COAGULACION SANGUINEA Y ANTICOAGULANTES

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VISIÓN GENERAL dE LA hEmoStASIA: fuNcIÓN PLAQuEtARIA, 
coAGuLAcIÓN SANGuíNEA y fIbRINÓLISIS
 ■ Conversión de fibrinógeno en fibrina
EStRuctuRA dE LoS fActoRES dE coAGuLAcIÓN
cofActoRES PRotEíNIcoS No ENzImátIcoS
 ■ El factor VIII y el factor V son procofactores
ActIVAcIÓN dE PRotRombINA
 ■ Inicio de la coagulación
 ■ Fibrinólisis
 ■ Coagulación in vitro
 ■ Mecanismos anticoagulantes naturales
 ■ Anticoagulantes parenterales: heparina, LMWH, fondaparinux
 ■ Otros anticoagulantes parenterales
ANtAGoNIStA dE LA VItAmINA K
 ■ Warfarina
ANtIcoAGuLANtES oRALES dIREctoS
 ■ Inhibidor directo de la trombina oral
 ■ Inhibidores directos del factor Xa oral
 ■ Agentes de reversión para anticoagulantes orales directos
fáRmAcoS fIbRINoLítIcoS
 ■ Activador de plasminógeno tisular
INhIbIdoRES dE LA fIbRINÓLISIS
 ■ Ácido ε-aminocaproico y ácido tranexámico 
fáRmAcoS ANtIPLAQuEtARIoS
 ■ Ácido acetilsalicílico
 ■ Dipiridamol
 ■ Antagonistas del receptor P2Y12
 ■ Inhibidor del receptor de trombina
 ■ Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa
EL PAPEL dE LA VItAmINA K
 ■ Funciones fisiológicas y acciones farmacológicas
 ■ Ingesta inadecuada
 ■ Absorción inadecuada
 ■ Utilización inadecuada
Capítulo
Coagulación sanguínea y anticoagulantes, 
fibrinolíticos y antiagregantes plaquetarios
La sangre debe permanecer fluida dentro de la vasculatura y coagularse, 
rápidamente, cuando se expone a superficies subendoteliales, en sitios 
de lesión vascular. En circunstancias normales, un delicado equilibrio en-
tre la coagulación y la fibrinólisis, evita tanto la trombosis como la hemo-
rragia. La alteración de este equilibrio, a favor de la coagulación, produce 
una trombosis. Los trombos, compuestos de agregados de plaquetas, fi-
brina y glóbulos rojos atrapados, se pueden formar en arterias o venas. 
Los fármacos antitrombóticos utilizados para tratar la trombosis incluyen 
fármacos antiplaquetarios, que inhiben la activación o agregación pla-
quetaria; anticoagulantes, que atenúan la formación de fibrina, y agentes 
fibrinolíticos, que degradan la fibrina. Todos los medicamentos antitrom-
bóticos aumentan el riesgo de hemorragia.
Este capítulo estudia los agentes comúnmente usados para controlar la 
fluidez sanguínea, incluyendo:
•	 la	heparina	anticoagulante	parenteral	y	sus	derivados,	que	activan	la
antitrombina, un inhibidor natural de las proteasas coagulantes;
•	 los	anticoagulantes	del	 tipo	de	 la	cumarina,	que	bloquean	múltiples
pasos en la cascada de coagulación;
•	 los	anticoagulantes	orales	directos,	que	inhiben	el	factor	Xa	o	la	trom-
bina;
•	 agentes	fibrinolíticos,	que	degradan	la	fibrina;
•	 agentes	antiplaquetarios,	que	atenúan	la	activación	plaquetaria	(ácido	
acetilsalicílico, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y vorapaxar) o la agre-
gación	(inhibidores	de	la	glucoproteína	IIb/IIIa);	y
•	 vitamina	K,	que	se	requiere	para	la	biosíntesis	de	factores	clave	de	la
coagulación.
Visión general de la hemostasia: función plaquetaria, 
coagulación sanguínea y fibrinólisis
La hemostasia es el cese de la pérdida de sangre de un vaso dañado. Las 
plaquetas se adhieren primero a macromoléculas en las regiones suben-
doteliales del vaso sanguíneo lesionado, donde se activan. Las plaquetas 
adherentes liberan sustancias que activan las plaquetas cercanas y las re-
clutan en el sitio de la lesión. Las plaquetas activadas se agregan para 
formar el tapón hemostático primario.
La	lesión	en	la	pared	del	vaso	también	expone	el	factor	tisular	(TF,	tis-
sue factor), que inicia el sistema de coagulación. Las plaquetas activadas 
potencian la estimulación del sistema de coagulación proporcionando 
una superficie sobre la cual se unen los factores de coagulación liberando 
los factores de coagulación almacenados. Esto da como resultado una ex-
plosión	de	la	generación	de	trombina	(factor IIa). La trombina convierte el 
fibrinógeno soluble en fibrina; activa las plaquetas y retroalimenta, para 
promover la generación adicional de trombina. Las hebras de fibrina 
unen los agregados de plaquetas para formar un coágulo estable.
Los procesos de activación y agregación plaquetaria y coagulación san-
guínea	se	resumen	en	las	figuras	32-1	y	32-2	(véase	también	la	animación	
en el sitio de Goodman & Gilman en AccessMedicine.com). La coagulación 
implica una serie de reacciones de activación de zimógeno, como se 
muestra en la figura 32-2. En cada etapa, una proteína precursora o zimó-
geno se convierte en una proteasa activa por escisión de uno o más enla-
ces peptídicos en la molécula precursora. La proteasa final generada es 
trombina. Más tarde, cuando se produce la curación de la herida, el coá-
gulo de fibrina se degrada. La ruta de la eliminación del coágulo, la fibri-
nólisis, se muestra en la figura 32-3, junto con los sitios de acción de los 
agentes fibrinolíticos.
Conversión de fibrinógeno en fibrina
El fibrinógeno, una proteína de 340 000-Da, es un dímero, cada mitad del 
cual	consiste	en	tres	pares	de	cadenas	de	polipéptidos	(designadas	como	
Aα, Bβ y γ). Los enlaces disulfuro enlazan, covalentemente, las cadenas y 
las dos mitades de la molécula. La trombina convierte el fibrinógeno en 
monómeros	de	fibrina	liberando	fibrinopéptido	A	(un	fragmento	de	16	
aminoácidos)	y	fibrinopéptido	B	(un	fragmento	de	14	aminoácidos)	des-
de los extremos amino de las cadenas Aα y Bβ, respectivamente.
La eliminación de los fibrinopéptidos crea nuevos extremos amino, 
que forman botones que se ajustan en orificios, preformados sobre otros 
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Coagulación
 san
guín
ea y
 an
ticoagulan
tes, fib
rin
olíticos y
 an
tiagregan
tes p
laq
uetarios
CA
PÍTU
LO
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Abreviaturas
ACT:	(activated clotting time) Tiempo de coagulación activado
ADP:	(adenosine diphosphate) Difosfato de adenosina
α2-AP:	(α2-antiplasmina) Antiplasmina-α2
aPTT:	(activated partial thromboplastin time) Tiempo de tromboplastina 
parcial activada
CNS:	(central nervous system) Sistema nervioso central
COX:	(cyclooxygenase) Ciclooxigenasa
CPR:	(cardiopulmonary resuscitation) Reanimación cardiopulmonar 
CrCL:	(creatinine clearance) Depuración de creatinina
CYP:	(cytochrome P450) Citocromo P450
EDTA:	(ethylenediaminetetraacetic acid) Ácido etilendiaminotetraacético
EPCR:	(endothelial protein C receptor) Receptor de proteína C endotelial
GI:	(gastrointestinal) Gastrointestinal
Gla:	(γ-carboxyglutamic acid) Ácido γ-carboxiglutámico
Glu:	(glutamic acid) Ácido glutámico
GP:	(glycoprotein) Glucoproteína
INR:	(international normalized ratio) Relación internacional normalizada
IP3:	(inositol 1,4,5-trisphosphate) 1,4,5-trisfosfato de inositol
KGD:	(lysine-glycine-aspartate) Lisina-glicina-aspartato
LMWH:	(low-molecular-weight heparin) Heparina de bajo peso molecular
NO:	(nitric oxide) Óxido nítrico
PAI:	(plasminogen activator inhibitor)	Inhibidor	de	activador	del	
plasminógeno
PAR:	(protease-activated receptor) Receptor activado por proteasa
PGI2:	(prostaglandin I2 or prostacyclin)	Prostaglandina	I2 o prostaciclina
PLC:	(phospholipase C)	Fosfolipasa	C
PT:	(prothrombin time) Tiempo de protrombina
RGD:	(arginine-glycine-aspartate) Arginina-glicina-aspartato
TF:	(tissue factor)	Factor	tisular
TFPI:	(tissue factor pathway inhibitor)	Inhibidor	de	la	vía	del	factor	
tisular
t-PA:	(tissue plasminogen activator) Activador del plasminógeno tisular
TxA2:	(thromboxane A2) Tromboxano A2
u-PA:	(urokinase plasminogen activator) Activador del plasminógeno 
urocinasa
USP:	(U.S. Pharmacopeia)	Farmacopea	de	Estados	Unidos
VKOR:	(vitamin K epoxide reductase)	Vitamina	K	epóxido	reductasa
VKORC1:	(C1 subunit of vitamin K epoxide reductase) Subunidad C1 de la 
vitamina	K	epóxido	reductasa
vWF:	(von Willebrand factor) factor de Von Willebrand
expresa, constitutivamente, en la superficie de las células subendotelia-
les del músculo liso y los fibroblastos, que se exponen cuando la pared 
del	vaso	está	dañada.	El	TF	une	el	factor	VIIa	y	mejora	su	eficacia	catalí-
tica.	El	complejo	TF/factor	VIIa	inicia	la	coagulación	activandolos	facto-
res	IX	y	X.
El factor VIII y el factor V son procofactores
El	factor	VIII	circula	en	plasma,	unido	al	factor de Von Willebrand, que sir-
ve para estabilizarlo. El factor V circula en plasma; se almacena en las 
plaquetas en una forma parcialmente activada y se libera cuando las pla-
quetas se activan. La trombina libera el factor de Von Willebrand del fac-
tor	VIII	y	activa	los	factores	V	y	VIII	para	producir	los	factores	Va	y	VIIIa,	
respectivamente.	Una	vez	activados,	los	cofactores	se	unen	a	la	superficie	
de	las	plaquetas	activadas	y	sirven	como	receptores,	el	factor	VIIIa	sirve	
como	el	receptor	del	factor	IXa,	mientras	que	el	factor	Va	sirve	como	re-
ceptor	del	factor	Xa.	Además,	de	los	factores	de	unión	IXa	y	Xa,	los	facto-
res	VIIIa	y	Va	se	unen	a	sus	sustratos,	 los	 factores	X	y	 la	protrombina	
(factor	II),	respectivamente.
Activación de protrombina
Al	dividir	dos	enlaces	peptídicos	en	protrombina,	el	factor	Xa	lo	convier-
te en trombina. En presencia del factor Va, una superficie fosfolípida car-
gada negativamente, y Ca2+	(el	llamado	complejo	de	protrombinasa),	el	
factor	Xa	activa	 la	protrombina	con	una	eficacia	109 veces mayor. Esta 
tasa máxima de activación sólo ocurre cuando la protrombina y el factor 
Xa	contienen	residuos	Gla	en	sus	terminales	amino,	lo	que	les	otorga	la	
capacidad de unirse al calcio e interactuar con la superficie del fosfolípido 
aniónico.
Inicio de la coagulación
El	TF,	expuesto	en	sitios	de	lesión	de	la	pared	del	vaso,	inicia	la	coagula-
ción a través de la vía extrínseca.	La	pequeña	cantidad	de	factor	VIIa	que	
circula	en	el	plasma	se	une	al	TF	subendotelial	y	al	complejo	TF-factor	
VIIa,	luego	activa	los	factores	X	y	IX	(véase	figura	32-2).	Cuando	se	une	a	
TF,	en	presencia	de	fosfolípidos	aniónicos	y	Ca2+	(tensión	extrínseca),	la	
actividad	del	factor	VIIa	se	incrementa	30	000	veces	con	respecto	a	la	del	
factor	VIIa	solo.	
La vía intrínseca se inicia, in vitro,	cuando	el	factor	XII,	la	precalicreína	
y el cininógeno de alto peso molecular interactúan con caolín, vidrio u 
otra superficie cargada, negativamente, para generar pequeñas cantida-
des	de	factor	XIIa.	El	factor	XII	puede	activarse,	in vivo, por contacto de 
la sangre con dispositivos médicos, como las válvulas cardiacas mecáni-
cas o círculos extracorpóreos; o por DNA libre de células trampas extra-
celulares de neutrófilos, que son estructuras tipo red compuestas de 
DNA e histonas, extruidas a partir de neutrófilos activados, o polifosfa-
tos	inorgánicos,	liberados	a	partir	de	plaquetas	activadas.	El	factor	XIIa	
activa	el	factor	XI	y	el	factor	resultante	XIa,	luego	activa	el	factor	IX.	El	
factor	IXa	activa	el	factor	X,	en	una	reacción	acelerada	por	el	factor	VIIIa,	
fosfolípidos aniónicos y Ca2+. La generación óptima de trombina depen-
de	de	 la	 formación	de	este	complejo	de	 factor	 IXa	 (tensión	 intrínseca)	
porque	activa	el	 factor	X,	de	manera	más	eficiente	que	el	complejo	de	
factor	VIIa	TF.
La	activación	del	factor	XII	no	es	esencial	para	la	hemostasia,	como	
lo demuestra el hecho de que los pacientes, con deficiencia de factor 
XII,	precalicreína	o	cininógeno	de	alto	peso	molecular,	no	tienen	san-
grado	excesivo.	La	deficiencia	del	factor	XI	se	asocia	con	un	trastorno	
hemorrágico variable y comúnmente leve. Por el contrario, la deficien-
cia	congénita	de	factor	VIII	o	IX	da	como	resultado	la	hemofilia	A	o	B,	
respectivamente, y se asocia con hemorragia espontánea, que puede ser 
fatal.
Fibrinólisis
La ruta de la fibrinólisis se resume en la figura 32-3. El sistema fibrinolí-
tico disuelve la fibrina intravascular, a través de la acción de la plasmina. 
Para iniciar la fibrinólisis, los activadores del plasminógeno convierten el 
plasminógeno de cadena simple, un precursor inactivo, en plasmina de 
dos cadenas, mediante la escisión de un enlace peptídico específico. Hay 
dos activadores de plasminógeno distintos: t-PA y u-PA, que también se 
conocen como urocinasa. Aunque ambos activadores son sintetizados 
por las células endoteliales, la t-PA predomina en la mayoría de las condi-
ciones y conduce a la fibrinólisis intravascular, mientras que la síntesis de 
u-PA ocurre, principalmente, en respuesta a estímulos inflamatorios y 
promueve la fibrinólisis extravascular.
monómeros de fibrina para formar un gel de fibrina, que es el punto final 
de las pruebas in vitro	de	coagulación	(véase	Coagulación	in vitro).	Inicial-
mente, los monómeros de fibrina están unidos entre sí, de modo no co-
valente.	Más	adelante,	el	factor	XIII,	una	transglutaminasa	que	se	activa	
mediante la trombina, cataliza enlaces cruzados covalentes, entre los mo-
nómeros de fibrina adyacentes que refuerzan el coágulo.
Estructura de los factores de la coagulación
Además	del	 factor	XIII,	 los	 factores	de	coagulación	 incluyen	factores	 II	
(protrombina),	VII,	 IX,	X,	XI,	XII,	cininógeno	de	alto	peso	molecular	y	
precalicreína.	Un	segmento	de,	aproximadamente,	200	residuos	de	ami-
noácidos en los extremos carboxilo, de cada uno de estos zimógenos, ex-
hibe homología con la tripsina y contiene el sitio activo de las proteasas. 
Además,	9	a	12	residuos	Glu	cerca	del	extremo	amino	de	los	factores	II,	
VII,	IX	y	X	se	convierten	en	residuos	Gla	en	una	etapa	postraduccional,	
dependiente	de	 la	vitamina	K.	Los	residuos	Gla	se	unen	al	Ca2+ y son 
esenciales para las actividades coagulantes de estas proteínas al permitir 
su interacción con la membrana de fosfolípidos aniónicos de las plaque-
tas activadas.
cofactores proteínicos no enzimáticos
El	TF,	factor	V	y	factor	VIII	son	cofactores	críticos	en	la	coagulación.	Un	
cofactor	de	 la	 lipoproteína	no	enzimática,	el	TF,	normalmente	no	está	
presente	en	las	células	que	entran	en	contacto	con	la	sangre.	El	TF	se	
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SECCIÓ
N
 III
Fibrinógeno
GPIb
GPIIb/IIIa
GPIIb/IIIa
COX-1
COX-1
PAR-1/PAR-4
GPVI
vWFColágeno 
Plaquetas 
Células endoteliales
Células del músculo liso/macrófagos 
ADP
TxA2
IIa
P2Y1/P2Y12
PGI2
+
Plaquetas 
Fibrinógeno
TF
TF
Células endoteliales
Células del músculo liso/macrófagos
TF
TF
TF
TF
TF
TF
X
X II
IIa
IX IXa
VIIa
VIIIa
VaXa
Fibrina
Figura 32-1 Adherencia y agregación de plaquetas.	GPVI	y	GPIb	son	receptores	de	plaquetas	que	se	unen	al	colágeno	y	al	vWF,	causando	que	las	plaquetas	se	
adhieran	al	subendotelio	de	un	vaso	sanguíneo	dañado.	PAR-1	y	PAR-4	son	PAR	que	responden	a	la	trombina	(IIa);	P2Y1	y	P2Y12 son receptores para ADP, 
cuando	estos	receptores	son	estimulados	por	agonistas,	activan	la	proteína	de	unión	a	fibrinógeno	GPIIb/IIIa	y	COX-1	para	promover	la	agregación	y	secreción	
plaquetarias. El TxA2	es	el	principal	producto	de	la	COX-1	involucrada	en	la	activación	plaquetaria.	La	prostaciclina	(PGI2), sintetizada por las células endote-
liales, inhibe la activación de plaquetas.
Figura 32-2 Principales reacciones de la coagulación sanguínea.	Se	muestran	las	interacciones	entre	proteínas	de	las	vías	de	coagulación	“extrínseca”	(TF	y	factor	VII),	
“intrínseca”	(factores	IX	y	VIII)	y	“común”	(factores	X,	V	y	II)	que	son	importantes	in vivo.	Las	cajas	encierran	el	factor	de	coagulación	zimógenos	(indicado	por	
números romanos); los recuadros redondeados representan las proteasas activas. Los factores de coagulación activados son seguidos por la letra a:	II,	protrom-
bina;	IIa,	trombina.
El sistema fibrinolítico está regulado de forma que se eliminan los 
trombos de fibrina no deseados, mientras que la fibrina se conserva en 
las heridas, para mantener la hemostasia. El t-PA se libera de las células 
endoteliales en respuesta a diversos estímulos. El t-PA liberado se elimina 
de la sangre, rápidamente, o se inhibe por PAI-1 y, en menor medida, por 
PAI-2. Por tanto, el t-PA ejerce poco efecto sobre el plasminógeno circu-
lante en ausencia de fibrina, y la antiplasmina-α2 circulante inhibe, de for-
ma rápida, cualquier plasmina que se genere. La eficacia catalítica de la 
activación det-PA del plasminógeno aumenta más de 300 veces, en pre-
sencia de fibrina, que promueve la generación de plasmina en su super-
ficie.
El plasminógeno y la plasmina se unen a residuos de lisina en la fibri-
na, a través de cinco regiones similares a asas, cerca de sus terminaciones 
amino, que se conocen como dominios kringle. Para inactivar la plasmi-
na, la antiplasmina-α2 se une al primero de estos dominios kringle y lue-
go, bloquea el sitio activo de la plasmina. Debido a que los dominios 
kringle están ocupados cuando la plasmina se une a la fibrina, la plasmina 
en la superficie de la fibrina está protegida de la inhibición, por la anti-
plasmina-α2	y	puede	digerir	la	fibrina.	Una	vez	que	el	coágulo	de	fibrina	
sufre degradación, la antiplasmina-α2 inhibe, rápidamente, cualquier 
plasmina que escapa de este medio local. Para prevenir la lisis prematura 
del	coágulo,	el	factor	XIIIa	media	la	formación	de	enlaces	cruzados	cova-
lentes, de pequeñas cantidades de antiplasmina-α2, sobre la fibrina.
Cuando los trombos ocluyen las principales arterias o venas, a veces se 
administran dosis terapéuticas de activadores del plasminógeno para de-
gradar la fibrina con rapidez, y restablecer el flujo sanguíneo. En dosis 
altas, estos activadores de plasminógeno promueven la generación de 
tanta plasmina que los controles inhibidores se ven afectados. La plasmi-
na es una proteasa, relativamente inespecífica, además que de degradar 
la fibrina, degrada varios factores de coagulación. La reducción en los 
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Células endoteliales
Células del músculo liso/macrófagos
α2-AP
PAI-1
PAI-2 Plasminógeno
Plasmina
t-PA
Fibrina
Figura 32-3 Fibrinólisis. Las células endoteliales secretan t-PA en los sitios de la lesión. El t-PA se une a la fibrina y convierte el plasminógeno en plasmina, que 
digiere	la	fibrina.	PAI-1	y	PAI-2	inactivan	t-PA;	α2-AP inactiva la plasmina.
niveles de estas proteínas de la coagulación afecta la capacidad de gene-
ración de trombina, lo que puede contribuir a la hemorragia. Además, la 
plasmina sin oposición tiende a disolver la fibrina en los tapones hemos-
táticos, así como en los trombos patológicos, un fenómeno que también 
aumenta el riesgo de hemorragia. Por tanto, los fármacos fibrinolíticos 
pueden, como principal efecto secundario, producir hemorragia.
Coagulación in vitro
Normalmente, la sangre entera se coagula en 4-8 minutos, cuando se co-
loca en un tubo de vidrio. Bajo estas condiciones, el contacto de la sangre 
con	el	vidrio	activa	el	factor	XII,	iniciando	así	la	coagulación	a	través	de	la	
vía intrínseca. La coagulación se previene si se agrega un agente quelante 
tal como EDTA o citrato para unir Ca2+. El plasma recalcificado, por lo 
general, se coagula en 2-4 minutos. El tiempo de coagulación después de 
la	recalcificación	se	acorta	a	26-33	segundos,	mediante	la	adición	de	fos-
folípidos cargados negativamente y una sustancia en partículas, como 
caolín	(silicato	de	aluminio)	o	celita	(tierra	de	diatomeas),	que	activan	el	
factor	XII;	la	medición	de	esto	se	denomina	aPTT. Alternativamente, el 
plasma recalcificado se coagula en 12-14 segundos, después de la adición 
de	“tromboplastina”	(una	mezcla	de	TF	y	fosfolípido)	y	calcio;	la	medida	
de esto se denomina PT.
Mecanismos anticoagulantes naturales
No es común que la activación y la coagulación plaquetarias ocurran den-
tro de un vaso sanguíneo intacto. La trombosis es prevenida por varios 
mecanismos reguladores que requieren un endotelio vascular saludable. 
El óxido nítrico y la prostaciclina sintetizados por las células endoteliales 
inhiben	la	activación	plaquetaria	(capítulo	37).	
La antitrombina es una proteína plasmática que inhibe las enzimas de 
la coagulación de las vías extrínseca, intrínseca y común. Los proteoglu-
canos de sulfato de heparán sintetizados por las células endoteliales au-
mentan la actividad de la antitrombina en aproximadamente 1 000 veces. 
Otro	sistema	regulador	 implica	 la	proteína	C,	un	zimógeno	del	plasma	
que	es	homólogo	a	los	factores	II,	VII,	IX	y	X,	su	actividad	depende	de	la	
unión de Ca2+ a los residuos Gla, dentro de su dominio amino terminal. 
La proteína C se une a EPCR, que la presenta al complejo trombina-trom-
bomodulina para la activación. La proteína C activada, luego se disocia 
de EPCR y, en combinación con la proteína S, su cofactor que contiene 
Gla	no	enzimático,	la	proteína	C	activada	degrada	los	factores	Va	y	VIIIa.	
Sin estos cofactores activados, las velocidades de activación de la pro-
trombina	y	el	 factor	X	se	 reducen	en	gran	medida,	y	 la	generación	de	
trombina se atenúa. La deficiencia congénita o adquirida de proteína C o 
proteína S se asocia con un mayor riesgo de trombosis venosa.
El inhibidor de la vía del factor tisular es un anticoagulante natural que 
se encuentra en la fracción de lipoproteína del plasma o se une a la super-
ficie	de	la	célula	endotelial.	El	TFPI	primero	se	une	e	inhibe	el	factor	Xa,	
y	este	complejo	binario	luego	inhibe	el	factor	VIIa	unido	a	TF.	Por	este	
mecanismo,	el	factor	Xa	regula	su	propia	generación.
Anticoagulantes parenterales: heparina, LMWH, 
fondaparinux
Heparina y su estandarización
La heparina, un glicosaminoglicano que se encuentra en los gránulos se-
cretores de los mastocitos, se sintetiza a partir de precursores de 
UDP-azúcar	 como	un	polímero	de	ácido	d-glucurónico alternando con 
residuos de N-acetil-d-glucosamina. La heparina se extrae, habitualmente, 
de la mucosa intestinal porcina, que es rica en mastocitos, y las prepara-
ciones pueden contener pequeñas cantidades de otros glicosaminoglica-
nos. Diversas preparaciones comerciales de heparina tienen una actividad 
biológica	similar	(∼150	unidades	USP/mg).	Una	unidad	de	USP	refleja	la	
cantidad de heparina que previene la coagulación de 1 mL de plasma de 
oveja, citrado durante 1 h después de la adición de calcio. Los fabricantes 
europeos	miden	la	potencia	con	un	ensayo	antifactor	Xa.	Para	determi-
nar	la	potencia	de	la	heparina,	se	compara	la	actividad	de	factor	Xa	resi-
dual en la muestra, con la detectada en los controles que contienen 
concentraciones conocidas de un patrón internacional de heparina. 
Cuando se evalúa de esta manera, la potencia de la heparina se expresa 
en unidades internacionales por miligramo. A partir del 1 de octubre de 
2009,	la	nueva	dosis	unitaria	de	USP	se	armonizó	con	la	dosis	unitaria	
internacional.	Como	resultado,	la	nueva	dosis	unitaria	de	USP	es,	aproxi-
madamente, un 10% menos potente que la anterior, lo que da como resul-
tado un requerimiento de dosis de heparina algo mayor para alcanzar el 
mismo nivel de anticoagulación.
Derivados de la heparina
Los derivados de heparina en uso actual incluyen LMWH y fondaparinux 
(véase	comparación	en	tabla	32-1).
Mecanismo de acción. La heparina, las LMWH y el fondaparinux no tie-
nen actividad anticoagulante intrínseca; más bien, estos agentes se unen 
a la antitrombina y aceleran la velocidad a la que inhibe diversas protea-
sas de la coagulación. Sintetizada en el hígado, la antitrombina circula en 
el plasma a una concentración aproximada de 2.5 μM. La antitrombina 
inhibe los factores de la coagulación activados, particularmente, la trom-
bina	y	el	 factor	Xa,	actuando	como	un	“sustrato	suicida”.	Por	 tanto,	 la	
inhibición ocurre cuando la proteasa ataca un enlace peptídico Arg-Ser 
específico, en el asa central reactiva de la antitrombina y queda atrapada 
como un complejo estable 1:1. La heparina se une a la antitrombina, a 
través de una secuencia específica de pentasacáridos que contiene un re-
siduo de glucosamina 3-O-sulfatada	(figura	32-4).
La unión de pentasacáridos a la antitrombina induce un cambio con-
formacional en la antitrombina que hace que su sitio reactivo sea más 
accesible	a	la	proteasa	objetivo	(figura	32-5).	Este	cambio	conformacional	
acelera	 la	 tasa	de	 inhibición	del	 factorXa	en	al	menos	dos	órdenes	de	
magnitud, pero no tiene efecto sobre la tasa de inhibición de la trombina. 
Para mejorar la tasa de inhibición de la trombina por antitrombina, la he-
parina sirve como una plantilla catalítica a la que se unen, tanto el inhibi-
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TAbLA 32-1 ■ Comparación de las características de la heparina subcutánea, la heparina de bajo peso molecular y el fondaparinux
CArACTErísTICAs HEpArInA LMWH FondApArInux
Fuente Biológico Biológico Sintético
Peso	molecular	medio	(Da) 15 000 5 000 1 500
Objetivo Xa	y	IIa Xa	y	IIa Xa
subcutáneo
Biodisponibilidad	(%) 30	(a	dosis	bajas) 90 100
t1/2	(h) 1-8a 4 17
Excreción renal No Sí Sí
Efecto antídoto Completo Parcial Ninguno
Trombocitopenia <5% <1% <0.1%
a La vida media t1/2 depende de la dosis, y resulta de 1 h con 5 000 unidades administradas por vía subcutánea y puede extenderse a 8 h, con dosis más altas.
OH
O
H2COSO3
– 
O
NHCOCH3
O
OH
O
COO–
(o –SO3
–)
OH
O
H2COSO3
–
O
NHSO3
–
O
OH
O
COO–
(or –H)
OSO3
–
OSO3
–
OH
O
H2COSO3
–
O
O
NHSO3
–
6-O-sulfato de 
N-acetil 
glucosamina 
Ácido 
glucurónico
3,6-O-disulfato de
glucosamina 
N-sulfatada
2-O-sulfato 
de ácido 
idurónico
6-O-sulfato de 
glucosamina
 N-sulfatada
1
23
4
5
6
Figura 32-4 Estructura de pentasacárido de heparina de unión a antitrombina. Los grupos de sulfato necesarios para unirse a la antitrombina están indicados en rojo.
dor como la proteasa. Sólo las moléculas de heparina compuestas de 18 o 
más	unidades	de	sacáridos	(peso	molecular	>5	400)	tienen	una	longitud	
suficiente para unir la antitrombina y la trombina. En consecuencia, por 
definición,	la	heparina	cataliza	las	tasas	de	inhibición	del	factor	Xa	y	la	
trombina en una extensión similar, expresada por una relación antifactor 
Xa	a	antifactor	IIa	(trombina)	de	1:1	(figura	32-5A).	Por	el	contrario,	al	
menos	la	mitad	de	las	moléculas	de	LMWH	(peso	molecular	medio	de	
5	000,	que	corresponde,	aproximadamente,	a	17	unidades	sacáridas)	son	
demasiado cortas para proporcionar esta función puente y no tienen 
efecto	sobre	la	tasa	de	inhibición	de	trombina	por	antitrombina	(figura	
32-5B). Debido a que estas moléculas más cortas todavía inducen el cam-
bio conformacional en antitrombina, que acelera la inhibición del factor 
Xa,	 la	LMWH	tiene	una	mayor	actividad	antifactor	Xa	que	la	actividad	
antifactor	IIa,	y	la	relación	varía	de	3:1	a	2:1	dependiendo	de	la	prepara-
ción. El fondaparinux, un análogo sintético de la secuencia de pentasa-
cáridos en heparina o LMWH que media su interacción con antitrombina, 
tiene	sólo	actividad	antifactor	Xa	porque	es	demasiado	corta	para	unir	la	
antitrombina	con	la	trombina	(figura	32-5C).
La heparina, la LMWH y el fondaparinux actúan de forma catalítica. 
Después de unirse a la antitrombina y promover la formación de comple-
jos covalentes entre la antitrombina y las proteasas blanco, la heparina, la 
LMWH o el fondaparinux se disocian del complejo y luego pueden cata-
lizar otras moléculas de antitrombina.
El factor plaquetario 4, una proteína catiónica liberada de los gránulos 
α, durante la activación plaquetaria, se une a la heparina y evita que inte-
ractúe con la antitrombina. Este fenómeno puede limitar la actividad de 
la heparina en la vecindad de los trombos ricos en plaquetas. Debido a 
que la LMWH y el fondaparinux tienen una menor afinidad por el factor 
plaquetario 4, estos agentes pueden retener su actividad en la vecindad 
de tales trombos, en mayor medida que la heparina.
Efectos farmacológicos misceláneos. Las dosis altas de heparina pue-
den interferir con la agregación plaquetaria y prolongar el tiempo de 
sangrado. En contraste, la LMWH y el fondaparinux tienen poco efecto 
sobre las plaquetas. La heparina “aclara” el plasma lipémico in vivo al 
causar la liberación de lipoproteína lipasa en la circulación. La lipopro-
teína lipasa hidroliza los triglicéridos a glicerol y ácidos grasos libres. La 
eliminación de plasma lipémico puede ocurrir a concentraciones de he-
parina, por debajo de las necesarias, para producir un efecto anticoagu-
lante.
Uso clínico. La heparina, la LMWH o el fondaparinux pueden usarse pa-
ra iniciar el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia 
pulmonar. También se pueden utilizar para el tratamiento inicial de pa-
cientes	con	angina	 inestable	o	 infarto	agudo	de	miocardio	 (Gara	et al., 
2013; Roffi et al., 2015). Para la mayoría de estas indicaciones, la LMWH 
o el fondaparinux han reemplazado a las infusiones de heparina conti-
nuas, debido a sus ventajas farmacocinéticas, que permiten la adminis-
tración subcutánea, una o dos veces al día, en dosis fijas o ajustadas al 
peso, sin monitorización de la coagulación. Por tanto, la LMWH o el fon-
daparinux pueden usarse para el tratamiento extrahospitalario de pa-
cientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
La heparina o la LMWH se usa durante la angioplastia con balón coro-
nario, con o sin colocación de endoprótesis, para prevenir la trombosis. 
El fondaparinux no se utiliza en este contexto debido al riesgo de trom-
bosis del catéter, una complicación causada por la activación del factor 
XII	inducida	por	el	catéter;	las	moléculas	más	largas	de	heparina	son	me-
jores que las más cortas para bloquear este proceso. Los circuitos de 
bypass	cardiopulmonar	también	activan	el	factor	XII,	que	puede	causar	la	
coagulación del oxigenador. La heparina sigue siendo el agente de elec-
ción para la cirugía que requiere bypass cardiopulmonar. La heparina o 
la LMWH también se usa para tratar pacientes seleccionados, con coagu-
lación intravascular diseminada. La administración subcutánea de dosis 
bajas de heparina o LMWH se usan, a menudo, para la tromboprofilaxis 
en	pacientes	inmovilizados	médicamente	(Kahn	et al., 2012) o en aque-
llos	que	se	han	sometido	a	cirugía	mayor	(Falck-Ytter	et al., 2012; Gould 
et al., 2012).
A diferencia de los anticoagulantes orales, la heparina, la LMWH y el 
fondaparinux no cruzan la placenta y no se han asociado con malforma-
ciones fetales, lo que los convierte en los fármacos de elección para la 
anticoagulación durante el embarazo. La heparina, la LMWH y el fon-
daparinux no parecen aumentar la mortalidad o inducir a un feto prema-
turo. Si es posible, los medicamentos deben suspenderse 24 horas antes 
del parto para minimizar el riesgo de hemorragia posparto.
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Heparina no 
fraccionada
Secuencia
de pentasacáridos
A
Heparina de bajo
peso molecular
B
Pentasacárido
C
Factor
Xa
Trombina
Anti-
trombina
Figura 32-5 Mecanismo de acción de la heparina, la LMWH y el fondaparinux, un pentasacárido sintético. A. La heparina se une a la antitrombina, a través 
de su secuencia de pentasacáridos. Esto induce un cambio conformacional en el asa del centro reactivo de la antitrombina que acelera su interacción con el 
factor	Xa.	Para	potenciar	la	inhibición	de	la	trombina,	la	heparina	debe	unirse,	simultáneamente,	a	la	antitrombina	y	a	la	trombina.	Sólo	las	cadenas	de	heparina	
compuestas	de	al	menos	18	unidades	sacáridas	(MW	∼5	400Da)	son	de	longitud	suficiente	para	realizar	esta	función	de	puente.	Con	un	MW	medio	de	alrededor	
de 15 000 Da, de modo implícito, todas las cadenas de heparina son lo suficientemente largas para hacer esto. B. La LMWH tiene una mayor capacidad para 
potenciar	la	inhibición	del	factor	Xa	por	la	antitrombina	que	la	trombina	porque	al	menos	la	mitad	de	las	cadenas	de	LMWH	(MW	media	∼4	500-5	000	Da)	son	
demasiado cortas para unir la antitrombina con la trombina. C.	El	pentasacárido	acelera	sólo	la	inhibición	del	factor	Xa	por	la	antitrombina;	el	pentasacárido	
es demasiado corto para unir la antitrombina con la trombina.
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). La heparina,la 
LMWH	y	el	fondaparinux	no	se	absorben	a	través	de	la	mucosa	GI	y	se	de-
ben administrar por vía parenteral. La heparina se administra por infusión 
intravenosa	continua,	infusión	intermitente	cada	4-6	h	o	inyección	subcu-
tánea, cada 8-12 h. Cuando la heparina se administra por vía intravenosa, 
tiene un inicio de acción inmediato. En contraste, la heparina administrada 
por vía subcutánea tiene una variación considerable en la biodisponibili-
dad y su inicio de acción se retrasa en 1-2 horas. En cambio, la LMWH y el 
fondaparinux se absorben, de manera más uniforme, después de la inyec-
ción subcutánea. La t1/2 de la heparina en el plasma depende de la dosis 
administrada.	Cuando	se	inyectan	dosis	de	100,	400	u	800	unidades/kg	de	
heparina, por vía intravenosa, la vida media del medicamento es de, apro-
ximadamente, 1, 2.5 y 5 h, respectivamente. La heparina parece ser elimi-
nada y degradada, en específico, por el sistema reticuloendotelial, donde 
una pequeña cantidad de heparina intacta aparece en la orina.
Tanto la LMWH como el fondaparinux tienen una vida media biológi-
ca,	más	larga	que	la	heparina,	4-6	y	17	h,	respectivamente.	Debido	a	que	
estos fragmentos de heparina más pequeños se eliminan, casi de forma 
exclusiva, por los riñones, los medicamentos pueden acumularse en pa-
cientes con insuficiencia renal y provocar hemorragias. Tanto la LMWH 
como el fondaparinux están contraindicados en pacientes con una elimi-
nación	de	creatinina	inferior	a	30	mL/min.	Además,	la	tromboprofilaxis	
con fondaparinux está contraindicada en pacientes que tienen un peso 
corporal	 inferior	a	50	kg	sometidos	a	fractura	de	cadera,	reemplazo	de	
cadera, reemplazo de rodilla o cirugía abdominal.
Administración y monitorización. Habitualmente, la heparina de dosis 
completa se administra por infusión intravenosa continua. El tratamiento 
del tromboembolismo venoso se inicia con una inyección en bolo de do-
sis fija, de 5 000 unidades o con un bolo ajustado al peso, seguido de 800-
1	600	unidades/h,	administradas	por	una	bomba	de	infusión.	La	terapia	
se controla midiendo el aPTT. El rango terapéutico para heparina se con-
sidera	que	es	equivalente	a	un	nivel	de	heparina	en	plasma,	de	0.3-0.7	
unidades/mL,	como	se	determina	con	un	ensayo	antifactor	Xa.	Se	supo-
ne que un aPTT, que es dos o tres veces el valor medio normal del aPTT, 
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es terapéutico. El aPTT se debe medir, inicialmente, y la velocidad de in-
fusión	debe	ser	ajustada	cada	6	h.	Una	vez	que	se	ha	establecido	un	hora-
rio de dosificación constante, la monitorización diaria con aPTT, suele 
ser suficiente. Se requieren dosis muy altas de heparina para evitar la 
coagulación en pacientes sometidos a intervención coronaria percutá-
nea, o a una cirugía cardiaca con bypass cardiopulmonar. Con estas altas 
dosis de heparina, el aPTT se prolonga infinitamente, por lo que, para 
controlar el tratamiento en esta situación, se utiliza una prueba de coagu-
lación menos sensible: el ACT.
Con fines terapéuticos, la heparina también puede administrarse por 
vía	subcutánea,	dos	veces	al	día.	Una	dosis	total	de	alrededor	de	35	000	
unidades, es administrada como dosis dividida cada 8 a 12 h, para alcan-
zar	una	aPTT	del	doble	de	la	cifra	testigo	(que	se	mide	en	el	momento	
intermedio entre dosis). Para el tratamiento con heparina, a dosis bajas 
(para	 evitar	 el	 tromboembolismo	 venoso	 en	 pacientes	 hospitalizados,	
médicos o quirúrgicos), se aplica por vía subcutánea una dosis de 5 000 
unidades, dos o tres veces al día.
Resistencia a la heparina. Se considera que los pacientes que no logran 
un aPTT terapéutico, con dosis diarias de heparina de 35 000 unidades o 
más, tienen resistencia a la heparina, lo que puede reflejar pseudorresis-
tencia o una verdadera resistencia. La medición concomitante del aPTT y 
el	 nivel	 antifactor	 Xa	 permite	 distinguir	 entre	 estas	 dos	 posibilidades.	
Con	la	pseudoresistencia	a	la	heparina,	el	nivel	de	antifactor	Xa	es	tera-
péutico, a pesar del aPTT subterapéutico, mientras que, con la verdadera 
resistencia	a	la	heparina,	tanto	el	nivel	de	antifactor	Xa	como	el	aPTT,	son	
subterapéuticos. La pseudorresistencia a la heparina se produce si el aP-
TT es más corto que el valor de control, antes de iniciar el tratamiento 
con	heparina,	debido	a	las	altas	concentraciones	de	factor	VIII	y	el	fibri-
nógeno. La verdadera resistencia a la heparina se produce debido a los 
altos niveles plasmáticos de proteínas que compiten con la antitrombina 
por la unión a la heparina, o por la deficiencia de antitrombina. La hepa-
rina no requiere ajuste de la dosis en pacientes con pseudorresistencia 
porque	el	nivel	de	antifactor	Xa	es	terapéutico.	Por	el	contrario,	ante	una	
verdadera resistencia, la dosis de heparina debe aumentarse hasta que se 
alcance	un	nivel	terapéutico	de	aPTT	o	antifactor	Xa.	Los	pacientes,	con	
deficiencia grave de antitrombina, pueden requerir concentrado de anti-
trombina para lograr una anticoagulación terapéutica con heparina.
Preparaciones de LMWH
La enoxaparina y la dalteparina son las preparaciones de LMWH comer-
cializadas	en	Estados	Unidos.	La	tinzaparina	está	disponible	en	otros	paí-
ses. La composición de estos agentes difiere, al igual que sus regímenes 
de dosificación. Debido a que la LMWH produce una respuesta anticoa-
gulante, relativamente predecible, la monitorización no se realiza de for-
ma rutinaria. Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir 
monitoreo	con	un	ensayo	antifactor	Xa	porque	esta	condición	puede	pro-
longar la t1/2 y ralentizar la eliminación de LMWH. Los pacientes obesos, 
las mujeres embarazadas y los niños que reciben LMWH, también pue-
den requerir monitorización.
Fondaparinux
El fondaparinux, un pentasacárido sintético, se administra por inyección 
subcutánea; alcanza los niveles plasmáticos máximos en 2 h; tiene una 
t1/2	de	17	h	y	se	excreta	en	la	orina.	Debido	al	riesgo	de	acumulación	y	
sangrado posterior, el fondaparinux no debe usarse en pacientes con una 
eliminación	de	creatinina	menor	a	30	mL/min.	El	fondaparinux	puede	
administrarse por vía subcutánea, una vez al día, a una dosis fija o ajusta-
da al peso, sin monitorización de la coagulación. El fondaparinux es mu-
cho menos probable que la heparina o la LMWH para desencadenar 
trombocitopenia inducida por la heparina, y el fármaco se ha utilizado 
con éxito para tratar a pacientes con esta afección. El fondaparinux está 
aprobado para la tromboprofilaxis en pacientes sometidos a cirugía de 
cadera o rodilla, o cirugía por fractura de cadera, y para la terapia inicial 
de pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. En al-
gunos	países,	pero	no	en	Estados	Unidos,	el	fondaparinux	también	está	
autorizado como una alternativa a la heparina o la LMWH, en pacientes 
con síndrome coronario agudo. Para esta indicación, y para la trom-
boprofilaxis, el fondaparinux se administra por vía subcutánea, una vez 
al día, a una dosis de 2.5 mg.
Hemorragia. El principal efecto adverso de la heparina, la LMWH y el 
fondaparinux es la hemorragia. El sangrado mayor ocurre en 1-5% de los 
pacientes tratados con heparina intravenosa, por tromboembolismo ve-
noso. La incidencia de hemorragia es algo menor en los pacientes trata-
dos con LMWH para esta indicación. A menudo, hay una causa 
subyacente de hemorragia, como cirugía reciente, traumatismo, úlcera 
péptica o disfunción plaquetaria debido a la administración concomitan-
te de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiplaquetarios.
El efecto anticoagulante de la heparina desaparece a las pocas horas de 
la interrupción del fármaco. El sangrado leve debido a la heparina, por lo 
general, se puede controlar sin la administración de un antagonista. Si se 
produce una hemorragia, potencialmente mortal, la heparina puede re-
vertirse de forma rápida, mediante la infusión intravenosa de sulfato de 
protamina	(una	mezclade	polipéptidos	básicos,	aislados	del	esperma	de	
salmón), que se une a la heparina y neutraliza su efecto anticoagulante. 
La protamina también interactúa con las plaquetas, el fibrinógeno y otras 
proteínas plasmáticas y puede causar un efecto anticoagulante propio. 
Por tanto, se debe administrar la cantidad mínima de protamina requeri-
da, para neutralizar la heparina presente en el plasma. Esta cantidad es 
de 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina que quedan en 
el paciente; la protamina se administra por vía intravenosa, de forma len-
ta	(hasta	un	máximo	de	50	mg	durante	10	min).	La	protamina	se	une	sólo	
a las moléculas de heparina largas. Por tanto, la protamina sólo revierte, 
de forma parcial, la actividad anticoagulante de las LMWH y no tiene 
ningún efecto sobre el fondaparinux.
Trombocitopenia inducida por heparina. La trombocitopenia inducida 
por	heparina	(recuento	de	plaquetas	<150	000/mL	o	una	disminución	de	
50% del valor de pretratamiento) ocurre en, aproximadamente, 0.5% de 
los pacientes médicos, 5 a 10 días después del inicio de la terapia con he-
parina. Aunque la incidencia es menor, la trombocitopenia también se 
produce con LMWH y rara vez, con fondaparinux. Las complicaciones 
trombóticas, potencialmente mortales que pueden conducir a la ampu- 
tación de una extremidad, que ocurren hasta en la mitad de los pacientes 
afectados, tratados con heparina, pueden preceder al inicio de la trombo-
citopenia. Las mujeres tienen el doble de probabilidades que los hombres 
de desarrollar esta afección, y la trombocitopenia, inducida por heparina, 
es más común en pacientes quirúrgicos que en pacientes médicos.
El tromboembolismo venoso ocurre con mayor frecuencia, pero tam-
bién se producen trombosis arteriales que causan isquemia de las extre-
midades, infarto de miocardio o apoplejía. La hemorragia suprarrenal 
bilateral, las lesiones cutáneas en el sitio de la inyección subcutánea de 
heparina y una variedad de reacciones sistémicas, pueden acompañar 
a la trombocitopenia inducida por la heparina. El desarrollo de anti-
cuerpos de inmunoglobulina G contra complejos de heparina con fac-
tor	plaquetario	4	 (o,	 raramente,	otras	cimocinas)	 causa	 la	mayoría	de	
estas reacciones.
La heparina o la LMWH debe suspenderse de manera inmediata, si se 
produce la trombocitopenia inexplicada o cualquiera de las otras mani-
festaciones clínicas mencionadas, en cinco días o más después de comen-
zar la terapia, independientemente de la dosis o vía de administración. El 
diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina puede confirmar-
se con un ensayo de activación de plaquetas, dependiente de heparina o 
un inmunoensayo para anticuerpos que reaccionan con complejos de he-
parina-factor plaquetario 4. Debido a que las complicaciones trombóticas 
pueden ocurrir después del cese de la terapia, se debe administrar un 
anticoagulante	alternativo	como	bivalirudina	o	argatroban	(véase	la	sec-
ción siguiente) o fondaparinux a pacientes con trombocitopenia inducida 
por heparina. Se debe evitar la LMWH ya que reacciona de forma cruza-
da con los anticuerpos de heparina. La warfarina puede precipitar la gangre-
na de las extremidades venosas o la necrosis de la piel, en pacientes con 
trombocitopenia inducida por heparina y no debe utilizarse hasta que el recuen-
to de plaquetas vuelva a la normalidad.
Otras toxicidades. Las anormalidades de las pruebas de función hepática 
ocurren con frecuencia en pacientes que están recibiendo heparina o 
LMWH. La osteoporosis ocurre, ocasionalmente, en pacientes que han 
recibido	dosis	terapéuticas	de	heparina	(>20	000	unidades/d)	durante	pe-
riodos	prolongados	(p.	ej.,	3-6	meses).	El	riesgo	de	osteoporosis	es	menor	
con LMWH o fondaparinux que con la heparina. La heparina puede in-
hibir la síntesis de aldosterona por las glándulas suprarrenales y, en algu-
nos casos, causar hipercaliemia.
otros anticoagulantes parenterales
Desirudina y lepirudina
La	desirudina	y	la	lepirudina	(no	disponible	en	Estados	Unidos)	son	for-
mas recombinantes de la hirudina. La desirudina está indicada para la 
tromboprofilaxis, en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo 
de cadera. Tanto la desirudina como la lepirudina se usan para tratar la 
trombosis en el contexto de la trombocitopenia, inducida por heparina 
(Kelton	et al., 2013). La desirudina y la lepirudina son eliminadas por los 
riñones, la t1/2 es alrededor de 2 h, después de la administración subcutá-
nea y, aproximadamente, 10 minutos después de la infusión intravenosa. 
Ambos medicamentos deben usarse con precaución en pacientes con 
función renal disminuida, además la creatinina sérica y el aPTT deben 
controlarse a diario.
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Prozimógenos
 no funcionales
Zimógenos 
funcionales
Vitamina K reducida Vitamina K oxidada
R-warfarina
Warfarina
7-OH warfarina6-OH, 8-OH, y
10-OH warfarina
CYPs 1A1,
1A2, 3A4 CYP2C9S-warfarina
Ciclo de la
 vitamina K
(VKORC1)
Vitamina K 
reductasa
NAD NADH
Glutamil 
carboxilasa γ
CH3
O
O
R
O
CH3
OH
OH
R
Figura 32-6 El ciclo de la vitamina K y el mecanismo de acción de la warfarina. En la mezcla racémica de enantiómeros S y R, la S-warfarina es más activa. Al bloquear 
VKOR	codificado	por	el	gen	VKORC1,	la	warfarina	inhibe	la	conversión	de	epóxido	de	vitamina	K	oxidado	en	su	forma	reducida,	la	hidroquinona	de	vitamina	
K.	Esto	inhibe	la	carboxilación	γ	de	los	factores	II,	VII,	IX	y	X	dependiente	de	vitamina	K,	porque	la	vitamina	K	reducida	sirve	como	un	cofactor	para	una	
γ-glutamil carboxilasa que cataliza el proceso de carboxilación γ, mediante el cual los prozimógenos se convierten en zimógenos capaces de unir Ca2+ e interac-
tuar con fosfolípidos aniónicos. La warfarina-S es metabolizada por CYP2C9, los polimorfismos genéticos comunes en esta enzima incrementan el metabolismo 
de	la	warfarina.	Los	polimorfismos	en	el	VKORC1	aumentan	la	susceptibilidad	de	la	enzima	a	la	inhibición	inducida	por	warfarina.	Por	tanto,	los	pacientes	que	
expresan	polimorfismos	en	estas	dos	enzimas,	requieren	la	reducción	de	la	dosis	de	warfarina	(véase	tabla	32-2).
Bivalirudina
La bivalirudina es un polipéptido sintético, de 20 aminoácidos que, direc-
tamente, inhibe la trombina. La bivalirudina se administra por vía intra-
venosa y se usa como una alternativa de la heparina, en pacientes 
sometidos a angioplastia coronaria o cirugía de bypass cardiopulmonar 
(Barria	Pérez	et al.,	2016).	Los	pacientes	con	trombocitopenia	 inducida	
por heparina, o antecedentes de este trastorno, también pueden recibir 
bivalirudina en lugar de heparina durante la angioplastia coronaria. La 
t1/2 de bivalirudina es de 25 minutos; es recomendable reducir la dosis 
para pacientes con insuficiencia renal.
Argatroban
El argatroban, un compuesto sintético basado en la estructura de la l-ar-
ginina, se une de forma reversible, al sitio activo de la trombina. El arga-
troban se administra por vía intravenosa y tiene una t1/2 de 40-50 
minutos. Se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis. Por tanto, el 
argatroban puede usarse en pacientes con insuficiencia renal, pero se re-
quiere reducción de dosis para pacientes con insuficiencia hepática. El 
argatroban tiene licencia para la profilaxis o el tratamiento de pacientes 
con trombocitopenia inducida por heparina, o en riesgo de desarrollarla 
(Grouzi,	2014).	Además	de	prolongar	el	aPTT,	el	argatroban	prolonga	el	
PT, lo que puede complicar la transición de los pacientes de argatroban a 
warfarina.	Se	puede	usar	un	ensayo	de	factor	X,	en	lugar	del	PT,	para	con-
trolar la warfarina en estos pacientes.
Antagonista de la vitamina K
Warfarina
La warfarina	u	otros	antagonistas	de	la	vitamina	K	son	anticoagulantes	
orales usados comúnmente.
Mecanismo de acción 
Los	factores	de	la	coagulación	II,	VII,	IX	y	X	y	las	proteínas	C	y	S	se	sinte-
tizan en el hígado y son biológicamenteinactivos, a menos que de 9 a 13 
de los residuos Glu aminoterminales estén γ-carboxilados para formar el 
dominio Gla, que se une a Ca2+. Esta reacción de carboxilación requiere 
CO2,	O2	y	vitamina	K	reducida,	y	es	catalizada	por	γ-glutamil carboxilasa 
(véase	figura	32-6).	La	carboxilación	está	acoplada	para	la	oxidación	de	la	
vitamina	K	a	su	correspondiente	forma	de	epóxido.	La	reducción	de	la	vi-
tamina	K	debe	regenerarse	a	partir	de	la	forma	epóxido	para	la	carboxila-
ción sostenida y la síntesis de proteínas funcionales. La enzima que 
cataliza	esta	reacción,	VKOR,	es	inhibida	por	dosis	terapéuticas	de	war-
farina.
En dosis terapéuticas, la warfarina disminuye la cantidad funcional de 
cada	factor	de	coagulación	dependiente	de	la	vitamina	K,	producido	por	
el	hígado	de	30-70%.	La	warfarina	no	tiene	ningún	efecto	sobre	la	activi-
dad de factores completamente γ-carboxilados, que ya están en la circula-
ción, y éstos deben ser eliminados antes de que puedan producir un 
efecto anticoagulante. Los valores de t1/2	aproximados	de	los	factores	VII,	
IX,	X	y	II	son	6,	24,	36	y	50	h,	respectivamente,	mientras	que	los	valores	
de t1/2 de la proteína C y la proteína S son 8 y 24 h, respectivamente. De-
bido a la larga t1/2 de algunos de los factores de la coagulación, en parti-
cular	el	factor	II,	el	efecto	antitrombótico	total	de	la	warfarina	no	se	logra	
hasta 4 a 5 días. Por esta razón, la warfarina debe superponerse con un 
anticoagulante parenteral de acción rápida, como la heparina, la LMWH 
o el fondaparinux, en pacientes con trombosis o alto riesgo de trombosis.
ADME 
La biodisponibilidad de warfarina está casi completa cuando el medica-
mento se administra por vía oral, intravenosa o rectal. Las tabletas gené-
ricas de warfarina pueden variar en su velocidad de disolución, y esto 
puede causar alguna variación en la velocidad y el grado de absorción. 
Los alimentos en el tracto gastrointestinal, también pueden disminuir la 
tasa de absorción. Las concentraciones plasmáticas de warfarina alcan-
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SECCIÓ
N
 III
TAbLA 32-2 ■ Efecto de los genotipos CYP2C9 y haplotipos VKORC1, en la dosificación de warfarina 
GEnoTIpo/HApLoTICo
FrECuEnCIA (%) rEduCCIón dE dosIs, 
CoMpArAdo Con TIpo 
nATurAL%CAuCÁsICos AFroAMErICAnos AsIÁTICos
CYP2C9
*1/*1 70 90 95 —
*1/*2 17 2 0 22
*1/*3 9 3 4 34
*2/*2 2 0 0 43
*2/*3 1 0 0 53
*3/*3 0 0 1 76
VKORC1
No-A/no-A 37 82 7 —
No-A/A 45 12 30 26
A/A 18 6 63 50
Los polimorfismos en dos genes, CYP2C9 y VKORC1, explican en gran medida, la contribución genética a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Las variantes 
de	CYP2C9	afectan	la	farmacocinética	de	warfarina.	CYP2C9	metaboliza	la	warfarina,	y	las	variantes	no	*1/*1	son	menos	activas	que	CYP2C9	*1/*1,	lo	que	exige	una	
reducción de la dosis. Las variantes de VKORC1	afectan	a	la	farmacodinámica	de	la	warfarina.	VKORC1	es	el	objetivo	de	los	anticoagulantes	cumarínicos	como	la	
warfarina.	Las	formas	no	A/A	y	A/A	tienen	requisitos	disminuidos	para	la	warfarina.	
Fuente:	Ghimire	LV,	Stein	CM.	Farmacogenética	de	la	warfarina.	Goodman	y	Gilman	en	línea.	
zan su máximo de 2 a 8 h. La warfarina se administra como una mezcla 
racémica de warfarina S y R. La warfarina-S es de 3 a 5 veces más potente 
que la warfarina-R	 y	 se	metaboliza,	 principalmente,	 por	CYP2C9.	 Los	
metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en la orina y las heces. 
La t1/2	varía	(25	a	60	h),	pero	la	duración	de	la	acción	de	warfarina	es	de	
2 a 5 días.
La tabla 32-2 resume los efectos de factores genéticos conocidos, sobre 
los requisitos de dosis de warfarina. Los polimorfismos en dos genes: 
CYP2C9 y VKORC1 representan la mayor parte de la contribución genética, 
a	la	variabilidad	en	la	respuesta	a	la	warfarina	(International Warfarin Phar-
macogenetics Consortium, 2009; McClain et al., 2008). Las variantes de 
CYP2C9 afectan la farmacocinética de warfarina, mientras que las varian-
tes de VKORC1 afectan su farmacodinámica. Las variaciones comunes en 
el gen CYP2C9	(designadas	CYP2C9*2 y *3) codifican una enzima con acti-
vidad disminuida y, por tanto, se asocian con mayores concentraciones de 
fármaco y una reducción de los requerimientos de dosis de warfarina. Las 
variantes VKORC1 prevalecen sobre las CYP2C9, particularmente en las 
personas asiáticas, seguidas por los estadounidenses de origen europeo y 
los	afroamericanos	(Limdi	et al., 2015). El requerimiento de dosis de warfa-
rina	disminuye	en	pacientes	con	estas	variantes	(Shi	et al., 2015). Los mé-
todos de punto de atención, para el genotipo CYP2C9 y VKORC1 y los 
algoritmos que incorporan información de genotipo, se han desarrollado 
para facilitar la dosificación precisa de warfarina. Sin embargo, no hay cer-
teza de que la precisión de la dosificación mejore el resultado clínico, en 
comparación con el tratamiento habitual con warfarina.
Uso clínico
Los	antagonistas	de	la	vitamina	K	se	usan	para	prevenir	la	progresión	o	
recurrencia de la trombosis venosa profunda, aguda o embolia pulmonar, 
después	de	un	curso	inicial	de	heparina,	LMWH	o	fondaparinux	(Kearon	
et al.,	2016).	También	son	efectivos	para	prevenir	embolias	o	embolizacio-
nes sistémicas, en pacientes con fibrilación auricular, válvulas cardiacas 
mecánicas o dispositivos de asistencia ventricular.
Antes de iniciar la terapia, se usan pruebas de laboratorio junto con la 
anamnesis y el examen físico para descubrir defectos hemostáticos que 
pueden	hacer	que	el	uso	de	warfarina	sea	más	peligroso	(p.	ej.,	deficiencia	
congénita de factor de coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepáti-
ca	o	renal,	anomalías	vasculares).	Desde	ese	momento,	el	INR	calculado	a	
partir del PT del paciente se usa para controlar el grado de anticoagula-
ción	y	cumplimiento	de	las	indicaciones.	Los	rangos	terapéuticos	de	INR,	
para varias indicaciones clínicas, se han establecido y reflejan el alcance 
de la anticoagulación, que reduce la morbilidad de la enfermedad trom-
boembólica, a la vez que aumenta, de forma mínima, el riesgo de hemo-
rragia	grave.	Para	la	mayoría	de	las	indicaciones,	se	usa	un	rango	de	INR	
de	2-3.	Se	recomienda	un	rango	de	INR	más	alto	(2.5	a	3.5)	para	pacientes	
con válvulas cardiacas mecánicas, en la posición mitral, o para pacien-
tes con válvulas mecánicas en otra posición, que tienen fibrilación auricu-
lar concomitante, o un historial previo de accidente cerebrovascular.
Para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo, la heparina, 
LMWH o fondaparinux, por lo general, se continúa durante al menos 
cinco días, después de comenzar la terapia con warfarina. El agente pa-
renteral	se	detiene	cuando	el	 INR	está	en	el	rango	terapéutico,	en	dos	
días consecutivos. Esta superposición permite un agotamiento adecuado 
de los factores de coagulación	dependientes	de	la	vitamina	K,	con	larga	
vida	media,	especialmente	el	factor	II.	Las	mediciones	frecuentes	de	INR	
están indicadas al inicio de la terapia para garantizar que se obtenga un 
efecto	terapéutico.	Una	vez	que	se	ha	identificado	una	dosis	estable	de	
warfarina,	el	INR	se	puede	controlar	cada	3	a	4	semanas.
Dosificación
La	dosificación	habitual	de	warfarina	en	adultos	es	de	2	a	5	mg/d	durante	
2	a	4	días,	seguida	de	1	a	10	mg/d	según	lo	indicado	por	las	mediciones	
del	INR	(consulte	la	definición	funcional	de	INR	en	la	sección	sobre	uso	
clínico). Se debe administrar una dosis inicial más baja, a los pacientes 
con un mayor riesgo de hemorragia, incluidos los ancianos.
Interacciones
Las interacciones con warfarina pueden ser causadas por drogas, alimen-
tos o factores genéticos que alteran 1) la absorción o el metabolismo de la 
warfarina	o	la	vitamina	K;	2)	síntesis,	función	o	eliminación	de	factores	de	
la coagulación, o 3) la integridad de cualquier superficie epitelial. La reduc-
ción de la eficacia de la warfarina puede producirse debido a la absorción 
reducida	(p.	ej.,	unión	a	colestiramina	en	el	tracto	GI)o	a	la	eliminación	
hepática	incrementada	por	la	inducción	de	enzimas	hepáticas	(p.	ej.,	 in-
ducción de CYP2C9 por barbitúricos, carbamazepina o rifampicina). La 
warfarina tiene un volumen de distribución disminuido y una t1/2 corta con 
hipoproteinemia, como ocurre con el síndrome nefrótico. La resistencia 
relativa a la warfarina también puede ser causada por la ingestión de gran-
des	cantidades	de	alimentos	o	suplementos	ricos	en	vitamina	K	o	por	ma-
yores niveles de factores de la coagulación durante el embarazo.
Las interacciones medicamentosas, que aumentan el riesgo de hemo-
rragia en pacientes que toman warfarina, incluyen una disminución del 
metabolismo debido a la inhibición de CYP2C9 por la amiodarona, anti-
fúngicos azoles, cimetidina, clopidogrel, cotrimoxazol, disulfiram, fluoxe-
tina,	isoniazida,	metronidazol,	sulfinpirazona,	tolcapona	o	zafirlukast.	La	
deficiencia	relativa	de	vitamina	K	puede	resultar	de	una	dieta	inadecuada	
(p.	ej.,	pacientes	posoperatorios	en	fluidos	parenterales),	especialmente	
cuando se combina con la eliminación de la flora intestinal por agentes 
antimicrobianos.	Las	bacterias	intestinales	sintetizan	la	vitamina	K	y	son	
una fuente importante de esta vitamina. En consecuencia, los antibióticos 
pueden	causar	un	aumento	en	el	INR,	en	pacientes	con	warfarina.	Las	ba-
jas concentraciones de factores de coagulación pueden ser el resultado de 
una función hepática alterada, insuficiencia cardiaca congestiva o estados 
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Coagulación
 san
guín
ea y
 an
ticoagulan
tes, fib
rin
olíticos y
 an
tiagregan
tes p
laq
uetarios
CA
PÍTU
LO
 32
hipermetabólicos, como hipertiroidismo; en general, estas afecciones au-
mentan	el	efecto	de	la	warfarina	en	el	INR.	Las	interacciones	graves,	que	
no	 alteran	 el	 INR,	 incluyen	 la	 inhibición	de	 la	 función	plaquetaria	por	
agentes como el ácido acetilsalicílico y la gastritis, o la ulceración franca, 
inducida por fármacos antiinflamatorios. Los agentes pueden tener más 
de	un	efecto	(p.	ej.,	el	clofibrato	aumenta	la	tasa	de	cambio	de	los	factores	
de coagulación e inhibe la función plaquetaria).
Hipersensibilidad a la warfarina
Alrededor	de	10%	de	los	pacientes	requieren	menos	de	1.5	mg/d	de	war-
farina	para	lograr	un	INR	de	2	a	3.	Estos	pacientes,	a	menudo	poseen	va-
riantes de CYP2C9 o VKORC1, los cuales afectan la farmacocinética o 
farmacodinámica de la warfarina, respectivamente. La suplementación, 
con	dosis	diarias	bajas	de	vitamina	K,	hace	que	estos	pacientes	sean	menos	
sensibles a la warfarina y puede dar lugar a una dosificación más estable.
Efectos adversos
Hemorragia. El efecto secundario más común de la warfarina es el san-
grado. El riesgo de hemorragia aumenta con la intensidad y la duración 
de la terapia anticoagulante, el uso de otros medicamentos que interfie-
ren con la hemostasia y la presencia de una fuente anatómica de hemo-
rragia. La incidencia de episodios hemorrágicos mayores, generalmente 
es	inferior	a	3%	por	año,	en	pacientes	tratados	con	un	INR	objetivo	de	2	
a 3. El riesgo de hemorragia intracraneal aumenta, dramáticamente, con 
un	INR	superior	a	4,	aunque	hasta	dos	tercios	de	las	hemorragias	intra-
craneales	con	warfarina	se	producen	cuando	el	INR	es	terapéutico.
Si	el	INR	está	por	encima	del	rango	terapéutico	y	el	paciente	no	está	
sangrando, o necesita un procedimiento quirúrgico, la warfarina puede 
mantenerse por un tiempo y reiniciarse, a una dosis más baja, una vez que 
el	INR	se	encuentra	dentro	del	rango	terapéutico.	Si	el	INR	es	10	o	mayor,	
la	vitamina	K1 puede administrarse por vía oral en una dosis de 2.5 a 5 mg. 
Estas	dosis	de	vitamina	K1	oral,	por	lo	general,	hacen	que	el	INR	disminu-
ya sustancialmente dentro de las 24 a 48 h, sin que el paciente se vuelva 
resistente a la terapia adicional con warfarina. Se pueden requerir dosis 
más altas o administración parenteral, si es necesaria una corrección más 
rápida	del	INR.	El	efecto	de	la	vitamina	K1 se retrasa durante al menos va-
rias horas debido a que la inversión de la anticoagulación requiere la 
síntesis de factores de coagulación, completamente carboxilados. Si es ne-
cesaria una competencia hemostática inmediata debido a una hemorragia 
grave o una sobredosis profunda de warfarina, se pueden restablecer las 
concentraciones adecuadas de factores de coagulación, dependientes de 
la	vitamina	K,	mediante	transfusión	de	concentrado	de	complejo	de	pro-
trombina	de	cuatro	factores;	suplementado	con	10	mg	de	vitamina	K1 y 
administrado	por	infusión	intravenosa	lenta.	La	vitamina	K1, administra-
da por vía intravenosa, conlleva al riesgo de reacciones anafilactoides. Los 
pacientes	que	reciben	altas	dosis	de	vitamina	K1 pueden dejar de respon-
der a la warfarina durante varios días, pero se puede administrar heparina 
o LMWH, si se requiere una anticoagulación continua.
Defectos de nacimiento. La administración de warfarina durante el emba-
razo causa defectos del nacimiento y aborto. Se han informado anomalías 
en el CNS, después de la exposición durante el segundo y el tercer trimes-
tres. Puede ocurrir hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina, in-
cluso	cuando	los	valores	de	INR	materna	se	encuentran	dentro	del	rango	
terapéutico.	Los	antagonistas	de	la	vitamina	K	no	deben	usarse	durante	el	
embarazo, pero la heparina o la LMWH se puede usar de forma segura.
Necrosis de la piel. La necrosis cutánea, inducida por warfarina, es una 
complicación rara que se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas 
de 3 a 10 días después del inicio del tratamiento. Las lesiones, general-
mente, aparecen en las extremidades, pero el tejido adiposo, el pene y la 
mama de la mujer, también pueden estar involucrados. La necrosis de la 
piel ocurre en pacientes con deficiencia de proteína C o S, o en aquellos 
con trombocitopenia inducida por heparina.
Otras toxicidades. Una	decoloración	reversible,	teñida	de	azul	y	a	veces	
dolorosa, en las superficies plantares y los lados de los dedos, que palide-
ce	con	la	presión	y	se	desvanece	con	la	elevación	de	las	piernas	(síndrome	
del dedo morado) puede desarrollarse de 3 a 8 semanas después del ini-
cio de la terapia con warfarina; las embolias de colesterol, liberado de las 
placas	ateromatosas,	han	sido	implicados	como	la	causa.	Otras	reaccio-
nes infrecuentes incluyen alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, 
diarrea, calambres abdominales y anorexia.
Anticoagulantes orales directos
Inhibidor directo de la trombina oral
Dabigatrán
El etexilato de dabigatrán es un profármaco sintético con un peso mole-
cular	de	628	Da.
Mecanismo de acción. El etexilato de dabigatrán se convierte rápidamen-
te en dabigatrán por esterasas plasmáticas. El dabigatrán, competitiva y 
reversiblemente, bloquea el sitio activo de la trombina libre y coagulada. 
A su vez, esto bloquea la conversión de fibrinógeno mediado por trombi-
na a fibrina, la activación por retroalimentación de la coagulación y la 
activación plaquetaria.
ADME. El dabigatrán tiene una biodisponibilidad oral de, aproximada-
mente,	6%,	un	pico	de	inicio	de	acción	en	2	h	y	una	t1/2 en plasma, de 12 
a 14 h. El dabigatrán se administra dos veces al día, en forma de cápsula. 
La biodisponibilidad del medicamento se altera si las cápsulas se masti-
can o se rompen antes de la ingestión. Por tanto, las cápsulas deben tra-
garse enteras. El dabigatrán circulante se une 35% a las proteínas 
plasmáticas. Alrededor del 80% del dabigatrán absorbido se excreta sin 
cambios en los riñones. Se requiere una reducción de la dosis cuando se 
administre	dabigatrán	a	pacientes	con	insuficiencia	renal	grave	(depura-
ción	de	creatinina	de	15	a	30	mL/min).	No	se	dispone	de	recomendaciones	
de dosificación para pacientes con una depuración de creatinina inferior 
a	15	mL/min.
Cuando se administra en dosis fijas, el etexilato de dabigatrán produ-
ce una respuesta anticoagulante predecible, de tal manera que la moni-
torización rutinaria de la coagulación es innecesaria. Aunque dabigatrán 
prolongael aPTT, los valores se estabilizan con niveles más altos de fár-
maco.	El	dabigatrán	tiene	un	efecto	no	confiable	en	el	INR.	El	tiempo	de	
trombina es demasiado sensible al uso, para controlar la terapia con da-
bigatrán porque la prueba es, marcadamente, prolongada incluso con 
niveles bajos de fármaco. Para evitar este problema, se ha desarrollado 
un ensayo de tiempo de trombina diluido. Al comparar los resultados 
con los obtenidos de los calibradores de dabigatrán, esta prueba se pue-
de utilizar para cuantificar las concentraciones plasmáticas de dabiga-
trán.
Usos terapéuticos. El dabigatrán tiene licencia para el tratamiento del 
tromboembolismo venoso agudo, después de al menos cinco días de la 
anticoagulación	parenteral	con	heparina,	LMWH,	o	fondaparinux	(Schul-
man et al., 2009) y para la prevención secundaria de tromboembolismo 
venoso	(Beyer-Westendorf	y	Ageno,	2015;	Gomez-Outes	et al., 2015). El 
dabigatrán también tiene licencia para la prevención del accidente cere-
brovascular,	en	pacientes	con	fibrilación	auricular	no	valvular	(Connolly	
et al., 2009). Está contraindicado en pacientes con válvulas cardiacas me-
cánicas	(Eikelboom	et al., 2013). En algunos países, los regímenes de do-
sis más bajas de dabigatrán, una vez al día, tienen licencia para la 
tromboprofilaxis después de una artroplastia de rodilla o cadera. El dabi-
gatrán está contraindicado para la prevención del accidente cerebrovas-
cular, en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas.
Efectos adversos. La hemorragia es el principal efecto secundario del da-
bigatrán. En pacientes ancianos con fibrilación auricular, el riesgo anual 
de hemorragia mayor con dabigatrán a 150 mg, dos veces al día, es simi-
lar al de la warfarina, alrededor de 3.0%. Sin embargo, el riesgo de hemo-
rragia	intracraneal	se	reduce	en	70%	con	dabigatrán,	en	comparación	con	
la warfarina. Por el contrario, el riesgo de hemorragia digestiva es mayor 
con	dabigatrán,	 especialmente	en	 los	mayores	de	75	años.	Los	 riesgos	
adicionales de hemorragia con dabigatrán incluyen la insuficiencia renal 
y el uso concomitante de agentes antiplaquetarios o fármacos antiinfla-
matorios no esteroideos.
Interacciones medicamentosas. El dabigatrán es un sustrato para la glu-
coproteína P, por lo que los fármacos que inhiben o inducen la glucopro-
teína P tienen el potencial de aumentar o disminuir las concentraciones 
plasmáticas de dabigatrán, respectivamente. Verapamilo, dronedarona, 
quinidina,	ketoconazol	y	claritromicina	pueden	aumentar	las	concentra-
ciones de dabigatrán, mientras que la rifampicina suele disminuir la con-
centración.
Inhibidores directos del factor xa oral
Rivaroxaban, apixaban y edoxaban
Mecanismo de acción. Rivaroxaban, apixaban y edoxaban inhiben el fac-
tor	Xa	libre	asociado	al	coágulo,	lo	que	da	como	resultado	una	reducción	
en la generación de trombina. A su vez, se suprime la agregación plaque-
taria y la formación de fibrina.
ADME. El rivaroxaban tiene un 80% de biodisponibilidad oral, un pico de 
inicio de acción en 3 h, y una t1/2	en	plasma,	de	7	a	11	h.	La	absorción	
máxima de rivaroxaban se produce en el estómago y cuando se adminis-
tra en dosis terapéuticas, el medicamento debe aplicarse con una comida 
para mejorar la absorción. El rivaroxaban se proporciona en forma de ta-
bleta, donde ésta pueda triturarse y administrarse por sonda nasogástrica. 
El rivaroxaban es 95% de proteína plasmática. Aproximadamente un ter-
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cio del medicamento se excreta sin cambios en la orina; el resto es meta-
bolizado	por	el	sistema	hepático	CYP3A4,	y	los	metabolitos	inactivos	se	
excretan por igual en la orina y las heces. La exposición a rivaroxaban 
aumenta en pacientes con insuficiencia renal o disfunción hepática gra-
ve. La dosis terapéutica de rivaroxaban se reduce de 20 mg una vez al día 
a	15	mg	una	vez	al	día	si	el	aclaramiento	de	creatinina	es	de	15-50	mL/
min. El medicamento no debe usarse en aquellos con una menor depura-
ción de creatinina.
La biodisponibilidad de apixaban es de alrededor de 50% y las concen-
traciones máximas se alcanzan de 1 a 3 horas, después de la ingestión. 
Los alimentos no afectan la absorción, y el medicamento puede adminis-
trarse como una tableta completa o la tableta puede triturarse en agua y 
administrarse	a	través	de	una	sonda	nasogástrica.	Apixaban	tiene	87%	de	
proteínas	plasmáticas	unidas,	 y	 aproximadamente	27%	del	 fármaco	 se	
elimina, sin cambios, a través de los riñones. Apixaban se metaboliza por 
el	sistema	hepático	CYP3A4	y	los	metabolitos	se	excretan	en	la	bilis,	los	
intestinos y la orina. La dosis habitual de apixaban es de 5 mg dos veces 
al día. La dosis se reduce a 2.5 mg dos veces al día en pacientes que tie-
nen dos de las siguientes tres características: edad mayor de 80 años, pe-
so	corporal	de	60	kg	o	menos,	o	concentración	sérica	de	creatinina	de	1.5	
mg/dL	o	superior.	En	pacientes	con	tromboembolismo	venoso	agudo,	los	
pacientes comienzan con apixaban a una dosis de 10 mg, dos veces al 
día,	durante	7	días,	y	la	dosis	luego	se	reduce	a	5	mg,	dos	veces	al	día	a	
partir de entonces. Para aquellos que requieren tratamiento más allá de 
los	6	a	12	meses,	la	dosis	de	apixaban	puede	reducirse	a	2.5	mg,	dos	ve-
ces al día.
La	biodisponibilidad	de	edoxaban	es	62%	y	las	concentraciones	máxi-
mas del fármaco se alcanzan de 1 a 2 h después de la ingestión. Los ali-
mentos no afectan la absorción. Edoxaban tiene 55% de proteína unida. 
Del edoxaban absorbido, aproximadamente 50% se elimina como fárma-
co inalterado en la orina. El metabolismo hepático es mínimo y la enfer-
medad hepática no afecta la farmacodinámica del fármaco. La exposición 
al fármaco se ve aumentada por la insuficiencia renal, el bajo peso corpo-
ral y la ingesta concomitante de potentes inhibidores de la P-glucoproteí-
na.	Por	tanto,	la	dosis	de	edoxaban	debe	reducirse	de	60	a	30	mg	una	vez	
al	día,	en	pacientes	con	una	depuración	de	creatinina	entre	15	y	50	mL/
min,	en	aquellos	con	un	peso	corporal	de	60	kg	o	menos,	o	en	aquellos	
que	toman	quinidina,	dronedarona,	rifampicina,	eritromicina,	ketocona-
zol o ciclosporina. El edoxaban está contraindicado en aquellos pacientes 
con	una	eliminación	de	creatinina	por	debajo	de	15	mL/min.	El	edoxa-
ban tampoco se recomienda en pacientes con una alta eliminación de 
creatinina	de	más	de	95	mL/min,	debido	a	un	mayor	riesgo	de	accidente	
cerebrovascular isquémico en comparación con la warfarina.
Rivaroxaban, apixaban y edoxaban se administran en dosis fijas y no 
requieren un control de la coagulación de rutina. Las drogas afectan el PT 
más que el aPTT, pero prolongan el PT en una extensión variable, y esta 
prueba no proporciona una medida confiable de su actividad anticoa-
gulante.	Los	ensayos	de	antifactor	Xa,	usando	calibradores	de	fármacos	
específicos, se pueden usar para medir los niveles de fármaco. La función 
renal debe evaluarse, al menos una vez al año, en pacientes que toman 
inhibidores	orales	del	factor	Xa	o	con	mayor	frecuencia,	en	pacientes	con	
disfunción renal.
Usos terapéuticos. Rivaroxaban, apixaban y edoxaban tienen licencia 
para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrila-
ción	auricular	 (Giugliano	 et al., 2013; Granger et al., 2011; Patel et al., 
2011) y para el tratamiento de trombosis venosa profunda aguda o embo-
lia	 pulmonar	 (Beyer-Westendorf	 y	 Ageno,	 2015;	 Gómez-Outes	 et al., 
2015). Para la última indicación, el edoxaban sólo se inicia después de un 
ciclo mínimo de tratamiento de 5 días con heparina, LMWH o fondapa-
rinux	(investigadores	Hokusai	VTE,	2013).	Por	el	contrario,	el	rivaroxa-
ban y el apixaban se pueden iniciar, inmediatamente, sin la necesidad de 
un	puente	de	heparina	(investigadores	de	Einstein,	2010,	2012;	Granziera	
et al.,	2016).	El	rivaroxaban	y	el	apixaban	también	tienen	licencia	para	la	
tromboprofilaxis posoperatoria en pacientes sometidos a artroplastiade 
cadera	o	rodilla	(Falck-Ytter	et al., 2012); para esta indicación, los medica-
mentos se administran en dosis de 10 mg, una vez al día y 2.5 mg, dos 
veces al día, respectivamente. Los tres medicamentos están contraindica-
dos para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con 
válvulas cardiacas mecánicas.
Efectos adversos. Como con todos los anticoagulantes, el principal efec-
to adverso es el sangrado. Las tasas de hemorragia intracraneal con riva-
roxaban, apixaban y edoxaban son al menos 50% más bajas que con 
warfarina. Las tasas de hemorragia en otros sitios son similares o meno-
res que las de warfarina. La única excepción es el tracto gastrointestinal, 
las tasas de hemorragia digestiva con rivaroxaban y edoxaban, pero no 
con apixaban, son más altas que con warfarina. La explicación de esta 
diferencia es incierta, pero puede reflejar la capacidad del anticoagulante 
no absorbido por el intestino para promover el sangrado de las lesiones 
preexistentes. A pesar del mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal, 
las tasas de hemorragia fatal y mortal son menores con todos los inhibi-
dores	orales	del	factor	Xa,	que	con	la	warfarina.	Al	igual	que	con	otros	
anticoagulantes, el riesgo de hemorragia con rivaroxaban, apixaban o 
edoxaban aumenta en pacientes que toman agentes antiplaquetarios 
concomitantes o agentes antiinflamatorios no esteroideos.
Interacciones medicamentosas. Todos	los	inhibidores	del	factor	Xa	oral	
son sustratos para la glucoproteína P. En consecuencia, los inhibidores o 
inductores potentes de la glucoproteína P, aumentarán o disminuirán las 
concentraciones del fármaco, respectivamente. El rivaroxaban y el apixa-
ban	se	metabolizan	por	CYP3A4,	mientras	que	el	edoxaban	experimenta	
sólo	un	metabolismo	mínimo,	mediado	por	CYP3A4.	Los	niveles	plasmá-
ticos de rivaroxaban y apixaban se reducen por los potentes inductores 
tanto	de	la	glucoproteína	P	como	del	CYP3A4,	como	la	carbamazepina,	
la fenitoína, la rifampicina y la hierba de San Juan, y se incrementan con 
potentes	inhibidores,	como	dronedarona,	ketoconazol,	itraconazol,	rito-
navir, claritromicina, eritromicina y ciclosporina.
Agentes de reversión para anticoagulantes 
orales directos
El sangrado potencialmente mortal puede ocurrir con los anticoagulantes 
orales directos, y los pacientes que toman estos medicamentos pueden 
requerir cirugía o intervenciones urgentes. Por tanto, la disponibilidad 
de agentes de reversión específicos agiliza el manejo de dichos pacientes. 
El idarucizumab, agente de reversión para el dabigatrán, tiene licencia. El 
andexanet alfa, un agente de reversión para rivaroxaban, apixaban y 
edoxaban, se encuentra en fase 3 avanzada de evaluación, mientras que 
el ciraparag, un posible agente de reversión para todos los anticoagulan-
tes directos, se encuentra en una etapa más temprana de desarrollo.
Si los agentes de reversión específicos no están disponibles, el comple-
jo de protrombina, o concentrado de complejo de protrombina activado 
o	factor	recombinante	VIIa	se	han	recomendado	para	tratar	a	pacientes	
que toman dabigatrán, rivaroxaban, apixaban o edoxaban y presentan 
sangrado potencialmente mortal como hemorragia intracraneal o peri-
cárdica. En pacientes que toman dabigatrán y presentan una hemorragia 
grave en caso de insuficiencia renal aguda, se puede utilizar la hemodiá-
lisis para eliminar el dabigatrán de circulación. La diálisis no tiene nin-
gún valor para la eliminación de rivaroxaban, apixaban o edoxaban 
debido a su mayor unión a las proteínas.
Idarucizumab
Un	agente	de	reversión	específico	para	dabigatrán,	el	idarucizumab	es	un	
fragmento de anticuerpo monoclonal de ratón, humanizado, dirigido 
contra dabigatrán. El anticuerpo se une al dabigatrán con una afinidad 
350 veces mayor que la del dabigatrán para la trombina, y el complejo 
idarucizumab-dabigatrán, esencialmente irreversible se elimina por los 
riñones. El idarucizumab se infunde en dos bolos intravenosos, cada uno 
de	2.5	g.	 Invierte,	 rápidamente,	 los	efectos	anticoagulantes	del	dabiga-
trán, y los pacientes se han sometido a cirugía mayor de forma segura 
(Pollack	et al., 2015).
Andexanet alfa
Diseñado	como	señuelo	para	los	inhibidores	del	factor	Xa	oral,	el	andexa-
net	alfa	es	un	análogo	recombinante	del	factor	Xa,	que	tiene	el	residuo	de	
serina del sitio activo, reemplazado por un residuo de alanina para elimi-
nar la actividad catalítica y el dominio Gla eliminado y así impedir su in-
corporación en el complejo de protrombinasa. El andexanet se administra 
como un bolo intravenoso, seguido de una infusión de 2 h. Al secuestrar 
los	 inhibidores	circulantes	del	 factor	Xa,	el	andexanet	 invierte,	 rápida-
mente,	la	actividad	antifactor	Xa,	producida	por	estos	agentes	y	restaura	
la	generación	de	 trombina	 (Siegal	et al., 2015). Se necesitan dosis más 
altas de andexanet para revertir el rivaroxaban o el edoxaban que apixa-
ban.	Un	estudio	en	curso,	de	fase	3,	está	evaluando	el	efecto	del	andexa-
net en pacientes que toman estos agentes y que presentan hemorragias 
graves.
Ciraparantag
El ciraparantag es una pequeña molécula sintética catiónica que se une 
a dabigatrán, rivaroxaban, apixaban y edoxaban, así como a la heparina 
y a la LMWH. En voluntarios sanos que recibieron edoxaban, un bolo 
intravenoso de ciraparantag restauró el tiempo de coagulación de la san-
gre total a la normalidad. El ciraparantag aún no se ha evaluado en pa-
cientes.
https://booksmedicos.org
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Coagulación
 san
guín
ea y
 an
ticoagulan
tes, fib
rin
olíticos y
 an
tiagregan
tes p
laq
uetarios
CA
PÍTU
LO
 32
TAbLA 32-3 ■ Contraindicaciones absolutas y relativas 
a la terapia fibrinolítica
Contraindicaciones absolutas
• Hemorragia	intracraneal	previa
• Lesión	vascular	cerebral	estructural	conocida
• Neoplasia	intracraneal	maligna	conocida
• Accidente	cerebrovascular	isquémico,	en	menos	de	tres	meses
• Sospecha	de	disección	aórtica
• 	Hemorragia	activa	o	diátesis	hemorrágica	(excluyendo	las	
menstruaciones)
• 	Traumatismo	craneal	cerrado	o	traumatismo	facial	importante,	en	
menos de tres meses
Contraindicaciones relativas
• 	Hipertensión	no	controlada	(presión	arterial	sistólica	>80	mm	Hg	
o	presión	arterial	diastólica	>110	mm	Hg)
• 	RCP	traumática	o	prolongada	o	cirugía	mayor,	en	menos	de	tres	
semanas
• Sangrado	interno	reciente	(dentro	de	2	a	4	semanas)
• Punciones	vasculares	no	compresibles
• 	Para	la	estreptocinasa:	exposición	previa	(más	de	cinco	días)	o	
reacción alérgica previa a la estreptocinasa
• Embarazo
• Úlcera	péptica	activa
• Uso	actual	de	warfarina	e	INR	>1.7
fármacos fibrinolíticos
Los fármacos fibrinolíticos inician la vía fibrinolítica, que se resume en la 
figura 32-3. Estos agentes incluyen t-PA recombinante y sus variantes, 
urocinasa y estreptocinasa, aunque estas últimas rara vez se usan.
Activador de plasminógeno tisular
El activador del plasminógeno tisular es una serina proteasa y un pobre 
activador del plasminógeno, en ausencia de fibrina. Cuando se une a la 
fibrina, el t-PA activa el plasminógeno varios cientos de veces, más rápi-
do, de lo que activa el plasminógeno en la circulación. Debido a que tiene 
poca actividad, excepto en presencia de fibrina, las concentraciones fisio-
lógicas	 de	 t-PA	de	 5-10	 ng/mL	no	 inducen	 la	 generación	 sistémica	 de	
plasmina. Con la infusión terapéutica de t-PA recombinante, las concen-
traciones	aumentan	a	300-3	000	ng/mL,	lo	que	puede	inducir	la	degrada-
ción sistémica del fibrinógeno. La eliminación de t-PA se produce, 
principalmente, a través del metabolismo hepático, y su t1/2 es de alrede-
dor de 5 minutos. El t-PA es eficaz para el tratamiento del infarto agudo 
de	miocardio	 (Gara	 et al., 2013), accidente cerebrovascular isquémico 
agudo	y	embolia	pulmonar	potencialmente	mortal	(Meyer	et al., 2014).
Para la trombólisis coronaria, el t-PA se administra como bolo intra-
venoso	de	15	mg,	seguido	de	0.75	mg/kg,	durante	30	minutos	 (sin	ex-
ceder	50	mg)	y	0.5	mg/kg	(hasta	35	mg	de	dosis	acumulada),