FARMACOS HEMATOPOYETICOS

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HEMATOPOYESIS
FISIOLOGÍA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
 ■ Eritropoyetina
FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES
 ■ Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
 ■ Factor estimulante de colonias de granulocitos
FACTORES DE CRECIMIENTO TROMBOPOYÉTICOS
 ■ Interleucina 11
 ■ Agonistas del receptor de trombopoyetina
DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS HIPOCRÓMICAS
 ■ Biodisponibilidad del hierro
 ■ Metabolismo del hierro
 ■ Requerimientos de hierro; disponibilidad de hierro alimentario
 ■ Tratamiento de la deficiencia de hierro
 ■ Cobre, piridoxina y riboflavina
VITAMINA B12, ÁCIDO FÓLICO Y EL TRATAMIENTO DE LAS 
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
 ■ El papel celular de la vitamina B12 y el ácido fólico
 ■ Vitamina B12 y salud humana
 ■ Ácido fólico y salud humana
Hematopoyesis
La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere 
su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoye-
sis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas 
y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede 
aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la pro-
ducción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infec-
ciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 
20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.
La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las 
células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que 
manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en 
células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células san-
guíneas distintas. En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades 
de la médula del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos 
largos proximales; implica interacciones entre el tallo hematopoyético y 
las células progenitoras y las células y las macromoléculas complejas del 
estroma de la médula y está influida por una serie de factores de creci-
miento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana. Varias hormo-
nas y citocinas han sido identificadas y clonadas que afectan la 
hematopoyesis, lo que permite su producción en cantidades suficientes 
para la investigación y, en algunos casos, el uso terapéutico. Las aplicacio-
nes clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas 
primarias (p. ej., anemia aplásica, neutropenia congénita) para usar co-
mo adjuntos en el tratamiento de infecciones graves y en el tratamiento 
de pacientes con insuficiencia renal o en quimioterapia o trasplante de 
médula ósea.
La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de mine-
rales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vita-
mina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo 
general dan como resultado anemias características o, con menor fre-
cuencia, una falla general de la hematopoyesis (Hoffbrand y Herbert, 
1999). La corrección terapéutica de un estado de deficiencia específico 
depende del diagnóstico preciso del estado anémico y del conocimiento 
sobre la dosis correcta, el uso de estos agentes en las combinaciones 
apropiadas y la respuesta esperada.
Fisiología del factor de crecimiento
La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente 
regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El ór-
gano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que va-
rios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más 
pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un 
número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. 
Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la 
influencia de factores celulares y humorales para producir un número 
grande y diverso de células sanguíneas maduras.
Nuestra comprensión de la diferenciación de células madre debe mu-
cho al cultivo in vitro de las células de la médula. Usando los resultados 
de cultivos clonales en medio semisólido, la diferenciación de células ma-
dre se puede describir como una serie de etapas de desarrollo que produ-
cen colonias mixtas de linaje de células sanguíneas, que dan lugar a 
unidades grandes, inmaduras y maduras de formación de estallido de un 
solo linaje (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU), respectiva-
mente, para cada uno de los principales tipos de células sanguíneas. Es-
tos primeros progenitores (BFU y CFU) son capaces de una mayor 
proliferación y diferenciación, aumentando su número en alrededor de 
30 veces. Es en esta etapa de desarrollo más madura que los factores de 
crecimiento comprometidos con el linaje (G-CSF, M-CSF, eritropoyetina 
y trombopoyetina) ejercen sus principales efectos proliferativos y diferen-
ciadores. En general, la proliferación y la maduración de la CFU para ca-
da línea celular pueden amplificar el producto celular maduro resultante 
en otras 30 veces o más, generando más de 1 000 células maduras de cada 
célula madre comprometida.
Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glu-
coproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos pe-
riféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general 
afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de 
forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores 
de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes. Los 
factores de crecimiento de manera habitual ejercen acciones en varios 
puntos en los procesos de proliferación y diferenciación celular y en la 
función celular madura. Sin embargo, la red de factores de crecimiento 
Capítulo
Fármacos hematopoyéticos: factores 
de crecimiento, minerales y vitaminas
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que contribuye a cualquier linaje celular determinado depende absoluta-
mente de un linaje no redundante, específico del factor del linaje, de for-
ma que la ausencia de factores que estimulen a los progenitores del 
desarrollo temprano se compensa con citocinas redundantes, pero la pér-
dida del factor específico del linaje conduce a una citopenia específica.
Algunos de los efectos solapantes y no redundantes de los factores de creci-
miento hematopoyético más importantes se ilustran en la figura 41-1 y en la 
tabla 41-1.
Fármacos estimulantes de la eritropoyesis
El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da 
a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos 
rojos.
Eritropoyetina
La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de 
progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. 
En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo 
común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis 
se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sen-
sor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular 
la secreción de eritropoyetina. El mecanismo del sensor ahora se entien-
de a nivel molecular (Haase, 2010).
Abreviaturas
BFU: (burst-forming units) Unidades formadoras de colonias 
eritroaceleradoras
BFU-E: (BFU erythrocyte) Eritrocitos BFU
CFU: (colony-forming units) Unidades formadoras de colonias
CFU-E: (CFU erythrocyte) Eritrocitos CFU
CFU-GEMM: (CFU granulocyte, erythrocyte, monocyte and megakaryocyte) 
CFU de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos 
CFU-GM: (CFU granulocyte and macrophage) CFU de granulocitos y 
macrófagos
CFU-Meg: (CFU megakaryocyte) CFU megacariocito 
CH3B12: (methylcobalamin) Metilcobalamina
CH3H4PteGlu1: (methyltetrahydrofolate) Metiltetrahidrofolato
CSF: (colony stimulating factor) Factor estimulante de colonias
dTMP: (thymidylate) Timidilato
dUMP: (deoxyuridylate) Desoxiuridilato
EPO: (erythropoietin)Eritropoyetina
ESA: (erythropoiesis-stimulating agent) Agente estimulante de la 
eritropoyesis
FIGLU: (formiminoglutamic acid) Ácido formiminoglutámico
FL: (FLT3 [FMS tyr kinase 3] ligand) Ligando FLT3 (FMS tir cinasa 3)
FMS3: (FMS tyr kinase 3) FMS tir cinasa 3
G-CSF: (granulocyte colony-stimulating factor) Factor estimulante de 
colonias de granulocitos
GM-CSF: (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) Factor 
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
GVHD: (graft-versus-host disease) Enfermedad de injerto contra huésped
HAART: (highly active antiretroviral therapy) Terapia antirretroviral 
altamente activa
HFE: (high Fe, hemochromatosis protein) High Hfe, proteína de 
hemocromatosis
HIF: (hypoxia-inducible factor) Factor inducible por hipoxia
HIV: (human immunodeficiency virus) Virus de la inmunodeficiencia 
humana
IFN: (interferon) Interferón
IL: (interleukin) Interleucina
LAK: (lymphokine-activated killer cell) Célula asesina activada por linfocina
M-CSF: (monocyte-/macrophage-stimulating factor) Factor estimulante de 
monocitos/macrófagos
NK: (natural killer) Asesino natural
PBSC: (peripheral blood stem cell) Célula madre de sangre periférica 
PteGlu: (pteroylglutamic acid, folic acid) Ácido pteroilglutámico, ácido 
fólico
SAM: (S-adenosylmethionine) S-adenosilmetionina
SCF: (stem cell factor) Factor de células madre
TcII: (transcobalamin II) Transcobalamina II
TRA: (thrombopoietin receptor agonist) Agonista del receptor de 
trombopoyetina
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Los conceptos modernos de crecimiento y diferenciación de células hema-
topoyéticas se derivan de los experimentos realizados en la década de 
1950. Till y McCulloch demostraron que las células hematopoyéticas indi-
viduales podían formar colonias hematopoyéticas macroscópicas en los 
bazos de ratones irradiados, estableciendo así el concepto de células 
madre hematopoyéticas discretas (es decir, la presencia de una colonia 
esplénica clonal multilinaje que apareció 11 días después del trasplante 
implicaba que una única célula se alojó y se desarrolló en diferentes linajes 
celulares). Este concepto ahora se ha ampliado para incluir células de 
médula humana normales. Además, tales células ya se pueden identificar 
prospectivamente.
La base para identificar factores de crecimiento solubles fue proporcio-
nada por Sachs e independientemente por Metcalf, quien desarrolló ensa-
yos clonales in vitro para células progenitoras hematopoyéticas. Dichas 
colonias hematopoyéticas se desarrollaron primero sólo en presencia de 
medio de cultivo acondicionado a partir de leucocitos o líneas celulares 
tumorales. Luego se aislaron los factores de crecimiento individuales en 
función de sus actividades en ensayos clonales in vitro, ensayos que fueron 
fundamentales para purificar una jerarquía de células progenitoras confi-
nadas a individuos y combinaciones de células sanguíneas maduras 
(Kondo et al., 2003).
En 1906, Paul Carnot postuló la existencia de un factor de crecimiento 
circulante que controla el desarrollo de glóbulos rojos. Observó un 
aumento en el conteo de glóbulos rojos en conejos inyectados con suero 
obtenido de animales anémicos y postuló la existencia de un factor que 
llamó hematopoyetina. Sólo en la década de 1950, Reissmann, Erslev y 
Jacobsen y colaboradores definieron el origen y las acciones de la hor-
mona, ahora llamada eritropoyetina. Con posterioridad, se llevaron a cabo 
extensos estudios de eritropoyetina en pacientes con anemia y policite-
mia, que condujeron a la purificación de la eritropoyetina de la orina y la 
clonación subsiguiente del gen de la eritropoyetina. La expresión de alto 
nivel de eritropoyetina en líneas celulares ha permitido su purificación y 
uso en humanos con anemia.
De forma similar, la existencia de factores de crecimiento de leucocitos 
específicos se sugirió por la capacidad de diferentes medios de cultivo con-
dicionados para inducir el crecimiento in vitro de colonias que contienen 
diferentes combinaciones de granulocitos y monocitos. Una actividad que 
estimuló la producción tanto de granulocitos como de monocitos se puri-
ficó a partir de medio condicionado de pulmón murino, lo que condujo a 
la clonación de GM-CSF, primero de ratones (Gough et al., 1984) y poste-
riormente de humanos (Wong et al., 1985). Encontrar una actividad que 
estimule la producción exclusiva de neutrófilos permitió la clonación de 
G-CSF (Welte et al., 1985). Posteriormente, se purificó y clonó un factor 
estimulante de colonias de megacariocitos denominado trombopoyetina 
(Kaushansky, 1998).
Los factores de crecimiento que apoyan el crecimiento de linfocitos se 
identificaron usando ensayos que midieron la capacidad de la citocina 
para promover la proliferación de linfocitos in vitro. Esto permitió la iden-
tificación de las propiedades promotoras del crecimiento de IL-7, IL-4 o 
IL-15 para todos los linfocitos, células B o células NK, respectivamente 
(Goodwin et al., 1989; Grabstein et al., 1994). La expresión recombinante 
de estos DNA complementarios permitió la producción de cantidades 
suficientes de factores de crecimiento biológicamente activos para las 
investigaciones clínicas, permitiendo la demostración de la utilidad clínica 
potencial de tales factores.
El factor inducible por hipoxia, un factor de transcripción heterodiméri-
co (HIF-1α y HIF-1β), potencia la expresión de múltiples genes inducibles 
por hipoxia, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular y la 
eritropoyetina. El HIF-1α es lábil debido a su prolil hidroxilación y subsi-
guiente poliubiquitinación y degradación, ayudado por la proteína von 
Hippel-Lindau (VHL). Durante los estados de hipoxia, la prolil hidroxila-
sa es inactiva, lo que permite la acumulación de HIF-1α y la activación de 
la expresión de eritropoyetina, que a su vez estimula la rápida expansión 
de los progenitores eritroides. La alteración específica de VHL conduce a 
un defecto de detección de oxígeno, caracterizado por niveles constituti-
vamente elevados de HIF-1α y eritropoyetina, con policitemia resultante 
(Gordeuk et al., 2004). Una segunda isoforma de HIF, HIF-2α, es un im-
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IL-1 / IL-2 / IL-3 / IL-4 / IL-6
IL-6 / IL-11 / TROMBOPOYETINA
GM-CSF / M-CSF
Células madre totipotentes/
pluripotentes
Progenitoras 
de linfocitos
Células T
Células B Células NK
CFU-GEMM
CFU-GM
Glóbulos
 rojos
Granulocitos
Eosinófilos
Basófilos
MonocitosCFU-Meg
Megacariocitos
Plaquetas
SCF / FL
GM-CSF / IL-3
ERITROPOYETINA
GM-CSF / G-CSF
BFU-E/CFU-E
Figura 41-1 Sitios de acción de los factores de crecimiento hematopoyético en la diferenciación y maduración de las líneas celulares de la médula ósea. Un grupo autosostenido de 
células madre de médula ósea se diferencia bajo la influencia de factores de crecimiento hematopoyéticos específicos para formar una variedad de células 
hematopoyéticas y linfopoyéticas. SCF, FL, IL-3 y GM-CSF, junto con las interacciones célula-célula en la médula, estimulan las células madre para formar una 
serie de BFU y CFU: CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-Meg, BFU-E y CFU-E. Después de una proliferación considerable, se estimula una mayor diferenciación 
mediante interacciones sinérgicas con factores de crecimiento para cada una de las líneas celulares principales: G-CSF, M-CSF, trombopoyetina y eritropoye-
tina. Cada uno de estos factores también influye en la proliferación, la maduración y, en algunos casos, la función de la línea celular derivada (tabla 41-1).
portante regulador de la expresión de genes que contribuyen a la absor-
ción de hierro (Mastrogiannaki et al., 2013); una mutación genética de 
ganancia de función en HIF-2α también induce eritrocitosis en pacientes 
(Percy et al., 2008).
La eritropoyetina se expresa principalmente en las células intersticiales 
peritubulares del riñón. La eritropoyetina contiene 193 aminoácidos, de los 
cuales los primeros 27 se escinden durantela secreción. La hormona final 
está fuertemente glucosilada y tiene una masa molecular de aproximada-
mente 30 kDa. Después de la secreción, la eritropoyetina se une a un recep-
tor en la superficie de progenitores eritroides comprometidos en la médula 
y se internaliza. Con anemia o hipoxemia, la síntesis aumenta rápidamente 
en 100 veces o más, los niveles séricos de eritropoyetina aumentan y la su-
pervivencia, proliferación y maduración de las células progenitoras de la 
médula ósea son estimuladas de forma espectacular. Este circuito de retro-
alimentación finamente sintonizado puede verse alterado por una enfer-
medad renal, daño en la médula ósea o una deficiencia de hierro o una 
vitamina esencial. Con una infección o un estado inflamatorio, la secreción 
de eritropoyetina, el suministro de hierro y la proliferación de progenitores 
son todos reprimidos por las citocinas inflamatorias, pero esto explica sólo 
una parte de la anemia resultante; la interferencia con el metabolismo del 
hierro también es resultado de los efectos del mediador inflamatorio sobre 
la proteína hepática hepcidina (Drakesmith y Prentice, 2012). La pérdida de 
masa hepática productora de hepcidina o las condiciones genéticas o ad-
quiridas que reprimen la producción de hepcidina por el hígado pueden 
provocar una sobrecarga de hierro (Pietrangelo, 2016). 
Preparaciones
Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epo-
yetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difie-
ren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las 
diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo 
uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa 
o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las 
epoyetinas alfa se eliminan del plasma con una t1/2 de 4-8 h. Sin embargo, 
el efecto sobre los progenitores de médula dura mucho más, y una dosifi-
cación semanal puede ser suficiente para lograr una respuesta adecuada. 
Una epoyetina alfa diseñada, darbepoyetina, que muestra una vida media 
circulatoria más larga, también está disponible para su uso en pacientes 
con indicaciones similares a las de otras epoyetinas. En base a la tecnolo-
gía de presentación en fagos, los pequeños agonistas peptídicos del re-
ceptor de la eritropoyetina se identificaron y se desarrollaron en agentes 
clínicos mediante el acoplamiento a polietilenglicol. Uno de estos pépti-
dos estimuladores de la eritropoyesis, la peginesatida, fue aprobado para 
el tratamiento de la anemia debida a la enfermedad renal crónica; los in-
formes posteriores a la comercialización de reacciones graves de hiper-
sensibilidad y anafilaxia requirieron su eliminación del mercado.
La eritropoyetina humana recombinante (epoyetina alfa) es casi idénti-
ca a la hormona endógena. El patrón de modificación de carbohidratos 
de epoyetina alfa difiere un poco de la proteína nativa, pero esta diferen-
cia aparentemente no altera la cinética, la potencia o la inmunorreactivi-
dad del fármaco. Los ensayos modernos pueden detectar estas diferencias 
e identificar atletas que usan el producto recombinante para el “dopaje 
sanguíneo”.
Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos
El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta 
adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, espe-
cialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La 
epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la 
cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y 
ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La darbepoyetina alfa también 
ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con en-
fermedad renal crónica. Un análisis Cochrane no pudo demostrar la su-
perioridad de una forma de ESA sobre ninguna otra. 
Durante la terapia con eritropoyetina, puede desarrollarse una defi-
ciencia de hierro absoluta o funcional. La deficiencia funcional de hierro 
(es decir, niveles normales de ferritina, pero baja saturación de transferri-
na) se debe probablemente a la incapacidad de movilizar depósitos de 
hierro con la suficiente rapidez como para soportar el aumento de la eri-
tropoyesis. Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos 
los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/L o cuya saturación 
sérica de transferrina es inferior al 20%. Durante la terapia inicial y des-
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TABLA 41-1 ■ Factores de crecimiento hematopoyéticos
Eritropoyetina (EPO)
• �Estimula�la�proliferación�y�la�maduración�de�los�progenitores�eritroi-
des comprometidos para aumentar la producción de glóbulos rojos
Factor de células madre (SCF, ligando c-kit, factor Steel) y ligando 
FLT 3 (FL)
• �Actúa�sinérgicamente�con�una�amplia�gama�de�otros�factores�esti-
muladores de colonias e interleucinas para estimular células madre 
pluripotentes y comprometidas
• �FL�también�estimula�las�células�dendríticas�y�NK�(respuesta�
antitumoral)
• �SCF�también�estimula�los�mastocitos�y�los�melanocitos
Interleucinas
IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-11
• �Actúan�sinérgicamente�entre�sí�y�con�SCF,�GM-CSF,�G-CSF�y�EPO�
para estimular el crecimiento de BFU-E, CFU-GEMM, CFU-GM, 
CFU-E y CFU-Meg
• �Numerosas�funciones�inmunológicas,�incluida�la�estimulación�del�
crecimiento de células B y células T 
IL-5
• �Controla�la�supervivencia�y�diferenciación�de�eosinófilos�
IL-6
• �IL-6�estimula�la�proliferación�de�células�de�mieloma�humano
• �IL-6�estimulan�BFU-Meg�para�aumentar�la�producción�de�
plaquetas
IL-1, IL-2, IL-4, IL-7 e IL-12
• �Estimulan�el�crecimiento�y�la�función�de�células�T,�células�B,�célu-
las NK y monocitos
• �Coestimulan�las�células�B,�T�y�LAK
IL-8 e IL-10
• �Numerosas�actividades�inmunológicas�que�implican�funciones�de�
células B y T
• �IL-8�actúa�como�un�factor�quimiotáctico�para�basófilos�y�
neutrófilos
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos 
(GM-CSF)
• �Actúa�sinérgicamente�con�SCF,�IL-1,�IL-3�e�IL-6�para�estimular�
CFU-GM y CFU-Meg para aumentar la producción de neutrófilos y 
monocitos
• �Con�EPO�puede�promover�la�formación�de�BFU-E
• �Mejora�la�migración,�la�fagocitosis,�la�producción�de�superóxido�y�
la toxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos de 
neutrófilos, monocitos y eosinófilos
• �Previene�la�proteinosis�alveolar
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
• �Estimula�CFU-G�para�aumentar�la�producción�de�neutrófilos
• �Mejora�las�actividades�fagocíticas�y�citotóxicas�de�los�neutrófilos
Factor estimulante de colonias de monocitos/macrófagos (M-CSF, 
CSF-1)
• �Estimula�CFU-M�para�aumentar�los�precursores�de�monocitos
• �Activa�y�mejora�la�función�de�monocitos/macrófagos
Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)
• �Estimula�CFU-M�para�aumentar�precursores�de�monocitos/
macrófagos
• �Actúa�en�conjunto�con�tejidos�y�otros�factores�de�crecimiento�para�
determinar la proliferación, diferenciación y supervivencia de un 
rango de células del sistema de fagocitos mononucleares
Trombopoyetina (TPO, ligando Mpl)
• �Estimula�la�autorrenovación�y�la�expansión�de�las�células�madre�
hematopoyéticas
• �Estimula�la�diferenciación�de�células�madre�en�progenitores�de�
megacariocitos
• �Estimula�selectivamente�la�megacariocitopoyesis�para�aumentar�la�
producción de plaquetas
• �Actúa�sinérgicamente�con�otros�factores�de�crecimiento,�de�
manera especial IL-6 e IL-11
pués de cualquier ajuste de dosis, el hematócrito se determina una vez 
por semana (pacientes infectados con HIV y aquellos con cáncer) o dos 
veces por semana (pacientes con insuficiencia renal) hasta que se estabi-
lice en el rango blanco y se haya establecido la dosis de mantenimiento; 
el hematócrito se controla a intervalos regulares. Si el hematócrito au-
menta en más de cuatro puntos en cualquier periodode 2 semanas, la 
dosis debe reducirse. Debido al tiempo requerido para la eritropoyesis y 
la vida media de los eritrocitos, los cambios en el hematócrito se retrasan 
de 2 a 6 semanas. La dosis de darbepoyetina debe disminuirse si el au-
mento de la hemoglobina excede de 1 g/dL en cualquier periodo de 2 
semanas debido a la asociación de una tasa de elevación excesiva de la 
hemoglobina con eventos cardiovasculares adversos.
Durante la hemodiálisis, los pacientes que reciben epoyetina alfa o 
darbepoyetina pueden requerir una mayor anticoagulación. El riesgo de 
eventos trombóticos es mayor en adultos con cardiopatía isquémica o in-
suficiencia cardiaca congestiva que reciben terapia con epoyetina alfa con 
el objetivo de alcanzar un hematócrito normal (42%) que en aquellos con 
un hematócrito blanco menor del 30% (Bennett et al., 2008). El uso de 
ESA se asocia con mayores tasas de recurrencia de cáncer y una menor 
supervivencia en el estudio en pacientes en quienes los fármacos se ad-
ministran por anemia inducida por cáncer o por quimioterapia (Bohlius 
et al., 2009). El efecto secundario más común de la epoyetina alfa es la 
agravación de la hipertensión, que ocurre en 20-30% de los pacientes y se 
asocia con mayor frecuencia con un rápido aumento en el hematócrito. 
Los ESA no deben usarse en pacientes con hipertensión no controlada 
preexistente. Los pacientes pueden requerir el inicio o el aumento de la 
terapia antihipertensiva. Se han producido encefalopatía hipertensiva y 
convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con 
epoyetina alfa. El dolor de cabeza, taquicardia, edema, dificultad para 
respirar, náuseas, vómitos, diarrea, escozor en el sitio de inyección y sín-
tomas similares a la gripe (p. ej., artralgias y mialgias) también se han 
informado junto con la terapia con epoyetina alfa.
Anemia de insuficiencia renal crónica. Los�pacientes�con�anemia�secun-
daria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el trata-
miento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero 
estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, 
diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficien-
cia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la dispo-
nibilidad de hierro (Besarab et al., 1999; Kaufman et al., 1998). La vía de 
administración subcutánea se prefiere sobre la ruta intravenosa porque 
la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco requerida se reduce en 
un 20-40%. La dosis de epoyetina alfa debe ajustarse para obtener un au-
mento gradual en el hematócrito durante un periodo de 2 a 4 meses has-
ta un hematócrito final de 33-36%. No se recomienda el tratamiento con 
niveles de hematócrito superiores al 36%.
Los pacientes reciben dosis de 80-120 unidades/kg de epoyetina alfa, 
administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. La dosis de 
mantenimiento final de epoyetina alfa puede variar de 10 unidades/kg a 
más de 300 unidades/kg, con una dosis promedio de 75 unidades/kg, 
tres veces por semana. Los niños menores de 5 años generalmente re-
quieren una dosis más alta. La resistencia a la terapia es común en pa-
cientes que desarrollan una enfermedad inflamatoria o se vuelven 
deficientes al hierro, por lo que es esencial vigilar estrechamente la salud 
general y el estado del hierro. Las causas menos comunes de resistencia 
incluyen pérdida oculta de sangre, deficiencia de ácido fólico, deficiencia 
de carnitina, diálisis inadecuada, toxicidad por aluminio y osteítis fibrosa 
quística secundaria a hiperparatiroidismo. La darbepoyetina alfa está 
aprobada para su uso en pacientes con anemia secundaria a enfermedad 
renal crónica. La dosis inicial recomendada es de 0.45 μg/kg administra-
da por vía intravenosa o subcutánea una vez a la semana o de 0.75 μg/kg 
administrada cada 2 semanas, con ajustes de dosis según la respuesta. Al 
igual que la epoyetina alfa, los efectos secundarios tienden a ocurrir 
cuando los pacientes experimentan un rápido aumento en la concentra-
ción de hemoglobina; un aumento de menos de 1 g/dL cada 2 semanas 
generalmente se considera seguro.
Anemia en pacientes con sida. La�terapia�con�epoyetina�alfa�ha�sido�apro-
bada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente 
aquellos con terapia con zidovudina (Fischl et al., 1990). Las respuestas 
excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcu-
tánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con 
anemia inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente 
de la terapia con eritropoyetina en pacientes con infección por HIV no 
apoyó su uso rutinario (Martí-Carvajal et al., 2011). La razón de la diferen-
cia entre 1990 y 2011 puede radicar en una terapia mucho más efectiva 
para el HIV en la era de HAART, de tal manera que el origen de la anemia 
en las personas infectadas por el HIV hoy en día es diferente de lo que era 
en el inicio de la epidemia de sida.
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IL-4
Célula T Célula B
Médula
IL-2
IL-1
G-CSF
GM-CSF
IL-1
IL-3
Macrófago
Anticuerpo
IFN-γ
Figura 41-2 Interacciones entre células citocinas. Los macrófagos, las células T, 
las células B y las células madre de la médula ósea interactúan a través de 
varias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ, GM-CSF y G-CSF) en respuesta 
a un desafío antigénico bacteriano o extraño. Véase la tabla 41-1 para ver las 
actividades funcionales de estas diversas citocinas.
Anemias relacionadas con el cáncer. La�terapia�con�epoyetina�alfa,�150�
unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la 
semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con 
cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados 
con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores (Rizzo et al., 2002) re-
comendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a 
la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 
10 g/dL, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 
10-12 g/dL) en circunstancias clínicas. Para la anemia asociada con neo-
plasias malignas hematológicas, las directrices respaldan el uso de eritro-
poyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de 
bajo grado. En este contexto, la neutropenia a menudo determina el uso 
de G-CSF, que con frecuencia aumenta la respuesta eritroide a la eritro-
poyetina. En pacientes que responden, la duración de la respuesta suele 
ser de 2-3 años. Un nivel basal de eritropoyetina sérica puede ayudar a 
predecir la respuesta; la mayoría de los pacientes con niveles sanguíneos 
superiores a 500 UI/L es poco probable que respondan a cualquier dosis 
del medicamento. La mayoría de los pacientes tratados con epoyetina al-
fa experimentan una mejoría en su anemia y en su sensación de bienes-
tar (Littlewood et al., 2001). Después de estas recomendaciones, los 
informes de casos sugirieron un efecto directo de epoyetina alfa y darbe-
poyetina alfa en la estimulación de las células tumorales. Un metaanálisis 
de un gran número de pacientes y ensayos clínicos estimó el riesgo en 
aproximadamente un 10% más que en los pacientes con cáncer no trata-
dos (Bohlius et al., 2009). Siguiendo con estos resultados, se emitieron 
nuevas pautas (Rizzo et al., 2010). Este hallazgo continúa siendo evaluado 
por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos 
(FDA, Food and Drug Administration) y merece una atención seria.
Uso en pacientes perioperatorios. La�epoyetina�alfa�se�ha�usado�periope-
ratimente para tratar la anemia (hematócrito 30-36%) y reducir la necesi-
dad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos 
durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anti-
cipada moderada o grande. Los pacientes sometidos a procedimientos 
ortopédicos y cardiacos electivos se han tratado con 150-300unidades/kg 
de epoyetina alfa una vez al día durante los 10 días anteriores a la cirugía, 
el día de la cirugía y durante 4 días después de la cirugía. Como alterna-
tiva, 600 unidades/kg se pueden administrar los días 21, 14 y 7 antes de 
la cirugía, con una dosis adicional el día de la cirugía. Usando estos regí-
menes de dosificación, se puede obtener un promedio de cuatro unida-
des de sangre autóloga para uso posoperatorio en un paciente típico no 
anémico.
Otros usos. La� epoyetina� alfa� ha� recibido� el� estatus� de� medicamento�
huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prema-
turo, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, inclu-
so dosis muy altas (>1 000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a 
veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivos han 
usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina (“dopaje 
sanguíneo”) y mejorar el rendimiento. Desafortunadamente, este mal 
uso del medicamento ha sido implicado en la muerte de varios atletas y 
se desaconseja fuertemente.
Factores de crecimiento mieloides
Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan 
la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloi-
des. Se han producido formas recombinantes de varios factores de creci-
miento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de 
células madre (SCF) (véase tabla 41-1), aunque sólo G-CSF y GM-CSF 
han encontrado aplicaciones clínicas significativas.
Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por 
varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, 
macrófagos y células T (figura 41-2). Estos factores son activos a concentra-
ciones extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membra-
na de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de 
transducción de señales Jak/STAT. El GM-CSF puede estimular la prolife-
ración, la diferenciación y la función de varios linajes de células mieloides 
(véase figura 41-1). Actúa sinérgicamente con otros factores de crecimien-
to, incluida la eritropoyetina, a nivel de la BFU. El GM-CSF estimula CFU-
GM, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg para aumentar la producción celular. El 
GM-CSF también mejora la migración, la fagocitosis, la producción de 
superóxido y la toxicidad mediada por células anticuerpo dependiente de 
neutrófilos, monocitos y eosinófilos (Weisbart et al., 1987).
La actividad del G-CSF está restringida a neutrófilos y sus progenito-
res, estimulando su proliferación, diferenciación y función. Actúa princi-
palmente en CFU-G, aunque también puede desempeñar un papel 
sinérgico con IL-3 y GM-CSF en la estimulación de otras líneas celulares. 
El G-CSF potencia las actividades fagocíticas y citotóxicas de los neutró-
filos. El G-CSF reduce la inflamación al inhibir la IL-1, el factor de necro-
sis tumoral y el interferón gamma. El G-CSF también moviliza células 
hematopoyéticas primitivas, incluidas células madre hematopoyéticas, 
desde la médula hasta la sangre periférica (Sheridan et al., 1992). Esta 
observación virtualmente ha transformado la práctica del trasplante de 
células madre, de tal manera que más del 90% de todos estos procedi-
mientos hoy en día usan células de sangre periférica movilizadas con el 
G-CSF como el producto de células madre del donante.
Factor estimulante de colonias 
de granulocitos-macrófagos
El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína 
con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es 
estimular la mielopoyesis.
La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes someti-
dos a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la neutro-
penia, la morbilidad del trasplante se redujo significativamente sin un 
cambio en la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recaí-
da temprana del proceso maligno (Brandt et al., 1988).
El papel de la terapia GM-CSF en el trasplante alogénico es menos cla-
ro. Su efecto sobre la recuperación de neutrófilos es menos pronunciado 
en pacientes que reciben tratamiento profiláctico de la enfermedad de 
injerto contra huésped (GVHD). Sin embargo, puede mejorar la supervi-
vencia en pacientes trasplantados que presentan falla temprana del injer-
to (Nemunaitis et al., 1990).
También se ha usado para movilizar células progenitoras positivas pa-
ra CD34 para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) 
para trasplante después de la quimioterapia mieloablativa (Haas et al., 
1990). El sargramostim se ha utilizado para acortar el periodo de neutro-
penia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia in-
tensiva contra el cáncer (Gerhartz et al., 1993). También estimula la 
mielopoyesis en algunos pacientes con neutropenia cíclica, mielodispla-
sia, anemia aplásica o neutropenia asociada al AIDS.
El sargramostim se administra por inyección subcutánea o infusión 
intravenosa lenta a dosis de 125-500 μg/m2/d. Los niveles plasmáticos de 
GM-CSF aumentan rápidamente después de la inyección subcutánea y 
luego disminuyen con una t1/2 de 2-3 h. Cuando se administra por vía in-
travenosa, las infusiones deben mantenerse durante 3-6 h. Con el inicio 
de la terapia, hay una disminución transitoria en el recuento total de leu-
cocitos secundario a la marginación celular y secuestro vascular pulmo-
nar. Esto es seguido por un aumento bifásico dependiente de la dosis en 
los recuentos de leucocitos durante los próximos 7-10 días. Una vez que 
se suspende el medicamento, el recuento de leucocitos vuelve a la línea 
base dentro de 2 a 10 días. Cuando el GM-CSF se administra en dosis 
más bajas, la respuesta es principalmente neutrofílica, mientras que la 
monocitosis y la eosinofilia se observan a dosis mayores. Después del 
trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia intensiva, 
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el sargramostim se administra diariamente durante el periodo de máxi-
ma neutropenia hasta que se observe un aumento sostenido en el recuen-
to de granulocitos. Los recuentos sanguíneos frecuentes son esenciales 
para evitar un aumento excesivo en el recuento de granulocitos. Las dosis 
más altas se asocian con efectos secundarios más pronunciados, que in-
cluyen dolor en los huesos, malestar general, síntomas parecidos a la gri-
pe, fiebre, diarrea, disnea y salpullido. En pacientes sensibles se produce 
una reacción aguda a la primera dosis, caracterizada por enrojecimiento, 
hipotensión, náuseas, vómitos y disnea, con una caída en la saturación 
arterial de oxígeno debido al secuestro de granulocitos en la circulación 
pulmonar. Con la administración prolongada, algunos pacientes pueden 
desarrollar un síndrome de fuga capilar, con edema periférico y derrames 
pleurales y pericárdicos. Otros efectos secundarios graves incluyen la 
arritmia supraventricular transitoria, la disnea y la elevación de la creati-
nina sérica, la bilirrubina y las enzimas hepáticas.
Factor estimulante de colonias de granulocitos
El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 
175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es la estimulación de 
CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos (véase la figura 41-1). 
Varias formas de G-CSF ahora están disponibles, incluidas dos formas 
pegiladas de acción más larga, el pegfilgrastim y el lipegfilgrastim.
El filgrastim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave des-
pués del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y la qui-
mioterapia de alta dosis (Lieschke y Burgess, 1992). Al igual que el 
GM-CSF, el filgrastim acorta el periodo de neutropenia grave y reduce la 
morbilidad secundaria a infecciones bacterianas y fúngicas (Hammond et 
al., 1989). El G-CSF también es eficaz en el tratamiento de neutropenias 
congénitas graves. La terapia con filgrastim puede mejorar el recuentode 
neutrófilos en algunos pacientes con mielodisplasia o daño medular (mo-
deradamente SAA o infiltración tumoral de la médula). La neutropenia 
de los pacientes con AIDS que reciben la zidovudina también puede re-
vertirse parcial o completamente.
El filgrastim se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos a la re-
colección de PBSC para el trasplante de células madre. Promueve la libe-
ración de células progenitoras CD34+ de la médula, reduciendo la 
cantidad de colecciones necesarias para el trasplante. La movilización 
inducida por G-CSF de células madre a la circulación también tiene el 
potencial de mejorar la reparación de otros órganos dañados en los que 
las PBSC podrían desempeñar un papel. Los injertos de PBSC tienen una 
mayor dosis de células y algo más de células progenitoras comprometidas 
que los injertos de médula en estado estacionario, lo que resulta en un 
injerto más rápido y una reconstitución inmunológica más rápida.
El filgrastim se administra por inyección subcutánea o infusión intra-
venosa durante al menos 30 minutos a dosis de 1-20 μg/kg/d. La dosis 
inicial habitual en un paciente que recibe quimioterapia mielosupresora 
es de 5 μg/kg/d. La distribución y la velocidad de eliminación del plasma 
(t1/2 de 3.5 h) son similares para ambas vías de administración. La dosis 
recomendada para el pegfilgrastim se fija en 6 mg para pacientes que pe-
san más de 20 kg, administrados por vía subcutánea una vez por ciclo de 
quimioterapia. Al igual que con la terapia con GM-CSF, el G-CSF admi-
nistrado después del trasplante de células madre hematopoyéticas o la 
quimioterapia intensiva contra el cáncer aumentará la producción de gra-
nulocitos y acortará el periodo de neutropenia grave. Se deben obtener 
recuentos de células sanguíneas frecuentes para determinar la efectividad 
del tratamiento y guiar el ajuste de la dosis. En pacientes que recibieron 
quimioterapia intensiva contra el cáncer mielosupresivo, la administra-
ción diaria de G-CSF durante 14-21 días o más puede ser necesaria para 
corregir la neutropenia.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a mode-
rado en pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolonga-
do, reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y 
vasculitis cutánea necrosante rara. Los pacientes con antecedentes de hi-
persensibilidad a proteínas producidas por Escherichia coli no deben reci-
bir el medicamento; lo mismo ocurre con los pacientes con anemia 
drepanocítica, ya que se sabe que precipita crisis graves e incluso la 
muerte. Se ha observado esplenomegalia leve a moderada en pacientes 
en tratamiento a largo plazo.
A los pacientes con anemia drepanocítica no se les debe administrar 
G-CSF, ya que se informa que desencadena crisis graves. En 2004 y 2006, 
se publicaron dos artículos que sugerían que los donantes de células ma-
dre previamente sanos que recibían G-CSF humano para la movilización 
mostraban cambios en la médula ósea relacionados con el desarrollo de 
futuros tumores malignos. Estudios previos han demostrado un aumento 
en la leucemia mieloide en pacientes con cáncer de mama que reciben 
G-CSF por neutropenia. Sin embargo, un seguimiento cuidadoso no ha 
revelado aumento significativo en la leucemia mieloide en donantes de 
células madre normales a los que se administró G-CSF.
Factores de crecimiento trombopoyéticos
Interleucina 11
La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el cre-
cimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe 
la adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megaca-
riocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproxi-
madamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días 
cuando se administra diariamente a sujetos normales.
El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía sub-
cutánea. El oprelvekin está aprobado para su uso en pacientes sometidos 
a quimioterapia para tumores malignos no mieloides con trombocitope-
nia grave (recuento de plaquetas <20 × 109/L), y se administra hasta que 
el recuento de plaquetas regrese a más de 100 × 109/L. Las principales 
complicaciones de la terapia son la retención de líquidos y los síntomas 
cardiacos asociados, como taquicardia, palpitaciones, edema y dificultad 
para respirar; esto es una preocupación importante en pacientes de edad 
avanzada y a menudo requiere terapia concomitante con diuréticos. Tam-
bién se informa la visión borrosa, el salpullido o el eritema en el lugar de 
la inyección y las parestesias.
Agonistas del receptor de trombopoyetina
Trombopoyetina
La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las célu-
las estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador 
de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopo-
yetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la 
proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desa-
rrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalen-
temente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria. El segundo 
es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina hu-
mana recombinante (rHuTPO).
Mientras que el uso en sujetos con ensayos clínicos trombocitopénicos 
resultó ser seguro, el uso de rHuMGDF en un ensayo clínico de donantes 
de plaquetas normales, diseñado para aumentar la cantidad de plaquetas 
donadas, condujo a la trombocitopenia del donante en varios sujetos de-
bido a la inmunogenicidad de este agente (Li et al., 2001). Esta experien-
cia condujo a que ambos agentes fueran abandonados para uso clínico y 
al desarrollo de imitaciones de moléculas pequeñas de trombopoyetina 
recombinante, denominadas TRA. Dos de estos agentes están aprobados 
por la FDA para su uso en pacientes con trombocitopenia inmune (ITP) y 
uno de los TRA también está aprobado para su uso en pacientes con ane-
mia aplásica grave (SAA) que no han respondido a los tratamientos más 
convencionales. El romiplostim contiene cuatro copias de un pequeño 
péptido que se une con alta afinidad al receptor de trombopoyetina, in-
jertado en un andamio de inmunoglobulina. El romiplostim es seguro y 
eficaz en pacientes con ITP (Kuter et al., 2008). El fármaco se administra 
semanalmente por inyección subcutánea, comenzando con una dosis de 
1 μg/kg, concentrada hasta un máximo de 10 μg/kg, hasta que el recuen-
to de plaquetas aumenta por encima de 50 × 109/L. El eltrombopag es un 
TRA orgánico pequeño que se administra por vía oral; la dosis inicial re-
comendada es de 50 mg/d, concentrada a 75 mg dependiendo de la res-
puesta plaquetaria. Estos y otros TRA se están sometiendo a ensayos 
clínicos, en ITP y SAA, así como en trombocitopenia inducida por qui-
mioterapia y en varios trastornos medulares, incluidos los síndromes 
mielodisplásicos.
Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas
Biodisponibilidad del hierro
El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hi-
dróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es 
limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes. Por 
ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen agentes quelantes de al-
ta afinidad que extraen hierro del entorno circundante. La mayoría de los 
mamíferos tienen poca dificultad para adquirir hierro; esto se explica por 
una amplia ingesta de hierro y quizás también por una mayor eficiencia en 
la absorción de hierro. Los humanos, sin embargo, parecen ser una excep-
ción. Aunque la ingesta total de hierro elemental en humanos suele exce-
der los requisitos, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada.
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TABLA 41-2 ■ Contenido corporal de hierro
PESO CORPORAL, mg/kg
MASCULINO FEMENINO
Hierro esencial 
 Hemoglobina 31 28
 Mioglobina y enzimas 6 5
Hierro de almacenamiento13 4
Total 50 37
HIERRO ALIMENTARIO
14.4 mg/d
~6 mg/1000 kcal
MUCOSA 
INTESTINAL
absorción 
de ~1 mg/d
HIERRO PLASMÁTICO
almacenamiento ~3 mg
recambio ~10×/d
RETICULOENDOTELIO 
25 mg/d a partir de eritrón
MÉDULA ÓSEA ERITROIDE
captación ~25 mg/d
ERITROCITOS 
CIRCULANTES
almacenamiento ~2100 mg
recambio diario 18 mg
FLUIDO INTERSTICIAL
INTERCAMBIO PARENQUIMAL
 (especialmente en el hígado) 
~6 mg/d
RESERVA DE FERRITINA
PERSPECTIVA HISTÓRICA
La comprensión moderna del metabolismo del hierro comenzó en 1937 
con el trabajo de McCance y Widdowson sobre la absorción y excreción de 
hierro y la medición de hierro en plasma de Heilmeyer y Plotner (Beutler, 
2002). En 1947, Laurell describió una proteína de transporte de hierro 
plasmático a la que llamó transferrina (Laurell, 1951). Casi al mismo 
tiempo, Hahn y colaboradores utilizaron radioisótopos para medir la 
absorción de hierro y definir el papel de la mucosa intestinal para regular 
esta función (Hahn, 1948). En la década siguiente, Huff y colaboradores 
iniciaron estudios isotópicos sobre el metabolismo interno del hierro. El 
posterior desarrollo de medidas clínicas prácticas de hierro sérico, satura-
ción de transferrina, ferritina plasmática y protoporfirina de glóbulos 
rojos permitió la definición y detección del estado de almacenamiento de 
hierro del cuerpo y de la eritropoyesis deficiente en hierro. En 1994, Feder 
y colaboradores identificaron el gen HFE, que está mutado en la hemocro-
matosis tipo 1 (Feder et al., 1996). Posteriormente, Ganz y colaboradores 
descubrieron un péptido producido por el hígado, que se denominó hep-
cidina (Park et al., 2001), ahora conocido como el regulador principal de la 
homeostasis del hierro y desempeñan un papel en la anemia de las enfer-
medades crónicas (Ganz y Nemeth, 2011). 
Figura 41-3 Metabolismo del hierro en humanos (se omite la excreción).
La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la ane-
mia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de 
hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como 
ocurre con el embarazo. Cuando es grave, produce una anemia microcí-
tica hipocrómica característica. Además de su papel en la hemoglobina, 
el hierro es un componente esencial de la mioglobina, enzimas hem (p. 
ej., citocromos, catalasa y peroxidasa) y las enzimas metaloflavoproteínas 
(p. ej., xantina oxidasa y α-glicerofosfato oxidasa). La deficiencia de hie-
rro puede afectar el metabolismo en el músculo independientemente del 
efecto de la anemia en la administración de O2. Esto puede reflejar una 
reducción en la actividad de las enzimas mitocondriales dependientes de 
hierro. La deficiencia de hierro también se ha asociado con problemas 
de conducta y aprendizaje en los niños, anomalías en el metabolismo de 
las catecolaminas y posiblemente una producción de calor deteriorada.
Metabolismo del hierro
El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componen-
tes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena 
(tabla 41-2). La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula 
de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg 
(20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esen-
cial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem de-
pendientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de 
proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agrega-
dos. La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades 
polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavi-
dad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinu-
clear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos 
de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conoci-
dos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen 
aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios pre-
dominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendote-
lial y los hepatocitos.
El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmá-
tica transferrina, una glucoproteína de 76 kDa que tiene dos sitios de 
unión para el hierro férrico. El hierro se libera desde la transferrina a si-
tios intracelulares por medio de receptores de transferrina específicos en 
la membrana plasmática. El complejo hierro-transferrina se une al recep-
tor, y el complejo ternario se internaliza a través de hoyos recubiertos de 
clatrina mediante endocitosis mediada por receptor. Una ATPasa de 
bombeo de protones reduce el pH del compartimento vesicular intracelu-
lar (los endosomas) a aproximadamente 5.5. Más adelante, el hierro se 
disocia, y el receptor devuelve la apotransferrina a la superficie de la cé-
lula, donde se libera al medio extracelular. Las células regulan su expre-
sión de receptores de transferrina y ferritina intracelular en respuesta al 
suministro de hierro (De Domenico et al., 2008). La síntesis de los recep-
tores de apoferrina y transferrina se regula de manera postranscripcional 
por dos proteínas reguladoras del hierro, IRP1 e IRP2. Estos IRP son pro-
teínas de unión a ARN citosólico que se unen a elementos reguladores de 
hierro (IRE) presentes en las regiones 5’ o 3’ no traducidas de mRNA que 
codifica apoferritina o los receptores de transferrina, respectivamente. La 
unión de estos IRP a la 5’IRE del mRNA de apoferritina reprime la tras-
lación, mientras que la unión a la 3’IRE del mRNA que codifica los recep-
tores de transferrina mejora la estabilidad del transcripto, aumentando 
así la producción de proteína.
El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30-40 mg/d 
en el adulto (∼0.46 mg/kg de peso corporal). La mayor circulación interna 
de hierro implica el eritrón y las células reticuloendoteliales (figura 41-3). 
Aproximadamente el 80% del hierro en plasma va a la médula eritroide 
para empacarse en nuevos eritrocitos; estos circulan por lo regular duran-
te aproximadamente 120 días antes de ser catabolizados por el sistema 
reticuloendotelial. En ese momento, una porción del hierro se devuelve 
inmediatamente al plasma unido a la transferrina, mientras que otra par-
te se incorpora a las reservas de ferritina de las células reticuloendoteliales 
y se devuelve a la circulación de forma más gradual. Con anormalida-
des en la maduración de los eritrocitos, la porción predominante de hie-
rro asimilada por la médula eritroide puede localizarse rápidamente en 
las células reticuloendoteliales a medida que se descomponen los precur-
sores de glóbulos rojos defectuosos; esto se denomina eritropoyesis inefi-
caz. La tasa de recambio de hierro en plasma puede reducirse a la mitad 
o más con la aplasia de glóbulos rojos, con todo el hierro dirigido a los 
hepatocitos para su almacenamiento.
El cuerpo humano mantiene sus reservas de hierro en un grado nota-
ble. Sólo el 10% del total se pierde en hombres normales por año (es 
decir, ∼1 mg/d). Dos tercios de este hierro se excretan del tracto gastroin-
testinal como glóbulos rojos extravasados, hierro en la bilis y hierro en las 
células de la mucosa exfoliadas. El otro tercio se explica por pequeñas 
cantidades de hierro en la piel descamada y en la orina. Se producen pér-
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TABLA 41-3 ■ Requisitos de hierro durante el embarazo
PROMEDIO (mg) RANGO (mg)
Pérdida de hierro externa 170 150-200
Expansión de la masa de 
glóbulos rojos 
450 200-600
Hierro fetal 270 200-370
Hierro en placenta y cordón 90 30-170
Pérdida de sangre en el 
momento del parto 
150 90-310
  Requerimiento totala 980 580-1 340
 Costo del embarazob 680 440-1 050
a No incluye la pérdida de sangre durante el parto.
b Hierro perdido por la madre; no incluye la expansión de la masa de glóbulos 
rojos.
Fuente: Council on Foods and Nutrition. Irondeficiency in the United States. 
JAMA 1968;203:407-412. Usado con permiso. Derechos de autor © 1968 Ame-
rican Medical Association. Todos los derechos reservados.
TABLA 41-4 ■ Requerimientos diarios de absorción de hierro
SUJETO REQUERIMIENTO DE HIERRO (μg/kg) 
HIERRO DISPONIBLE DIETA 
POBRE-DIETA BUENA (μg/kg)
FACTOR DE SEGURIDAD: 
DISPONIBLE/REQUERIMIENTO
Lactante 67 33-66 0.5-1
Niño 22 48-96 2-4
Adolescente (masculino) 21 30-60 1.5-3
Adolescente (femenino) 20 30-60 1.5-3
Adulto (hombre) 13 26-52 2-4
Adulto (mujer) 21 18-36 1-2
Embarazo medio a tardío 80 18-36 0.22-0.45
Los números en las columnas 2 y 3 se refieren a la absorción de hierro a través del tracto GI en microgramos por kilogramo de peso corporal. Como se observa en la 
figura 41-3, de 14.4 mg de hierro dietario presentado al tracto GI cada día, sólo se absorbe aproximadamente 1 mg. Véase texto sobre los factores que influyen en la 
absorción de hierro y la absorción diferencial de hierro hem frente a hierro no hem.
didas adicionales de hierro en las mujeres debido a la menstruación. 
Aunque la pérdida promedio en mujeres que menstrúan es de aproxima-
damente 0.5 mg por día, el 10% de las mujeres que menstrúan pierden 
más de 2 mg diarios. El embarazo y la lactancia imponen un requerimien-
to aún mayor para el hierro (tabla 41-3). Otras causas de la pérdida de 
hierro incluyen la donación de sangre, el uso de medicamentos antiinfla-
matorios que causan hemorragia de la mucosa gástrica y la enfermedad 
gastrointestinal con sangrado asociado.
Las pérdidas fisiológicas limitadas de hierro apuntan a la importancia 
primaria de la absorción en la determinación del contenido de hierro del 
cuerpo (Garrick y Garrick, 2009). Después de la acidificación y la diges-
tión parcial de los alimentos en el estómago, el hierro se presenta en la 
mucosa intestinal como hierro inorgánico o hierro hem. Una ferrirreduc-
tasa, el citocromo B duodenal, ubicado en la superficie luminal de las cé-
lulas absorbentes del duodeno y del intestino delgado superior, reduce el 
hierro al estado ferroso, que es el sustrato del transportador de metal di-
valente (ion) 1 (DMT1, SLC11A2). El DMT1 transporta el hierro a la 
membrana basolateral, donde es acarreado por otro transportador, ferro-
portina (Fpn; SLC40A1), y posteriormente reoxidado a Fe3+, principal-
mente por la hefaestina (Hp; HEPH), una ferroxidasa dependiente del 
cobre transmembrana. La apotransferrina se une al Fe3+ oxidado resul-
tante. La proteína hepática, hepcidina, se une a la ferroportina, lo que 
induce su internalización y degradación, lo que limita la cantidad de hie-
rro liberado a la sangre (Camaschella, 2013). Las condiciones que aumen-
tan los niveles de hepcidina, como la inflamación, pueden dar como 
resultado una disminución en la absorción de hierro intestinal, hierro 
sérico reducido y hierro inadecuado disponible para desarrollar glóbulos 
rojos. Por el contrario, cuando los niveles de hepcidina son bajos, como 
en la hemocromatosis, se produce una sobrecarga de hierro debido a la 
excesiva afluencia de hierro mediada por la ferroportina.
El polimorfismo genético y la consiguiente disfunción en hepcidina o 
en proteínas que regulan su expresión pueden dar como resultado nive-
les inadecuados de hepcidina y causar hemocromatosis hereditaria (Pie-
trangelo, 2016). Esto puede ser debido al polimorfismo en HFE, lo que 
resulta en un cambio de Cis → Tir en la posición 282 (C282Y) en la proteína 
HFE, o mutaciones patógenas en la hepcidina (HAMP), ferroportina (FPN), 
hemojuvelina (HJV) o receptor de transferrina 2 (TfR2). El fenotipo puede 
variar, desde grave, como la hemocromatosis de comienzo juvenil HJV o 
HAMP, hasta formas relativamente más leves de inicio de hemocromatosis 
en adultos, que resultan de defectos en FPN o TfR2. La hemocromatosis ad-
quirida puede ser el resultado de cantidades excesivas de hierro parenteral, 
como puede ocurrir en transfusiones múltiples por anemia hereditaria o 
anemia aplásica adquirida, por pérdida de masa hepática productora de 
hepcidina o por factores de enfermedad como hepatitis C o alcoholismo cró-
nico que perjudican la producción de hepcidina.
Requerimientos de hierro; disponibilidad 
de hierro alimentario
Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso cor-
poral/d (∼1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren 
aproximadamente 21 μg/kg (∼1.4 mg) por día. En los últimos dos trimes-
tres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 
μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su 
rápido crecimiento (tabla 41-4).
La diferencia entre el suministro alimentario y los requisitos se refleja 
en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o están ausentes 
cuando el balance de hierro es precario y alto cuando el balance de hierro 
es favorable. En lactantes después del tercer mes de vida y en mujeres 
embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son in-
significantes. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente un 
tercio del hierro almacenado que se encuentra en hombres adultos (véase 
la tabla 41-2).
Aunque el contenido de hierro de la dieta obviamente es importante, de 
mayor importancia nutricional es la biodisponibilidad del hierro en los ali-
mentos. El hierro hem, que constituye sólo el 6% del hierro de la dieta, 
está mucho más disponible y se absorbe independientemente de la compo-
sición de la dieta; por tanto, representa 30% de hierro absorbido (Conrad y 
Umbreit, 2000). La fracción no hemática representa la mayor cantidad de 
hierro dietético ingerido por los económicamente desfavorecidos. En una 
dieta vegetariana, el hierro no hem se absorbe muy poco debido a la acción 
inhibidora de una variedad de componentes dietéticos, particularmente 
los fosfatos. El ácido ascórbico y la carne facilitan la absorción del hierro no 
hem. En los países industrializados, la dieta normal para adultos contiene 
aproximadamente 6 mg de hierro por cada 1 000 calorías, proporcionando 
una ingesta diaria promedio para hombres adultos de entre 12 y 20 mg, y 
para mujeres adultas de entre 8 y 15 mg. Los alimentos con alto contenido 
de hierro (>5 mg/100 g) incluyen carnes de órganos como hígado y cora-
zón, levadura de cerveza, germen de trigo, yemas de huevo, ostras y cerea-
les y frijoles secos. Los alimentos bajos en hierro (<1 mg/100 g) incluyen 
leche y productos lácteos y la mayoría de los vegetales no verdes. El hierro 
también se puede agregar al cocinar en ollas de hierro. Al evaluar la inges-
ta de hierro en la dieta, es importante considerar no sólo la cantidad de 
hierro ingerido sino también su biodisponibilidad.
Deficiencia de hierro
La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es 
del orden del 1-4% y depende del estado económico de la población 
(McLean et al., 2009). En los países en desarrollo, hasta un 20-40% de los 
lactantes y las mujeres embarazadas pueden verse afectados. El mejor 
balance de hierro se debe a la práctica de fortificar la harina, el uso de 
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TABLA 41-5 ■ Respuesta promedio al hierro oral 
DOSIS TOTAL DE 
HIERRO (mg/d)
ABSORCIÓN ESTIMADA AUMENTO EN LA 
HEMOGLOBINA 
SANGUÍNEA (g/L/d)% mg
35 40 14 0.7
105 24 25 1.4
195 18 35 1.9
390 12 45 2.2
fórmulas fortificadas con hierro para lactantes y la prescripción de suple-
mentos de hierro medicinal durante el embarazo.
La anemia ferropénica se debe a la ingesta dietética de hierro que es 
inadecuada para cumplir los requerimientos normales (deficiencia nutri-
cional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con la absorción de 
hierro (Camaschella, 2015). La deficiencia de hierro más grave, por lo 
general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastroin-
testinal o, en las mujeres, del útero. Finalmente, el tratamiento de pacien-
tes con eritropoyetina puede provocar unadeficiencia funcional de 
hierro. La deficiencia de hierro en bebés y niños pequeños puede provo-
car trastornos de conducta y afectar el desarrollo, que puede no ser total-
mente reversible. La deficiencia de hierro en los niños también puede 
conducir a un mayor riesgo de toxicidad por plomo secundaria a la pica y 
una mayor absorción de metales pesados. Los bebés prematuros y de bajo 
peso al nacer corren el mayor riesgo de desarrollar deficiencia de hierro, 
especialmente si no son amamantados o no reciben fórmula fortificada 
con hierro (Finch, 2015). Después de la edad de 2-3 años, el requerimien-
to de hierro disminuye hasta la adolescencia, cuando el rápido crecimiento 
combinado con hábitos alimentarios irregulares aumenta nuevamente el 
riesgo de deficiencia de hierro. Las adolescentes están en mayor riesgo; 
la ingesta de hierro en la dieta de la mayoría de las niñas de 11 a 18 años 
es insuficiente para cumplir con sus requerimientos.
Tratamiento de la deficiencia de hierro
Principios terapéuticos generales
La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida 
por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad 
del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de 
otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor 
por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La 
magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcio-
nal a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) 
y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea.
La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es 
un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intes-
tino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, 
limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un 
techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con 
terapia oral. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro mode-
radamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como 
máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Ésta es una 
cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces nor-
males.
Clínicamente, la eficacia de la terapia con hierro se evalúa mejor me-
diante el seguimiento de la respuesta de reticulocitos y el aumento de la 
hemoglobina o el hematócrito. No se observa un aumento en el recuento 
de reticulocitos durante al menos 4-7 días después de comenzar la tera-
pia. Un aumento medible en el nivel de hemoglobina demora aún más. 
No se debe tomar una decisión con respecto a la efectividad del trata-
miento durante 3-4 semanas después del inicio del tratamiento. Un au-
mento de 20 g/L o más en la concentración de hemoglobina en ese 
momento debe considerarse una respuesta positiva, suponiendo que nin-
gún otro cambio en el estado clínico del paciente puede explicar la mejo-
ría y que el paciente no ha sido transfundido.
Si la respuesta al hierro oral es inadecuada, el diagnóstico debe recon-
siderarse. Se debe llevar a cabo una evaluación de laboratorio completa, 
y debe explorarse el cumplimiento deficiente por parte del paciente o la 
presencia de una enfermedad inflamatoria concurrente. Una fuente de 
hemorragia continua, obviamente, debe buscarse. Si no se puede encon-
trar otra explicación, se debe considerar una evaluación de la capacidad 
del paciente para absorber el hierro oral. No hay justificación para sim-
plemente continuar la terapia con hierro oral más allá de 3-4 semanas si 
no se ha producido una respuesta favorable.
Una vez que se demuestra una respuesta al hierro oral, la terapia debe 
continuarse hasta que la hemoglobina vuelva a la normalidad. El trata-
miento puede extenderse si es deseable reponer las reservas de hierro. 
Esto puede requerir un periodo considerable porque la tasa de absorción 
de hierro por el intestino disminuirá marcadamente a medida que se re-
constituyan las reservas de hierro. El uso profiláctico de hierro oral debe 
reservarse para pacientes con alto riesgo, incluidas mujeres embaraza-
das, mujeres con pérdida excesiva de sangre menstrual y bebés. Los su-
plementos de hierro también pueden ser valiosos para los bebés que 
crecen rápidamente y que consumen dietas deficientes y para los adultos 
con una causa reconocida de pérdida crónica de sangre. Con excepción 
de los lactantes, en los que el uso de fórmulas suplementadas es de ruti-
na, se debe desalentar el empleo de mezclas de vitaminas y minerales sin 
receta para prevenir la deficiencia de hierro. 
Terapia con hierro por vía oral
El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección 
para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximada-
mente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferro-
sa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; 
el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales 
ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximada-
mente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparacio-
nes se basa en el contenido de hierro.
Otros compuestos de hierro tienen utilidad en la fortificación de ali-
mentos. La reducción de hierro (hierro metálico, hierro elemental) es tan 
efectiva como el sulfato de hierro, siempre que el material empleado ten-
ga un tamaño de partícula pequeño. El ferrum reductum de partículas 
grandes y las sales de fosfato de hierro tienen una biodisponibilidad mu-
cho menor. El edetato férrico ha demostrado tener una buena biodispo-
nibilidad y tener ventajas para mantener la apariencia y el sabor normales 
de los alimentos. La cantidad de hierro en tabletas de hierro es importan-
te. También es esencial que el recubrimiento de la tableta se disuelva rá-
pidamente en el estómago. Las preparaciones de liberación retardada 
están disponibles, pero la absorción de tales preparaciones varía. El ácido 
ascórbico (≥200 mg) aumenta la absorción de hierro medicinal en al me-
nos un 30%. Sin embargo, la mayor absorción se asocia con un aumento 
en la incidencia de efectos secundarios. No se recomiendan las prepara-
ciones que contienen otros compuestos con acción terapéutica, como la 
vitamina B12, el folato o el cobalto, porque la respuesta del paciente a la 
combinación no puede interpretarse fácilmente.
La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de 
aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en 
tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar 
la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los be-
bés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/
kg). Cuando el objetivo es, por ejemplo, la prevención de la deficiencia de 
hierro en mujeres embarazadas, las dosis de 15 a 30 mg de hierro por día 
son adecuadas. La biodisponibilidad del hierro se reduce con los alimen-
tos y con los antiácidos concurrentes. Para una respuesta rápida o para 
contrarrestar el sangrado continuo, se pueden administrar hasta 120 mg 
de hierro cuatro veces al día.
La duración del tratamiento se rige por la tasa de recuperación de la 
hemoglobina (tabla 41-5) y el deseo de crear reservas de hierro. El prime-
ro depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria de repara-
ción de 2 g de hemoglobina por litro de sangre total, la masa de glóbulos 
rojos suele reconstituirse en 1-2 meses. Por tanto, un individuo con una 
hemoglobina de 50 g por litro puede alcanzar un complemento normal 
de 150 g/L en aproximadamente 50 días, mientras que un individuo con 
una hemoglobina de 100 g/L puede tomar sólo la mitad de ese tiempo. La 
creación de reservas de hierro requiere muchos meses de administración 
oral de hierro. La velocidad de absorción disminuye rápidamente des-
pués de la recuperación de la anemia, y luego de 3-4 meses de tratamien-
to, las reservas puedenaumentar a un ritmo de no mucho más de 100 
mg/mes. Gran parte de la estrategia de la terapia continuada depende del 
balance de hierro futuro estimado. Los pacientes con una dieta inadecua-
da pueden requerir un tratamiento continuo con bajas dosis de hierro. Si 
el sangrado se ha detenido, no se requiere más terapia después de que la 
hemoglobina haya vuelto a la normalidad. Con el sangrado continuo, es-
tá indicada una terapia de dosis alta a largo plazo.
Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro. Los� efectos� se-
cundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estó-
mago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento. Una 
buena política es iniciar terapia en una pequeña dosis y luego aumentar 
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gradualmente la dosis a la deseada. Sólo las personas con trastornos sub-
yacentes que aumentan la absorción de hierro corren el riesgo de desa-
rrollar sobrecarga de hierro (hemocromatosis).
Intoxicación por hierro. Grandes cantidades de sales ferrosas son tó-
xicas, pero las muertes por esta causa son raras en adultos. La mayoría 
de las muertes ocurren en niños, particularmente entre las edades de 12 
y 24 meses. Un mínimo de 1-2 g de hierro puede causar la muerte, pero 
generalmente se ingieren de 2 a 10 g en casos fatales. Todas las prepara-
ciones de hierro deben mantenerse en botellas a prueba de niños. Los 
signos y síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir dentro de los 30 
minutos posteriores a la ingestión o bien retrasarse varias horas. 
Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómitos de contenido marrón o san-
griento en el estómago que contienen pastillas. De particular preocu- 
pación son la palidez o la cianosis, lasitud, somnolencia, hiperventila-
ción debido a la acidosis y el colapso cardiovascular. Si la muerte no ocu-
rre dentro de las primeras 6 h, puede haber un periodo transitorio de 
recuperación aparente, seguido de muerte en 12-24 h. La lesión corrosi-
va del estómago puede provocar estenosis pilórica o cicatrización gás- 
trica.
En la evaluación de un niño del que se sospecha ingesta de hierro, se 
puede realizar una prueba de color del hierro en los contenidos gástricos 
y la determinación de la concentración de hierro en el plasma. Si este úl-
timo es inferior a 63 μmol (3.5 mg/L), el niño no corre peligro inmediato. 
Sin embargo, los vómitos se deben inducir cuando hay hierro en el estó-
mago y se deben tomar radiografías para evaluar el número de píldoras 
restantes en el intestino delgado (las tabletas de hierro son radiopacas). 
Cuando la concentración plasmática de hierro es mayor que la capacidad 
total de unión al hierro (63 μmol, 3.5 mg/L), se debe administrar deferoxa-
mina (véase capítulo 71). La velocidad del diagnóstico y la protección son 
importantes. Con el tratamiento temprano, la mortalidad por intoxica-
ción con hierro puede reducirse de 45 a aproximadamente 1%. La deferi-
prona y el deferasirox son quelantes orales de hierro aprobados por la FDA 
para el tratamiento de pacientes con talasemia que tienen sobrecarga de 
hierro.
Terapia con hierro parenteral
Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de 
hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son 
malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), in-
tolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutri-
ción parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina. 
El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de 
hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que to-
maría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con 
hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la into-
lerancia o irresponsabilidad al hierro oral.
La tasa de respuesta de la hemoglobina está determinada por el equi-
librio entre la gravedad de la anemia (el nivel de estímulo de la eritropo-
yetina) y el suministro de hierro a la médula de la absorción de hierro y 
las reservas de hierro. Cuando se administra una dosis intravenosa gran-
de de dextrano de hierro a un paciente gravemente anémico, la respuesta 
hematológica puede exceder la observada con hierro oral durante 1-3 se-
manas. Posteriormente, sin embargo, la respuesta no es mejor que la ob-
servada con hierro oral.
La terapia con hierro parenteral sólo debe usarse cuando esté clara-
mente indicada, ya que puede producirse una hipersensibilidad aguda, 
incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides. Otras reacciones al 
hierro intravenoso incluyen fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopa-
tía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis 
reumatoide, exacerbación de la enfermedad.
Varias formulaciones de hierro están disponibles en Estados Unidos 
(Larson y Coyne, 2014). Estos incluyen hierro dextrano, gluconato férrico 
de sodio, ferumoxitol, hierro sacarosa y carboxilmaltosa férrica. El feru-
moxitol es una nanopartícula superparamagnética semisintética de óxido 
de hierro recubierta de carbohidratos aprobada para el tratamiento de la 
anemia por deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal cró-
nica; el ferumoxitol debe administrarse de forma segura como una infu-
sión de 1.02 g durante un tiempo de infusión relativamente corto de 15 
min (Auerbach et al., 2013). Las indicaciones para el gluconato férrico y 
la sacarosa de hierro están limitadas a los pacientes con enfermedad re-
nal crónica y deficiencia documentada de hierro, aunque se están abo-
gando por aplicaciones más amplias (Larson y Coyne, 2014).
Dextrano de hierro. La�inyección�de�dextrano�de�hierro�es�una�solución�
coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado 
(peso molecular ∼180 000 Da) que contiene 50 mg/mL de hierro elemen-
tal. El uso de dextrano de hierro de bajo peso molecular ha reducido la 
incidencia de toxicidad relativa a la observada con preparaciones de alto 
peso molecular. El dextrano de hierro se puede administrar por inyección 
intravenosa (preferida) o intramuscular. La inyección de una dosis tera-
péutica debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 
mg de hierro). Dado por vía intravenosa en una dosis inferior a 500 mg, 
el complejo de dextrano de hierro se elimina con un plasma de t1/2 de 
6 h. Cuando se administra 1 g o más por vía intravenosa como terapia de 
dosis total, la depuración de células reticuloendoteliales es constante a 
10-20 mg/h.
La inyección intramuscular de dextrano de hierro debe iniciarse sólo 
después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Si no se 
observan reacciones adversas, las inyecciones pueden continuar. La dosis 
diaria generalmente no debe exceder 0.5 mL (25 mg de hierro) para be-
bés que pesen menos de 4.5 kg, 1 mL (50 mg de hierro) para niños que 
pesen menos de 9 kg y 2 mL (100 mg de hierro) para otros pacientes. Sin 
embargo, las reacciones locales y la preocupación por el cambio maligno 
en el lugar de la inyección hacen que la administración intramuscular sea 
inapropiada, excepto cuando la vía intravenosa es inaccesible. Se debe 
observar al paciente en busca de signos de anafilaxia inmediata y duran-
te una hora después de la inyección de cualquier signo de inestabilidad 
vascular o hipersensibilidad, incluyendo dificultad respiratoria, hipoten-
sión, taquicardia o dolor de espalda o de pecho. También se observan 
reacciones de hipersensibilidad retardada, especialmente en pacientes 
con artritis reumatoide o antecedentes de alergias. La fiebre, el malestar 
general, la linfadenopatía, las artralgias y la urticaria pueden desarrollar-
se días o semanas después de la inyección y pueden durar periodos pro-
longados. Use dextrano de hierro con extrema precaución en pacientes 
con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conectivo y du-
rante la fase aguda