 
mucosa bronquial. B. Imagen microscópica de la misma neoplasia, 
en situación submucosa, que no afecta al epitelio ni al cartílago hialino. 
Distribución difusa de células pequeñas, con escaso citoplasma y núcleos 
hipercromáticos (tinción de hematoxilina-eosina, 40×). (V. lámina en color 
al final del libro.)
FIGURA 55.4
Imagen microscópica de un adenocarcinoma de pulmón de patrón 
predominantemente acinar, con glándulas de forma, tamaño y distribución 
irregulares, con núcleos hipercromáticos y diferenciación mucinosa 
apical, en un estroma fibroblástico con un infiltrado inflamatorio linfocítico 
moderado (tinción de hematoxilina-eosina, 200×).
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SECCIÓN VII
Neoplasias del aparato respiratorio
462
resumen, la nueva clasificación que se propone es la siguiente 
(v. tabla 55.1):
●	 Lesiones preinvasivas, que son las siguientes:
●	 Hiperplasia adenomatosa atípica. Lesión nodular peque-
ña (< 0,5 cm), en la que los alvéolos involucrados se 
encuentran revestidos por neumocitos atípicos (neumo-
citos tipo II) o por células de Clara, que proliferan en las 
paredes alveolares, pero sin invasión. Son neumocitos 
con una forma cuboidal y un núcleo hipercromático, 
que muestran hendiduras entre ellos.
●	 Adenocarcinoma in situ. Se corresponde en la clasi-
ficación de la WHO de 2004 con el BAC. Es un ade-
nocarcinoma localizado, pequeño (≤ 3 cm), con un 
crecimiento de las células neoplásicas que se limita a las 
estructuras alveolares (crecimiento lepídico puro), sin 
invasión estromal, vascular ni pleural. En la mayoría de 
los casos es no mucinoso y, además, no existen atipias 
nucleares o son mínimas.
●	 Adenocarcinoma mínimamente invasivo. Es un adenocar-
cinoma solitario y pequeño (≤ 3 cm), con un patrón de 
crecimiento predominantemente lepídico, con invasión 
estromal en algún foco menor o igual a 5 mm. El compo-
nente invasivo, para medirlo, se define como un subtipo 
histopatológico diferente al lepídico (p. ej., acinar, papilar, 
micropapilar o sólido) o de células tumorales que infiltra 
el estroma miofibroblástico. Casi todos son no mucino-
sos. Esta variedad se excluye si se observa una invasión 
vascular-linfática o pleural, o una necrosis tumoral. Si la 
lesión puede resecarse por completo, el paciente tiene una 
supervivencia próxima al 100%.
●	 Adenocarcinoma invasivo. Da cuenta, aproximadamente, 
del 70 al 90% de los casos en las piezas de resección pul-
monar. Este adenocarcinoma se clasifica, según el subtipo 
histopatológico que predomine, de la siguiente manera:
●	 Adenocarcinoma invasivo con un patrón predomi-
nantemente lepídico (antes, en la clasificación de la 
WHO de 2004, denominado patrón BAC no mucinoso) 
(fig. 55.5). Este patrón consiste en una proliferación 
de neumocitos tipo II y de células de Clara a lo largo 
de la superficie de las paredes alveolares, junto con un 
componente de carcinoma invasivo (al menos un foco 
que mida más de 5 mm).
●	 Adenocarcinoma invasivo con un patrón predominan-
temente acinar. Se trata de glándulas malignas de forma 
redondeada u ovalada, que invaden el estroma.
●	 Adenocarcinoma invasivo con un patrón predominante-
mente papilar. Las células neoplásicas tienen una forma 
cuboidal o columnar y se disponen alrededor de ejes 
fibrovasculares.
●	 Adenocarcinoma invasivo con un patrón predominan-
temente micropapilar. Este subtipo histopatológico no 
está contemplado en la clasificación de la WHO de 2004. 
Se considera que tiene un peor pronóstico, por su com-
portamiento agresivo y habitual capacidad para la inva-
sión vascular. Se caracteriza por unas células pequeñas y 
cuboidales, que tienen una leve atipia nuclear y crecen 
en papilas pequeñas carentes de ejes fibrovasculares. Se 
pueden ver cuerpos de psamoma asociados.
●	 Adenocarcinoma invasivo con un patrón predomi-
nantemente sólido y con producción de mucina. Está 
compuesto por células poligonales que constituyen 
nidos y muestran un citoplasma amplio, con mucina 
en su interior que puede evidenciarse si se recurre a 
algunas tinciones especiales, como la de PAS-diastasa. 
En este tipo de tumor no se aprecian ácinos, papilas, 
micropapilas ni patrón lepídico alguno. La mucina 
intracelular debe estar presente en, al menos, cinco 
células neoplásicas en uno de cada dos campos de gran 
aumento.
Entre las variantes del adenocarcinoma invasivo merecen des-
tacarse las dos formas siguientes:
1. Adenocarcinoma mucinoso invasivo. Corresponde al ante-
riormente llamado BAC mucinoso. Está constituido por 
células columnares o globulosas, con una mucina intraci-toplasmática que se dispone en el polo apical. El núcleo 
es basal, con una leve atipia. El componente invasivo suele 
tener células con menos mucina y más atipias nucleares. 
Esta neoplasia puede mostrar patrones heterogéneos, al 
igual que los tumores no mucinosos (lepídico, acinar, 
papilar, etc.). Para aceptarse como una neoformación de 
este tipo tiene que reunir uno o más de los siguientes cri-
terios: tamaño mayor de 3 cm, invasión mayor de 0,5 cm, 
presencia de múltiples nódulos o de un margen no circuns-
crito. Se asocia con frecuencia con la mutación del gen 
k-ras.
2. Adenocarcinoma coloide. Se aprecian lagos de mucina, que 
distienden los espacios alveolares y destruyen sus paredes, 
a veces con células neoplásicas flotando en esos lagos de 
mucina. En realidad, esta variante suele observarse en 
asociación con otros subtipos histopatológicos, más que 
reconocerse como una forma pura.
FIGURA 55.5
Imagen microscópica de un adenocarcinoma invasivo de pulmón con un 
patrón predominantemente lepídico. Las células neoplásicas, cuboideas o 
columnares, crecen en las paredes alveolares. La monotonía de las células 
y el solapamiento nuclear excluyen un proceso metaplásico. A la derecha 
de la imagen se observa una zona de parénquima alveolar no neoplásico 
(tinción de hematoxilina-eosina, 100×).
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CAPÍTULO 55
Clasificación de los tumores broncopulmonares
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Carcinoma de células grandes
Es un carcinoma indiferenciado que no cumple los criterios que 
se requieren para ser un carcinoma epidermoide, un adeno-
carcinoma o un carcinoma de células pequeñas. Casi siempre 
se encuentra en individuos fumadores (excepto la variante 
denominada linfoepitelioma-like), suele ser de localización 
periférica (excepto la variante basaloide) y normalmente 
adopta una disposición en láminas o nidos de grandes células 
poligonales, con una cantidad moderada de citoplasma y un 
nucléolo prominente. Su diagnóstico ha de hacerse sobre una 
pieza quirúrgica y no en biopsias pequeñas o en muestras 
citológicas (v. tabla 55.1). Existen varios subtipos, a los que se 
hace referencia en la tabla 55.1 y en los cuadros 55.1 y 55.2.
Carcinoma adenoescamoso
Ofrece componentes tanto del carcinoma escamoso como del 
adenocarcinoma. Para su diagnóstico se precisa que cada uno 
de estos componentes suponga, al menos, un 10% del tumor. 
Es poco frecuente y suele localizarse en la periferia pulmonar.
OTROS TUMORES BRONCOPULMONARES
Tumores con morfología neuroendocrina
Se incluyen en este apartado los cuatro tipos siguientes: el 
tumor carcinoide típico (menos de dos mitosis por 2 mm2 y 
sin necrosis), el tumor carcinoide atípico (2-10 mitosis por 
2 mm2 o con necrosis), el carcinoma neuroendocrino de células 
grandes y el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas 
(fig. 55.6 y v. fig. 55.3). Esta nomenclatura sustituye a otras 
anteriores. Respecto a la diferenciación entre las cuatro enti-
dades, debe tenerse muy en cuenta la actividad mitótica y la 
presencia o ausencia de necrosis. Todos los tipos muestran 
rasgos morfopatológicos de diferenciación neuroendocrina 
con el microscopio óptico: nidos organoides, empalizadas, 
patrón trabecular y estructuras de tipo roseta. Sin embargo, 
la atipia citológica no se considera en esta clasificación. Cabe 
recordar que las mitosis deben contarse en las áreas de más 
alta actividad mitótica y los campos elegidos deben tener el 
mayor número de células viables posible. La evidencia actual 
sugiere cada vez más que el carcinoide típico y el atípico están 
más estrechamente relacionados entre sí que con el carcinoma 
neuroendocrino de células grandes o de células pequeñas. Ade-
más de las semejanzas clínicas, histopatológicas y evolutivas, en 
fechas recientes se han hallado también diferencias genéticas. 
De este modo, se detectan anomalías en los genes p53, bcl2/
bax y ciclina D1, con pérdida del gen RB (retinoblastoma tumor- 
suppressor gene) y de la heterocigosidad en el cromosoma 3p 
en un alto porcentaje de los carcinomas neuroendocrinos de 
células grandes o pequeñas y en un porcentaje mínimo o inter-
medio en ambos tipos de carcinoides.
Carcinoma no de células pequeñas 
con diferenciación neuroendocrina
Puede evidenciarse una diferenciación neuroendocrina, con 
técnicas inmunohistoquímicas o de microscopia electrónica, 
en un 10-20% de los carcinomas epidermoides de pulmón y 
de los carcinomas de células grandes, y en una proporción aún 
mayor de los adenocarcinomas.
Carcinoma no de células pequeñas de histología 
no especificada
Este término se corresponde con el acrónimo inglés NSCLC-
NOS (non small cell lung cancer not otherwise specified) y ha sido 
propuesto por el grupo de trabajo constituido por la IASLC, la 
ATS y la ERS. Este grupo sugiere que se incluya en este aparta-
do no solo a los tumores con aspecto morfológico de células 
grandes, identificadas en una biopsia o una muestra citológica, 
sino también a los carcinomas pobremente diferenciados y 
en los que, de manera obligada, haya que estudiar los marca-
dores inmunohistoquímicos para demostrar que no expresan 
los marcadores propios de los carcinomas escamosos o de los 
adenocarcinomas.
NUEVA CLASIFICACIÓN DE LA WORLD 
HEALTH ORGANIZATION, DE 2015, 
DE LOS TUMORES BRONCOPULMONARES
La WHO ha publicado en 2015 una nueva clasificación de los 
tumores pulmonares, que es la que se halla vigente en la actua-
lidad. Los cambios más importantes que se han introducido 
en esta nueva clasificación, con respecto a la de 2004, son los 
siguientes:
●	 La aplicación de las técnicas de inmunohistoquímica para 
clasificar los tumores, incluyendo los resecados.
●	 El énfasis en la importancia de los estudios genéticos, en 
particular la integración de las pruebas moleculares, para 
complementar las estrategias terapéuticas personalizadas 
en los pacientes con un cáncer avanzado.
FIGURA 55.6
Imagen microscópica de un carcinoma neuroendocrino pulmonar de 
células grandes, con una distribución organoide. El tamaño nuclear 
de las células es tres veces mayor que el de un linfocito. Se aprecia 
un elevado número de figuras de mitosis, una clara desproporción 
núcleo-citoplasma, con una cromatina vesiculosa grosera y nucléolos 
frecuentes, y con cierta necrosis tumoral (zona inferior derecha en 
la fotografía) (tinción de hematoxilina-eosina, 200×).
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Neoplasias del aparato respiratorio
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●	 El uso de la nueva clasificación para las biopsias pequeñas y 
para los análisis citológicos, similar a lo propuesto en 2011 
por la IASLC, la ATS y la ERS (v. tabla 55.1).
●	 El establecimiento de una aproximación completamente 
distinta al adenocarcinoma de pulmón, tal y como se pro-
pone en la citada clasificación de 2011 (v. tabla 55.1).
●	 La circunscripción («restricción») del diagnóstico de carcinoma 
de células grandes solo a los tumores resecados que carecen de 
una clara diferenciación morfológica o inmunohistoquímica, 
con reclasificación de los subtipos previamente descritos.
●	 La reclasificación de los carcinomas de células escamosas en 
subtipos queratinizantes, no queratinizantes y basalioides, 
requiriéndose para caracterizar a los no queratinizantes la 
existencia de una prueba inmunohistoquímica de diferen-
ciación escamosa.
●	 La agrupación de todos los tumores neuroendocrinos en 
una sola categoría.
●	 La aparición del denominado NUT (nuclear protein in testis) 
carcinoma como un carcinomaque se asocia con la reor-
denación del gen NUT.
●	 La sustitución del término hemangioma esclerosante por el 
de neumocitoma esclerosante.
●	 El cambio de la denominación de hamartoma por la de 
hamartoma pulmonar.
●	 La creación de un grupo de tumores «PEComatosos», que 
tienen su origen en las células epitelioides perivasculares 
y en el que se incluyen tres tipos diferentes de neoplasias: 
a) la linfangioleiomiomatosis; b) el «PEComa» benigno, 
y c) el «PEComa» maligno.
●	 La introducción de la entidad «sarcoma mixoide pulmonar», 
caracterizada por la traslocación del gen de fusión EWSR1-
CREB1.
●	 La incorporación de las entidades «carcinoma mioepitelial» 
y «mioepitelioma», que pueden mostrar reordenaciones del 
gen EWSR1.
●	 El reconocimiento de la utilidad de detectar la fusión 
WWTR1-CAMTA1 para efectuar el diagnóstico del heman-
gioendotelioma epitelioide.
●	 La adición de la enfermedad Erdheim-Chester como tumor 
linfoproliferativo.
●	 La inclusión de los tumores de células germinales, del timo-
ma intrapulmonar, del melanoma y del meningioma en el 
grupo de los tumores de origen ectópico.
DIFERENCIAS ENTRE LOS TUMORES 
BRONCOPULMONARES PRIMITIVOS 
Y LOS METASTÁSICOS
Las metástasis son neoplasias que asientan en el pulmón, pero 
que se originan en otra estructura del organismo o que no 
tienen contigüidad alguna con un tumor primario situado en 
otro lugar del pulmón. En ocasiones surgen dudas sobre la 
naturaleza primitiva o metastásica de una neoformación única, 
sobre todo si es un adenocarcinoma o un tumor escamoso 
sin una neoplasia primaria conocida. Algunas peculiaridades 
histopatológicas, como el patrón infiltrativo, las características 
de los márgenes de la lesión o la propia forma de las células, 
semejante a la renal, hepática, etc., pueden orientar en uno u 
otro sentido. Ciertos tumores expresan marcadores detectables 
en los tejidos o en los líquidos biológicos. Estos marcadores 
pueden sugerir el origen de la neoplasia. Es el caso del antígeno 
prostático específico para el cáncer de próstata, la tiroglobulina 
para el cáncer de tiroides, la α-fetoproteína o la gonadotropina 
coriónica humana para los tumores germinales, el antígeno 
CA-19.9 (carbohydrate antigen 19-9, cancer antigen 19-9 o sialy-
lated Lewis antigen) y la proteína CDX2 para el cáncer de colon, 
el pepsinógeno para el cáncer de estómago, el antígeno Hep 
Par-1 (hepatocyte paraffin 1) para el carcinoma hepatocelular, 
el antígeno HMB-45 (human melanoma black 45) y la proteína 
melan-A para el melanoma o los receptores de estrógenos 
y progesterona, o la mamoglobina 1 para algunos tumores 
de mama o de estirpe ginecológica. Además, determinados 
estudios inmunohistoquímicos, con marcadores como el TTF-1 
y ciertas citoqueratinas (CK), ayudan a distinguir los tumores 
primitivos de los metastásicos por el distinto patrón de expre-
sión que existe en unos y en otros (tabla 55.2). La napsina A, 
un marcador que aparece en los neumocitos tipo II y en los 
túbulos renales, se encuentra en un 80% de los adenocarcino-
mas pulmonares primitivos, en alrededor de un 10% de los 
carcinomas tiroideos y renales, y en menos de un 5% de 
los adenocarcinomas con origen en la mama, el páncreas, las 
vías biliares o el colon. Se está avanzando mucho, asimismo, 
en los estudios genéticos, de manera que, por ejemplo, la detec-
ción de la fusión de los genes EWS-ETS sugiere la presencia de 
un tumor de la familia de los sarcomas de Ewing y la fusión 
SYT-SSX encamina hacia la de un sarcoma sinovial.
DIFERENCIAS ENTRE EL MESOTELIOMA 
PLEURAL Y EL ADENOCARCINOMA PLEURAL
El mesotelioma es un tumor maligno difuso que se origina 
en la pleura o el peritoneo. Se reconocen tres variantes his-
topatológicas: el tipo epitelial puro, el tipo sarcomatoide y 
el tipo mixto (sarcomatoide y epitelial). Cuando solo existe 
TABLA 55.2 Patrones inmunohistoquímicos 
referentes a algunos marcadores de uso 
frecuente en el diagnóstico diferencial 
de los tumores broncopulmonares 
primarios o metastásicos
TTF-1 CK-7 CK-20 CK-5/6
Tumores pulmonares primarios
Adenocarcinoma + + – –
Carcinoma microcítico + – – –
Carcinoma escamoso – – – +
Metástasis pulmonares
Adenocarcinoma 
gastrointestinal
– – + –
Adenocarcinoma 
de mama
– –
Vejiga urinaria + +
Riñón, próstata – – –
Hígado – –
Tiroides + + – +/–
CK, citoqueratina; TTF-1, thryroid transcription factor-1.
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el tipo epitelial, resulta difícil distinguirlo del adenocarcino-
ma pleural, primitivo o metastásico. Para lograrlo se utilizan 
las tinciones clásicas (hematoxilina-eosina), las técnicas de 
histoquímica o inmunohistoquímica y, si fuera preciso, el estu-
dio mediante microscopia electrónica. Los adenocarcinomas 
contienen ciertas mucinas, ausentes en los mesoteliomas, que 
se tiñen (por histoquímica) con mucicarmín. El mesotelioma 
segrega mucinas que contienen ácido hialurónico, detectable 
mediante la tinción del azul alciano. Son también de gran 
ayuda las tinciones inmunohistoquímicas de los marcado-
res predominantes en uno u otro proceso. Los que resultan 
positivos en el mesotelioma son la calretinina (ausente en las 
células epiteliales pulmonares y positiva en más del 75% de los 
mesoteliomas y en menos del 5% de los adenocarcinomas), la 
citoqueratina (CK-5/6) y el antígeno del tumor de Wilms (WT-
1), los cuales apenas se detectan en los adenocarcinomas. Por el 
contrario, el antígeno carcinoembrionario (CEA), el anticuerpo 
monoclonal B72.3, dirigido contra la glucoproteína TAG-72 
(tumour-associated glycoprotein-72), el antígeno Leu-M1 (CD-
15) y el TTF-1 muestran una reactividad difusa e intensa en el 
85-100% de los adenocarcinomas y una tinción débil apenas 
en un 5% de los mesoteliomas.
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